一种伏立康唑的制备方法与流程

1.本发明涉及制药技术领域，更具体地说，尤其涉及一种伏立康唑的制备方法。


背景技术：

2.伏立康唑是由辉瑞公司合成的第二代三唑类抗真菌药，于2002年5月在美国上，该产品对念珠菌属具有抑菌作用，对曲霉菌属具有杀菌作用，体外实验结果表明伏立康唑对其他致病性真菌如足放线病菌属和镰刀菌属也具有杀菌作用，作为新型抗真菌药，伏立康唑具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点；伏立康唑目前上市的剂型有：片剂、干混悬剂、冻干粉针，可供口服及静脉给药，在重症icu病房尤其是肿瘤科、血液科、烧伤科及普外科手术及术后病人中以静脉给药居多，但由于伏立康唑在水中溶解度极低(ph7时几乎不溶，ph3时约为0.2mg/ml)且在水溶液中不稳定，易水解成其对映异构体(2s，3r)构型，而该药物有较大的口服剂量，片剂规格为0.2g，由于溶解度差，如果不经增溶则很难达到有效治疗浓度，制备成片剂的过程中还需要加入大量的辅料改善溶解性，导致片剂较大不宜吞服，患者依从性差。因此，有必要从原料性质上对其进行改善，减少辅料使用量。
3.由于伏立康唑结构较为复杂，现有技术的合成过程中，容易产生多种杂质，欧洲药典ep
‑
9.0中列出了a、b、c、d、e共5个杂质，其中杂质b结构与伏立康唑较为相似，难以通过常规析晶的方法进行精制，而杂质d是伏立康唑的异构体，一般只能通过过柱的方法予以去除，因此，有必要开发一种对伏立康唑进行精制的方法。


技术实现要素：

4.针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种伏立康唑的制备方法，所要解决的技术问题：制备方法能有效去除杂质b和杂质d，在精制过后，采用冷冻干燥法去除精制过程中的溶剂，可得到疏松的伏立康唑粉末原料药颗粒均匀，流动性较好，添加少量辅料后，即可直接压片。
5.为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
6.一种伏立康唑的制备方法，包括如下步骤：
7.步骤a、将伏立康唑溶于60％的叔丁醇水溶液中，搅拌溶解，得水溶液；
8.步骤b、去除杂质，水溶液盐析分层，即水溶液中加入碳酸钾，使水溶液分层，去除盐水层，去除杂质得叔丁醇层溶液；
9.步骤c、浓缩叔丁醇层溶液至干；
10.步骤d、取出装盘，至冻干机中，冻干至水分2％以下得到的伏立康唑粉末，取出用气流粉碎及粉碎至10um，即得。
11.上述技术方案中，所述步骤b中，在去除盐水层后，进行多次重复步骤a和步骤b步骤，直至杂质达到合格为止。
12.上述技术方案中，所述步骤b中，所述杂质为伏立康唑杂质b和伏立康唑杂质d，所
述伏立康唑杂质b和伏立康唑杂质d的结构如下：
[0013][0014]
上述技术方案中，所述步骤b后，增加步骤b1，降温至
‑
5℃—0℃，降温过程中快速搅拌。
[0015]
上述技术方案中，所述步骤d、叔丁醇层溶液的冻干曲线如下：预冻至
‑
40℃，时间为4小时；品温在0℃以前平均每小时升温≤2.0℃，品温在0—30℃之间每小时平均升温≤8.0℃，30℃保温6
‑
10小时，控制水分<2.0％。
[0016]
上述技术方案中，所述步骤d，冻干后的得到的伏立康唑粉末，应快速进行气流粉碎，在气流粉碎后的伏立康唑粉末，加入1—10％的乳糖，0.1—0.5％硬脂酸镁，0.5—2％的交联羧甲基纤维素钠，搅拌均匀后，直接压片，即得片剂。
[0017]
本方法采用了叔丁醇水溶液盐析的方法，对伏立康唑中的杂质进行精制，该方法效果较一般精制方法操作简单，收率高，可有效去除伏立康唑杂质b、d。精制并浓缩完毕后，采用冻干后对伏立康唑进行处理，得到的伏立康唑粉末，改变伏立康唑原料的性质，比常规结晶获得的粉末细腻，流动性有较大提高，且增大了其溶解度，再通过气流粉碎机粉碎后，加入少量辅料即可直接压片，减少了片剂的体积，有利于患者吞服，提高了患者的依从性，本发明操作简单，具有很强的可操作性性，便于工业化生产。
具体实施方式
[0018]
下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0019]
一种伏立康唑的制备方法，包括如下步骤：
[0020]
步骤a、将伏立康唑溶于60％的叔丁醇水溶液中，搅拌溶解，得水溶液；
[0021]
步骤b、水溶液盐析分层，即水溶液中加入碳酸钾，使水溶液分层，去除盐水层，得叔丁醇层溶液；在去除盐水层后，进行多次重复步骤a和步骤b步骤，直至杂质达到合格为止。通过向叔丁醇水溶液中加入碳酸钾使得溶液分层，伏立康唑杂质b和伏立康唑杂质d溶解在碳酸钾水溶液中，通过分层并弃去水溶液，达到杂质分离的目的，所述的伏立康唑杂质b和伏立康唑杂质d的结构如下：
[0022][0023]
步骤b1，降温至
‑
5℃—0℃，降温过程中快速搅拌，此步骤中，降温过程中搅拌时，由于部分叔丁醇可能凝结，导致对搅拌桨有一定损伤，可采用不锈钢等耐磨材质的搅拌桨进行操作，分层后可过滤一次，可进一步去除相关杂质。
[0024]
步骤c、浓缩叔丁醇层溶液至小体积/至干((即不冒泡)；
[0025]
步骤d、取出装盘，至冻干机中，冻干至水分2％以下得到的伏立康唑粉末，取出用气流粉碎及粉碎至10um，冻干后的得到的伏立康唑粉末，应快速进行气流粉碎，在气流粉碎后的伏立康唑粉末，加入1—10％的乳糖，0.1—0.5％硬脂酸镁，0.5—2％的交联羧甲基纤维素钠，搅拌均匀后，直接压片，即得片剂。
[0026]
步骤d中叔丁醇层溶液的冻干曲线如下：预冻至
‑
40℃，时间为4小时；品温在0℃以前平均每小时升温≤2.0℃，品温在0—30℃之间每小时平均升温≤8.0℃，30℃保温6
‑
10小时，控制水分<2.0％。
[0027]
作为实施例所示的一种伏立康唑的制备方法：
[0028]
将100g伏立康唑溶于500ml 60％的叔丁醇水溶液中，搅拌溶解后，降温至5℃，快速搅拌下，加入25g碳酸钾，使叔丁醇水溶液分层后，去除盐水层，加入300ml水，搅拌下10min，加入25g碳酸钾，使叔丁醇水溶液分层后，去除盐水层，浓缩叔丁醇层至小体积，取出装盘，至冻干机中，预冻至
‑
40℃，时间为4小时；品温在0℃以前平均每小时升温≤2.0℃，品温在0—30℃之间每小时平均升温≤8.0℃，30℃保温6
‑
10小时，控制水分<2.0％。冻干至水分2％以下，取出用气流粉碎及粉碎至d90≥10um，即得。
[0029]
在实施例中：伏立康唑片剂，每1000片处方，200g伏立康唑、10g乳糖、1g硬脂酸镁、2g交联羧甲基纤维素钠。
[0030]
取气流粉碎后的伏立康唑粉末，与乳糖等量递增混合均匀，加入硬脂酸镁和交联羧甲基纤维素钠，搅拌均匀后，直接置压片机中，压片，即得片剂。
[0031]
2、伏立康唑精制前后原料溶出度对比(900ml溶液中加入200mg原料粉末，100转下搅拌30分钟)
[0032]
比较ph3.0ph7.0ph11.0精制前68.9％42.4％61.7％精制后91.7％63.7％78.4％
[0033]
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。