技术特征：
1.一种化合物，其特征在于，具有式(ii)所示结构或其异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中，m1选自cr
15
或n，m2选自cr
16
或n；a4选自n，a2、a5分别独立选自cr
17
，a1、a3、a6分别独自选自c、n，且a3、a6不相同；y选自cr
26
r
27
、o、nr
18
、s、s(o)、s(o)2、c＝o、c＝s；n选自0～5；r1、r2、r3、r9、r
15
、r
16
、r
17
、r
18
、r
26
、r
27
分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；r4选自氢、卤素、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基、硼酸基、磷酰基，其中所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；r
22
、r
23
分别独立选自氢、卤素、取代或非取代的c1～c6的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c6的环烷基或杂环烷基；r5、r6与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～10的环烷基或杂环烷基，或r7、r8与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～10的环烷基或杂环烷基，或r
22
、r
23
与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～10的环烷基或杂环烷基，或r5、r8与其分别相连的碳原子及介于两个碳原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代单环、双环或三环的c3～10的环烷基或杂环烷基，或r5、r9与其分别相连的碳原子、氮原子共同组成取代或非取代c3～10的杂环烷基，或r
23
、r9与其分别相连的碳原子、氮原子及介于碳原子、氮原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代c3～10的杂环烷基；其中，所述杂环烷基含有一个或多个o、nr
25
、s、s(o)、s(o)2，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；r
10
、r
11
、r
12
、r
13
分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基；r
25
选自氢、取代或非取代的烷基或环烷基、取代或非取代杂烷基或杂环烷基、羟基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、芳基、杂芳基、磺酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，m1选自cr
15
，m2选自cr
16
或n；进一步地，r
16
选自h、卤素、c1
‑
3的烷基或杂烷基；进一步地，r
16
选自h、f、氯、三氟甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，a1、a6选自c。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(iv)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中：n选自0、1或2；r2选自卤素；r4、r9、r
10
、r
11
、r
14
分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；r
22
、r
23
分别独立选自氢、卤素、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基；r5、r6与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基；所述杂环烷基含有一个或多个o或nr
25
，所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；或r5、r9与其分别相连的碳原子、氮原子共同组成取代或非取代c3～6的n杂环烷基，或r
23
、r9与其分别相连的碳原子、氮原子及介于碳原子、氮原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代c3～6的n杂环烷基，其中，所述取代基分别独立选自卤素、c1～6烷基或杂烷基、羟基、氰基、氨基、酯基；r
25
选自氢、取代或非取代c1～6烷基、取代或非取代c3～6环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基。5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：r4选自h、卤素、羟基、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；r
22
、r
23
、r9分别独立选自h、卤素、c1～3的烷基；r5、r6与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中，所述杂环烷基含有一个或多个o或nr
25
，所述取代基分别独立选自f、cl、br、羟基、氰基、氨基；或r5、r9与其分别相连的碳原子、氮原子共同组成c3～6的n杂环烷基，或r
23
、r9与其分别
相连的碳原子、氮原子及介于碳原子、氮原子之间的大环分子的饱和链段共同组成c3～6的n杂环烷基；r
25
选自氢、取代或非取代c1～3烷基，其中所述取代基独立地选自羟基或氨基。6.根据权利要求4或5所述的化合物，其特征在于：r
10
、r
11
、r
14
选自h、卤素、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基；进一步地，r
10
、r
11
、r
14
选自h。7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：r4选自h、f、cl、br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、羟基、8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：n选自0或1。9.根据权利要求4或5所述的化合物，其特征在于，r5、r6、r9、r
22
、r
23
中，未成环的均选自h。10.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，r5、r6与其相连的碳原子组成取代或非取代c3～6的环烷基，或r5、r9与其分别相连的碳原子、氮原子共同组成取代或非取代的4～6元含n杂环烷基，n选自0；进一步地，r5、r6与其相连的碳原子组成取代或非取代的环丙基，或r5、r9与其分别相连的碳原子、氮原子共同组成取代或非取代的5元含n杂环烷基。11.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，为进一步地，所述为12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(v)所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：其中：n选自0、1或2；r2选自卤素；r4、r9、r
10
、r
11
、r
14
分别独立选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；r
23
选自氢、卤素、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基；r5、r8与其分别相连的碳原子及介于两个碳原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中，所述杂环烷基含有一个或多个o或nr
25
，所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；
r
25
选自氢、取代或非取代c1～6烷基、取代或非取代c3～6环烷基，其中所述取代基选自卤素、羟基、氰基、氨基。13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：r4选自h、卤素、羟基、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中所述取代基分别独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、酰胺基、磺酰基；r9选自h、c1～3的烷基或杂烷基；r
23
选自h、卤素、c1～3的烷基；r5、r8与其分别相连的碳原子及介于两个碳原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代c3～6的环烷基或杂环烷基，其中，所述杂环烷基含有一个或多个o或nr
25
，所述取代基分别独立选自f、cl、br、羟基、氰基、氨基；r
25
选自氢、取代或非取代c1～3烷基，其中所述取代基独立地选自羟基或氨基。14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于：r
10
、r
11
、r
14
选自h、卤素、取代或非取代c1～6的烷基或杂烷基；进一步地，r
10
、r
11
、r
14
选自h。15.根据权利要求12
‑
14任意一项所述的化合物，其特征在于：r4选自h、f、cl、br、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、羟基、16.根据权利要求12～14任意一项所述的化合物，其特征在于：r5、r8与其分别相连的碳原子及介于两个碳原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代c3～6的环烷基，所述取代基分别独立选自f、cl、br、羟基、氰基、氨基；y为o。17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于：r5、r8与其分别相连的碳原子及介于两个碳原子之间的大环分子的饱和链段共同组成取代或非取代的环丁基、环戊基、环己基，优选环戊基、环己基。18.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：为进一步为19.根据权利要求12～17任意一项所述的化合物，其特征在于：n选自0或1。20.根据根据权利要求1～19任意一项所述的化合物，其特征在于：r4选自h、卤素。21.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物结构选自如下之一：
22.一种药用组合物，其特征在于，该药用组合物活性成份选自权利要求1～21任一权
利要求所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶中的一种或两种以上的组合。23.权利要求1～21任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备蛋白质激酶抑制剂中的用途；进一步地，所述激酶抑制剂选自alk抑制剂、ros1抑制剂、trk抑制剂、met抑制剂、jak抑制剂、csf
‑
1r抑制剂中的一种或几种。24.权利要求1～21任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备用于治疗哺乳动物疼痛、癌症、炎症、自身免疫性疾病、神经变性病症或克氏锥虫感染的药物中的用途。25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于，所述癌症选自：非小细胞肺癌、胃癌、神经细胞瘤、肺癌、卵巢癌、阑尾癌、结肠直肠癌、黑素瘤、头和颈部的癌症、乳腺癌、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤、分泌性乳腺癌、甲状腺乳头状癌、成人髓细胞白血病、胰腺癌、前列腺癌、胆管癌、唾液腺癌、胃肠道间质瘤,、婴儿纤维肉瘤。26.权利要求1～21任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备抑制细胞增殖的药物中的用途。27.权利要求1～21任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗致使alk、ros1、trk、met、jak、csf
‑
1r激酶过度表达的疾病的药物中的用途。28.权利要求1～21任意一项所述化合物或其立体异构体、溶剂化物、水合物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗alk、ros1、trk、met、jak、csf
‑
1r激酶过度表达所致疾病的药物中的用途。
技术总结
本发明公开了一种化合物，该化合物对蛋白质激酶抑制剂活性具有明显的抑制作用，与临床二期的TPX
技术研发人员：刘冠锋 杨茂 刘龙飞 李英富
受保护的技术使用者：成都海博为药业有限公司
技术研发日：2020.06.10
技术公布日：2021/12/10