一种α,α-双取代手性氨基酸酯的制备方法

一种
α
,
α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α,α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法，适用于非天然氨基酸的合成。


背景技术：

2.α,α
‑
双取代手性氨基酸及其衍生物是一类非常重要的有机合成中间体，广泛存在于天然产物和生物活性分子中。除此之外，非天然手性氨基酸也可用于多肽或蛋白质的合成或修饰，提高其抗降解能力。目前，合成α,α
‑
双取代手性氨基酸的策略主要是利用含有氮原子和酯基的前体通过构筑c
‑
c键来形成(asian j.org.chem.2014,3,1234
‑
1260.)。由于羧基α位具有亲核性，因此利用c
‑
n键构筑α,α
‑
双取代手性氨基酸局限于一些特殊的亲电性氮源，而且这类策略需要后续额外的还原步骤，生成大量的固体废弃物。现有技术也有关于合成α,α
‑
双取代手性氨基酸的相关报道，但是均存在一些问题：
3.如2018年，王春江团队利用醛亚胺酯为前体，在钯和铜共催化下，通过构筑c
‑
c键得到了一系列非天然手性氨基酸(j.am.chem.soc.2018,140,1508
‑
1513.)。
[0004][0005]
该反应需要事先合成含有氮原子和酯基的前体，而且所得产物不能直接分离，需要进一步通过nabh4还原。
[0006]
又如2016年，ooi团队利用亲电性的羟胺作为氮源，通过构筑c
‑
n键形成了α,α
‑
双取代手性氨基酸(chem.2016,1,802
‑
810.)。
[0007][0008]
该类反应需要特殊的亲电试剂作为氮源而且原料不易合成，不利于产物的多样性。
[0009]
因此，如何利用商业化的自由胺为原料，通过构筑c
‑
n键直接形成α,α
‑
双取代的手性氨基酸，一直是尚未解决的科学难题。


技术实现要素：

[0010]
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种α,α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法，该方法产率高、对映选择性好、易于工业化生产。
[0011]
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
[0012]
本发明公开了一种α,α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法，包括：
[0013]
以炔丙基酯化合物、芳胺为反应原料，以铜盐、手性配体和碱为催化体系，于有机溶剂中反应得到目标物α,α
‑
双取代手性氨基酸酯化合物，其反应通式如下：
[0014][0015]
式中，r1为烷基或芳基；r2为烷基；r3为芳基；lg为oac，oboc或opiv等中的一种。
[0016]
优选地，一种α,α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法，包括以下步骤：
[0017]
1)在氮气气氛下，将铜盐、手性配体和有机溶剂充分混合均匀，冷却至
‑
40℃；
[0018]
2)将炔丙基酯化合物、芳胺和碱溶于有机溶剂中，然后加入步骤1)的反应体系中，反应处理24～72小时，反应产物去除溶剂后经硅胶柱色谱分离，得到α,α
‑
双取代手性氨基酸酯。
[0019]
优选地，所述的铜盐为cui、cu(otf)2、cu(acn)4pf6、cu(oac)2、cucl、cu(acn)4bf4、cubr2、cuso4·
5h2o或cubr。
[0020]
优选地，所述的手性配体的结构式如下：
[0021][0022]
式中，x为h、me、ome、cl或cf3。
[0023]
优选地，所述的碱为奎宁环、n,n
‑
二异丙基乙胺、三乙胺或n
‑
甲基二环己基胺。
[0024]
优选地，所述有机溶剂采用醇类溶剂和乙腈按照体积比为1:1～1:10配制而成的混合溶剂。
[0025]
进一步优选地，可以采用三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(体积比为1:3)。
[0026]
优选地，铜盐与手性配体的摩尔比为1:1.2
[0027]
优选地，所用芳胺的摩尔量为所用炔丙基酯化合物的摩尔量的1.2倍。
[0028]
优选地，所用碱的摩尔量为所用炔丙基酯化合物的摩尔量的1.2倍。
[0029]
优选地，所述操作步骤中的反应温度为室温～
‑
40℃。
[0030]
优选地，所述操作步骤中的反应时间为24～72小时。
[0031]
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
[0032]
本发明公开的α,α
‑
双取代手性氨基酸酯的制备方法，以炔丙基酯化合物、芳胺为反应原料，以铜盐、手性配体和碱为催化体系，于有机溶剂中反应得到目标物α,α
‑
双取代手性氨基酸酯化合物以经济易得的芳胺作为亲核性氮源，通过炔丙基取代反应合成α,α
‑
双取代手性氨基酸酯，本发明的合成工艺路线具有底物普适性好、产率高(高于72％，最高能达到87％)、对映选择性好、易于实现工业化生产等优点。
具体实施方式
[0033]
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明的实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
[0034]
需要说明的是，本发明的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的数据在适当情况下可以互换，以便这里描述的本发明的实施例能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。此外，术语“包括”和“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包含了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于清楚地列出的那些步骤或单元，而是可包括没有清楚地列出的或对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元。
[0035]
下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细描述：
[0036]
实施例1
[0037][0038]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至
‑
40℃。将23.2mg炔丙基酯i
‑
1，11.2mg苯胺ii
‑
1和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在
‑
40℃下搅拌反应72小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(s)
‑
iii
‑
1。产率为85％，ee值为94％。纯品结构表征数据如下：
[0039]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87
‑
7.71(m,2h),7.46
‑
7.30(m,3h),7.19
‑
7.05(m,2h),6.81
‑
6.69(m,1h),6.67
‑
6.54(m,2h),5.45(s,1h),3.77(s,3h),2.65(s,1h).
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ170.4,143.5,138.0,128.8,128.8,128.7,127.0,118.7,115.6,80.6,74.8,62.0,54.4.ir(neat,cm
‑1)3396,3281,2954,1738,1601,1501,1260,1173,725,692.hrms(esi):m/z:calcd for c
17
h
16
no2[m+h]
+
:266.1181,found:266.1182.
[0040]
实施例2
[0041][0042]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至
‑
40℃。将23.2mg炔丙基酯i
‑
1，14.8mg对甲氧基苯胺ii
‑
2和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在
‑
40℃下搅拌反应72小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(s)
‑
iii
‑
2。产率为88％，ee值为90％。纯品结构表征数据如下：
[0043]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86
‑
7.72(m,2h),7.45
‑
7.29(m,3h),6.75
‑
6.62(m,2h),6.59
‑
6.49(m,2h),5.11(s,1h),3.76(s,3h),3.69(s,3h),2.64(s,1h).
13
c nmr(100mhz,
cdcl3)δ170.5,153.0,138.3,137.5,128.8,128.7,127.1,117.3,114.3,81.0,75.0,62.8,55.6,54.3.ir(neat,cm
‑1)3392,3279,2953,2833,1738,1511,1448,1236,1174,1034,821,778,725.hrms(esi):m/z:calcd for c
18
h
18
no3[m+h]
+
:296.1287,found:296.1285.
[0044]
实施例3
[0045][0046]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至
‑
30℃。将23.2mg炔丙基酯i
‑
1，13.3mg对氟苯胺ii
‑
3和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在
‑
30℃下搅拌反应72小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(s)
‑
iii
‑
3。产率为85％，ee值为93％。纯品结构表征数据如下：
[0047]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82
‑
7.71(m,2h),7.47
‑
7.30(m,3h),6.87
‑
6.69(m,2h),6.61
‑
6.43(m,2h),5.31(s,1h),3.76(s,3h),2.64(s,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.3,156.6(d,j＝236.6hz),139.8(d,j＝2.1hz),137.9,128.9,128.8,127.0,116.8(d,j＝7.4hz),115.3(d,j＝22.3hz),80.6,75.0,62.4,54.4.ir(neat,cm
‑1)3396,3286,2955,1739,1510,1449,1261,1224,1174,1045,823,726,697.hrms(esi):m/z:calcd for c
17
h
15
fno2[m+h]
+
:284.1087,found:284.1089.
[0048]
实施例4
[0049][0050]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至
‑
30℃。将24.6mg炔丙基酯i
‑
2，11.2mg苯胺ii
‑
1和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在
‑
40℃下搅拌反应72小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(s)
‑
iii
‑
4。产率为72％，ee值为95％。纯品结构表征数据如下：
[0051]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝7.9hz,2h),7.09(t,j＝7.7hz,2h),6.72(t,j＝7.4hz,1h),6.61(d,j＝8.0hz,2h),5.40(s,1h),3.76(s,3h),2.63(s,1h),2.36(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.6,143.6,138.5,135.0,129.6,128.8,126.9,118.6,115.6,80.8,74.7,61.9,54.3,21.2.ir(neat,cm
‑1)3396,3282,2921,1741,1603,1504,1432,1315,1262,1175,780,750,692.hrms(esi):m/z:calcd for c
18
h
18
no2[m+h]
+
:280.1338,found:280.1340.
[0052]
实施例5
[0053][0054]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至
‑
30℃。将31.1mg炔丙基酯i
‑
3，11.2mg苯胺ii
‑
1和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在
‑
40℃下搅拌反应72小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(s)
‑
iii
‑
5。产率为87％，ee值为93％。纯品结构表征数据如下：
[0055]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝7.6hz,2h),7.50(d,j＝8.1hz,2h),7.09(t,j＝7.7hz,2h),6.74(t,j＝7.4hz,1h),6.56(d,j＝8.0hz,2h),5.43(s,1h),3.77(s,3h),2.64(s,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ169.9,143.1,137.3,132.0,128.9,128.9,123.0,119.0,115.7,80.2,75.1,61.6,54.5.ir(neat,cm
‑1)3395,3288,2954,2922,1743,1603,1503,1484,1316,1262,1073,750,692.hrms(esi):m/z:calcd for c
17
h
15
brno2[m+h]
+
:344.0286,found:344.0291.
[0056]
实施例6
[0057][0058]
在氮气保护条件下，在10ml反应瓶中依次加入0.9mg无水醋酸铜，3.3mg(4r,5s)
‑
l1配体和0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，室温搅拌1小时后冷却至0℃。将17.0mg炔丙基酯i
‑
4，11.2mg苯胺ii
‑
1和13.3mg奎宁环溶于0.4ml的三氟乙醇和乙腈的混合溶剂(其体积比为1:3)，通过微量注射器缓慢加入反应瓶中。反应体系在0℃下搅拌反应24小时。将反应液浓缩旋干，通过硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到纯化产物(r)
‑
iii
‑
6。产率为74％，ee值为39％。纯品结构表征数据如下：
[0059]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24
‑
7.15(m,2h),6.90
‑
6.71(m,3h),4.38(s,1h),3.80(s,3h),2.53(s,1h),1.85(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,144.6,129.1,119.5,115.5,82.4,73.3,55.6,53.7,28.1.ir(neat,cm
‑1)3396,3278,2921,2851,1738,1601,1502,1268,1126,751,692.hrms(esi):m/z:calcd for c
12
h
14
no2[m+h]
+
:204.1025,found:204.1027.
[0060]
以上内容仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明权利要求书的保护范围之内。