一种高纯度环丙基甲基酮的制备方法与流程

1.本发明涉及医药中间体领域，具体涉及一种环丙基甲基酮的制备方法。


背景技术：

2.环丙基甲基酮(cpmo)是合成环丙氟哌酸类药物的重要中间体，也是合成抗艾滋特效药依法韦仑、绿色农药嘧菌环胺以及植物生长调节剂环唑醇的重要中间体。
[0003][0004]
环丙基甲基酮的合成通常以5
‑
氯
‑2‑
戊酮为原料经环合得到粗品，然后精馏分离得到高纯度产品。例如，专利cn200610098154公开了一种环丙基甲基酮的制备方法，是将乙酰正丙醇加到盐酸溶液中，发生氯化反应，采用分离耦合技术，将5－氯－2－戊酮蒸出；5－氯－2－戊酮和碱发生环合反应，生成环丙基甲基酮。又如专利申请cn201210099170同样公开了一种环丙基甲基酮的制备方法，其采用了2
‑
乙酰基
‑
γ
‑
丁内酯为原料和盐酸进行氯化反应，制得5
‑
氯
‑2‑
戊酮，5
‑
氯
‑2‑
戊酮再和液碱进行环合反应，得环丙基甲基酮粗品，再经精馏得环丙基甲基酮产品。而专利cn201310135830涉及一种环丙乙炔重要中间体环丙基甲基酮的制备方法。具体以5
‑
氯
‑2‑
戊酮为起始原料，在碱性条件下，在多段反应器中，采用反应精馏技术来进行反应，反应温度控制为90
‑
150℃，在多段反应器中收集得到环丙基甲基酮来实现。专利申请cn201911235730涉及一种环丙基甲基酮的合成方法，包括以下步骤：1)将2
‑
甲基呋喃在加氢催化剂、氢气和水存在下采用一锅法进行氢化水解，制得乙酰正丙醇；2)将步骤1)所制得的乙酰正丙醇进行盐酸氯化反应，制得5
‑
氯
‑2‑
戊酮；3)将步骤2)所制得的5
‑
氯
‑2‑
戊酮的粗品在碱性条件下进行关环反应，即得环丙基甲基酮。
[0005]
上述以5
‑
氯
‑2‑
戊酮为原料经环合得到的环丙基甲基酮粗品中，除了未反应完全的5
‑
氯
‑2‑
戊酮或4
‑
羰基
‑1‑
戊醇，常伴有大量低沸点有机萃取剂、废酸水、废碱水、固废残渣及dhmf等各类副产物。而其中杂质dhmf的分离是关键。
[0006][0007]
专利de6002046提供了一种从环丙基甲基酮反应产物中分离dhmf的方法，即向含环丙基甲基酮、dhmf及酸催化剂的反应物中加入醇，水或水/醇混合物，并使dhmf与其在10～80℃下反应，经精馏纯化后，有效获得gc纯度>99％的环丙基甲基酮。此发明将反应体系中的dhmf转化为4
‑
羰基
‑1‑
戊醇，可以一定程度减少dhmf，同时反应体系引入了水和醇等杂质，需要考虑新杂质和水对分离的影响。
[0008]
专利us6045662指出4
‑
羰基
‑1‑
戊醇热不稳定，受热后可转化为dhmf，而dhmf在和水存在且加热条件下可以转化为4
‑
羰基
‑1‑
戊醇，两者可逆。该专利通过控制釜温低于140℃(目的是减少dhmf的生成)，并采用高分离效率的精馏塔连续精馏得到纯度大于99.0％的环丙基甲基酮。其中，式i为dhmf和4
‑
羰基
‑1‑
戊醇相互转换的方程式。
[0009][0010]
综上，上述方法只在一定程度上减缓或者减少了dhmf的生成，因体系中存在的4
‑
羰基
‑1‑
戊醇，随着精馏进程，持续不断地生成dhmf，导致常规条件下难以获得更高纯度(gc含量＞99.9％)的环丙基甲基酮。而要获得更高纯度的产品需要反复精馏，如此势必会影响产品收率，浪费能源。
[0011]
此外，专利申请201910859953.6提供一种加盐萃取及精馏提纯环丙基甲基酮的装置及方法，目的在于提供一种节能的环丙基甲基酮的分离提纯工艺，提纯方法采取萃取与精馏技术耦合，其中，萃取采用两步萃取工艺，先将一种萃取剂按比例加入原料中，搅拌
‑
静置
‑
分层，排出水层，再次向有机层按比例加入另一种萃取剂，搅拌
‑
静置
‑
分层，排出水层，将有机层泵入超重力精馏装置进行精馏，塔底得环丙基甲基酮产品。缩短了分离时间，降低了环丙基甲基酮分离提纯成本。该方法采取精馏和萃取结合的方法提纯环丙基甲基酮，相应的装置和方法都变得高度复杂化。
[0012]
因此，本领域需要一种新的高纯度环丙基甲基酮的制备方法，尤其是一种能够通过精馏高效率地将dhmf与环丙基甲基酮分开，从而得到高纯度环丙基甲基酮的方法。


技术实现要素：

[0013]
因此，本发明提供一种高纯度环丙基甲基酮的制备方法，所述方法包括先由5
‑
氯
‑2‑
戊酮经过化学反应制备得到环丙基甲基酮反应液，再在所述环丙基甲基酮反应液中加入自由基引发剂，使得环丙基甲基酮反应液中的4,5
‑
二氢
‑2‑
甲基呋喃(dhmf)聚合反应形成2
‑
甲基呋喃聚合物，因而所述环丙基甲基酮反应液变成dhmf低含量混合液，再将所述dhmf低含量混合液经精馏分离得到高纯度环丙基甲基酮产品。
[0014]
在一种具体的实施方式中，所述高纯度环丙基甲基酮产品的gc含量≥99.9％。
[0015]
在一种具体的实施方式中，所述环丙基甲基酮反应液中含有环丙基甲基酮、4,5二氢
‑2‑
甲基呋喃、5
‑
氯
‑2‑
戊酮和4
‑
羰基
‑1‑
戊醇，且自由基引发剂的用量为环丙基甲基酮反应液总质量的0.0001～2wt％，优选0.001～1wt％，更优选0.02～0.5wt％。
[0016]
在一种具体的实施方式中，所述自由基引发剂为过氧化二苯甲酰、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异丁酸二甲酯、过氧化二异丙苯和二叔丁基过氧化物中的一种或多种。
[0017]
在一种具体的实施方式中，所述聚合反应的温度为10～100℃，优选40～80℃。
[0018]
在一种具体的实施方式中，所述聚合反应的时间为1小时以上，优选5小时以上，更
优选12～24小时。
[0019]
在一种具体的实施方式中，所述精馏分离的釜底温度或塔底温度为120～180℃，精馏的压力为常压。
[0020]
本发明通过对环丙基甲基酮粗品简单处理后，精馏得到更高纯度的环丙基甲基酮，提高精馏分离效率。
[0021]
本发明将环丙基甲基酮粗品中的dhmf在自由基引发剂的作用下转化成2
‑
甲基呋喃聚合物(反应方程式见式ii)，彻底解决dhmf杂质的分离问题。
[0022][0023]
与现有技术相比，本项目的有益效果至少包括：
[0024]
1)本发明在环丙基甲基酮反应液(cpmo粗品)中加入自由基引发剂，将杂质dhmf转化为聚合物，彻底解决dhmf难分离的问题。
[0025]
2)本发明中加入的自由基引发剂会随着温度升高而被降解，不会对cpmo的精馏产生任何负面影响。
[0026]
3)本发明中产品cmpo的精馏收率大于90％，产品gc纯度大于99.9％，该方法在提高产品精馏效率的同时显著降低能耗。
具体实施方式
[0027]
实施例1
[0028]
环丙基甲基酮反应液1000g，过氧化二苯甲酰0.5g，搅拌升温至40℃反应12h，然后转移至精馏釜中，加热升温，当气相温度为80
‑
90℃，回流分水，待无水分出后，采出前馏份，气相温度为114℃，回流比4:1
‑
2:1，取样检测，气相含量≥99.9％，回流比1:1，接产品，无馏份蒸出，停止精馏，得产品924g。
[0029]
实施例2
[0030]
环丙基甲基酮反应液1000g，偶氮二异丁腈1.0g，搅拌升温至60℃反应8h，然后转移至精馏釜中，加热升温，当气相温度为80
‑
90℃，回流分水，待无水分出后，采出前馏份，气相温度为114℃，回流比4:1
‑
2:1，取样检测，气相含量≥99.9％，回流比1:1，接产品，无馏份蒸出，停止精馏，得产品947g。
[0031]
实施例3
[0032]
环丙基甲基酮反应液1000g，过氧化二苯甲酰0.5g，搅拌升温至40℃反应12h，然后转移至精馏釜中，加热升温，当气相温度为80
‑
90℃，回流分水，待无水分出后，采出前馏份，气相温度为114℃，回流比4:1
‑
2:1，取样检测，气相含量≥99.9％，回流比1:1，接产品，无馏份蒸出，停止精馏，得产品915g。
[0033]
实施例4
[0034]
环丙基甲基酮反应液1000g，过氧化二异丙苯0.75g，搅拌升温至80℃反应12h，然
后转移至精馏釜中，加热升温，当气相温度为80
‑
90℃，回流分水，待无水分出后，采出前馏份，气相温度为114℃，回流比4:1
‑
2:1，取样检测，气相含量≥99.9％，回流比1:1，接产品，无馏份蒸出，停止精馏，得产品903g。
[0035]
对比例1
[0036]
环丙基甲基酮反应液1000g，加入精馏釜中，加热升温，当气相温度为80
‑
90℃，回流分水，待无水分出后，采出前馏份，气相温度为114℃，回流比4:1
‑
2:1，取样检测，气相含量≥99.9％，回流比1:1，接产品，无馏份蒸出，停止精馏，得产品650g，含量99.9％。一次精馏收率仅65％。
[0037]
表1为实施例1～4和对比例1的结果对比表格。
[0038]
表1
[0039][0040]
从表1的反应结果可见，实施例的前馏分中杂质dhmf含量均为0.16％以内，而对比例1中的前馏分中杂质dhmf含量为1.13％，相应的，实施例中的前馏分质量的占比均在4.2％以内，而对比例1中的前馏分质量的占比达到30％。再看一次性精馏的cpmo产品的收率及其cpmo的gc含量，可见实施例1～4中在确保产品中cpmo的gc含量高于99.9％的前提下，一次性精馏的cpmo产品的收率均达到90％以上，而相应gc纯度的对比例1中一次性精馏的cpmo产品的收率仅65％。由此可见，本发明在环丙基甲基酮反应液中加入自由基引发剂，将杂质dhmf转化为聚合物，彻底解决了杂质dhmf与产品cpmo难分离的问题，且本发明中加入的自由基引发剂会随着温度升高而降解，其加入不会对cpmo的精馏产生任何负面影响。本发明中产品cmpo的一次性精馏收率大于90％，产品cmpo的gc纯度大于99.9％，该方法在提高产品精馏效率的同时显著降低能耗。因而，本发明提供了一种全新且高效率的高纯度环丙基甲基酮的制备方法。
[0041]
以上所述实施例仅为本发明的优选实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明揭示的技术范围内，根据本发明的技术方案及发明构思进行的等同替换或修改，都应涵盖在本发明的保护范围之内。