一种靶向降解EGFR的化合物及其制备方法和应用

一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明属于药物领域，特别涉及一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，简称egfr)属于受体酪氨酸激酶家族(erbb)的一员，属于酪氨酸激酶型受体，主要位于细胞质膜中，介导细胞的增殖、存活和迁移，当其发生突变时可能参与非小细胞肺癌的发生发展。随着分子生物学的发展，研究者发现egfr在20～80％的非小细胞肺癌(nsclc)患者中高表达，是晚期nsclc治疗靶点中最常见的驱动基因，其已成为开发治疗非小细胞肺癌的抗癌药物的一个有吸引力的靶点。
3.以吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)为代表的第一代egfr抑制剂对于携带有egfr敏感突变的nsclc具有良好的疗效。但是耐药问题很快出现，其中，50％的耐药机制是三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，atp)结合位点的t790m突变(790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代，egfrt790m)，又称为门控突变(gatekeeper mutation)，改变了atp的亲和性，导致egfr抑制剂不能有效阻断信号通路从而产生耐药。为了克服t790m耐药，开发了第二代和第三代egfr抑制剂，如阿法替尼(afatinib)和奥斯替尼(osimertinib)。这两种抑制剂均为不可逆抑制剂，抑制剂“尾部”的基团与cys797的巯基发生michael加成反应形成共价键，阻止atp与egfr的结合，从而达到治疗癌症的目的。然而，临床研究中很快发现atp结合区域的cys797突变为丝氨酸ser(c797s)，阻止抑制剂与激酶形成共价键，导致耐药的发生，此突变为主要耐药机制。不幸的是，目前临床上还没有可以克服c797s耐药的有效药物。
4.靶向蛋白降解嵌合体(proteolysis targeting chimeras，protacs)是一种基于细胞自身的泛素蛋白酶体系统(ups)发展而来的新型靶向降解目标蛋白质的化合物，其利用一种双功能嵌合体小分子同时结合靶蛋白和细胞内的e3连接酶，使靶蛋白被泛素化标记，从而进入蛋白酶体途径被降解。protacs由三部分组成：结合靶蛋白的配体、结合e3泛素连接酶的配体以及两者之间的连接链。crews等人分别以gefitinib、afatinib、lapatinib为弹头开发出protac嵌入体分子，合成的protac可以穿透细胞膜并以低浓度诱导egfr降解。因此，protacs作为一种潜在的治疗手段，通过靶向特定的蛋白进行降解被广泛应用到药物设计过程中。与传统的小分子抑制剂相比，靶向egfr小分子protac降解剂具有明显优势：1)具有催化降解功能：protac对靶蛋白的降解是一种催化过程，可以循环重复利用，这种性质使其只需在较低的药物剂量下就可以产生很好的药理活性；2)可克服耐药：egfr的小分子抑制剂产生耐药性的主要原因是发生了点突变，使得抑制剂失去了对靶蛋白的抑制作用，而protac技术可以将靶蛋白降解，在一定程度上能够克服由于点突变产生的耐药性。
5.因此，提供一种具有优异的egfr降解作用且良好的抗肿瘤活性的化合物或药物是十分有必要的。


技术实现要素：

6.本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提供了一种靶向降解egfr的化合物及其制备方法和应用，该化合物可以同时结合靶蛋白egfr和细胞内的e3连接酶，使靶蛋白被泛素化标记，通过蛋白酶体途径对egft靶蛋白进行降解，具有良好的抗肿瘤活性，在医疗领域具有巨大的应用前景。
7.具体而言，本发明的第一方面提供通式i所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]
式中，所述l包含有烷基、羰基、醚键和胺基中至少一种。
[0010]
根据本发明的一些实施例，所述化合物在药学上可接受的盐包括：与下列酸所形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；以及盐酸、氢溴酸、硫酸、酒石酸、磷酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酮酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或硫排酸的酸成盐。
[0011]
根据本发明的一些实施例，所述l为
[0012][0013]
式中，n为1～20的整数，式中左边的波浪形表示与通式i中l左边的基团连接；右边的波浪形表示与通式i中l右边的基团连接。
[0014]
根据本发明的一些实施例，所述l为
[0015][0016]
式中，n为2～15的整数。
[0017]
根据本发明的一些实施例，所述化合物为
[0018][0019]
[0020][0021]
本发明的第二方面提供上述化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0022]
(1)分别合成靶蛋白egfr的配体衍生物和靶向cereblon蛋白的配体衍生物；
[0023]
上述合成靶蛋白egfr的配体衍生物的步骤与合成靶向cereblon蛋白的配体衍生物的步骤在执行时间上没有先后顺序，可以先执行合成靶蛋白egfr的配体衍生物，也可以先执行合成靶向cereblon蛋白的配体衍生物；
[0024]
(2)所述靶蛋白egfr的配体衍生物和靶向cereblon蛋白的配体衍生物反应，得所述化合物。
[0025]
根据本发明的一些实施例，所述靶蛋白egfr的配体衍生物和靶向cereblon蛋白的配体衍生物进行反应，得所述化合物。
[0026]
根据本发明的一些实施例，所述靶蛋白egfr的配体衍生物：
[0027][0028]
所述靶向cereblon蛋白的配体衍生物为：
[0029]
[0030][0031]
根据本发明的一些实施例，所述靶向cereblon蛋白的配体衍生物为所述式z
‑
3化合物，n为2～6的整数。
[0032]
根据本发明的一些实施例，所述靶向cereblon蛋白的配体衍生物为所述式z
‑
4化合物，n为3～12的整数。
[0033]
根据本发明的一些实施例，所述靶向cereblon蛋白的配体衍生物为所述式z
‑
5化合物，n为2～6的整数。
[0034]
根据本发明的一些实施例，所述靶向cereblon蛋白的配体衍生物为所述式z
‑
6化合物，n为1～3的整数。
[0035]
根据本发明的一些实施例，所述式z
‑
1化合物和式z
‑
4化合物进行酰胺缩合，得所述化合物，式中l为n为3至12的整数。
[0036]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
2化合物和式z
‑
3化合物进行酰胺缩合，得所述化合物，式中l为n为1～20的整数。
[0037]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
2化合物和式z
‑
5化合物进行酰胺缩合，得所述合物，式中l为n为1～20的整数。
[0038]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
1化合物和式z
‑
6化合物进行酰胺缩合，得所述化合物，式中l为n为1～20的整数。
[0039]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
7化合物：和n
‑
(3
‑
氨基苯基)丙烯酰胺进行反应，得所述式z
‑
1化合物。
[0040]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
8化合物：在氢氧化锂存在下发生水解反应，得所述式z
‑
2化合物。
[0041]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
9化合物：和单boc保护的二胺类化合物进行反应，得所述式z
‑
3化合物。
[0042]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
10化合物：不同碳链长度的二酰氯进行反应，得所述式z
‑
4化合物。
[0043]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
11化合物：单boc保护的二胺类化合物进行酰胺缩合，得所述式z
‑
5化合物。
[0044]
根据本发明的一些实施例，通过甲磺酰氯对式z
‑
12化合物：进行活化，得所述式z
‑
6化合物。
[0045]
根据本发明的一些实施例，在n,n
‑
二异丙基乙胺存在下，式z
‑
9化合物与甘氨酸叔丁酯反应，得所述式z
‑
11化合物。
[0046]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
9化合物与不同的乙醇胺反应，得所述式z
‑
12化合物。
[0047]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
13化合物：通过硝基还原反应，得所述式z
‑
10化合物；
[0048]
根据本发明的一些实施例，在醋酸钾存在下，3
‑
氟邻苯二甲酸酐与3
‑
氨基
‑
2,6
‑
哌啶二酮盐酸盐进行酰化反应，得所述式z
‑
9化合物；
[0049]
根据本发明的一些实施例，在醋酸钾存在下，3
‑
硝基邻苯二甲酸酐与3
‑
氨基
‑
2,6
‑
哌啶二酮盐酸盐进行酰化反应，得所述式z
‑
13化合物。
[0050]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
14化合物：在三乙胺存在下，与2,4
‑
二氯
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶反应，得所述式z
‑
7化合物。
[0051]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
15化合物：在三氟乙酸存在下与n
‑
(3
‑
氨基苯基)丙烯酰胺进行反应，得所述式z
‑
8化合物。
[0052]
根据本发明的一些实施例，所述式z
‑
7化合物在三氟乙酸、二氯甲烷中进行脱boc反应，然后在碳酸钾、n,n
‑
二甲基甲酰胺存在、50℃下与溴乙酸乙酯进行反应，得所述式z
‑
15化合物。
[0053]
根据本发明的一些实施例，式z
‑
16化合物：在钯碳的催化、氢气气氛下进行硝基还原，得所述式z
‑
14化合物。
[0054]
根据本发明的一些实施例，1
‑
叔丁氧羰基哌嗪与5
‑
硝基
‑2‑
氟苯甲醚进行反应，得所述式z
‑
16化合物。
[0055]
本发明的第三方面提供一种药物，包含上述的化合物或其药学上可接受的盐，以及辅料。
[0056]
根据本发明的一些实施例，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂或助流剂中的至少一种。
[0057]
根据本发明的一些实施例，所述药物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、抹剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、散剂、滴丸剂、乳剂、膜剂、透皮吸收贴剂、控释制剂和纳米制剂中的至少一种。
[0058]
本发明的第四方面提供上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用。
[0059]
根据本发明的一些实施例，所述肿瘤疾病为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、胃癌或非小细胞肺癌。
[0060]
根据本发明的一些实施例，所述肿瘤疾病为非小细胞肺癌。
[0061]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0062]
(1)本发明以crbn的配体泊马度胺及其衍生物为e3连接酶配体，通过不同种类、不同链长的l将egfr抑制剂与e3连接酶偶联，所制得的化合物，对egfr
l858r/t790m
的h1975细胞株和高表达19外显子缺失型egfr的pc
‑
9细胞株有较强的抑制活性的作用；
[0063]
(2)本发明提供的化合物对高表达野生型egfr的a549细胞株活性较弱，表现出了较好的选择性；
[0064]
(3)本发明提供的化合物的抗肺癌细胞增殖活性显著；可用于制备治疗和/或预防和/或延缓和/或辅助治疗和/或处理与egfr活性过高相的疾病的药物。
具体实施方式
[0065]
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进
行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
[0066]
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
[0067]
实施例1
[0068]
式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0069][0070]
式中l为n为3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
[0071]
上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0072]
(1)合成式z
‑
16化合物
[0073][0074]
将70ml的n,n
‑
二甲基甲酰胺、5g的5
‑
硝基
‑2‑
氟苯甲醚(29.2mmol)、6.5g的1
‑
叔丁氧羰基哌嗪(35mmol)、8.1g的碳酸钾(58.4mmol)依次加入到200ml的圆底烧瓶，得反应液；将反应液在80℃恒温反应20h；将反应液冷却至室温，然后依次加入冰水，过滤，水洗，干燥，得式z
‑
16化合物(9.76g)，收率为99％，黄色固体。
[0075]
(2)合成式z
‑
14化合物
[0076][0077]
将5g的式z
‑
16化合物(14.8mmol)、300mg的5％钯碳、180ml甲醇依次加入反应釜，反应18h；反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得式z
‑
14化合物(3.97g)，收率为87％，紫色固体。
[0078]
(3)合成式z
‑
7化合物
[0079][0080]
在0℃，氮气保护下将氯化锌的乙醚溶液(1m，16.25mmol，16ml)滴加到2,4
‑
二氯
‑5‑
(三氟甲基)嘧啶(0.9ml，6.5mmol)的叔丁醇，1,2
‑
二氯乙烷(1:1，15ml)溶液中，反应
1.5h，得反应液；向上述反应液中逐滴加入2g的式z
‑
14化合物(6.5mmol)的叔丁醇，1,2
‑
二氯乙烷溶液，继续反应1.5h；向反应液中逐滴加入1ml的三乙胺(7.15mmol)的叔丁醇，1,2
‑
二氯乙烷溶液，加毕，在室温反应18h，使反应液中的挥发性物质在通风处内挥发；对反应液进行真空减压干燥；向干燥后产物中加入100ml甲醇，90℃回流2h后室温过夜，过滤，得式z
‑
7化合物(2.4g)，收率为75％，绿色固体。
[0081]
(4)合成式z
‑
17化合物
[0082][0083]
将3g的n
‑
boc
‑
间苯二胺(14.4mmol)、4ml的三乙胺(28.8mmol)、40ml的二氯甲烷混合依次加入200ml圆底烧瓶；将反应液降温至0℃，加入1.8ml的丙烯酰氯(21.6mmol)；逐渐升至室温，反应24h；加入14ml的三氟乙酸，室温反应过夜；对反应液蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(15％
‑
30％)，得式z
‑
17化合物(1.2g)，收率为60％，淡黄色固体。
[0084]
式z
‑
17化合物的核磁共振氢谱的表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ9.80(s，1h)，6.99(s，1h)，6.93(t，j＝7.9hz，1h)，6.76(d，j＝7.9hz，1h)，6.43(dd，j＝17.0，10.1hz，1h)，6.28(d，j＝7.7hz，1h)，6.21(d，j＝18.6hz，1h)，5.70(d，j＝10.1hz，1h)，5.07(s，2h)。
[0085]
(5)合成式z
‑
1化合物
[0086][0087]
将10ml甲醇盐酸溶液中(甲醇与盐酸的体积比为1:1.5)、200mg的式z
‑
7化合物(0.41mmol)、80mg的式z
‑
17化合物(0.49mmol)依次加入100ml的圆底烧瓶中，置于60℃下回流6h；对反应液直接蒸除溶剂，得式z
‑
1化合物(0.120g)，收率为57％。
[0088]
式z
‑
1化合物为褐色固体，质谱结果为：esi
‑
ms:m/z 515.14[m+h]
+
。
[0089]
(6)合成式z
‑
13化合物
[0090][0091]
将60ml的乙酸、5g的3
‑
硝基邻苯二甲酸酐(25.9mmol)、4.27g的3
‑
氨基
‑
2,6
‑
哌啶二酮盐酸盐(25.9mmol)、6.36g的乙酸钾(64.8mmol)混合加入200ml的圆底烧瓶，升温至90℃反应17h；将反应液冷却至室温，并依次加入冰水，过滤，水洗，干燥，得式z
‑
13化合物(5.8g)，收率为74.0％，紫色固体。
[0092]
(7)合成式z
‑
10化合物
[0093][0094]
将步骤(6)的反应产物、钯碳催化剂(pd/c)、80ml的n,n
‑
二甲基甲酰胺混合于反应釜中，通入氢气反应18h；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得式z
‑
10化合物。
[0095]
式z
‑
10化合物为黄色固体；质谱的表征结果为esi
‑
ms:m/z 274.96[m+h]
+
；核磁共振氢谱的表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，7.48(d，j＝8.2hz，1h)，7.11
–
6.95(m，2h)，6.53(s，2h)，5.13
–
5.01(m，1h)，2.90(d，j＝6.7hz，1h)，2.65
–
2.53(m，2h)，2.04(s，1h)。
[0096]
(8)合成式z
‑
4化合物
[0097]
(8.1)合成式z
‑
40化合物
[0098][0099]
将10ml的乙酸溶液、200mg式z
‑
10化合物(0.732mmol)、417mg的戊二酸酐(3.66mmol)、430mg的乙酸钾(4.329mmol)依次加入50ml的圆底烧瓶中，在氮气保护、90℃下反应17h，通过tlc监测反应完全；依次对反应液用水稀释、乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得式z
‑
40化合物(80mg)，收率为28％。
[0100]
式z
‑
40化合物为白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 410.05[m+na]
+
；核磁共振表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，9.78(s，1h)，8.43(d，j＝8.4hz，1h)，7.88
–
7.79(m，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，2.91(ddd，j＝18.5，13.8，5.3hz，2h)，2.65
–
2.53(m，2h)，2.29(t，j＝7.4hz，2h)，2.23(d，j＝7.3hz，1h)，2.11
–
2.01(m，1h)，1.84(p，j＝7.4hz，2h)。
[0101]
(8.2)合成式z
‑
41化合物
[0102][0103]
将8ml二氯亚砜、485mg己二酸(3.32mmol)依次加入50ml圆底烧瓶中，于80℃回流过夜；对反应液减压蒸除过量的二氯亚砜，得己二酰氯粗品；将140mg式z
‑
10化合物(0.512mmol)加入到己二酰氯粗品中，同时加入10ml四氢呋喃，于80℃回流反应12h，tlc监测；通过硅胶柱对反应液进行层析分离纯化，得式z
‑
41化合物(167mg)，收率为76％。
[0104]
式z
‑
41化合物为乳白色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 424.77[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ＝12.04(s，4h)，11.15(s，1h)，9.71(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.84(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.6，5.3hz，1h)，2.96
–
2.85(m，1h)，2.62(d，j＝19.0hz，1h)，2.30
–
2.23(m，3h)，2.06(dd，j＝
12.8，6.3hz，1h)，1.65
–
1.54(m，4h)。
[0105]
(8.3)合成式z
‑
42化合物
[0106][0107]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以庚二酸代替己二酸，得式z
‑
42化合物，收率为37％。
[0108]
式z
‑
42化合物为乳白色固体；质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 438.45[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ12.02(s，1h)，11.15(s，1h)，9.70(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，2.97
–
2.86(m，1h)，2.68
–
2.53(m，2h)，2.47(t，j＝7.4hz，2h)，2.22(t，j＝7.3hz，2h)，2.11
–
2.03(m，1h)，1.68
–
1.60(m，2h)，1.58
–
1.51(m，2h)，1.34(dd，j＝11.1，3.7hz，2h)。
[0109]
(8.4)合成式z
‑
43化合物
[0110][0111]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以辛二酸代替己二酸，得式z
‑
43化合物，收率为72.6％。
[0112]
式z
‑
43化合物为乳白色固体，质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 453.15[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，9.70(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，2.95
–
2.85(m，1h)，2.59(s，1h)，2.46(t，j＝7.4hz，3h)，2.20(t，j＝7.3hz，2h)，2.08(dd，j＝9.2，3.6hz，1h)，1.61(q，j＝7.0hz，2h)，1.50(q，j＝7.0hz，2h)，1.35
–
1.28(m，4h)。
[0113]
(8.5)合成式z
‑
44的化合物
[0114][0115]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以壬二酸代替己二酸，得式z
‑
44化合物。
[0116]
式z
‑
44化合物为乳白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 466.75[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.98(s，1h)，11.15(s，1h)，9.70(s，1h)，8.48(d，j＝8.4hz，1h)，7.84(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.3hz，1h)，5.15(dd，j＝12.8，5.3hz，1h)，2.90(t，j＝15.0hz，1h)，2.62(d，j＝18.5hz，2h)，2.47(t，j＝7.4hz，2h)，2.20(t，j＝7.3hz，2h)，2.11
–
2.04(m，1h)，1.70
–
1.56(m，2h)，1.52
–
1.46(m，2h)，1.31(s，6h)。
[0117]
(8.6)合成式z
‑
45化合物
[0118][0119]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以癸二酸代替己二酸，得式z
‑
45化合物，收率为62％。
[0120]
式z
‑
45化合物为乳白色固体；质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 495.67[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.98(s，1h)，11.15(s，1h)，9.70(s，1h)，8.48(d，j＝8.4hz，1h)，7.84(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，2.97
–
2.83(m，1h)，2.69
–
2.53(m，2h)，2.46(t，j＝7.4hz，2h)，2.19(t，j＝7.3hz，2h)，2.11
–
2.05(m，1h)，1.70
–
1.56(m，2h)，1.52
–
1.46(m，2h)，1.28(t，j＝12.5hz，8h)。
[0121]
(8.7)合成式z
‑
46的化合物
[0122][0123]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以十一烷二酸代替己二酸，得式z
‑
46的化合物，收率为72％。
[0124]
式z
‑
46的化合物为乳白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 495.67[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.14(s，1h)，9.69(s，1h)，8.52
–
8.41(m，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，1h)，7.61(d，j＝7.3hz，1h)，5.14(dd，j＝12.7，5.4hz，1h)，2.95
–
2.84(m，1h)，2.69
–
2.52(m，2h)，2.46(t，j＝7.4hz，2h)，2.18(t，j＝7.3hz，2h)，2.10
–
2.03(m，1h)，1.67
–
1.57(m，2h)，1.48(s，2h)，1.28(d，j＝16.8hz，10h)。
[0125]
(8.8)合成式z
‑
47化合物
[0126][0127]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以十二烷二酸代替己二酸，得式z
‑
47化合物，收率为60％。
[0128]
式z
‑
47化合物为乳白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 508.76[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.97(s，1h)，11.16(s，1h)，9.70(s，1h)，8.48(d，j＝8.3hz，1h)，7.84(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.2hz，1h)，5.15(dd，j＝12.8，5.2hz，1h)，2.97
–
2.84(m，1h)，2.70
–
2.54(m，2h)，2.46(t，j＝7.4hz，1h)，2.24
–
2.03(m，4h)，1.66
–
1.59(m，1h)，1.48(s，3h)，1.28(d，j＝20.6hz，12h)。
[0129]
(8.9)合成式z
‑
48化合物
[0130][0131]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以十三烷二酸代替己二酸，得式z
‑
48化合物。
[0132]
式z
‑
48化合物为乳白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 522.81[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.98(s，1h)，11.15(s，1h)，9.69(s，1h)，8.49(d，j＝8.4hz，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，1h)，7.62(d，j＝7.3hz，1h)，5.15(dd，j＝12.8，5.4hz，1h)，2.91(ddd，j＝16.7，13.7，5.3hz，1h)，2.46(t，j＝7.4hz，2h)，2.21
–
2.17(m，4h)，2.08(ddd，j＝10.7，6.0，3.5hz，1h)，1.49(t，j＝7.1hz，4h)，1.25(s，14h)。
[0133]
(8.10)合成式z
‑
49化合物
[0134][0135]
其制备方法，与步骤(8.2)相比，不同在于以十四烷二酸代替己二酸，得式z
‑
49化合物，收率为53％。
[0136]
式z
‑
49化合物为乳白色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 537.28[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.98(s,1h),11.15(s,1h),9.69(s,1h),8.48(d,j＝8.2hz,1h),7.83(t,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),5.15(dd,j＝12.7,5.2hz,1h),2.95
–
2.85(m,1h),2.67
–
2.54(m,2h),2.48
–
2.43(m,2h),2.18(t,j＝7.2hz,2h),2.11
–
2.04(m,1h),1.68
–
1.56(m,2h),1.50
–
1.44(m,2h),1.24(s,16h)。
[0137]
(9)合成目标化合物
[0138]
(9.1)合成式i
‑
1化合物
[0139][0140]
将8ml无水n,n
‑
二甲基甲酰胺、80mg式z
‑
1化合物(0.155mmol)、40mg式z
‑
40化合物(0.103mmol)、2
‑
(7
‑
偶氮苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(59mg，0.155mmol)以及n,n
‑
二异丙基乙胺(80mg，0.618mmol)加入到25ml的圆底烧瓶，充氮气保护，室温反应8h，通过tlc监测反应完全；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、蒸除溶剂以及通过tlc纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)，得式i
‑
1化合物(0.036g)，收率为40％。
[0141]
式i
‑
1化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 883.61[m+h]
+
；核磁氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，10.16(s，1h)，9.74(s，1h)，8.64(s，1h)，8.47(d，j＝7.3hz，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.91
–
7.71(m，2h)，7.63(d，j＝
5.9hz，1h)，7.58
–
7.47(m，2h)，7.32
–
7.23(m，1h)，7.17(s，1h)，6.61(s，1h)，6.44(dd，j＝15.9，10.6hz，1h)，6.26(d，j＝17.2hz，2h)，5.76(d，j＝9.3hz，1h)，5.15(d，j＝8.6hz，1h)，3.78(s，3h)，3.60(s，4h)，3.24
–
2.82(m，7h)，2.59(d，j＝30.9hz，4h)，2.06(d，j＝9.5hz，1h)，1.89(s，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso)δ173.14，172.18，170.54，170.17，168.03，167.08，163.48，156.17，139.38，138.91，138.84，136.87，136.48，132.30，131.87，128.91，127.31，126.89，120.79，120.51，118.78，117.61，116.29，107.37，100.97，49.81，49.45，49.31，45.10，41.29，40.55，36.22，31.81，31.32，22.40，20.90。
[0142]
(9.2)合成式i
‑
2化合物
[0143][0144]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
41化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
2化合物，收率为18％。
[0145]
式i
‑
2化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z919.66[m+na]
+
；核磁氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，10.33(s，1h)，9.73(s，1h)，8.62(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，8.28(s，1h)，8.11(s，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，2h)，7.61(d，j＝7.2hz，1h)，7.56(d，j＝8.0hz，1h)，7.50(d，j＝8.7hz，1h)，7.26(t，j＝8.0hz，1h)，7.16(s，1h)，6.62
–
6.57(m，1h)，6.51(dd，j＝16.8，10.2hz，1h)，6.32
–
6.15(m，2h)，5.78
–
5.70(m，1h)，5.15(dd，j＝12.8，5.3hz，1h)，3.77(s，3h)，3.59(s，4h)，3.04(d，j＝19.7hz，4h)，2.95
–
2.85(m，1h)，2.66
–
2.53(m，3h)，2.42(t，j＝7.1hz，2h)，2.30(d，j＝6.5hz，1h)，2.06(dd，j＝9.3，4.2hz，1h)，1.72
–
1.65(m，2h)，1.63
–
1.55(m，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso)δ173.14，170.17，168.04，167.06，163.52，156.14，139.48，138.82，136.92，136.49，132.40，131.85，128.84，127.13，126.73，126.57，123.89，120.48，118.71，117.45，116.32，107.40，100.95，56.02，51.58，49.86，49.46，49.31，45.18，41.27，40.55，36.71，32.36，31.33，24.91，24.69，22.39。
[0146]
(9.3)合成式i
‑
3化合物
[0147][0148]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
42化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
3化合物，收率为19％。
[0149]
式i
‑
3化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 933.65[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.15(s，1h)，9.71(s，1h)，8.65(s，1h)，8.49(d，j＝8.4hz，1h)，8.30(s，1h)，8.08(s，1h)，7.91
–
7.72(m，2h)，7.62(d，j＝6.9hz，1h)，7.58
–
7.48(m，2h)，7.27(t，j＝7.5hz，1h)，7.18(s，1h)，6.61(s，1h)，6.50
–
6.41(m，1h)，6.27(d，j＝16.9hz，2h)，5.76(d，j＝9.4hz，1h)，5.16(dd，j＝12.4，4.4hz，
1h)，3.78(s，3h)，3.58(s，4h)，3.04(d，j＝19.2hz，4h)，2.89(d，j＝13.2hz，1h)，2.62(d，j＝17.2hz，1h)，2.42
–
2.30(m，2h)，2.06(s，2h)，1.76
–
1.61(m，2h)，1.62
–
1.50(m，2h)，1.38(dd，j＝14.1，7.3hz，2h)，1.24(s，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso)δ173.13，172.40，170.95，170.17，168.60，168.10，167.06，163.48，161.29，157.67，156.17，139.39，138.85，136.96，136.49，132.30，131.85，128.91，127.30，126.67，123.89，120.84，120.52，118.68，117.37，116.27，107.39，100.96，56.03，49.33，45.19，36.87，32.48，31.34，29.42，28.71，25.07，24.94，22.40，21.59。
[0150]
(9.4)合成式i
‑
4化合物
[0151][0152]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
43化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
4的化合物，收率为15％。
[0153]
式i
‑
4的化合物为黄色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 947.65[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.14(s，1h)，10.34(s，1h)，9.71(s，1h)，8.61(s，1h)，8.47(d，j＝8.4hz，1h)，8.27(s，1h)，8.10(s，1h)，7.82(t，j＝7.8hz，2h)，7.60(d，j＝7.3hz，1h)，7.56(d，j＝7.7hz，1h)，7.49(d，j＝8.6hz，1h)，7.25(t，j＝7.9hz，1h)，7.15(s，1h)，6.59(s，1h)，6.50(dd，j＝16.7，10.1hz，1h)，6.25(d，j＝16.9hz，2h)，5.74(d，j＝10.1hz，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，3.77(s，3h)，3.57(s，4h)，3.02(d，j＝16.8hz，4h)，2.89(s，2h)，2.66
–
2.53(m，2h)，2.35(t，j＝6.9hz，3h)，2.06(q，j＝6.0，5.5hz，1h)，1.68
–
1.60(m，2h)，1.55
–
1.50(m，2h)，1.35(s，4h).
13
c nmr(101mhz，dmso)δ173.14，172.41，171.01，170.17，168.07，167.06，163.51，156.14，139.47，138.82，136.94，136.48，132.40，131.84，128.85，127.12，126.71，123.88，120.48，118.69，117.42，116.31，107.40，100.94，56.01，49.86，49.48，49.31，48.98，45.18，41.24，40.54，36.89，32.56，31.33，28.88，28.75，25.09，25.05，22.38。
[0154]
(9.5)合成式i
‑
5化合物
[0155][0156]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
44化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
5化合物，收率为15％。
[0157]
式i
‑
5化合物为黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.18(s，1h)，9.69(s，1h)，8.63(s，1h)，8.48(d，j＝8.4hz，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.83(t，j＝7.8hz，1h)，7.61(d，j＝7.2hz，1h)，7.54(dd，j＝13.5，8.5hz，2h)，7.27(t，j＝7.9hz，1h)，7.18(s，1h)，6.61(s，1h)，6.46(dd，j＝16.9，9.7hz，1h)，6.26(d，j＝17.2hz，2h)，5.82
–
5.68(m，1h)，5.16(dd，j＝12.6，5.1hz，1h)，3.78
(s，3h)，3.58(s，4h)，3.03(d，j＝16.2hz，4h)，2.89(dd，j＝30.1，17.1hz，2h)，2.68
–
2.54(m，2h)，2.47(d，j＝7.1hz，1h)，2.35(t，j＝6.9hz，2h)，2.11
–
2.04(m，1h)，1.64(s，2h)，1.53(s，2h)，1.34(s，6h).
13
cnmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.15，172.43，171.06，170.18，168.11，167.06，163.49，161.31，139.39，138.84，136.96，136.49，132.31，131.83，128.90，127.27，126.62，126.56，123.88，120.52，118.66，117.33，116.29，107.39，105.39，100.95，56.02，49.89，49.49，49.32，45.20，41.25，36.92，32.63，31.34，29.07，29.00，28.84，25.18，25.15，22.39。
[0158]
(9.6)合成式i
‑
6化合物
[0159][0160]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
45化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
6化合物，收率为26.5％。
[0161]
式i
‑
6化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 989.92[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，9.87(s，0h)，9.69(s，1h)，8.62(d，j＝5.1hz，1h)，8.48(d，j＝8.4hz，1h)，8.27(s，1h)，8.20
–
7.98(m，1h)，7.83(d，j＝5.5hz，1h)，7.71(d，j＝7.6hz，1h)，7.65
–
7.58(m，1h)，7.56
–
7.39(m，1h)，7.32
–
7.10(m，1h)，6.61(s，1h)，6.26(d，j＝17.1hz，1h)，5.15(dd，j＝12.5，5.1hz，1h)，3.89(d，j＝26.3hz，1h)，3.76(d，j＝13.1hz，3h)，3.58(s，5h)，3.05(d，j＝18.1hz，2h)，2.95
–
2.85(m，1h)，2.66
–
2.55(m，2h)，2.49
–
2.42(m，2h)，2.31(d，j＝20.6hz，2h)，2.10
–
2.04(m，1h)，1.62(d，j＝7.1hz，2h)，1.51(s，2h)，1.30(s，8h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.17，172.46，171.10，170.17，168.11，167.06，138.77，136.94，136.50，131.82，131.79，126.64，126.57，118.66，117.36，117.26，100.88，56.01，49.90，49.31，45.23，41.28，36.93，32.65，31.32，29.14，29.05，28.89，28.86，25.53，25.21，25.17，22.38。
[0162]
(9.7)合成式i
‑
7化合物
[0163][0164]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
46化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
7化合物，收率为21％。
[0165]
式i
‑
7化合物为黄色固体；质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 1003.71[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.27(s，1h)，9.69(s，1h)，8.65(s，1h)，8.48(d，j＝8.3hz，1h)，8.29(s，1h)，8.09(s，1h)，7.89
–
7.73(m，2h)，7.61(d，j＝7.2hz，1h)，7.57(d，j＝7.8hz，1h)，7.52(d，j＝8.5hz，1h)，7.27(t，j＝7.8hz，1h)，7.18(s，1h)，6.61(s，1h)，6.49(dd，j＝16.7，10.0hz，1h)，6.26(d，j＝16.9hz，2h)，5.81
–
5.69(m，1h)，5.16(dd，j＝12.5，5.1hz，1h)，3.78(s，3h)，3.58(s，4h)，3.04(d，j＝14.4hz，
4h)，2.91(s，1h)，2.70
–
2.55(m，2h)，2.34(t，j＝6.9hz，2h)，2.11
–
2.04(m，1h)，1.63(s，2h)，1.51(s，2h)，1.29(s，10h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.16，172.42，171.04，170.18，163.50，156.13，139.44，138.83，136.95，136.48，132.36，128.87，127.20，126.63，120.50，118.66，117.33，116.25，107.38，100.94，56.01，49.89，49.50，49.31，45.20，41.24，40.53，36.93，32.65，31.34，29.26，29.24，29.20，29.12，28.91，25.24，25.18，22.39。
[0166]
(9.8)合成式i
‑
8化合物：
[0167][0168]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于，以式z
‑
47化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
8化合物，收率为21％。
[0169]
式i
‑
8化合物为黄色固体，核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.17(s，1h)，9.68(s，1h)，8.64(s，1h)，8.49(d，j＝8.1hz，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.87
–
7.70(m，2h)，7.61(d，j＝6.7hz，1h)，7.59
–
7.47(m，2h)，7.34
–
7.10(m，2h)，6.61(s，1h)，6.46(dd，j＝16.4，10.2hz，1h)，6.27(d，j＝16.8hz，2h)，5.76(d，j＝9.7hz，1h)，5.26
–
5.08(m，1h)，3.78(s，3h)，3.58(s，4h)，3.04(d，j＝17.2hz，4h)，2.95
–
2.87(m，1h)，2.68
–
2.56(m，2h)，2.49
–
2.41(m，2h)，2.34(s，2h)，2.12
–
2.05(m，1h)，1.63(s，2h)，1.51(s，2h)，1.28(s，12h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.14，172.42，171.05，170.16，163.48，156.14，139.39，138.84，136.97，136.49，132.31，128.90，127.26，126.58，120.53，118.64，116.28，107.38，100.94，56.02，49.89，49.50，49.32，45.21，41.24，36.94，32.65，31.34，29.33，29.28，29.21，29.13，28.91，25.24，25.17，22.40。
[0170]
(9.9)合成式i
‑
9化合物
[0171][0172]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
48化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
9化合物，收率为27.3％。
[0173]
式i
‑
9化合物为黄色固体；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.22(d，j＝35.6hz，1h)，9.69(s，1h)，8.71(d，j＝70.6hz，1h)，8.48(d，j＝7.8hz，1h)，8.29(s，1h)，8.05(d，j＝30.6hz，1h)，7.94
–
7.71(m，2h)，7.59(dd，j＝15.4，7.1hz，2h)，7.52(d，j＝8.6hz，1h)，7.32
–
7.25(m，1h)，7.20(d，j＝8.7hz，1h)，6.64(d，j＝23.0hz，1h)，6.51(d，j＝13.6hz，1h)，6.26(d，j＝16.7hz，2h)，5.75(d，j＝8.5hz，1h)，5.20
–
5.11(m，1h)，3.78(s，3h)，3.58(s，4h)，3.14
–
2.99(m，4h)，2.95
–
2.87(m，1h)，2.68
–
2.56(m，2h)，2.46(s，2h)，2.36
–
2.31(m，2h)，2.11
–
2.05(m，1h)，1.61(s，2h)，1.51(s，2h)，1.27(s，14h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.14，172.42，171.05，170.16，168.11，
163.50，136.97，136.49，132.37，131.82，128.87，127.17，127.06，126.60，118.65，107.39，100.94，56.02，49.89，49.32，45.21，41.25，36.94，32.65，31.34，29.37，29.30，29.21，29.14，28.91，25.24，25.17，22.39。
[0174]
(9.10)合成式i
‑
10化合物
[0175][0176]
其制备方法，与步骤(9.1)相比，不同在于以式z
‑
49化合物代替式z
‑
40化合物，得式i
‑
10化合物，收率为20％。
[0177]
式i
‑
10化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms：m/z 1031.79[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.16(s，1h)，10.17(s，1h)，9.68(s，1h)，8.64(s，1h)，8.48(d，j＝8.4hz，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.83(t，j＝7.9hz，1h)，7.80
–
7.67(m，1h)，7.61(d，j＝7.3hz，1h)，7.54(dd，j＝14.1，8.5hz，2h)，7.27(t，j＝8.0hz，1h)，7.17(s，1h)，6.61(s，1h)，6.45(dd，j＝16.9，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝15.6hz，1h)，5.79
–
5.72(m，1h)，5.15(dd，j＝12.7，5.3hz，1h)，3.78(s，3h)，3.58(s，4h)，3.03(d，j＝18.7hz，4h)，2.90(td，j＝13.5，6.5hz，1h)，2.66
–
2.55(m，2h)，2.46(t，j＝7.4hz，2h)，2.34(t，j＝7.3hz，2h)，2.11
–
2.05(m，1h)，1.65
–
1.58(m，2h)，1.54
–
1.47(m，6h)，1.26(s，16h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.13，172.42，171.04，170.16，139.40，138.84，136.97，136.49，132.32，131.83，128.89，127.25，126.61，120.53，118.65，116.28，107.38，100.96，56.02，49.89，49.32，45.21，41.24，36.94，32.64，31.34，29.39，29.30，29.20，29.13，28.90，25.24，25.17，22.39。
[0178]
实施例2
[0179]
式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0180][0181]
式中l为n为2、3、4、5或6。
[0182]
上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0183]
(1)通过实施例1步骤(3)，合成式z
‑
7化合物
[0184]
(2)合成式z
‑
15化合物
[0185][0186]
在50ml圆底烧瓶中，加入式z
‑
7化合物(200mg，0.41mol)、二氯甲烷，溶解后逐滴加入500μl的三氟乙酸进行脱保护反应，反应毕，直接减压蒸除二氯甲烷；将所得的脱boc中间体(200mg，0.41mmol)、溴乙酸乙酯(120mg，0.72mmol)，碳酸钾(750mg，5.43mmol)加入10ml无水n,n
‑
二甲基甲酰胺(dmf)中，充氮气保护，60℃反应1h，tlc监测反应完全；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离纯化，得式z
‑
15化合物(85mg)，收率为44％。
[0187]
式z
‑
15化合物为淡黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 474.76[m+h]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ9.58(s，1h)，8.62(s，1h)，7.20(d，j＝8.6hz，1h)，6.63(s，1h)，6.51(d，j＝8.4hz，1h)，4.15
–
4.09(m，2h)，3.76(s，3h)，3.29(s，2h)，3.18(s，4h)，2.67(s，4h)，1.24(d，j＝3.7hz，3h)。
[0188]
(3)合成式z
‑
8化合物
[0189][0190]
在50ml圆底烧瓶中，分别加入10ml的四氢呋喃、式z
‑
15化合物(110mg，0.243mmol)、式z
‑
17化合物(39mg，0.243mmol)、1.5ml三氟乙酸，室温反应8h；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离纯化，得式z
‑
8化合物(100mg)，收率为69％。
[0191]
式z
‑
8化合物为黄绿色固体；核磁共振氢谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 600.75[m+h]
+
；1hnmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ10.46(s，1h)，8.60(s，1h)，8.28(s，1h)，8.13(s，1h)，7.87(s，1h)，7.58(d，j＝7.9hz，1h)，7.48(d，j＝8.7hz，1h)，7.26(t，j＝8.0hz，1h)，7.15(s，1h)，6.61
–
6.51(m，2h)，6.25(d，j＝16.9hz，2h)，5.74(d，j＝10.8hz，1h)，4.12(q，j＝7.1hz，2h)，3.77(s，3h)，3.31(s，2h)，3.09(s，4h)，2.67(s，4h)，1.21(d，j＝7.1hz，3h)。
[0192]
(4)合成式z
‑
2化合物
[0193][0194]
在25ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
8化合物(65mg，0.11mmol)，氢氧化锂(26.4mg，1.1mmol)于5ml的四氢呋喃水溶液中(v/v＝1/1)，室温反应1h；反应毕，调ph＝3
‑
4；对反应液蒸除溶剂，得式z
‑
2化合物。该产物不需要经纯化。
[0195]
式z
‑
2化合物的质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 572.71[m+h]
+
。
[0196]
(5)通过实施例1步骤(6)，合成式z
‑
13化合物；
[0197]
(6)通过实施例1步骤(7)，合成式z
‑
10化合物；
[0198]
(7)合成式z
‑
3化合物
[0199][0200]
(7.1)合成式z
‑
31化合物
[0201][0202]
在100ml圆底烧瓶中，依次加入10ml nmp、式z
‑
9化合物(100mg，0.36mmol)、n
‑
叔丁氧羰基
‑
1，2
‑
乙二胺(69mg，0.43mmol)、n，n
‑
二异丙基乙胺(192μl，1.08mmol)，充氮气保护，90℃微波反应30min，tlc监测，反应毕；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；经硅胶柱层析分离纯化(pe/ea＝10
‑
80％)，得中间体(60mg)，收率为40％。
[0203]
该中间体为黄色固体，质谱分析结果为esi
‑
ms:m/z 439.53[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.46(s，1h)，7.51(t，j＝7.8hz，1h)，7.13(d，j＝7.1hz，1h)，7.00(d，j＝8.3hz，1h)，6.42(s，1h)，4.96(dt，j＝11.3，6.3hz，2h)，3.46(s，2h)，3.41
–
3.33(m，2h)，2.93
–
2.86(m，1h)，2.84
–
2.72(m，2h)，2.17
–
2.11(m，1h)，1.46(s，9h)。对所得中间体用三氟乙酸于5ml二氯甲烷中反应，进行脱保护处理，蒸除溶剂得式z
‑
31化合物。
[0204]
式z
‑
31化合物为黄色固体，质谱分析结果为esi
‑
ms:m/z 339.66m+na]
+
。
[0205]
(7.2)合成式z
‑
32化合物
[0206][0207]
与步骤(7.1)相比，不同在于以n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,3
‑
丙二胺代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1，2
‑
乙二胺，制得式z
‑
32化合物，收率为65％。
[0208]
式z
‑
32化合物黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 353.8[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，1h)，7.58(t，j＝7.7hz，1h)，7.09(d，j＝8.6hz，1h)，7.03(d，j＝7.0hz，1h)，6.93(s，1h)，6.68(s，1h)，5.10
–
5.02(m，1h)，3.01(d，j＝5.8hz，2h)，2.97
–
2.83(m，2h)，2.59(d，j＝14.9hz，2h)，2.02(dd，j＝13.8，6.7hz，2h)，1.70
–
1.63(m，2h)，1.39(s，9h).
[0209]
(7.3)合成式z
‑
33化合物
[0210][0211]
其制备方法与步骤(7.1)相比，不同在于以n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,4
‑
丁二胺代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，制得式z
‑
33化合物，收率为68％。
[0212]
式z
‑
33化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 367.47[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，0h)，7.58(t，j＝7.8hz，1h)，7.11(d，j＝8.6hz，1h)，7.03(d，j＝7.0hz，1h)，6.85(s，1h)，6.57(s，1h)，5.10
–
5.02(m，1h)，3.06
–
2.81(m，4h)，2.60(d，j＝20.1hz，2h)，2.02(dd，j＝13.2，5.7hz，2h)，1.55(d，j＝3.9hz，2h)，1.46(d，j＝6.5hz，2h)，1.37(s，9h)。
[0213]
(7.4)合成式z
‑
34化合物
[0214][0215]
其制备方法与步骤(7.1)相比，不同在于以n
‑
(5
‑
氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，得式z
‑
34化合物，收率为48％。
[0216]
式z
‑
34化合物为黄色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 381.77[m+na]
+
；核磁共振氢谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，7.59(t，j＝7.2hz，1h)，7.10(d，j＝8.5hz，1h)，7.03(d，j＝7.0hz，1h)，6.80(s，1h)，6.54(s，1h)，5.06(dd，j＝12.8，4.3hz，1h)，3.29(d，j＝4.1hz，2h)，2.95
–
2.89(m，2h)，2.59(d，j＝16.8hz，2h)，2.03(dd，j＝14.7，6.1hz，2h)，1.62
–
1.55(m，2h)，1.41(s，2h)，1.37(s，9h)，1.30(s，2h)。
[0217]
(7.5)合成式z
‑
35化合物
[0218][0219]
其制备方法与步骤(7.1)相比，不同在于以n
‑
(6
‑
氨基己基)氨基甲酸叔丁酯代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1，2
‑
乙二胺，得式z
‑
35化合物，收率为30.7％。
[0220]
式z
‑
35化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 395.67[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.08(s，1h)，7.62
–
7.56(m，1h)，7.10(d，j＝8.6hz，1h)，7.03(d，j＝7.0hz，1h)，6.76(t，j＝4.9hz，1h)，6.54(t，j＝5.9hz，1h)，5.06(dd，j＝12.9，5.4hz，1h)，3.31(s，2h)，3.29(s，2h)，2.93
–
2.86(m，3h)，2.62
–
2.57(m，1h)，1.95
–
1.87(m，6h)，1.56(d，j＝6.9hz，2h)，1.37(s，9h)。
[0221]
(8)合成目标化合物
[0222]
(8.1)合成式i
‑
11化合物
[0223][0224]
在50ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
2化合物(84mg，0.15mmol)，式z
‑
31化合物(57mg，0.18mmol)，2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(86mg，0.225mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(194μl，1.5mmol)于10ml无水n,n
‑
二异丙基乙胺中，充氮气保护，室温反应8h，tlc监测，反应毕；反应液用水、乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；制备tlc纯化，得式i
‑
11化合物(32mg)，收率为25％。
[0225]
式i
‑
11化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 892.57[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.09(s，1h)，10.16(s，1h)，8.62(s，1h)，8.29(s，1h)，8.05(d，j＝26.0hz，2h)，7.77(s，1h)，7.66
–
7.58(m，1h)，7.54(d，j＝7.4hz，1h)，7.49(d，j＝8.7hz，1h)，7.41
–
7.11(m，3h)，7.05(d，j＝7.0hz，1h)，6.74(s，1h)，6.55(s，1h)，6.45(dd，j＝16.9，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝16.6hz，2h)，5.76(d，j＝10.0hz，1h)，5.05(dd，j＝12.9，5.2hz，1h)，3.77(s，3h)，3.44(s，6h)，3.08(s，3h)，2.98(s，2h)，2.92
–
2.81(m，1h)，2.54(d，j＝8.4hz，5h)，2.05
–
1.94(m，1h)。
[0226]
(8.2)合成式i
‑
12化合物
[0227][0228]
其制备方法与步骤(8.1)相比，不同在于以式z
‑
32化合物代替式z
‑
31化合物，得式i
‑
12化合物，收率为43.7％。
[0229]
式i
‑
12化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 906.57[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，1h)，10.17(s，1h)，8.63(s，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.97(s，1h)，7.77(s，1h)，7.58(dd，j＝17.7，9.4hz，2h)，7.51(d，j＝8.7hz，1h)，7.27(t，j＝7.8hz，1h)，7.19(s，1h)，7.10(d，j＝8.5hz，1h)，7.03(d，j＝6.9hz，1h)，6.75(s，1h)，6.57(s，1h)，6.46(dd，j＝16.9，10.1hz，1h)，6.27(d，j＝16.8hz，2h)，5.76(d，j＝10.1hz，1h)，5.07(dd，j＝12.7，5.0hz，1h)，3.77(s，3h)，3.29
–
3.18(m，3h)，3.13(s，4h)，3.04(s，2h)，2.88(d，j＝12.8hz，1h)，2.60(d，j＝10.8hz，5h)，2.51(s，2h)，2.04(d，j＝11.2hz，1h)，1.74(s，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.21，170.49，169.20，167.70，163.51，157.65，146.66，139.39，138.87，136.64，132.69，132.27，128.90，127.29，119.96，117.50，116.24，110.79，109.58，106.85，100.22，55.98，53.97，53.21，48.96，40.81，36.25，31.39，29.27，22.59。
[0230]
(8.3)合成式i
‑
13化合物
[0231][0232]
其制备方法与步骤(8.1)相比，不同在于以式z
‑
33的化合物代替式z
‑
31化合物，得式i
‑
13化合物，收率为48.7％。
[0233]
式i
‑
13化合物为黄色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 920.59[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，10.18(s，1h)，8.62(s，1h)，8.29(s，1h)，8.09(s，1h)，7.81(d，j＝33.5hz，2h)，7.65
–
7.54(m，2h)，7.50(d，j＝7.8hz，1h)，7.27(s，1h)，7.24
–
7.08(m，2h)，7.03(s，1h)，6.57(s，2h)，6.46(dd，j＝15.9，10.6hz，1h)，6.27(d，j＝17.1hz，2h)，5.76(d，j＝9.0hz，1h)，5.06(d，j＝11.0hz，1h)，3.81(d，j＝29.5hz，3h)，3.62(s，1h)，3.10(t，j＝33.1hz，9h)，2.89(s，1h)，2.57(d，j＝14.5hz，6h)，2.03(s，1h)，1.56(s，4h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.19，170.48，169.33，167.69，163.50，156.10，146.79，139.39，138.87，136.66，132.60，132.29，128.89，127.27，119.96，117.60，116.22，110.79，109.43，106.86，100.25，55.98，53.92，53.18，48.95，42.18，41.94，40.82，38.30，31.38，27.09，26.61，22.56。
[0234]
(8.4)合成式i
‑
14化合物
[0235][0236]
其制备方法与步骤(8.1)相比，不同在于以式z
‑
34化合物代替式z
‑
31化合物，得式i
‑
14化合物，收率为11％。
[0237]
式i
‑
14化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 934.52[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，10.17(s，1h)，8.62(s，1h)，8.29(s，1h)，8.08(s，1h)，7.77(s，2h)，7.57(s，2h)，7.50(d，j＝8.3hz，1h)，7.22(d，j＝35.2hz，2h)，7.11(d，j＝7.5hz，1h)，7.04(s，1h)，6.56(d，j＝8.1hz，2h)，6.50
–
6.40(m，1h)，6.27(d，j＝16.6hz，2h)，5.82
–
5.72(m，1h)，5.18
–
4.98(m，1h)，3.77(s，3h)，3.12(s，6h)，3.07
–
2.80(m，4h)，2.67(d，j＝56.5hz，2h)，2.57(s，5h)，2.04(s，1h)，1.61(s，2h)，1.50(s，2h)，1.36(s，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.21，169.35，169.31，146.81，138.86，136.68，132.27，128.90，127.30，119.91，117.59，116.22，110.80，106.82，100.22，61.70，55.97，53.22，49.00，48.94，42.20，38.48，31.37，29.35，28.76，24.09，22.56。
[0238]
(8.5)合成式i
‑
15化合物
[0239][0240]
其制备方法与步骤(8.1)相比，不同在于以式z
‑
35化合物代替式z
‑
31化合物，得式i
‑
15化合物，收率为65％。
[0241]
式i
‑
15化合物为黄色固体，核磁共振氢谱和碳谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.09(s，1h)，10.15(s，1h)，8.62(s，1h)，8.29(s，1h)，8.07(s，1h)，7.76(s，2h)，7.61
–
7.52(m，2h)，7.49(d，j＝8.7hz，1h)，7.26(t，j＝7.9hz，1h)，7.19(s，1h)，7.09(d，j＝8.6hz，1h)，7.06
–
6.99(m，1h)，6.55(d，j＝12.3hz，2h)，6.45(dd，j＝16.8，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝16.8hz，2h)，5.76(d，j＝10.1hz，1h)，5.05(dd，j＝12.9，5.2hz，1h)，3.76(s，3h)，3.29(d，j＝7.2hz，2h)，3.12(q，j＝6.6hz，6h)，3.06
–
2.75(m，4h)，2.70(d，j＝2.1hz，1h)，2.64
–
2.56(m，4h)，2.04(s，1h)，1.59(t，j＝7.3hz，2h)，1.46(t，j＝7.0hz，2h)，1.35(s，4h).
13
cnmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.19，170.48，169.35，167.69，163.48，146.81，139.38，138.87，136.68，132.59，132.28，128.89，127.27，117.55，116.21，110.79，109.42，100.27，55.98，53.14，48.95，42.20，40.83，38.59，31.38，29.56，29.05，26.54，26.43，22.56。
[0242]
实施例3
[0243]
式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0244]
式中l为n为2、3、4、5或6。上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0245]
(1)通过实施例2中步骤(4)，得式z
‑
2化合物
[0246]
(2)合成式z
‑
9化合物
[0247][0248]
在50ml圆底烧瓶中，依次加入1g的3
‑
氟邻苯二甲酸酐(6mmol)、0.99g的3
‑
氨基
‑
2,6
‑
哌啶二酮盐酸盐(6mmol)、1.47g的乙酸钾(15mmol)和20ml的乙酸，90℃恒温反应4h；对反应液冷却至室温，然后依次加入冰水，过滤，水洗，干燥，得式z
‑
9化合物(1.08g)，收率为68.0％。
[0249]
式z
‑
9化合物为淡紫色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 276.19[m
‑
h]
‑
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.15(s，1h)，7.95(td，j＝7.9，4.4hz，1h)，7.80(d，j＝7.3hz，1h)，7.74(t，j＝8.9hz，1h)，5.16(dd，j＝12.9，5.4hz，1h)，2.90(ddd，j
＝16.9，13.9，5.4hz，1h)，2.70
–
2.52(m，2h)，2.13
–
2.02(m，1h)。
[0250]
(3)合成式z
‑
11化合物
[0251][0252]
在100ml圆底烧瓶中，依次加入10ml二甲基亚砜(dmso)、100mg的式z
‑
9化合物(0.362mmol)，62mg的甘氨酸叔丁酯(0.471mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(300μl，1.81mmol)，充氮气保护，100℃油浴反应过夜，tlc监测；反应液用乙酸乙酯萃取、盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩以及经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯为25
‑
60％)，得灰黄色固体，收率为57％；
[0253]
该灰黄色固体的核磁共振氢谱表征结果为：1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，1h)，7.59(t，j＝7.8hz，1h)，7.09(d，j＝7.0hz，1h)，6.99(d，j＝8.5hz，1h)，6.86(t，j＝5.8hz，1h)，5.09(dd，j＝12.9，5.3hz，1h)，4.11(d，j＝5.9hz，2h)，2.94
–
2.86(m，1h)，2.65
–
2.54(m，2h)，2.09
–
2.03(m，1h)，1.45(s，9h)。
[0254]
将所得的灰黄色固体用三氟乙酸于5ml二氯甲烷(dcm)中反应，进行脱保护处理，蒸除溶剂得式z
‑
11化合物(54mg)，收率为84％。
[0255]
式z
‑
11化合物为黄色固体；质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 332.90[m+h]
+
。
[0256]
(4)合成式z
‑
5化合物
[0257]
(4.1)合成式z
‑
51化合物
[0258][0259]
在50ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
11化合物(54mg，0.16mmol)，n
‑
叔丁氧羰基
‑
1，2
‑
乙二胺(31mg，0.192mmol)，2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(80mg，0.208mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(dipea)(110μl，0.65mmol)于10ml无水dmso中，充氮气保护，室温反应4h，tlc监测反应完全；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝1
‑
7％)，得黄色固体(70mg)，收率为90％，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 496.35[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.32(s，1h)，7.56(t，j＝7.8hz，1h)，7.24(d，j＝7.1hz，1h)，7.14(s，1h)，6.83(d，j＝8.5hz，1h)，4.97(dd，j＝11.8，5.0hz，1h)，3.98(s，2h)，3.45
–
3.35(m，2h)，3.25(t，j＝5.3hz，2h)，2.96
–
2.89(m，1h)，2.87
–
2.73(m，2h)，2.66(s，2h)，2.19
–
2.13(m，1h)，1.41(s，9h)。
[0260]
将该黄色固体与50ml三氟乙酸、5ml二氯甲烷反应，进行脱保护处理，蒸除溶剂得式z
‑
51化合物，黄色固体；质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 373.76[m+h]
+
。
[0261]
(4.2)合成式z
‑
52化合物
[0262][0263]
其制备方法，与步骤(4.1)相比，不同在于以n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,3
‑
丙二胺代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，得黄色固体(收率为74％)以及式z
‑
52化合物。
[0264]
该黄色固体的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 510.73[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1hnmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.13(s，1h)，7.56(t，j＝7.8hz，1h)，7.23(d，j＝7.2hz，1h)，6.84(d，j＝8.4hz，1h)，4.96(dd，j＝11.9，5.2hz，1h)，4.84(s，1h)，4.01(s，2h)，3.73(s，1h)，3.36
–
3.32(m，2h)，3.11(t，j＝5.7hz，2h)，2.93(d，j＝13.8hz，1h)，2.88
–
2.75(m，2h)，2.18
–
2.12(m，1h)，1.65
–
1.60(m，2h)，1.38(s，9h)。
[0265]
式z
‑
52化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 387.46[m+h]
+
。
[0266]
(4.3)合成式z
‑
53化合物
[0267][0268]
其制备方法，与步骤(4.1)相比，不同在于以n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,4
‑
丁二胺代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，得式z
‑
53化合物。
[0269]
式z
‑
53化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 438.64[m+na]
+
。
[0270]
(4.4)合成式z
‑
54化合物
[0271][0272]
其制备方法，与步骤(4.1)相比，不同在于以n
‑
(5
‑
氨基戊基)氨基甲酸叔丁酯代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，得式z
‑
54化合物。
[0273]
式z
‑
54化合物的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 438.64[m+na]
+
。
[0274]
(4.5)合成式z
‑
55化合物
[0275]
[0276]
其制备方法，与步骤(4.1)相比，不同在于以n
‑
(6
‑
氨基己基)氨基甲酸叔丁酯代替n
‑
叔丁氧羰基
‑
1,2
‑
乙二胺，得式z
‑
55化合物。
[0277]
式z
‑
55化合物的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 452.54[m+na]
+
。
[0278]
(5)合成目标化合物
[0279]
(5.1)合成式i
‑
16化合物
[0280][0281]
其制备方法为：在50ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
2化合物(0.15mmol)，式z
‑
51化合物(0.18mmol)，2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
n,n,n',n'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(86mg，0.225mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(194μl，1.5mmol)于10ml无水n，n
‑
二异丙基乙胺(dmso)中，充氮气保护，室温反应8h，tlc监测，反应毕；反应液用水、乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；制备tlc纯化，得式i
‑
16化合物，收率为40％。
[0282]
式i
‑
16化合物的核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，1h)，10.19(s，1h)，8.61(s，1h)，8.29(s，1h)，8.20(s，1h)，8.08(s，1h)，7.82(d，j＝31.1hz，2h)，7.56(s，2h)，7.49(s，1h)，7.23(d，j＝28.4hz，2h)，7.08(s，1h)，6.97(s，1h)，6.88(s，1h)，6.56(s，1h)，6.45(d，j＝9.6hz，1h)，6.27(d，j＝17.3hz，2h)，5.77(s，1h)，5.18
–
4.98(m，1h)，3.96(s，2h)，3.76(s，3h)，3.23(s，4h)，3.12(s，4h)，2.93(d，j＝28.4hz，3h)，2.56(s，6h)，2.03(s，1h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.18，170.42，169.20，167.70，163.51，146.18，139.40，136.61，132.44，132.30，128.87，127.27，117.83，116.20，111.39，110.31，106.83，100.23，55.95，53.23，48.97，45.64，40.34，38.96，38.62，31.38，22.58。
[0283]
(5.2)合成式i
‑
17化合物
[0284][0285]
其制备方法，与步骤(5.1)相比，不同在于以式z
‑
52化合物代替式z
‑
51化合物，得式i
‑
17化合物，收率为25％。
[0286]
式i
‑
17化合物的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 941.47[m+h]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.12(s，1h)，10.23(s，1h)，8.64(s，1h)，8.30(s，1h)，8.13(d，j＝23.2hz，2h)，7.86(s，2h)，7.70
–
7.45(m，3h)，7.23(d，j＝35.6hz，2h)，7.09(s，1h)，6.94(d，j＝37.8hz，2h)，6.58(s，1h)，6.47(s，1h)，6.27(d，j＝16.6hz，1h)，5.77(s，2h)，5.08(s，1h)，3.96(s，2h)，3.78(s，3h)，3.14(s，8h)，2.95(d，j＝33.8hz，3h)，2.59(s，6h)，2.05(s，1h)，1.59(s，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.19，170.43，169.42，169.08，168.96，167.71，163.51，156.15，146.24，139.42，138.86，136.60，132.44，132.31，128.88，127.23，119.91，117.85，116.21，111.38，106.83，100.22，61.65，55.98，55.31，53.24，48.97，45.70，36.64，36.17，31.39，29.82，22.58。
[0287]
(5.3)式i
‑
18化合物
[0288][0289]
其制备方法，与步骤(5.1)相比，不同在于以式z
‑
53化合物代替式z
‑
51化合物，得式i
‑
18化合物，收率为25％。
[0290]
式i
‑
18化合物的核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，10.17(s，1h)，8.62(s，1h)，8.29(s，1h)，8.15
–
8.05(m，2h)，7.78(s，2h)，7.58(dt，j＝15.8，7.8hz，2h)，7.49(d，j＝8.7hz，1h)，7.27(t，j＝7.9hz，1h)，7.19(s，1h)，7.07(d，j＝7.1hz，1h)，6.95(t，j＝5.4hz，1h)，6.86(d，j＝8.5hz，1h)，6.57(s，1h)，6.46(dd，j＝16.8，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝16.9hz，2h)，5.76(dd，j＝8.0，3.6hz，1h)，5.08(dd，j＝12.8，5.4hz，1h)，3.93(d，j＝5.3hz，2h)，3.77(s，3h)，3.66
–
3.48(m，2h)，3.12(s，8h)，2.97(d，j＝13.7hz，2h)，2.92
–
2.85(m，1h)，2.62(s，4h)，2.07
–
1.99(m，1h)，1.43(s，4h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.19，170.44，169.09，168.67，167.71，163.50，146.21，139.39，136.60，132.45，132.29，128.89，127.28，119.95，117.83，111.34，106.85，100.25，55.98，53.95，53.20，48.97，45.58，42.18，40.84，38.76，38.33，31.38，27.14，26.94，22.57。
[0291]
(5.4)合成式i
‑
19化合物
[0292][0293]
其制备方法，与步骤(5.1)相比，不同在于以式z
‑
54化合物代替式z
‑
51化合物，得式i
‑
19化合物，收率为29％。
[0294]
式i
‑
19化合物的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 969.45[m+h]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.10(s，1h)，10.15(s，1h)，8.62(s，1h)，8.28(s，1h)，8.08(d，j＝9.1hz，2h)，7.75(s，2h)，7.63
–
7.57(m，1h)，7.54(d，j＝7.9hz，1h)，7.49(d，j＝8.8hz，1h)，7.27(t，j＝8.0hz，1h)，7.18(s，1h)，7.07(d，j＝7.1hz，1h)，6.95(t，j＝5.5hz，1h)，6.86(d，j＝8.5hz，1h)，6.57(s，1h)，6.45(dd，j＝16.9，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝18.6hz，2h)，5.76(d，j＝11.8hz，1h)，5.08(dd，j＝12.9，5.4hz，1h)，3.97
–
3.88(m，2h)，3.77(s，3h)，3.10(s，8h)，2.97(s，2h)，2.92
–
2.85(m，1h)，2.64
–
2.53(m，6h)，2.06
–
1.99(m，1h)，1.49
–
1.39(m，4h)，1.29(d，j＝15.5hz，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.20，170.44，168.65，167.71，146.21，136.60，132.45，132.27，128.91，127.30，117.82，111.35，106.84，106.81，55.98，53.19，48.97，45.57，40.82，40.54，38.95，38.55，31.38，29.32，29.12，24.15，22.56。
[0295]
(5.5)式i
‑
20化合物
[0296][0297]
其制备方法，与步骤(5.1)相比，不同在于以式z
‑
55化合物代替式z
‑
51化合物，得式i
‑
20化合物，收率为39％。。
[0298]
式i
‑
20化合物的质谱表征结果为：esi
‑
ms:m/z 983.57[m+h]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.11(s，1h)，10.21(s，1h)，8.63(s，2h)，8.28(s，1h)，8.14
–
8.05(m，2h)，7.78(s，2h)，7.58(dd，j＝17.4，9.0hz，2h)，7.50(d，j＝8.6hz，1h)，7.27(t，j＝7.6hz，1h)，7.18(s，1h)，7.07(d，j＝6.9hz，1h)，6.95(s，1h)，6.86(d，j＝8.3hz，1h)，6.58(s，1h)，6.47(dd，j＝16.9，10.1hz，1h)，6.26(d，j＝16.8hz，2h)，5.08(dd，j＝12.7，4.4hz，1h)，3.96
–
3.89(m，2h)，3.77(s，3h)，3.11(s，8h)，3.01(s，2h)，2.88(d，j＝12.1hz，1h)，2.60(d，j＝15.6hz，6h)，2.04(d，j＝11.2hz，1h)，1.42(s，8h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.24，170.45，169.08，168.70，163.55，146.20，139.36，138.83，136.59，132.42，132.24，128.92，127.32，117.81，116.27，111.37，106.85，100.25，55.98，53.93，53.12，48.96，48.83，45.58，40.74，38.91，38.57，31.36，29.54，29.36，26.43，26.38，22.56。
[0299]
实施例4
[0300]
式i所示的化合物或其药学上可接受的盐
[0301]
式中l为n为1、2或3。
[0302]
上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0303]
(1)通过实施例1中步骤(5)，得式z
‑
1化合物：
[0304]
(2)通过实施例3中步骤(2)，得式z
‑
9化合物：
[0305]
(3)合成式z
‑
12化合物
[0306][0307]
(3.1)合成式z
‑
121化合物
[0308][0309]
在25ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
9化合物(153mg，0.55mmol)，二甘醇胺(87μl，0.869mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(240μl，1.45mmol)于10ml无水dmso(二甲基亚砜)溶液中，充氮气保护，升温至100℃反应过夜，tlc监测反应完全；反应液用乙酸乙酯萃取，盐水洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝3％
‑
7％)，得式z
‑
121化合物(112mg)，收率为56％。
[0310]
式z
‑
121化合物为黄色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 385.28[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.09(s，1h)，7.63
–
7.55(m，1h)，7.15(d，j＝8.6hz，1h)，7.05(d，j＝7.0hz，1h)，6.61(t，j＝5.7hz，1h)，5.06(dd，j＝12.9，5.4hz，1h)，4.61(t，j＝5.2hz，1h)，3.63(t，j＝5.4hz，2h)，3.50(dt，j＝15.0，5.1hz，6h)，2.95
–
2.83(m，1h)，2.65
–
2.53(m，2h)，2.09
–
1.98(m，1h)。
[0311]
(3.2)合成式z
‑
122化合物
[0312][0313]
其制备方法，与步骤(3.1)不同在于以2
‑
[2
‑
(2
‑
氨基乙氧基)乙氧基]乙醇代替二甘醇胺，得式z
‑
122化合物(112mg)，收率为77％。
[0314]
式z
‑
122化合物为的黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 428.92[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.62(s，1h)，7.50(t，j＝7.8hz，1h)，7.11(d，j＝7.1hz，1h)，6.92(d，j＝8.5hz，1h)，6.57(t，j＝4.9hz，1h)，4.92(dd，j＝11.9，5.3hz，1h)，3.76
–
3.73(m，8h)，3.64
–
3.60(m，2h)，3.48(q，j＝5.3hz，2h)，2.91
–
2.70(m，4h)，2.17
–
2.07(m，1h)。
[0315]
(3.3)合成式z
‑
123化合物
[0316][0317]
其制备方法，与步骤(3.1)不同在于以1
‑
氨基
‑
3,6,9
‑
三噁
‑
11
‑
十一醇代替二甘醇胺，得式z
‑
123化合物，收率约为89％。
[0318]
式z
‑
123化合物的质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 483.2[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.38(s，1h)，7.54
–
7.49(m，1h)，7.13(d，j
＝7.1hz，1h)，6.95(d，j＝8.5hz，1h)，4.94(dd，j＝11.9，5.4hz，1h)，3.74(t，j＝4.7hz，4h)，3.70(s，8h)，3.64
–
3.62(m，2h)，3.50(t，j＝5.1hz，2h)，2.83
–
2.74(m，3h)，2.65(s，1h)，2.17
–
2.13(m，1h)。
[0319]
(6)合成式z
‑
6化合物
[0320]
(6.1)合成式z
‑
61化合物
[0321][0322]
在25ml圆底烧瓶中，加入式z
‑
121化合物(126mg，0.35mmol)于5ml无水二氯甲烷溶液中，加入tea(250μl，1.75mmol)，充氮气保护，0℃搅拌滴加过量甲基磺酰氯(400μl)，混合液室温反应过夜，反应毕；反应液依次进行蒸除溶剂，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离(pe/ea＝70％
‑
85％)得式z
‑
61化合物(98mg)，收率为63％。
[0323]
式z
‑
61化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 463.31[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.06(s，1h)，7.53(t，j＝7.7hz，1h)，7.15(d，j＝6.9hz，1h)，6.95(d，j＝8.4hz，1h)，6.51(s，1h)，4.93(dd，j＝12.0，5.1hz，1h)，4.39(s，2h)，3.81
–
3.74(m，4h)，3.51(s，2h)，3.06(s，3h)，2.91(d，j＝17.3hz，1h)，2.78(t，j＝13.2hz，2h)，2.16(d，j＝11.6hz，1h)。
[0324]
(6.2)合成式z
‑
62化合物
[0325][0326]
其制备方法，与步骤(6.1)不同在于以式z
‑
122化合物代替式z
‑
121化合物，得式z
‑
62化合物，收率为70％。
[0327]
式z
‑
62化合物为黄色固体，质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 507.67[m+na]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.32(s，1h)，7.55
–
7.49(m，1h)，7.13(d，j＝7.0hz，1h)，6.93(d，j＝8.5hz，1h)，4.96(dd，j＝12.0，5.3hz，1h)，4.43
–
4.38(m，2h)，3.84
–
3.80(m，2h)，3.73(dt，j＝10.8，5.0hz，6h)，3.48(t，j＝5.1hz，2h)，3.07(s，3h)，2.87(s，1h)，2.79(s，2h)，2.17
–
2.12(m，1h)。
[0328]
(6.3)合成式z
‑
63化合物
[0329][0330]
其制备方法，与步骤(6)不同在于以式z
‑
123化合物代替式z
‑
121化合物，得式z
‑
63化合物，收率为55％。
[0331]
式z
‑
63化合物为黄色固体；质谱表征结果为esi
‑
ms:m/z 551.34[m+na]
+
；核磁共振氢谱表征结果为1h nmr(400mhz，chloroform
‑
d)δ8.21(s，1h)，7.55
–
7.49(m，1h)，7.13(d，j＝7.1hz，1h)，6.94(d，j＝8.5hz，1h)，4.95(dd，j＝11.7，5.2hz，1h)，4.42
–
4.37(m，2h)，3.81
–
3.77(m，2h)，3.75(t，j＝5.2hz，2h)，3.69(s，8h)，3.50(t，j＝5.1hz，2h)，3.09(s，3h)，2.93(s，1h)，2.82
–
2.75(m，2h)，2.18
–
2.13(m，1h)。
[0332]
(7)合成目标化合物
[0333]
(7.1)合成式i
‑
21化合物
[0334][0335]
在50ml圆底烧瓶中，依次加入式z
‑
1化合物(120mg，0.234mmol)，式z
‑
61化合物(96mg，0.219mmol)，碘化钠(13mg，0.09mmol)，n,n
‑
二异丙基乙胺(389μl，2.19mmol)于15ml无水二氧六环中，充氮气保护，90℃反应12h；反应液依次进行水和乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝0
‑
9％)，得式i
‑
21化合物(44mg)，收率为23.5％。
[0336]
式i
‑
21化合物为橘色固体，质谱分析结果为esi
‑
ms:m/z 857.17[m+h]
+
；核磁共振氢谱和碳谱的表征结果为1h nmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ11.09(s，1h)，10.23(s，1h)，8.60(s，1h)，8.28(s，1h)，8.09(s，1h)，7.78(s，1h)，7.63
–
7.57(m，1h)，7.54(d，j＝8.2hz，1h)，7.47(d，j＝8.8hz，1h)，7.25(t，j＝8.1hz，1h)，7.18(d，j＝8.5hz，2h)，7.05(d，j＝7.0hz，1h)，6.63(t，j＝5.5hz，1h)，6.54(s，1h)，6.47(dd，j＝16.9，10.2hz，1h)，6.27(d，j＝1.6hz，1h)，6.25
–
6.17(m，1h)，5.75(dd，j＝10.2，1.7hz，1h)，5.05(dd，j＝12.5，5.3hz，1h)，3.76(s，3h)，3.70
–
3.59(m，4h)，3.51(t，j＝5.0hz，3h)，3.04(s，4h)，2.55(d，j＝6.3hz，4h)，2.00(q，j＝7.8hz，2h).
13
c nmr(101mhz，dmso
‑
d6)δ173.16，170.45，169.35，167.69，163.51，146.87，139.44，138.86，136.62，132.48，132.34，128.85，127.18，126.59，123.91，119.92，117.94，111.07，109.63，106.83，100.21，70.19，69.27，57.45，55.96，53.39，48.97，42.09，31.36，29.42，22.55。
[0337]
(7.2)合成式i
‑
22化合物
[0338][0339]
其制备方法，与步骤(7.1)不同在于以式z
‑
62化合物代替式z
‑
61化合物，得式i
‑
22化合物，收率约为20％。
[0340]
(7.3)合成式i
‑
23化合物
[0341][0342]
其制备方法，与步骤(7.1)不同在于以式z
‑
63化合物代替式z
‑
61化合物，得式i
‑
23化合物(44mg)，收率为18％。式i
‑
23化合物为橘色固体。
[0343]
产品效果测试
[0344]
为了更好的测定本发明式i所示的化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性，采用标准的mtt法测定本发明各实施例提供的化合物在体外对肿瘤细胞的抑制活性。
[0345]
受试化合物：本发明实施例1～4所提供的式i
‑
1～式i
‑
23化合物以及rociletinib；其中，rociletinib为一种已知的egfr抑制剂。
[0346]
本实验所用的细胞株包括h1975(egfr
l858r/t790m
)，pc
‑
9(egfr
exon 19del
)，a549(egfr
wt
)。
[0347]
实验方法：
[0348]
取对数生长期肿瘤细胞，用胰酶消化，离心并用新鲜培养基重悬，吹打成单细胞悬液，将细胞按照合适的密度分别接种于96孔培养板中，每孔培养基100μl，37℃、5％co2培养箱中培养过夜。待细胞贴壁后，分别加入不同浓度的受试化合物，在培养箱中继续培养72h；然后，每孔加入10μl质量浓度为5mg/ml的mtt液，继续培养4h；吸去上清液，每孔加入100μl二甲亚砜，将培养板置于微孔板振荡器上振荡15min，使结晶物溶解。通过酶标仪测定其在570nm波长处的吸光度od值并通过以下公式：抑制率(％)＝[1
‑
(实验组od值
‑
空白组od值)/(对照组od值
‑
空白组od值)]
×
100％，计算抑制率。使用graphpadprism5软件计算50％抑制作用下的化合物浓度(ic
50
)。试验结果如表1所示，其中，a：0～10μμ；b：10～100μμ；c：>100μμ。ic
50
值为三次实验测试的平均值。
[0349]
体外细胞活性测试的结果见表1。
[0350]
依据表1，本发明将靶蛋白egfr的配体衍生物与靶向cereblon蛋白的配体衍生物进行偶联得到的化合物能有效地抑制肺癌细胞的生长，尤其是高表达egfr
l858r/t790m
的h1975细胞株和高表达19外显子缺失型egfr的pc
‑
9细胞株有较强的抑制活性，而对高表达野生型egfr的a549细胞株活性较弱，表现出较好的选择性。综上，本发明实施例化合物抗肺癌细胞增殖活性显著。
[0351]
表1目标化合物体外抗细胞增殖活性(ic
50
值)
[0352][0353]
n.t:未测试
[0354]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方法，都包含在本发明的保护范围之内。