一种E型头孢妥仑钠的制备方法与流程

一种e型头孢妥仑钠的制备方法
技术领域
1.本发明涉及药物相关物质合成技术领域，尤其涉及一种e型头孢妥仑钠的制备方法。


背景技术：

2.头孢妥仑匹酯为第三代头孢烯类抗生素，具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌(包括肺炎链球菌)等革兰阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汗球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属和流感嗜血杆菌等革兰阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌具有优越的抗菌能力。头孢妥仑匹酯在临床上主要用于治疗皮肤感染、乳腺炎、肛周脓肿、泌尿生殖系统感染、胆囊炎、胆管炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周炎、睑腺炎、泪囊炎、咽喉炎、扁桃体炎和急慢性支气管炎等。
3.新药的研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效并可能导致毒副作用的产生。杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。因此，对于药物研发来说，开发高效的杂质合成路线，以获得大量的杂质对照品，对保证每批原料药质量检测工作的开展至关重要。
4.目前公开的头孢妥仑匹酯工艺路线中，母核7
‑
atca在反应过程中会引入e型7
‑
atca，进而产生e型头孢妥仑钠杂质，致使e型头孢妥仑钠成为头孢妥仑匹酯质量控制中需要研究的重要杂质，但e型头孢妥仑钠目前还没有成熟的制备路线。现有技术中虽然公开了e型7
‑
atca的制备方法，但e型7
‑
atca的活性极差，若直接套用7
‑
atca制备头孢妥仑匹酯的方法，来利用e型7
‑
atca制备e型头孢妥仑钠，则得到的e型头孢妥仑钠的纯度和收率极低，无法作为药品质量监控中的杂质对照品使用。


技术实现要素：

5.针对现有制备e型头孢妥仑钠存在的上述问题，本发明提供一种e型头孢妥仑钠的制备方法，该e型头孢妥仑钠的制备方法操作简单，可显著提高e型头孢妥仑钠的纯度和收率。
6.为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
7.一种e型头孢妥仑钠的制备方法，包括：将水和丙酮组成的混合溶液降温至0
‑
5℃，加入e型7
‑
atca和ae活性酯，用有机碱调节ph值至8
‑
8.5，升温至15
‑
25℃反应，并在反应过程中保持反应液的ph值维持在8
‑
8.5；反应结束后加入异辛酸钠的丙酮溶液，养晶，抽滤，干燥，得到所述e型头孢妥仑钠。
8.上述反应式如下所示：
[0009][0010]
本发明提供的e型头孢妥仑钠的制备方法中，以e型7
‑
atca为母核与ae活性酯反应制备得到e型头孢妥仑钠。制备过程中，通过将e型7
‑
atca和ae活性酯加入到特定温度的由水和丙酮组成的混合溶液中，然后用有机碱将反应体系维持在特定的ph条件下，升温至15
‑
25℃反应，不仅可以避免物料在反应过程中的损失，减少杂质的生成，还可以提高e型7
‑
atca转化的选择性和反应活性，提高反应效率，最终得到高纯度、高收率的e型头孢妥仑钠。且整个制备方法操作简单、反应条件温和，最终得到的e型头孢妥仑钠完全满足作为头孢妥仑匹酯对照品的要求，对保证头孢妥仑匹酯的质量检测提供重要的数据支撑。
[0011]
优选的，所述混合溶液中，所述水和所述丙酮的体积比为2
‑
3:10。
[0012]
丙酮溶液不仅对环境影响小，且采用上述特定比例的水和丙酮混合溶液作为反应的溶剂环境，可进一步增加e型头孢妥仑钠的收率，并且避免因上述反应采用有机溶剂而在反应过程中出现乳化的现象。
[0013]
优选的，所述丙酮与所述e型7
‑
atca的体积质量比为5ml
‑
10ml:1g。
[0014]
优选的，所述e型7
‑
atca与所述ae活性酯的摩尔比为1:1
‑
1.5。
[0015]
优选的，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的至少一种。
[0016]
利用上述有机碱来维持反应体系的ph，可以进一步提高反应的效率。
[0017]
优选的，所述异辛酸钠与所述e型7
‑
atca摩尔比为1
‑
1.5:1。
[0018]
优选的，所述异辛酸钠的丙酮溶液中所述异辛酸钠的浓度为0.034
‑
0.051g/l。
[0019]
优选的，所述反应的时间为2.5
‑
3.5h。
[0020]
优选的，所述养晶的时间为1
‑
1.5h。
[0021]
优选的，所述干燥的温度为25
‑
35℃、压力为
‑
0.1mpa(真空)、时间为3
‑
5h。
附图说明
[0022]
图1是本发明实施例1中制备得到的e型头孢妥仑钠的hplc色谱图。
具体实施方式
[0023]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0024]
实施例1
[0025]
在反应容器中加入6.6ml水和30ml丙酮，降温至0℃，加入e型7
‑
atca 3g(9.28mmol)和ae活性酯(maem)3.25g(9.28mmol)，滴加三乙胺使反应液的ph值达到8.0，然后升温至15℃进行反应，反应期间通过补加三乙胺使反应液的ph维持在8.0
‑
8.5，反应完全(3h)后加入含有1.54g异辛酸钠(9.28mmol)的45ml的丙酮溶液，养晶1小时，抽滤得淡黄色固体。将得到的淡黄色固体转至烘箱中25℃真空干燥5小时，得到2.78g干品，经hplc检测，
干品中e型头孢妥仑钠的纯度为98.6％，检测结果如图1所示，经计算得到的e型头孢妥仑钠的质量收率为91.4％。
[0026]
e型头孢妥仑钠的质量收率＝e型头孢妥仑钠干品的质量
×
98.6％/e型7
‑
atca的质量＝2.78
×
98.6％/3＝91.4％。
[0027]
图1中的色谱图中的峰及相应参数如表1所示：
[0028]
表1色谱峰及相应参数
[0029]
峰号保留时间面积高度面积％理论塔板/meter(usp)拖尾因子12.3454624573380.335228191.38922.86615492030.01111725
‑‑
33.03723454370.01733022
‑‑
43.7782012014510.146128480.87154.77149683100.03611385
‑‑
65.8201416910120.103243011.09179.9921103960.008820800.940810.9391613912240.117994000.903912.35313614023120237998.5571703190.9441014.14220072120.0152757770.9801115.99935213550.0253662640.8991217.5121568216640.1144816641.0621318.22225252750.0185240371.1071419.4842808629390.203585739
‑‑
1519.7441072811190.078451
‑‑
1619.9111494315680.108226291
‑‑
1720.55536184140.0267244450.9591841.462116353920.0842843040.918总计 138134051223385100.000
ꢀꢀ
[0030]
实施例2
[0031]
在反应容器中加入4.5ml水和15ml丙酮，降温至5℃，加入e型7
‑
atca 3g(9.28mmol)和ae活性酯(maem)4.87g(13.92mmol)，滴加二乙胺使反应液的ph值达到8.5，然后升温至20℃进行反应，反应期间通过补加二乙胺使反应液的ph维持在8.0
‑
8.5，反应完全(2.5h)后加入含有2.31g异辛酸钠(13.92mmol)的45ml的丙酮溶液，养晶1.5小时，抽滤得淡黄色固体。将得到的淡黄色固体转至烘箱中35℃真空干燥3小时，得到2.75g干品，经hplc检测，干品中e型头孢妥仑钠的纯度为98.3％，经计算得到的e型头孢妥仑钠的质量收率为90.1％。
[0032]
实施例3
[0033]
在反应容器中加入6ml水和20ml丙酮，降温至2℃，加入e型7
‑
atca3g(9.28mmol)和ae活性酯(maem)3.90g(11.14mmol)，滴加二异丙基乙胺使反应液的ph值达到8.2，然后升温至20℃进行反应，反应期间通过补加二异丙基乙胺使反应液的ph维持在8.0
‑
8.5，反应完全(3.5hh)后加入含有1.85g异辛酸钠(11.14mmol)的45ml的丙酮溶液，养晶1.2小时，抽滤得
淡黄色固体。将得到的淡黄色固体转至烘箱中30℃真空干燥4小时，得到2.88g干品，经hplc检测，干品中e型头孢妥仑钠的纯度为98.1％，经计算得到的e型头孢妥仑钠的质量收率为94.2％。
[0034]
实施例4
[0035]
在反应容器中加入6ml水和30ml丙酮，降温至0℃，加入e型7
‑
atca3g(9.28mmol)和ae活性酯(maem)4.87g(13.92mmol)，滴加吡啶使反应液的ph值达到8.0，然后升温至15℃进行反应，反应期间通过补加吡啶使反应液的ph维持在8.0
‑
8.5，反应完全(3h)后加入含有2.31g异辛酸钠(13.92mmol)的45ml的丙酮溶液，养晶1.5小时，抽滤得淡黄色固体。将得到的淡黄色固体转至烘箱中30℃真空干燥4小时，得到2.79g干品，经hplc检测，干品中e型头孢妥仑钠的纯度为97.8％，经计算得到的e型头孢妥仑钠的质量收率为91.0％。
[0036]
实施例5
[0037]
在反应容器中加入6.6ml水和27ml丙酮，降温至4℃，加入e型7
‑
atca 3g(9.28mmol)和ae活性酯(maem)3.25g(9.28mmol)，滴加三乙胺使反应液的ph值达到8.4，然后升温至15℃进行反应，反应期间通过补加三乙胺使反应液的ph维持在8.0
‑
8.5，反应完全(2.5h)后加入含有1.55g异辛酸钠(9.33mmol)的45ml的丙酮溶液，养晶1小时，抽滤得淡黄色固体。将得到的淡黄色固体转至烘箱中30℃真空干燥4小时，得到2.81g干品，经hplc检测，干品中e型头孢妥仑钠的纯度为97.5％，经计算得到的e型头孢妥仑钠的质量收率为91.3％。
[0038]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。