联苯类化合物、其制备方法及应用与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种能够调节免疫活性的联苯类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及其制药应用。本发明的化合物可作为靶向涉及pd-l1信号通路的免疫调节剂，用于治疗/预防与其相关的多种疾病的用途。
2.背景介绍
3.肿瘤免疫治疗是一种通过激发人体的免疫系统，增强自身的抗肿瘤免疫力，从而抑制或杀死肿瘤细胞的新治疗方法。该方法经过百余年的努力取得了突破性进展。2013年，《science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度十大科学突破之首(couzin-frankel j.,2013,science,342:1432-1433)，已成为最具前景的抗肿瘤治疗领域之一。
4.肿瘤细胞相比正常细胞，具有多种遗传学和表观遗传学的改变，免疫系统可利用肿瘤细胞产生的表面抗原将二者区分，进而引发抗肿瘤免疫反应。在t细胞抗肿瘤免疫过程中，在被t细胞受体(t cell receptor，tcr)(包括细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic t-lymphocyte associated antigen 4,ctla4)、程序性死亡受体1(programmed death protein 1,pd-1)、t细胞活化的免疫球蛋白抑制v型结构域(v-domain immunoglobulin suppressor oft-cell activation,vista)、t细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域的分子3(t cell immunoglobulin and mucin domain
–
containing-3,tim3)、淋巴细胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3,lag3)等抑制信号的抑制性受体，及cd28、cd134(ox40)、糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白(glucocorticoid-induced tnfr-relatedprotein,gitr)、cd137、cd27、hvem等刺激信号的活化性受体)介导的抗原识别信号激活后，t细胞通过共刺激和共抑制信号综合调节t细胞效应(mellman i.,coukos g.,dranoffg.,2011,nature,480:480-489)。在正常生理条件下，免疫检查点一方面参与维持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫性疾病；另一方面避免免疫反应过度激活导致组织损伤。然而，肿瘤细胞可通过免疫检查点抑制t细胞激活而逃避免疫杀伤。因此，需要通过激活共刺激信号并抑制共抑制信号而重新激活t细胞攻击肿瘤细胞，进而实现肿瘤免疫治疗。
5.pd-1表达于激活的t细胞、b细胞及骨髓细胞中，属于cd28家族，是t细胞上的一种type1跨膜糖蛋白，由288个氨基酸组成。pd-1的分子结构由具有免疫球蛋白igv样(氨基酸35-145)的胞外区、跨膜区、具有连接信号肽功能的胞质尾区构成，其上的胞外区与配体结合发挥重要功能(cheng x.,veverkav.,radhakrishnana.,et al.2013,j.biol.chem.,288:11771-11785)。程序性死亡配体1(programmed death protein ligand 1,pd-l1)是pd-1的配体之一，属于b7家族，可持续性表达于多种肿瘤细胞、t细胞、抗原呈递细胞(apc)及多种非造血细胞中，也为type1跨膜糖蛋白，它由290个氨基酸组成。pd-1与pd-l1相互作用会抑制t细胞激活，这对于维持正常机体的免疫耐受至关重要，而在肿瘤细胞中和病毒感染时，t细胞上的pd-1被诱导性高表达，pd-l1的表达上调，导致pd-1信号通路持续激活而抑制t细胞增殖，造成肿瘤细胞和病原体的免疫逃逸(fuller m.j.,callendret b.,zhu b.,et al.2013,proc.natl.acad.sci.usa.,110:15001-15006；dolan d.e.,gupta s.,2014,
cancer control,21:231-237；chen l.,han x.,2015,j.clin.invest.,125:3384-3391；postow m.a.,callahan m.k.,wolchok j.d.,2015,j.clin.oncol.,33:1974-1982)。近年上市的pd-1和pd-l1的多个抗体药物充分证明了阻断pd-1/pd-l1相互作用在肿瘤的免疫治疗和免疫相关的其他多种疾病中是一种非常有效的治疗手段。
6.研究发现，cd80能够与pd-l1发生相互作用并抑制pd-l1和pd-1结合，以及抑制t细胞激活。因此，阻断cd80/pd-l1相互作用引起的免疫激活，也可能促进t细胞活性增强，进而为免疫相关的疾病提供了新的治疗机会(sugiura d.,maruhashi t.,okazaki ll-mi,et al.2019,science,364:558-566)。
7.至目前，靶向pd-1/pd-l1抗体药物取得了重要进展。然而，所有的抗体药物均须注射给药、具有多种admet问题、免疫系统相关的严重副作用。与抗体药物相比，小分子的免疫调节剂具有一定优势，包括可口服、可通过药理学特性调整使得最大限度降低副作用等。另外，小分子抑制剂将具有更低的价格优势。截至目前，除了incb086550、ca-170，aupm-327外，全球尚无被批准的小分子上市药物。因此，我们期望开发新型的靶向pd-l1的免疫调节剂以满足尚未满足的临床需求。


技术实现要素：

8.本发明的一个方面，涉及能够靶向pd-l1的一种小分子联苯类化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物。
9.本发明另一方面涉及本文所述化合物的制备方法。
10.本发明的又一方面涉及包括本发明化合物作为活性成分的药物组合物，以及本发明化合物或药物组合物用于治疗和/或预防与靶向pd-l1用于肿瘤的免疫治疗和免疫相关的其他多种疾病中的临床应用。
11.本发明涉及一种式(i)的化合物，
[0012][0013]
或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0014]
其中，
[0015]
r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、卤素；
[0016]
r3选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷
基、(ora)2b-c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0017]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基、卤素取代基取代；或者
[0018]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)选自c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-的取代基取代；
[0019]
r6选自氢、氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基；
[0020]
x选自-n(rd)-、-s-、-o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o2)-；
[0021]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基可被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0022]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0023]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、c
1-c6烷基-oc(＝o)-、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基可被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0024]
rd选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基；
[0025]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基。
[0026]
在一些实施方案中，r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、氟、氯、溴。
[0027]
在一些优选的实施方案中，r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、氟、氯。
[0028]
在一些优选的实施方案中，r1和r2各自独立地选自甲基、氟、氯。
[0029]
在一些优选的实施方案中，r1为甲基或氯。
[0030]
在一些优选的实施方案中，r2为甲基、氟或氯。
[0031]
在一些实施方案中，r3选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0032]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0033]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0034]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、c
1-c6烷基-oc(＝o)-、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环
基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0035]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-。
[0036]
在一些优选的实施方案中，r3选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、raso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0037]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0038]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0039]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳c14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、raso
2-。
[0046]
在一些优选的实施方案中，r3选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0047]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环烷基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0048]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0049]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂烷基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-，其中所述的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0050]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-。
[0051]
在一些优选的实施方案中，r3选自c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环烷-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0052]
ra选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；
[0053]
rb选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0054]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0055]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-，其中所述的c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0056]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-。
[0057]
在一些优选的实施方案中，r3选自c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0058]
rc和re各自独立地选自卤素、羧基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0059]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raoco-、rarbnco-；
[0060]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、氰基取代的c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个re取代基取代；或者
[0061]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基，所述3-15元杂环基任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0062]
优选地，ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、氰基取代的c
1-c4烷基，其中所述的c
1-c4烷基任选被一个或多个re取代基取代；
[0063]
优选地，ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成所述所述任选被一个或多个(如2个)卤素取代。
[0064]
在一些优选的实施方案中，r3选自c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、raco-，其中所述的c3-c
14
环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0065]
rc和re各自独立地选自卤素、c
3-c
14
环烷基、c
5-c
14
桥环基、羧基、卤素c
1-c4烷氧基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、rarbnco-，其中所述的c
3-c
14
环烷基、c
5-c
14
桥环基、卤素c
1-c4烷氧基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0066]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、rarbnco-；
[0067]
优选地，rf选自羧基、卤素(如氟)、c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、rarbnco-；
[0068]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、氰基取代的c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0069]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基，所述3-15元杂环基任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0070]
优选地，ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、氰基取代的c
1-c4烷基，其中所述的c
1-c4烷基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；
[0071]
优选地，ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成所述所述任选被一个或多个(如2个)卤素取代。
[0072]
在一些优选的实施方案中，r3选自4,4-二氟环己基、2-(4,4-二氟环己基)乙基、3-(吗啉-4-基)正丙基、2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(叔丁氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、螺[5.5]十一烷-3-基、4',4'-二氟-[1,1'-双(环己基)]-4-基、2-(吗啉-4-基)乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基、2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(乙氧甲基)双环
[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(3-甲氧基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙基、2-(3-(二氟甲氧基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙基、3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基、2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基、(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙酰基、(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基。
[0073]
在一些实施方案中，r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基可以被一个或多个(如2个)选自羟基、羧基的取代基取代；或者
[0074]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)选自羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-的取代基取代。
[0075]
在一些优选的实施方案中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选地被一个或多个(如2个)选自羟基、羟基-c
1-c4烷基、羧基、羧基-c
1-c4烷基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-的取代基取代。
[0076]
在一些优选的实施方案中，r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c4烷基，其中所述的c
1-c4烷基任选被一个或多个(如2个)选自羟基、羧基的取代基取代。
[0077]
在一些优选的实施方案中，r4和r5各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基任选被羟基或羧基的取代。
[0078]
在一些优选的实施方案中，r4和r5各自独立地选自氢、甲基、乙基、羧基甲基、羧基乙基、羟基乙基、羟基甲基。
[0079]
在一些优选的实施方案中，r4和r5各自独立地选自氢、羧基甲基、羟基乙基。
[0080]
在一些优选的实施方案中，r4为氢，r5为羧基甲基或羟基乙基。
[0081]
在一些优选的实施方案中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成五元或六元杂环基，所述五元或六元杂环基任选被c
1-c4烷基-o-c(＝o)-或羧基取代。
[0082]
在一些优选的实施方案中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、2-(ch
3-o-c(＝o))-吡咯烷基或2-羧基哌啶基、2-羧基哌啶烷基。
[0083]
在一些优选的实施方案中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成2-羧基吡咯烷基、2-(ch
3-o-c(＝o))-吡咯烷基或2-羧基哌啶烷基。
[0084]
在一些优选的实施方案中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成2-羧基吡咯甲基、2-(ch
3-o-c(＝o))-吡咯甲基或2-羧基哌啶甲基。
[0085]
在一些实施方案中，r6选自氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基。
[0086]
在一些优选的实施方案中，r6选自氰基、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基。
[0087]
在一些优选的实施方案中，r6选自氰基、氟、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷
基、卤代c
1-c6烷氧基。
[0088]
在一些优选的实施方案中，r6选自氰基、氟、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基。
[0089]
在一些优选的实施方案中，r6选自氰基、氟、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基。
[0090]
在一些优选的实施方案中，r6选自c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基。
[0091]
在一些优选的实施方案中，r6选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基。
[0092]
在一些优选的实施方案中，r6为甲氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基或三氟代甲氧基。
[0093]
在一些优选的实施方案中，r6为二氟代甲氧基。
[0094]
在一些实施方案中，
[0095]
x选自-n(rd)-、-s-、-o-、-c(o)-，rd选自氢、甲基、乙基、异丙基、卤代c
1-c6烷基。
[0096]
在一些优选的实施方案中，-n(rd)-、-s-、-o-，rd选自氢、甲基、乙基、异丙基、卤代c
1-c4烷基。
[0097]
在一些优选的实施方案中，-n(rd)-、-s-、-o-，rd选自氢、甲基、卤代c
1-c4烷基。
[0098]
在一些优选的实施方案中，-n(rd)-、-s-、-o-，rd选自氢、甲基、氟代c
1-c4烷基、氯代c
1-c4烷基。
[0099]
在一些优选的实施方案中，x选自-n(rd)-、-s-，rd选自氢、甲基、氟代c
1-c4烷基。
[0100]
在一些优选的实施方案中，x选自-nh-、-n(ch3)-、-s-。
[0101]
本发明涉及一种式(i)的化合物，
[0102][0103]
或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0104]
其中，
[0105]
r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、卤素；
[0106]
r3选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷
基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0107]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基、卤素取代基取代；或者
[0108]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)选自c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-的取代基取代；
[0109]
r6选自氢、氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基；
[0110]
x选自-n(rd)-、-s-、-o-、-c(o)-、-s(o)-、-s(o2)-；
[0111]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0112]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0113]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、c
1-c6烷基-oc(＝o)-、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0114]
rd选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基；
[0115]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环
基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基。
[0116]
在一个优选的方面，本发明涉及式(i)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0117]
其中，
[0118]
r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、氟、氯、溴；
[0119]
r3选自氢、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环烷基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0120]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者
[0121]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)选自羟基、羟基c
1-c6烷基、羧基、羧基c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-的取代基取代；
[0122]
r6选自氰基、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基；
[0123]
x选自-n(r
d-)、-s-、-o-、-c(o)-；
[0124]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0125]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0126]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、
rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基-任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0127]
rd选自氢、甲基、乙基、异丙基、卤代c
1-c6烷基；
[0128]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-。
[0129]
在另一个更优选的方面，本发明涉及式(i)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0130]
其中，
[0131]
r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、氟、氯；
[0132]
r3选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、raso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0133]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者
[0134]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)选自羟基、羟基c
1-c6烷基、羧基、羧基c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-的取代基取代；
[0135]
r6选自氰基、氟、氯、溴、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基；
[0136]
x选自-n(rd)-、-s-、-o-；
[0137]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环
基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0138]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)c
1-c6烷基、羟基、羟基-c
1-c6烷基、羧基、羧基-c
1-c6烷基、卤素、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代；
[0139]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0140]
rd选自氢、甲基、乙基、卤代c
1-c4烷基；
[0141]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、c
5-c
14
桥环基-c
1-c4烷基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、5元至14元杂芳基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-。
[0142]
在另一个还更优选的方面，本发明涉及式(i)所示的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0143]
其中，
[0144]
r1和r2各自独立地选自甲基、氰基、氟、氯；
[0145]
r3选自c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、raso
2-，其中所述的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0146]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者
[0147]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基c1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0159]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者
[0160]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)羟基、羟基c
1-c4烷基、羧基、羧基c
1-c4烷基、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代基取代；
[0161]
r6选自氰基、氟、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基；
[0162]
x选自-n(rd)-、-s-、-o-；
[0163]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0164]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，所述3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0165]
rc和re选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-，其中所述的c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0166]
rd选自氢、甲基、氟代c
1-c4烷基、氯代c
1-c4烷基；
[0167]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-。
[0168]
在另一个特更优选的方面，本发明涉及式(i)所示的化合物，其立体异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0169]
其中，
[0170]
r1和r2各自独立地选自甲基、氟、氯；
[0171]
r3选自c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0172]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c6烷基，其中所述的c
1-c6烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者
[0173]
r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)羟基、羟基c
1-c4烷基、羧基、羧基c
1-c4烷基、c
1-c6烷基-o-c(＝o)-取代基取代；
[0174]
r6选自氰基、氟、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基；
[0175]
x选自-n(rd)-、-s-；
[0176]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)re取代基取代；或者
[0177]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基，所述3-15元杂环基任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0178]
rc和re各自独立地选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-，其中所述的c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0179]
rd选自氢、甲基、氟代c
1-c4烷基；
[0180]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c6烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-、rarbnco-。
[0181]
在一个尤其更优选的方面，本发明涉及式(i)所示的化合物，其立体异构体、药学
上可接受的盐、前体及代谢产物，
[0182]
其中，
[0183]
r1和r2各自独立地选自甲基、氟、氯；
[0184]
r3选自c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0185]
优选地，r3选自c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、raco-、raoco-，其中所述的c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0186]
更优选地，r3选自c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4烷基、5元至6元杂环基-c
1-c4烷基、c
9-c
11
螺环基、raco-，其中所述的c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、c
3-c6环烷基-c
1-c4烷基、5元至6元杂环基-c
1-c4烷基、c
9-c
11
螺环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0187]
最优选地，r3选自c
1-c4烷基、c
5-c6环烷基、c
5-c6环烷基-c
1-c4烷基、5元至6元杂环基-c
1-c4烷基(所述5元至6元杂环基选自烷基(所述5元至6元杂环基选自烷基(所述5元至6元杂环基选自优选选自)、c
9-c
11
螺环基(如螺环基(如优选为)、raco-，其中所述的c
1-c4烷基、c
5-c6环烷基、c
5-c6环烷基-c
1-c4烷基、5元至6元杂环基-c
1-c4烷基、c
9-c
11
螺环基任选被一个或多个(如2个)rc取代基取代；
[0188]
r4和r5各自独立地选自氢、c
1-c4烷基，且r4和r5不同时为氢，其中所述的c
1-c4烷基任选被一个或多个(如2个)羟基、羧基取代；或者r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基，其中所述的3-15元杂环基、5元至14元螺杂环基或5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)羟基、羟基c
1-c4烷基、羧基、羧基c
1-c4烷基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-取代基取代；
[0189]
优选地，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选被一个或多个(如2个)羧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-取代；
[0190]
更优选地，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成任选被一个或多个(如2个)羧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-(如甲氧基羰基)取代；
[0191]
最优选地，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成所述任选被羧基或c
1-c4烷基-o-c(＝o)-(如甲氧基羰基)取代；
[0192]
r6选自c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷氧基；
[0193]
优选地，r6为卤代c
1-c4烷氧基；
[0194]
x选自-n(rd)-、-s-；
[0195]
rc和re各自独立地选自卤素、羧基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基，其中所述的c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、卤代c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0196]
优选地，rc和re各自独立地选自卤素(如氟)、c
3-c
14
环烷基、c
5-c
14
桥环基，其中所述的c
3-c
14
环烷基、c
5-c
14
桥环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0197]
更优选地，rc和re各自独立地选自卤素(如氟)、c
5-c6环烷基、c
5-c8桥环基(如优选为)，其中所述的c
5-c6环烷基、c
5-c8桥环基任选被一个或多个(如2个)rf取代基取代；
[0198]
rd选自氢、甲基；
[0199]
rf选自氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、c
5-c
14
螺环基、c
5-c
14
桥环基、5元至14元螺杂环基、5元至14元桥杂环基、rarbnco-；
[0200]
优选地，rf选自羧基、卤素(如氟)、c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-、单c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、双c
1-c4烷基氨基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷氧基-c
1-c4烷基、rarbnco-；
[0201]
ra和rb各自独立地选自氢、c
1-c4烷基、卤代c
1-c4烷基、氰基取代的c
1-c4烷基，其中所述的c
1-c4烷基任选被一个或多个re取代基取代；或者
[0202]
ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成与它们共同连接的氮原子一起形成所述所述任选被一个或多个(如2个)卤素取代；
[0203]
优选地，ra和rb与它们共同连接的氮原子一起形成所述任选被2个卤素(如氟)取代。
[0204]
本发明涉及式的(i)所示的化合物，包括但不限于：
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0216][0217]
各术语定义
[0218]
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c
1-c6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。
[0219]
本发明所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘，优先为氟或氯或溴。
[0220]
本发明所述的“烷基”，包括直链或支链的烷基。本发明中所述的c
1-c6烷基，是指碳原子数为1-6的烷基，优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。本发明化合物中的烷基可以是任选取代或未取代的，取代的取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、羟基等。本发明烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
[0221]
本发明所述的“烷氧基”，是指上述烷基与氧原子相连所形成的基团，其中，氧原子具有自由成键能力，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环丙氧基等。
[0222]
本发明所述的“烷基氨基”，是指上述烷基与氨基相连所形成的基团，如甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲基异丙基氨基等。
[0223]
本发明所述的“卤代c
1-c6烷基”、“卤代c
2-c6烯基”、“卤代c
2-c6炔基”和“卤代c
1-c6烷氧基”，是指所述烷基、烯基、炔基和烷氧基中一个或多个氢原子被卤素原子，特别是氟或氯原子取代。在一些实施方案中，优选氟代，例如cf3、chf2、ch2f、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3、ocf3、ochf2、och2f、och2ch2f、och2chf2或者och2cf3。
[0224]
本发明所述的“氰基取代的c
1-c6烷基”，是指所述c
1-c6烷基中一个或多个氢原子被氰基取代，在一些实施方案中，优选为“氰基取代的c
1-c4烷基”，例如-c(cn)3、-ch(cn)2、-ch2(cn)、-ch2ch2(cn)、-ch2ch(cn)2或-ch2c(cn)3。其中，c
1-c6烷基如前面所定义。
[0225]
本发明所述的“环烷基”，指的是具有指定环碳原子数目的烃基单环结构，其中不
含有双键等不饱和键。环烷基包括c
3-c
14
环烷基，c
3-c6环烷基，例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。本发明化合物中的环烷基可以是任选取代或未取代的，取代基可以包括烷基、卤素、烷氧基、烃基、羟基等。
[0226]
本发明所述的“螺环基”是指3-15元单环之间共用一个碳原子(螺原子)的多环烃，环原子中不含有杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺环基、双螺环基或多螺环基，优选为单螺环基、双螺环基。
[0227]
本发明所述的“螺杂环基”是指3-15元单环之间共用一个碳原子(螺原子)的多环烃，环原子中含有至少一个杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基、双螺杂环基。优选的杂原子包括n，o和s。
[0228]
本发明所述的“桥环基”是指3-15元的单环之间共用两个以上碳原子的多环烃，环原子中不含有杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据组成环的数目分为二环烃、三环烃、四环烃等。
[0229]
本发明所述的“桥杂环基”是指3-15元的单环之间共用两个以上碳原子的多环烃，环原子中含有至少一个杂原子，其中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有共轭的π电子体系。根据组成环的数目分为二杂环烃、三杂环烃、四杂环烃等。优选的杂原子包括n，o和s。
[0230]
本发明所述的“杂环”是指含有一个或多个杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳香环系，部分不饱和或完全饱和的环体系。优选的杂原子包括n，o和s。单环杂环包括但不限于，吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、桥环、稠环的杂环基，所述的杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环。
[0231]
本发明所述的“芳基”是指单环或多环芳香环系，如苯环、萘环等。芳基可以是取代的或非取代的。
[0232]
本发明所述的“杂芳基”是指含有碳和至少一个杂原子的芳香环系。杂芳基可以是单环或多环的，取代或未取代的。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以含有稠合的螺环或桥环。杂芳基可以是取代的或非取代的。
[0233]
本发明中，例如，式(i)的化合物中，r4和r5与它们共同连接的氮原子一起形成此时式(i)的化合物的结构式变为
其余类似的定义可以参照前述内容进行理解。
[0234]
本发明制备式(i)的化合物的方法中，对式(i-d)所示化合物的结构的定义中：例如，
[0235]
1)r3选自c
1-c6烷基、c
5-c
14
桥环基(连接位点为非桥头单键c原子时)或前述取代基的下位概念时，式(i-d)所示化合物的结构为r
3'
＝z，其中，r
3'
相比于所述r3，除与z直接相连的碳原子上连接的氢原子的个数少1外，其他结构相同，z为o。
[0236]
上述定义中，“c
5-c
14
桥环基(连接位点为非桥头单键c原子时)”指的是所述r3为c
5-c
14
桥环基且其与母环的连接位点为非桥头单键c原子，例如，所述r3为式(i)的化合物为
[0237]
上述定义中，“r3选自c
1-c6烷基或前述取代基的下位概念”的含义为，r3选自c
1-c6烷基或者c
1-c6烷基的下位概念如c
1-c4烷基、c
1-c3烷基、甲基、乙基或丙基等。
[0238]
上述定义中，“r
3'
相比于所述r3，除与z直接相连的碳原子上连接的氢原子的个数少1外，其他结构相同”的含义为，例如，r3为乙基(即ch
3-ch
2-)时，式(i-d)所示化合物的结构即为ch3-ch＝o。显然，r
3'
为“ch3-ch”，其相比于r3(ch
3-ch2)，除与o直接相连的碳原子上连接的氢原子的个数少1外，其他结构相同。再例如，r3为时，式(i-d)所示化合物的结构即为
[0239]
2)r3选自c
2-c6烯基、c
5-c
14
桥环基(连接位点为桥头c原子或双键c原子时)或前述取代基的下位概念时，式(i-d)所示化合物的结构为r
3-z，其中，z选自氟、氯、溴、碘、otf或
oh(羟基)。
[0240]
上述定义中，“c
5-c
14
桥环基(连接位点为桥头c原子或双键c原子时)”指的是所述r3为c
5-c
14
桥环基且其与母环的连接位点为桥头c原子或双键c原子，例如，r3为式(i)的化合物为式(i)的化合物为
[0241]
上述对式(i-d)所示化合物的结构的定义仅为列举，其他式(i-d)所示化合物的结构的定义可参照上述内容进行理解。
[0242]
除非另有具体定义，否则，本文所述的“取代的”指基团中的一个或多个氢原子能够独立地被相应数目的取代基取代。本领域的技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代位置。所述“取代的”所指的取代基是指包括但不限于：氰基、羧基、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6烷氧基、单c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、3元至14元杂环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环烷基-c
1-c4烷基、c
6-c
12
芳基、5元至14元杂芳基。
[0243]
本文所述的化合物中，当以化学名称特别指定为(r)-或(s)-异构体时，应分别理解为主要构型为(r)-异构体或(s)-异构体。任何不对称碳原子可以存在于(r)-、(s)-或(r、s)-构型中，优选以(r)-或(s)-构型存在。双键，或，尤其是环上的取代基可以是顺式(＝z-)或反式(＝e-)或者顺反混合物形式存在。因此本文所述的这些化合物可以作为异构体的混合物，或优选以纯异构体存在，优选以纯非对映异构体或纯对映异构体存在。
[0244]
本发明所述的“药学可接受的盐”是指本发明化合物与药学上可接受的酸进行反应制得的酸加成盐，或者其中具有酸性基团的化合物和碱性化合物反应生成的盐。上述药学上可接受的盐容易分离，可采用常规分离方法提纯，如溶剂萃取、稀释、重结晶、柱色谱和制备薄层色谱等。
[0245]
本发明所述的“羧基”是指-cooh。
[0246]
本发明所述的“羟基”是指-oh。
[0247]
本文中使用的化合物名称与化学结构式不一致时，以化学结构式为准。
[0248]
本发明的另一方面还涉及药物组合物，所述药物组合物含有上述式(i)的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物前体、代谢产物作为活性成分。
[0249]
本发明所述的化合物任选地可与其它一种或多种活性成分联合使用，其各自用量
和比例可由本领域技术人员根据具体病症和患者具体情况以及临床需要等而进行调整。
[0250]
本发明所述通式(i)的化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、前体及代谢产物前体都能够被本领域的技术人员(经验或参考文献)制备得到。
[0251]
因此，本发明的另一个方面还提供了上述根据本发明的化合物的制备方法。
[0252]
下面的合成路线描述了本发明的式(i)化合物的制备方法，如下合成示意图中所用原料、试剂、催化剂、溶剂等均可通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者可商购得到。本发明的全部最终衍生物都可都过示意图中所描述的方法或其类似方法制得，这些方法都是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因素如上下文定义。
[0253]
制备方法
[0254]
下面各变量的定义如前所述，而新变量定义如本部分内容所述。另外，通式(i)所述的化合物及涉及的中间体均可通过常见的分离方法进行纯化，如萃取、重结晶及硅胶柱层析分离等。所用200-300目的硅胶和薄层层析硅胶板均由青岛海洋化工厂生产。所用化学试剂为一般试剂的分析纯或化学纯市售商品，使用时未经进一步纯化。
[0255]
本发明提供一种通式(i)所示化合物的制备方法(一)，其特征在于：
[0256][0257]
式(i-a)所示化合物和式(i-b)所示化合物在适当的碱性条件及溶剂下，并在催化剂下经suzuki反应得到式(i-c)所示化合物，所述催化剂包括并不限于1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯(pdcl2(dcypf))、醋酸钯(pd(oac)2)、二氯化钯(pdcl2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(pdcl2(dppf))、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(pdcl2(dppf)
·
ch2cl2)、四(三苯基膦)钯(pd(pph3)4)、双(三环己基膦)二氯化钯(pdcl2(p(cy)3)2)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(sphos)；所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(tea)、n,n-二
异丙基乙基胺(dipea)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾(koac)、叔丁醇钠(naobu-t)、叔丁醇钾(kobu-t)、氢化钠(nah)、磷酸钾(k3po4)、碳酸钠(na2co3)、碳酸钾(k2co3)、氢氧化锂(koh)、氢氧化钠(naoh)；所述溶剂包括但不限于1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)，以及这些溶剂与水以不同比例形成的混合溶剂；
[0258]
式(i-c)所示化合物在适当的溶剂下经适当的酸、碱或者催化氢解脱去保护基p1，进一步与式(i-d)所示化合物在适当的溶剂和还原剂存在下发生还原胺化反应得到式(i-e)所示化合物，所述的酸包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；所述的碱包括但不限于哌啶、二乙胺；所述还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷(dcm)，1,2-二氯乙烷、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)；或者，
[0259]
式(i-c)所示化合物脱去保护基p1后，进一步与式(i-d)所示化合物在适当的溶剂和碱性条件下发生亲核取代反应得到式(i-e)所示化合物，所述碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，包括并不限于三乙胺(tea)、n,n'-二异丙基乙基胺(dipea)、吡啶(py)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、叔丁醇钠(naobu-t)、叔丁醇钾(kobu-t)、氢化钠(nah)、碳酸钠(na2co3)、碳酸钾(k2co3)、氢氧化锂(koh)、氢氧化钠(naoh)；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷(dcm)，1,2-二氯乙烷、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶(py)；
[0260]
式(i-e)所示化合物在适当的氧化剂存在下经氧化反应得到式(i-f)所示化合物，所述氧化剂包括但不限于戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、collins试剂、pcc(氯铬酸吡啶鎓)、pdc(重铬酸吡啶鎓)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(tempo)/次氯酸钠、活化的dmso、二氧化锰；
[0261]
式(i-f)所示化合物和式(i-g)所示化合物在适当的溶剂和还原剂存在下发生还原胺化反应得到式(i)所示化合物，所述还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠(nabh(oac)3)、硼氢化钠(nabh4)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷(dcm)，1,2-二氯乙烷、甲醇(meoh)、乙醇(etoh)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(thf)、乙腈(mecn)、n,n'-二甲基甲酰胺(dmf)；
[0262]
m选自硼酸酯或硼酸，包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)b(obu-n)3、b(opr-i)3；或者，
[0263]
m选自溴、碘、氯、cf3so
3-(otf)；
[0264]
w选自硼酸酯或硼酸，包括但不限于4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷、联硼酸新戊二醇酯、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)b(obu-n)3、b(opr-i)3；或者，
[0265]
w选自溴、碘、氯、cf3so
3-(otf)；
[0266]
p1是保护基，选自boc(叔丁氧羰基)、fmoc(9-芴甲氧羰基)、cbz(n-苄氧羰基)、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、乙酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、((2-三甲基硅)乙氧)甲基(sem)、四
氢-2h-吡喃-2-基(thp)；
[0267]
x、r1、r2、r3、r4、r5、r6的定义如前所述；
[0268]
其中，式(i-d)所示化合物的结构如下所示：
[0269]
1)r3选自c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、单c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、双c
1-c6烷基氨基-c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基-c
1-c6烷基、c
3-c
14
环烷基、c
3-c
14
环烷基-c
1-c4烷基、3元至14元杂环基-c
1-c4烷基、(oh)2b-c
1-c6烷基、(ora)2b-c
1-c6烷基、c
5-c
14
螺环基(连接位点为非螺原子单键c原子时)、c
5-c
14
桥环基(连接位点为非桥头单键c原子时)、3元至14元杂环基(连接位点为单键c原子时)、5元至14元螺杂环基(连接位点为非螺原子单键c原子时)、5元至14元桥杂环基(连接位点为非桥头单键c原子时)或前述取代基的下位概念时，式(i-d)所示化合物的结构为r
3'
＝z，其中，r
3'
相比于所述r3，除与z直接相连的碳原子上连接的氢原子的个数少1外，其他结构相同，z为o；
[0270]
2)r3选自c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
6-c
12
芳基、c
5-c
14
螺环基(连接位点为双键c原子时)、c
5-c
14
桥环基(连接位点为桥头c原子或双键c原子时)、5元至14元杂芳基(连接位点为c原子时)、3元至14元杂环基(连接位点为双键c原子时)、5元至14元螺杂环基(连接位点为双键c原子时)、5元至14元桥杂环基(连接位点为桥头c原子或双键c原子时)、raco-、raoco-、rarbnco-、raso-、rarbnso-、raso
2-、rarbnso
2-、rarbpo-或前述取代基的下位概念时，式(i-d)所示化合物的结构为r
3-z，其中，z选自氟、氯、溴、碘、otf或oh(羟基)；
[0271]
ra和rb的定义如前所述；
[0272]
本发明提供一种通式(i)所示化合物中使用到的未公开报道的中间体r
3-z(i-d)，包括但不限于：
[0273][0274]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-7d)的制备方法，其特征在于：
[0275][0276]
式(i-7d1)将羧基用适当的还原剂还原得到式(i-7d2)，随后用甲基化试剂经甲基化反应得到式(i-7d3)，最后在酸性条件下经脱保护得到式(i-7d)，其中所述的还原剂包括但不限于氢化铝锂(lah)、硼烷(bh3)、nabh4/alcl3；其中所述的甲基化试剂包括但不限于碘甲烷(mei)、硫酸二甲酯、tempo-me；其中所述的酸性条件包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；
[0277]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-12d)的制备方法，其特征在于：
[0278][0279]
式(i-7d2)将羟甲基用适当的氧化剂氧化得到式(i-12d1)，随后与二甲胺在适当的还原剂作用下经还原胺化反应得到式(i-12d2)，最后在酸性条件下经脱保护反应得到式(i-12d)，其中所述的氧化剂包括但不限于戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、collins试剂、pcc(氯铬酸吡啶鎓)、pdc(重铬酸吡啶鎓)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(tempo)/次氯酸钠、活化的dmso、二氧化锰；其中所述的还原剂包括但不限于醋酸硼氢化钠(nabh(oac)3)、硼氢化钠(nabh4)、氰基硼氢化钠(nabh3cn)；其中所述的酸性条件包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；
[0280]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-13d)的制备方法，其特征在于：
[0281][0282]
将式(i-7d2)用乙基化试剂经乙基化反应得到式(i-13d1)，最后在酸性条件下经脱保护反应得到式(i-13d)，其中所述的乙基化试剂包括但不限于碘乙烷(eti)、硫酸二乙酯；其中所述的酸性条件包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；
[0283]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-26d)的制备方法，其特征在于：
[0284][0285]
将式(i-7d)用wittig试剂经wittig反应得到式(i-26d1)，然后经酸处理得到式(i-26d)，其中所述的酸性条件包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；
[0286]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-28d)的制备方法，其特征在于：
[0287][0288]
将式(i-7d2)在二氟溴甲基三甲基硅烷的作用下得到式(i-28d1)，然后经酸处理得到式(i-28d)，其中所述的酸性条件包括但不限于三氟乙酸(tfa)、盐酸(hcl)、醋酸(hoac)、氢溴酸(hbr)；
[0289]
本发明提供了上述未知中间体r
3-z(i-29d)的制备方法，其特征在于：
[0290][0291]
式(i-29d1)将羧基用适当的还原剂还原得到式(i-29d2)，随后用甲基化试剂经甲基化反应得到式(i-29d3)，随后进一步用适当的还原剂将羧酸甲酯还原得到式(i-29d4)，最后在适当的氧化剂作用下得到式(i-29d)，其中所述的还原剂包括但不限于氢化铝锂(lah)、硼烷(bh3)、nabh4/alcl3；其中所述的甲基化试剂包括但不限于碘甲烷(mei)、硫酸二甲酯、tempo-me；其中所述的氧化剂包括但不限于戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰基苯甲酸、collins试剂、pcc(氯铬酸吡啶鎓)、pdc(重铬酸吡啶鎓)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物(tempo)/次氯酸钠、活化的dmso、二氧化锰。
[0292]
本领域技术人员可知，下述化合物可以参照上述化合物的类似制备方法很容易的获得。相应的原料或者试剂可以通过市售获得，如通过scifinder数据库提供的市售途径购买。
[0293][0294]
本发明提供一种通式(i)所示化合物的制备方法(二)，其特征在于：
[0295][0296]
式(i-c)所示化合物在适当的氧化剂存在下经氧化反应得到式(i-h)所示化合物，然后与式(i-g)所示化合物经还原胺化反应得到式(i-i)所示化合物，随后经脱保护后与式(i-d)所示化合物经还原胺化反应或者亲核取代反应得到式(i)所示化合物，所述的制备方法的具体条件以及x、r1、r2、r3、r4、r5、r6、p1的定义和式(i-d)所示化合物的结构同前述的制备方法(一)。
[0297]
本发明提供了一种新颖的联苯类的pd-l1抑制剂，用于治疗或预防与该靶点相关的疾病。同时，这些化合物或者包含其作为活性成分的药物组合物等可在安全治疗窗口内能将对这些疾病的临床疗效达到最大化。
具体实施方式
[0298]
本发明中所提供的实施例和制备例进一步阐明并举例说明了本发明所述化合物及其制备方法。应当理解，下述制备例和实施例不以任何方式限制本发明的范围。
[0299]
lc-ms分析方法：
[0300]
质谱条件：仪器thermo msq plus；离子源esi(ea+ea-)；锥孔电压30v；毛细管电压3.00kv；源温度350℃；
[0301]
色谱条件：仪器thermo u3000；检测器dad-3000(rs)(二极管阵列检测器)；色谱柱
岛津inertsil ods-hl hp 3μm 3.0
×
100mm；流速0.4ml/min；柱温30℃；流动相ch3oh/h2o/hcooh(75/25/0.2)。
[0302]
hplc分析方法(一)：
[0303]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相ach3oh/h2o/tea/hoac(80/20/0.2/0.1)。
[0304]
hplc分析方法(二)：
[0305]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相bch3oh/h2o/tea/hoac(90/10/0.2/0.1)。
[0306]
hplc分析方法(三)：
[0307]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相cch3oh/h2o/tea/hoac(70/30/0.2/0.1)。
[0308]
hplc分析方法(四)：
[0309]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相dch3oh/h2o/tea/hoac(75/25/0.2/0.1)。
[0310]
hplc分析方法(五)：
[0311]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相bch3oh/h2o/tea/hoac(60/40/0.2/0.1)。
[0312]
hplc分析方法(六)：
[0313]
仪器thermo u3000；检测器vwd-3
×
00(rs)(紫外检测器)；色谱柱岛津shim-packvp-ods 5μm 4.6
×
150mm；流速1.0ml/min；柱温30℃；流动相bch3oh/h2o/tea/hoac(65/35/0.2/0.1)。
[0314]1h-nmr分析方法：
[0315]1h-nmr在室温下采用bruker avance-400mhz型核磁共振波谱仪在dmso-d6或cdcl3等中以tms为内标物测定，信号峰表示为s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。耦合常数(j)的单位为赫兹(hz)。
[0316]
关键缩略语：
[0317]
1,4-dioxane
ꢀꢀꢀ
1,4-二氧六环
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0318]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0319]
mtbe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基叔丁基醚
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-hexane
ꢀꢀ
正己烷
[0320]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n'-二异丙基乙基胺
[0321]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n'-二甲基甲酰胺
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0322]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
acetone
ꢀꢀꢀꢀ
丙酮
[0323]
mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0324]
bh3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硼烷
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
mei
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碘甲烷
[0325]
k2co3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
碳酸钾
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
na2so4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
硫酸钠
[0326]
nabh(oac)3ꢀꢀꢀꢀ
醋酸硼氢化钠
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
nabh3cn
ꢀꢀꢀꢀꢀ
氰基硼氢化钠
[0327]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯
[0328]
pdcl2(dcypf)
ꢀꢀ
1,1'-双(二环己基膦基)二茂铁二氯化钯
[0329]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱法
[0330]
按照上述分析方法，分析了本发明制备的代表性化合物i-1—i-29的纯度，结果见表1。
[0331]
表1本发明所述的代表性化合物i-1—i-29的纯度分析结果
[0332][0333][0334]
下面结合具体实例进一步阐述本发明内容，但本发明的保护范围并不仅仅局限于这些实例。本发明所述的百分比除特别注明外，均为重量百分比。说明书中所描述的数值范
围，如计量单位、反应条件、化合物物理状态或百分比，均是为了提供明白无误的书面参考。本领域技术人员在实施本发明时，使用在此范围之外或有别于单个数值的温度、浓度、数量、碳原子数等，仍然有可能得到预期结果。
[0335]
实施例1
[0336]
((2-(2'-氯-3'-(5-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-1
[0337]
[0338][0339]
中间体：2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-1c的制备
[0340]
将(2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇i-1b(578.00mg,1.50mmol,1.0eq,合成参考文献wo2020/052650)，2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-1a(775.20mg,1.50mmol,1.0eq,合成参考文献us2017/067886)，pdcl2(dcypf)(113.38mg,0.15mmol,0.1eq)，无水na2co3(477.00mg,4.50mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10ml)和水(5ml)的混合液在氮气保护下加热到110℃并搅拌3h，冷却至环境温度。浓缩反应液，粗品经硅胶柱柱层析(ea/n-hexane(v/v)＝1/1)分离后，得到白色固体i-1c。(513.00mg,收率49.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)694.1[m+h]
+
。
[0341]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-1e的制备
[0342]
将中间体i-1c(200.00mg,0.29mmol,1.0eq)溶于dcm(5ml)中，加入tfa(5ml)。所得
混合液在环境温度下搅拌1h后，浓缩反应液。将残余物溶解在dcm(10ml)中，再次浓缩，得到橙色固体粗品，随后将该粗品溶于dcm(10ml)中，加入dipea(187.05mg,1.45mmol,5.0eq)和市售的4,4-二氟环已酮i-1d(116.58mg,0.87mmol,3.0eq)。所得混合液在环境温度下搅拌1h后，加入nabh(oac)3(307.40mg,1.45mmol,5.0eq)，继续搅拌16h。反应液用dcm(150ml)稀释，用饱和nahco3水洗1次。有机相用无水na2so4干燥，浓缩。粗品经制备tlc(dcm/meoh(v/v)＝12/1)分离后，得到类白色固体i-1e。(146.00mg。收率70.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)712.1[m+h]
+
。
[0343]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-1f的制备
[0344]
将i-1e(256.00mg,0.36mmol,1.0eq)溶于无水thf(10ml)中，用冰/盐浴冷却至-5℃，加入dess-martin氧化剂(305.28mg,0.72mmol,2.0eq)。所得混合液在冰/盐浴中搅拌2h后，用饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml)淬灭反应，用ea(50ml)萃取2次。合并有机相，用饱和nahco3(50ml)水溶液洗2次，无水na2so4干燥，浓缩得到黄色固体i-1f，不经纯化直接用于下一步。(粗品，收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)710.2[m+h]
+
。
[0345]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-1的制备
[0346]
将中间体i-1f(粗品,0.36mmol,1.0eq)溶于dcm(10ml)中，加入市售的l-脯氨酸i-1g(207.25mg,1.80mmol,5.0eq)和meoh(5ml)。所得混合液在环境温度下搅拌1h后，加入nabh(oac)3(457.92mg,2.16mmol,6.0eq)，继续搅拌16h。反应用饱和nahco3水溶液淬灭，用dcm/meoh(10/1)萃取3次。合并有机相，用无水na2so4干燥，浓缩。粗品经制备tlc(dcm/meoh(v/v)＝12/1)分离后，得到类白色固体i-1。(46.00mg。收率15.8％)。lc-ms ms-esi(m/z)809.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝8.1hz,1h),8.15(d,j＝7.7hz,1h),7.97(s,1h),7.72(s,1h),7.56-7.46(m,2h),7.42(d,j＝7.4hz,1h),7.36(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.15(d,j＝7.4hz,1h),3.95(s,2h),3.90(s,3h),3.54(s,2h),3.34(m,1h),3.09-3.02(s,1h),2.88-2.79(m,2h),2.75-2.61(m,3h),2.60-2.52(m,1h),2.45(s,3h),2.20-1.95(m,3h),1.92-1.71(m,6h),1.71-1.58(m,2h),1.28-1.19(m,1h).
[0347]
实施例2
[0348]
((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(3-吗啉正丙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-2
[0349][0350]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(3-吗啉正丙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-2e的制备
[0351]
将中间体i-1c(462.07mg,0.67mmol,1.0eq)溶解于dcm(5ml)，一次性加入tfa(5ml)，室温下搅拌0.5h，旋干反应液得到浅黄透明油状物；将浅黄色透明油状物溶解于mecn(10ml)中，加入市售的4-(3-溴丙基)吗啉氢溴酸盐i-2d(229.60mg,0.80mmol,1.2eq)，k2co3(277.78mg,2.01mmol,3.0eq)和ki(111.22mg,0.67mmol,1.0eq)。所得混合物在85℃下搅拌6h，冷却至环境温度。过滤除去固体，浓缩滤液。粗品经制备tlc(dcm/meoh(v/v)＝10/1)分离后，得到类白色固体i-2e。(363.00mg,收率75.1％)。lc-ms ms-esi(m/z)721.2[m+h]
+
。
[0352]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(3-吗啉正丙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-2f的制备
[0353]
黄色固体i-2f是由中间体i-2e(363.0mg,0.50mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(424.14mg,1.00mmol,2.0eq)。按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)719.2[m+h]
+
。
[0354]
化合物：((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(3-吗啉正丙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-2的制备类白色固体i-2是由中间体i-2f(粗品,0.50mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(287.85mg,2.50mmol,5.0eq)和nabh(oac)3(636.00mg,3.00mmol,6.0eq)按照化合物i-1中的类似步骤制备而得。(8.80mg,收率2.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)818.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.4-8.34(m,1h),8.16(d,j＝8.0hz,1h),7.98(s,1h),7.73(s,1h),7.58(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.57-7.49(m,2h),7.43(d,j＝6.8hz,1h),7.16(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),3.97(s,2h),3.91(s,3h),3.56(t,j＝4.0hz,4h),3.39-3.35(m,3h),3.10-3.04(m,1h),2.76(d,j＝4.8hz,2h),2.68(s,2h),2.61-2.55(m,3h),2.46(s,3h),2.39-2.26(m,6h),2.18-2.09(m,1h),1.90-1.72(m,3h),1.70-1.61(m,2h).
[0355]
实施例3
[0356]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二
7.12(m,1h),3.95(m,2h),3.90(s,3h),3.58(s,3h),3.40(s,2h),3.35(m,1h),3.06(m,1h),2.74(m,2h),2.66(m,2h),2.57-2.51(m,3h),2.45(s,3h),2.11(m,1h),1.87-1.69(m,7h),1.59-1.48(m,4h),1.46(s,2h),1.36(m,2h).
[0364]
实施例4
[0365]
((2-(3'-(5-(2-(4-羧基双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-4
[0366][0367]
化合物：((2-(3'-(5-(2-(4-甲酸双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-4的制备
[0368]
将化合物i-3(113.30mg,0.13mmol,1.0eq)溶解于thf(10ml)，一次性加入lioh
·
h2o(54.54mg,1.30mmol,10.0eq)和水(5ml)，室温反应过夜。旋干thf，加水(5ml)稀释，用1m盐酸中和至弱酸性，析出白色固体，抽滤，烘干，得到米白色固体i-4。(96.00mg,收率86.1％)。lc-ms ms-esi(m/z)857.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.36(d,j＝8.2hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),8.00(s,1h),7.72(d,j＝6.1hz,1h),7.58-7.47(m,2h),7.43(m,1h),7.41(t,2j f-h
＝74.0hz,1h),7.17-7.13(m,1h),4.03(m,1h),3.92(m,1h),3.90(s,3h),3.40(s,2h),3.30(m,1h),3.06(m,1h),2.75(m,2h),2.66(m,2h),2.57-2.51(m,3h),2.45(s,3h),2.08(m,1h),1.90-1.79(m,3h),1.79-1.68(m,4h),1.55-1.46(m,4h),1.42(s,2h),1.36(m,2h).
[0369]
实施例5
[0370]
((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-5
[0371][0372]
中间体：4-(2-(2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸i-5f1的制备
[0373]
将中间体i-3e(305.00mg,0.39mmol,1.0eq)溶解于thf(10ml)，一次性加入lioh
·
h2o(82.64mg,1.97mmol,5.0eq)和水(5ml)，室温反应过夜。旋干thf，加水(5ml)稀释，用1m盐酸中和至弱酸性，析出白色固体，抽滤，烘干，得到米白色固体i-5f1。(260.00mg,收率87.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)760.3[m+h]
+
。
[0374]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-((2,2,2-三氟甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-5e的制备
[0375]
将中间体i-5f1(260.00mg,0.34mmol,1.0eq)悬浮于dcm(15ml)，分别加入三氟乙胺盐酸盐(92.67mg,0.68mmol,2.0eq)、hatu(260.00mg,0.68mmol,2.0eq)和dipea(131.80mg,1.02mmol,3.0eq)，室温反应过夜。加水(30ml))稀释，用dcm/meoh(10/1,33ml萃取，有机相浓缩，柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)分离后，得到米白色固体中间体i-5e。(130.00mg,收率45.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)841.3[m+h]
+
。
[0376]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-((2,2,2-三氟甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-5f的制备
[0377]
浅黄色固体中间体i-5f是由中间体i-5e(130.00mg,0.15mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(131.08mg,0.31mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(42.00mg,收率32.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)839.3[m+h]
+
。
[0378]
化合物：((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-5的制备
[0379]
米白色固体i-5是由中间体i-5f(42.00mg,0.05mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(57.60mg,0.50mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(52.98mg,0.25mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(27.50mg,收率58.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)938.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.38(d,j＝8.5hz,1h),8.15(d,j＝7.6hz,
1h),8.08(t,j＝6.3hz,1h),7.97(s,1h),7.69(s,1h),7.58-7.47(m,2h),7.45(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.43(m,1h),7.16(d,j＝7.0hz,1h),3.99(m,1h),3.91(s,3h),3.86(m,1h),3.84(m,2h),3.42(s,2h),3.19(m,1h),3.01(m,1h),2.76(m,2h),2.68(m,2h),2.58-2.52(m,3h),2.46(s,3h),2.03(m,1h),1.84-1.67(m,7h),1.62-1.43(m,6h),1.38(m,2h).
[0380]
实施例6
[0381]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-6
[0382][0383]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-6e的制备
[0384]
米白色固体中间体i-6e是由中间体i-1c(347.05mg,0.50mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，市售的2-(4,4-二氟环已基)乙醛i-6d(89.21mg,0.55mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(529.85mg,2.50mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(220.00mg,收率59.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)740.3[m+h]
+
。
[0385]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-6f的制备
[0386]
浅黄色固体中间体i-6f是由中间体i-6e(220.00mg,0.29mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(252.20mg,0.59mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(115.00mg,收率52.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)738.3[m+h]
+
。
[0387]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-6的制备
[0388]
米白色固体i-6是由中间体i-6f(115.00mg,0.15mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(179.30mg,1.55mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(164.25mg,0.77mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(60.50mg,收率46.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)837.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.38(dd,j＝8.3,1.4hz,1h),8.16(d,j＝7.9hz,1h),7.98(s,1h),7.73(s,1h),7.57-7.47(m,2h),7.43(m,1h),7.38(t,2j
f-h
＝
76.0hz,1h),7.16(m,1h),3.96(m,2h),3.91(s,3h),3.42(s,2h),3.34(m,1h),3.07(m,1h),2.76(m,2h),2.68(m,2h),2.61-2.54(m,3h),2.46(s,3h),2.12(m,1h),1.97(m,2h),1.85m,1h),1.82-1.66(m,6h),1.50-1.41(m,3h),1.15(m,2h).
[0389]
实施例7
[0390]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-7
[0391][0392]
中间体：2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-7d的制备
[0393][0394]
将市售的i-7d1(300.0g,1.31mol,1.0eq)溶于thf(2.5l)中，在氮气保护下将反应液降温至0℃，滴加bh
3-me2s(1.57mol,157ml,1.2eq)。滴毕，反应液自然升温至20℃，并继续搅拌16h。tlc显示反应结束。将反应液降温至0℃，滴加meoh(500ml)淬灭反应。滴毕，反应液直接浓缩干得无色油状物i-7d2(280.00g,收率99.4％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 4.48(t,j＝5.5hz,1h),3.82(s,2h),3.32(s,6h),1.81(d,2h),1.32-1.58(m,10h).
[0395]
将i-7d2(5.00g,23.33mmol,1.0eq)溶于dmf(50ml)中，依次加入mei(33.12g,233.30mmol,10.0eq)和ag2o(16.22g,70.00mmol,3.0eq)。反应液在20℃搅拌16h。tlc显示有少量原料剩余，有主点生成。反应液倒入水(50ml)中，mtbe(50mlx3)萃取。有机相合并，饱和食盐水(30mlx3)洗涤，无水硫酸镁干燥。粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～10/1)分离后，得无色油状物i-7d3(4.50g,收率84.5％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 4.47(t,j＝5.5hz,1h),3.37(s,3h),3.42(s,2h),3.30(s,6h),1.82(d,j＝5.5hz,2h),1.22-1.60(m,10h).
[0396]
将i-7d3(4.50g,19.71mmol,1.0eq)溶于acetone(40ml)中，加入2m盐酸(29.56ml,3.0eq)。反应液在25℃搅拌4h。tlc显示反应结束。浓缩除去acetone，再加入水(30ml)，mtbe
(20mlx3)萃取。有机相合并，饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～10/1)分离后，得无色液体i-7d(2.31g,收率64.3％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.81(t,1h),3.43(s,2h),3.41(s,3h),2.56(d,2h),1.39-1.68(m,10h).
[0397]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-7e的制备
[0398]
米白色固体中间体i-7e是由中间体i-1c(347.05mg,0.50mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-7d(100.21mg,0.55mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(529.85mg,2.50mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(240.00mg,收率63.1％)。lc-ms ms-esi(m/z)760.4[m+h]
+
。
[0399]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-7f的制备
[0400]
浅黄色固体中间体i-7f是由中间体i-7e(240.00mg,0.31mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(268.60mg,0.63mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(130.00mg,收率54.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)758.3[m+h]
+
。
[0401]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-7的制备
[0402]
米白色固体i-7是由中间体i-7f(130.00mg,0.17mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(197.40mg,1.71mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(181.20mg,0.85mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(50.50mg,收率34.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)857.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝8.0hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.97(s,1h),7.71(s,1h),7.56-7.46(m,2h),7.42(m,1h),7.38(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.14(m,1h),3.95(m,2h),3.90(s,3h),3.39(s,2h),3.34(m,1h),3.32(s,2h),3.23(s,3h),3.06(m,1h),2.74(m,2h),2.65(m,2h),2.58-2.52(m,3h),2.45(s,3h),2.11(m,1h),1.88-1.73(m,3h),1.69(m,2h),1.55-1.38(m,4h),1.32(m,2h),1.26(m,2h),1.11(s,2h).
[0403]
实施例8
[0404]
((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(螺[5.5]十一烷-3-基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-8
四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-9
[0414][0415]
中间体：2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯i-9c的制备
[0416]
将(2-(3-溴-2-甲基苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇i-1b(547.32mg,1.27mmol,1.0eq)，2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-6,7-二氢噻唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-甲酸叔丁酯i-9a(600.00mg,1.27mmol,1.0eq,合成参考文献us2017/067886)，pdcl2(dcypf)(96.00mg,0.0.13mmol,0.1eq)，无水na2co3(403.86mg,3.81mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(30ml)和水(15ml)的混合液在氮气保护下加热到110℃并搅拌3h，冷却至环境温度。浓缩反应液，粗品经硅胶柱柱层析(ea/pe(v/v)＝1/1)分离后，得到i-9c。(360.00mg,收率40.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)697.2[m+h]
+
。
[0417]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-9e的制备
[0418]
米白色固体中间体i-9e是由中间体i-9c(200.00mg,0.28mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-7d(57.52mg,0.31mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(303.07mg,1.43mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(150.00mg,收率68.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)763.3[m+h]
+
。
[0419]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-9f的制备
[0420]
浅黄色固体中间体i-9f是由中间体i-9e(150.00mg,0.19mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(166.70mg,0.39mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(122.00mg,收率81.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)761.3[m+h]
+
。化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯
氨酸i-9的制备
[0421]
米白色固体i-9是由中间体i-9f(122.00mg,0.16mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(184.50mg,1.60mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(169.55mg,0.80mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(105.50mg,收率76.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)860.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.09(s,1h),8.15-8.09(m,2h),7.97(s,1h),7.72(s,1h),7.56-7.50(m,2h),7.42(m,1h),7.37(t,2j f-h
＝76.0hz,1h),7.24(dd,j＝7.6,1.4hz,1h),3.95(s,2h),3.66(s,2h),3.35(m,1h),3.33(s,2h),3.23(s,3h),3.06(m,1h),2.94(m,2h),2.78(m,2h),2.60-2.52(m,3h),2.46(s,3h),2.11(m,1h),1.89-1.67(m,5h),1.56-1.40(m,4h),1.33(m,2h),1.26(m,2h),1.13(s,2h).
[0422]
实施例10
[0423]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-10
[0424][0425]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-10e的制备
[0426]
米白色固体中间体i-10e是由中间体i-9c(140.00mg,0.20mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，市售的2-(4,4-二氟环已基)乙醛i-6d(535.82mg,0.22mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(212.00mg,1.00mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(70.00mg,收率47.1％)。lc-ms ms-esi(m/z)743.3[m+h]
+
。
[0427]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-10f的制备
[0428]
浅黄色固体中间体i-10f是由中间体i-10e(70.00mg,0.09mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(79.90mg,0.19mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(32.00mg,收率45.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)741.3[m+h]
+
。
[0429]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4,4-二氟环已基)乙基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-10的制备
[0430]
米白色固体i-10是由中间体i-10f(32.00mg,0.04mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(49.70mg,0.43mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(45.74mg,0.21mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(23.00mg,收率63.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)840.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.10(s,1h),8.18-8.10(m,2h),7.98(s,1h),7.72(s,1h),7.59-7.52(m,2h),7.43(m,1h),7.39(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.25(m,1h),3.95(m,2h),3.67(s,2h),3.35(m,1h),3.06(m,1h),2.96(m,2h),2.79(m,2h),2.61-2.54(m,3h),2.46(s,3h),2.10(m,1h),1.98(m,2h),1.91-1.65(m,7h),1.52-1.43(m,3h),1.18(m,2h).
[0431]
实施例11
[0432]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-d-脯氨酸i-11
[0433][0434]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-d-脯氨酸i-11的制备
[0435]
白色泡沫状固体i-11是由中间体i-7f(130.00mg,0.17mmol,1.0eq)，i-7gd-脯氨酸(227.50mg,1.97mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(181.20mg,0.85mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(45.00mg,收率26.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)857.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.37(d,j＝6.9hz,1h),8.15(d,j＝7.1hz,1h),7.97(s,1h),7.73(s,1h),7.56-7.47(m,2h),7.43(m,1h),7.37(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.16(m,1h),3.96(s,2h),3.90(s,3h),3.41(s,2h),3.35(m,1h),3.33(s,2h),3.23(s,3h),3.07(m,1h),2.75(m,2h),2.67(m,2h),2.60-2.52(m,3h),2.46(s,3h),2.13(m,1h),1.89-1.67(m,5h),1.56-1.40(m,4h),1.36-1.21(m,4h),1.12(s,2h).
[0436]
实施例12
[0437]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-12
[0438][0439]
中间体：2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-12d的制备
[0440][0441]
将草酰氯(35.54g,279.98mmol,1.2eq)溶于dcm(500ml)中，氮气保护下，控温至-78℃，缓慢滴加dmso(27.34g,349.98mmol,1.5eq)的dcm(50ml)溶液。滴毕，保温搅拌15min，滴加i-7d2(50.00g,233.32mmol,1.0eq)的dcm(50ml)溶液，滴毕。保温搅拌20min，滴加tea(47.22g,466.63mmol,2.0eq)，滴毕，自然升温至30℃搅拌4h。tlc显示原料反应完全。反应液倒入饱和食盐水(100ml)中，分出有机相，有机相减压脱溶，然后加入ea(500ml)，用饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，得到黄色液体i-12d1(49.53g,收率100.0％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.81(s,1h),4.47(t,j＝5.6hz,1h),3.31(s,6h),2.00(m,2h),1.87(m,2h),1.52-1.68(m,8h).
[0442]
将i-12d1(49.53g,233.32mmol,1.0eq)溶于meoh(500ml)中，加入二甲胺(70.13g,466.64mmol,2.0eq)，搅拌1h。加入nabh3cn(73.31g,1.17mol,5.0eq)，加毕，30℃搅拌16h。tlc显示原料反应完全。反应液倒入水中(200ml)，减压脱去meoh，水相用dcm(300mlx2)萃取，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～30/1)分离后，得到黄色液体i-12d2(4.80g,收率8.5％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 4.46(t,j＝5.5hz,1h),3.30(s,6h),2.39(s,2h),2.26(s,6h),1.80(d,j＝5.5hz,2h),1.28-1.60(m,10h).
[0443]
将i-12d2(4.800g,19.89mmol,1.0eq)溶于acetone(40ml)和加入2m盐酸(29.83ml,59.66mmol,3.0eq)中，于30℃搅拌16h。颜色由棕色变成淡黄色。lc-ms监测原料反应完全。反应液减压脱去acetone，水相用mtbe(20mlx2)洗涤，再用na2co3固体调节ph＝9左右，用ea(30mlx2)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，得到黄色液体i-12d(2.57g,收率66.2％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.82(t,1h),2.56(s,2h),2.42(s,2h),2.06(s,6h),1.66-1.44(m,10h).
[0444]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-12e的制备
[0445]
浅黄色固体中间体i-12e是由中间体i-1c(140.00mg,0.20mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-12d(43.32mg,0.22mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(212.00mg,1.00mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(90.00mg,收率57.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)773.4[m+h]
+
。
[0446]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-12f的制备
[0447]
浅黄色固体中间体i-12f是由中间体i-12e(90.00mg,0.11mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(98.72mg,0.23mmol,2.0eq)按照中间体i-3f中的类似步骤制备而得。(55.00mg,收率61.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)771.4[m+h]
+
。
[0448]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-((二甲氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-12
[0449]
浅黄色固体i-12是由中间体i-12f(55.00mg,0.07mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(82.10mg,0.71mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(75.45mg,0.35mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(21.00mg,收率33.9％)。lc-ms ms-esi(m/z)870.4[m+h]
+
。
[0450]
实施例13
[0451]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-13
[0452][0453]
中间体：2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-13d的制备
[0454][0455]
将i-7d2(20.00g,93.33mmol,1.0eq)溶于dmf(200ml)中，加入ag2o(64.88g,279.98mmol,3.0eq)和eti(145.6g,933.3mmol,10.0eq)，于30℃搅拌16h。tlc显示有少量原料剩余。反应液过滤除去不溶物，向滤液中加入水(500ml)，用mtbe(500mlx2)萃取，饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，得到粗品黄色液体i-13d1(20.00g,88.42％)。将i-13d1(20.00g,82.52mmol,1.0eq)溶于acetone(40ml)中，加入2m盐酸(123.8ml,3.0eq)。反应液在30℃搅拌16h。tlc显示反应结束。浓缩除去acetone，再加入水(30ml)，mtbe(200mlx2)萃取。有机相合并，饱和食盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～50/1)分离后，得无色液体i-13d(4.00g,收率24.7％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.82(t,1h),3.53-3.47(m,4h),2.57(s,2h),1.67-1.39(m,13h).中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-13e的制备
[0456]
米白色固体中间体i-13e是由中间体i-1c(140.00mg,0.20mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-13d(43.55mg,0.22mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(212.00mg,1.00mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(110.0mg,收率70.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)774.4[m+h]
+
。
[0457]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-13f的制备
[0458]
浅黄色固体中间体i-13f是由中间体i-13e(110.00mg,0.14mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(120.50mg,0.28mmol,2.0eq)按照中间体i-3f中的类似步骤制备而得。(95.00mg,收率86.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)772.4[m+h]
+
。
[0459]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(乙氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-13的制备
[0460]
白色泡沫状固体i-13是由中间体i-13f(95.0mg,0.12mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(141.62mg,1.23mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(130.34mg,0.61mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(70.00mg,收率65.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)871.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.37(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),8.15(d,j＝7.1hz,1h),7.97(s,1h),7.70(s,1h),7.57-7.47(m,2h),7.42(m,1h),7.38(t,2j f-h
＝76.0hz,1h),7.15(m,1h),3.97(m,1h),3.90(s,3h),3.89(m,1h),3.42-3.37(m,3h),3.36(s,2h),3.28(m,2h),3.04(m,1h),2.74(m,2h),2.67(m,2h),2.55-2.51(m,3h),2.45(s,
3h),2.07(m,1h),1.87-1.65(m,5h),1.58-1.39(m,4h),1.37-1.20(m,4h),1.13-1.06(m,5h).
[0461]
实施例14
[0462]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)甘氨酸i-14
[0463][0464]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)甘氨酸i-14的制备
[0465]
类白色固体i-14是由中间体i-3f(255.00mg,0.33mmol,1.0eq)，甘氨酸i-14g(123.75mg,1.65mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(419.76mg,1.98mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(11.60mg,收率4.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)831.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.36(d,j＝8.2hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.99(s,1h),7.75(s,1h),7.58-7.46(m,2h),7.43(d,j＝7.4hz,1h),7.32(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.15(d,j＝7.5hz,1h),4.00(s,2h),3.91(s,3h),3.58(s,3h),3.48(s,2h),3.28(s,2h),2.82(s,2h),2.75-2.65(m,2h),2.64-254(m,2h),2.45(s,3h),1.92-1.80(m,2h),1.79-1.69(m,2h),1.61-1.48(m,4h),1.47(s,2h),1.43-1.33(m,2h).
[0466]
实施例15
[0467]
((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-(甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-15
[0468][0469]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-15e的制备
[0470]
类白色固体i-15e是由中间体i-5f1(280.00mg,0.37mmol,1.0eq)，甲胺盐酸盐(74.37mg,1.11mmol,3.0eq)，dipea(238.65mg,1.85mmol,5.0eq)和hatu(421.8mg,1.11,3.0eq)按照中间体i-5e中的类似步骤制备而得。(252.00mg,收率88.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)773.3[m+h]
+
。
[0471]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-15f的制备
[0472]
黄色固体i-15f是i-15e(252.00mg,0.33mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(279.84mg,0.66mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)771.3[m+h]
+
。
[0473]
化合物：((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-(甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-15的制备类白色固体i-15是由中间体i-15f(粗品,0.33mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(189.75mg,1.65mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(419.76mg,1.98mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(45.00mg,收率15.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)870.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝8.2hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.97(s,1h),7.72(s,1h),7.57-7.46(m,2h),7.42(d,j＝7.4hz,1h),7.38(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.37-7.32(m,1h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),4.01-3.93(m,2h),3.90(s,3h),3.41(s,2h),3.34(m,1h),3.06(m,1h),2.80-2.71(m,2h),2.70-2.63(m,2h),2.59-2.51(m,6h),2.46(s,3h),2.16-2.05(m,1h),1.90-1.66(m,7h),1.56-1.47(m,4h),1.42-1.30(m,4h).
[0474]
实施例16
[0475]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-16
[0476][0477]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-16e的制备
[0478]
类白色固体i-16e是由中间体i-5f1(280.00mg,0.37mmol,1.0eq)，二甲胺盐酸盐(89.91mg,1.11mmol,3.0eq)，dipea(238.65mg,1.85mmol,5.0eq)和hatu(421.8mg,1.11,3.0eq)按照中间体i-5e中的类似步骤制备而得。(261.00mg,收率89.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)787.3[m+h]
+
。
[0479]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-16f的制备
[0480]
黄色固体i-16f是由中间体i-16e(261.0mg,0.33mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(279.84mg,0.66mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)785.3[m+h]
+
。
[0481]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-16的制备类白色固体i-16是由中间体i-16f(粗品,0.33mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(189.75mg,1.65mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(419.76mg,1.98mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(23.80mg,收率8.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)884.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.37(d,j＝8.1hz,1h),8.15(d,j＝7.6hz,1h),7.97(s,1h),7.73(s,1h),7.58-7.47(m,2h),7.43(d,j＝7.3hz,1h),7.37(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.17-7.13(m,1h),3.96(s,2h),3.90(s,3h),3.42(s,2h),3.34(m,1h),3.07(m,1h),2.84(s,6h),2.78-2.72(m,2h),2.70-2.63(m,2h),2.61-2.52(m,3h),2.46(s,3h),2.19-2.06(m,1h),1.90-1.64(m,9h),1.59-1.46(m,4h),1.45-1.36(m,2h).
[0482]
实施例17
[0483]
((2-(3'-(5-(2-(4-(叔丁氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-17
[0484][0485]
中间体：4-(2-(2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸叔丁酯i-17e的制备
[0486]
浅黄色固体i-17e是由中间体i-1c(730.00mg,1.05mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，tea(1ml)，4-(2-氧代乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸叔丁酯i-17d(499.80mg,2.10mmol,2.0eq)和nabh(oac)3(1.11g,5.25mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(604.00mg,收率70.6％)。lc-ms ms-esi(m/z)816.4[m+h]+。
[0487]
中间体：4-(2-(2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲酸叔丁酯i-17f的制备
[0488]
黄色固体i-17f是由中间体i-17e(300.0mg,0.37mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(313.76mg,0.74mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)814.3[m+h]
+
。
[0489]
化合物：((2-(3'-(5-(2-(4-(叔丁氧羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-17的制备类白色固体i-17是由中间体i-16f(粗品,0.37mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(212.75mg,1.85mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(470.64mg,2.22mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(30.40mg,收率9.0％)。lc-ms ms-esi(m/z)913.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝8.2hz,1h),8.15(d,j＝7.7hz,1h),7.97(s,1h),7.72(s,1h),7.55-7.48(m,2h),7.42(d,j＝7.4hz,1h),7.37(t,2j
f-h
＝74.4hz,1h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),3.95(s,2h),3.90(s,3h),3.41(s,4h),3.36(m,4h),3.09-3.04(m,1h),2.74(m,2h),2.66(s,2h),2.56(m,1h),2.46(s,3h),2.17-2.08(m,1h),1.88-1.81(m,2h),1.80-1.75(m,2h),1.75-1.68(m,2h),1.55-1.44(m,4h),1.41(s,2h),1.38(s,9h).
[0490]
实施例18
[0491]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯
基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-18
[0492][0493]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-18e的制备
[0494]
黄色固体i-18e是由中间体i-5f1(200.00mg,0.26mmol,1.0eq)，3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(111.54mg,0.78mmol,3.0eq)，dipea(167.70mg,1.30mmol,5.0eq)和hatu(296.40mg,0.78mmol,3.0eq)按照中间体i-5e中的类似步骤制备而得。(209.00mg,收率94.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)849.3[m+h]
+
。
[0495]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-18f的制备
[0496]
黄色固体i-18f是由中间体i-18e(209.00mg,0.25mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(212.00mg,0.50mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)847.3[m+h]
+
。
[0497]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-18的制备浅黄色固体i-18是由中间体i-18f(粗品,0.25mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(143.75mg,1.25mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(318.0mg,1.50mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(32.40mg,收率13.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)946.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.92(s,1h),8.39-8.32(m,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.97(s,1h),7.72(s,1h),7.71-7.67(m,1h),7.56-7.42(m,2h),7.36(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.16-7.14(m,1h),3.97(s,2h),3.91(s,3h),3.78-3.57(m,4h),3.53(s,2h),3.38(m,1h),3.07(m,1h),2.90-2.81(m,2h),2.74-2.65(m,2h),2.65-2.51(m,3h),2.46(s,3h),2.41-2.21(m,2h),2.19-2.06(m,1h),1.94-1.69(m,9h),1.59-1.46(m,4h),1.45-1.32(m,2h).
[0498]
实施例19
[0499]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯
基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-19
[0500][0501]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-19e的制备
[0502]
黄色固体i-19e是由中间体i-5f1(200.00mg,0.26mmol,1.0eq)，4,4-二氟哌啶盐酸盐(122.46mg,0.78mmol,3.0eq)，dipea(167.70mg,1.30mmol,5.0eq)和hatu(296.40mg,0.78mmol,3.0eq)按照中间体i-5e中的类似步骤制备而得。(190.00mg,收率84.8％)。lc-ms ms-esi(m/z)863.4[m+h]
+
。
[0503]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-1-甲基-5-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-19f的制备
[0504]
浅黄色固体i-19f是由中间体i-19e(190.00mg,0.22mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(186.56mg,0.44mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)861.4[m+h]
+
。
[0505]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-19的制备浅黄色固体i-19是由中间体i-19f(粗品,0.22mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(126.50mg,1.10mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(279.84mg,1.32mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(22.00mg,收率10.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)960.5[m+h]
+
。
[0506]
实施例20
[0507]
((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-20
[0508][0509]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-20e的制备
[0510]
浅黄色固体i-20e是由中间体i-5f1(200.00mg,0.26mmol,1.0eq)，氨基乙腈盐酸盐(71.76mg,0.78mmol,3.0eq)，dipea(167.70mg,1.30mmol,5.0eq)和hatu(296.40mg,0.78mmol,3.0eq)按照中间体i-5e中的类似步骤制备而得。(194.00mg,收率93.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)798.3[m+h]
+
。
[0511]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-20f的制备
[0512]
浅黄色固体i-20f是由中间体i-20e(194.00mg,0.24mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(203.52mg,0.48mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)796.3[m+h]
+
。
[0513]
化合物：((2-(2'-氯-2-甲基-3'-(1-甲基-5-(2-(4-((氰基甲基)氨甲酰基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-20的制备
[0514]
浅黄色固体i-20是由中间体i-20f(粗品,0.24mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(138.00mg,1.20mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(305.28mg,1.44mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(22.10mg,收率10.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)895.3[m+h]
+
。
[0515]
实施例21
[0516]
n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-21
[0517][0518]
化合物：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(((2-羟乙基)氨基)甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-21的制备
[0519]
浅黄色固体i-21是由中间体i-7f(250.00mg,0.33mmol,1.0eq)，乙醇胺i-21g(40.26mg,0.66mmol,2.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(699.60mg,3.30mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(101.25mg,收率38.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)803.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝7.9hz,1h),8.15(d,j＝7.7hz,1h),7.95(s,1h),7.72(s,1h),7.57-7.46(m,2h),7.42(d,j＝7.5hz,1h),7.31(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),3.90(s,3h),3.86(s,2h),3.50(s,2h),3.39(s,2h),3.32(s,2h),3.23(s,3h),2.78-2.70(m,2h),2.69-2.58(m,4h),2.55-2.50(m,2h),2.45(s,3h),1.73-1.65(m,2h),1.56-1.39(m,4h),1.37-1.29(m,2h),1.29-1.20(m,2h),1.11(s,2h).
[0520]
实施例22
[0521]
(s)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸i-22
[0522][0523]
化合物：(s)-1-((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙
基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)哌啶-2-甲酸i-22的制备浅黄色固体i-22是由中间体i-7f(250.00mg,0.33mmol,1.0eq)，(s)-哌啶-2-甲酸i-22g(85.14mg,0.66mmol,2.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(699.60mg,3.30mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(15.00mg,收率5.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)871.4[m+h]
+
。
[0524]
实施例23
[0525]
((2-('-氯-3'-(5-(4,4-二氟环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-23
[0526][0527]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(4,4-二氟环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-23e的制备
[0528]
类白色固体i-23e是由中间体i-9c(643.00mg,0.92mmol,1.0eq)，tfa(10ml)，dipea(593.40mg,4.60mmol,5.0eq)，市售的4,4-二氟环已酮i-1d(369.84mg,2.76mmol,3.0eq)和nabh(oac)3(975.20mg,4.60mmol,5.0eq)按照中间体i-1e中的类似步骤制备而得。(351.00mg,收率53.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)715.2[m+h]
+
。
[0529]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(4,4-二氟环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-23f的制备
[0530]
黄色固体i-23f是由中间体i-23e(351.00mg,0.49mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(415.52mg,0.98mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,收率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)713.1[m+h]
+
。
[0531]
化合物：((2-('-氯-3'-(5-(4,4-二氟环己基)-4,5,6,7-四氢噻唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-23的制备
[0532]
浅黄色固体i-23是由中间体i-23f(粗品,0.49mmol,1.0eq)，市售的l-脯氨酸i-1g(281.75mg,2.45mmol,5.0eq)，hoac(147.00mg,2.45mmol,5.0eq)和nabh(oac)3(623.28mg,2.94mmol,6.0eq)按照化合物i-1中的类似步骤制备而得。(101.00mg,收率25.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)812.2[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 10.09(s,1h),8.15(t,j＝7.8hz,
2h),7.98(s,1h),7.73(s,1h),7.59-7.50(m,2h),7.43(d,j＝7.0hz,1h),7.37(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.29-7.22(m,1h),3.96(s,2h),3.81(s,2h),3.39-3.36(m,1h),3.11-3.03(m,1h),2.97-2.91(m,2h),2.91-2.83(m,2h),2.79-2.70(m,1h),2.61-2.53(m,1h),2.47(s,3h),2.20-2.00(m,3h),1.95-1.72(m,6h),1.72-1.58(m,2h),1.29-1.22(m,1h).
[0533]
实施例24
[0534]
((2-(2'-氯-2-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-24
[0535][0536]
中间体：2-(3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-氯-2-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯i-24c1的制备
[0537]
黄色固体i-24c1是由中间体2-(3-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯i-24b1(1.20g,2.89mmol,1.0eq,合成参考文献wo2020/052650)，中间体2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-1a(1.49mg,2.89mmol,1.0eq)，pdcl2(dcypf)(218.95mg,0.29mmol,0.1eq)和无水na2co3(919.02mg,8.67mmol,3.0eq)，按照中间体i-1c中的类似步骤制备而得。(310.00mg,产率14.8％)。lc-ms ms-esi(m/z)726.1[m+h]
+
。
[0538]
中间体：2-((2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-24c的制备
[0539]
将中间体i-24c1(526.00mg,0.72mmol,1.0eq)溶于无水thf(20ml)中，加入nabh4(547.20mg,14.40mmol,20.0eq)。所得混合液在65℃下搅拌0.5h后，缓慢滴加meoh(10ml)1h以上。加完后继续在65℃下搅拌4h，冷却至环境温度，倒入水中淬灭，用ea(50ml)萃取3次。合并有机相，无水na2so4，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析(ea/pe(v/v)＝1/1)分离后，得到类白色固体i-24c。(442.00mg,收率87.9％)。lc-ms ms-esi(m/z)698.1[m+h]
+
。
[0540]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-氟-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-24e的制备
甲酸甲酯i-25c1的制备
[0550]
将中间体1-甲基-2-((2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-25a(860.00mg,1.73mmol,1.0eq)，中间体2-(3-溴-2-氟苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯i-24b1(717.95mg,1.73mmol,1.0eq)，pdcl2(dcypf)(128.35mg,0.17mmol,0.1eq)，无水na2co3(721.41mg,5.19mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10ml)和水(5ml)的混合液在氮气保护下用微波加热到110℃并搅拌1h，冷却至55℃。反应液用水稀释，用ea(200ml)萃取2次。合并有机相，用无水na2so4干燥，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝1/1)分离后，得到白色固体i-25c1。(775.00mg,收率63.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)706.2[m+h]
+
。
[0551]
中间体：2-(3'-(5-(叔丁氧羰基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-氨甲酰基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-甲酸甲酯i-25c的制备
[0552]
白色固体i-25c是由中间体i-25c1(775.00mg,1.10mmol,1.0eq)，nabh4(836.00mg,22.0mmol,20.0eq)和meoh(10ml)按照中间体i-24c中的类似步骤制备而得。(566.00mg,收率76.0％)。lc-ms ms-esi(m/z)678.3[m+h]
+
。
[0553]
中间体：n-(3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-25e的制备
[0554]
浅黄色固体i-25e是由中间体i-25c(566.0mg,0.84mmol,1.0eq)，tfa(10ml)，dipea(541.8mg,4.20mmol,5.0eq)，2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-7d(305.76mg,1.68mmol,2.0eq)和nabh(oac)3(890.4mg,4.20mmol,5.0eq)按照中间体i-1e中的类似步骤制备而得。(514.00mg,收率82.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)744.3[m+h]
+
。
[0555]
中间体：n-(3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-氟-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-25f的制备
[0556]
橙色固体i-25f是由中间体i-25e(514.00mg,0.69mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(585.12mg,1.38mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(粗品,产率按100％计)。lc-ms ms-esi(m/z)742.3[m+h]
+
。
[0557]
化合物：((6-(二氟甲氧基)-2-(2-氟-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-25的制备
[0558]
黄色固体i-25是由中间体i-25f(粗品,0.69mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(396.75mg,3.45mmol,5.0eq)，hoac(207.0mg,3.45mmol,5.0eq)和nabh(oac)3(877.68mg,4.14mmol,6.0eq)按照化合物i-1中的类似步骤制备而得。(101.30mg,收率17.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)841.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 99.84(s,1h),8.24(t,j＝6.3hz,1h),7.97(s,1h),7.78-7.66(m,2h),7.65-7.51(m,2h),7.37(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.33(d,j＝7.8hz,1h),7.19-7.15(m,1h),3.95(s,2h),3.87(s,3h),3.42(s,2h),3.38-3.35(m,1h),3.33(s,2h),3.24(s,3h),3.06(m,1h),2.79-2.70(m,2h),2.69-2.61(m,2h),2.60-2.52(m,3h),2.19-2.03(m,4h),1.89-1.67(m,5h),1.55-1.41(m,4h),1.39-1.20(m,4h),
1.12(s,2h).
[0559]
实施例26
[0560]
((2-(2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-26
[0561][0562]
中间体：2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-26d的制备
[0563][0564]
将叔丁醇钾(4.89g,43.62mmol,1.5eq)悬浮于thf(50ml)中，加入(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(14.95g,43.62mmol,1.5eq)，加毕，保温搅拌10min，滴加i-7d(5.30g,29.08mmol,1.0eq)的thf(10ml)溶液，反应液自然升温至30℃，并继续搅拌4h。tlc显示反应结束。将反应液倒入水(20ml)中，用mtbe(100ml)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～50/1)分离后，得到黄色油状物i-26d1(4.70g,收率6.85％)。
[0565]
将i-26d1(4.70g,22.35mmol,1.0eq)溶于acetone(20ml)中，加入3m盐酸(67.04mmol,22.35ml,3.0eq)，30℃搅拌2h。tlc显示原料反应完全。将反应液减压浓缩，水相用ea(100ml)萃取，饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压脱溶，粗品经硅胶柱柱层析(n-hep/ea(v/v)＝100/1～30/1)分离后，得到黄色液体i-26d(2.49g,收率56.76％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.80(t,1h),3.41(s,2h),3.37(s,3h),2.47-2.43(m,2h),1.86-1.82(m,2h),1.65-1.49(m,8h).
[0566]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-26e的制备
[0567]
浅黄色固体中间体i-26e是由中间体i-1c(140.00mg,0.20mmol,1.0eq)，tfa
(5ml)，2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-26d(43.54mg,0.22mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(212.00mg,1.00mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(125.00mg,收率80.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)774.4[m+h]
+
。
[0568]
中间体：n-(2-氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-26f的制备
[0569]
浅黄色固体中间体i-26f是由中间体i-26e(125.00mg,0.16mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(136.57mg,0.32mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(110.00mg,收率88.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)772.4[m+h]
+
。
[0570]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(3-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-26的制备
[0571]
白色泡沫状固体i-26是由中间体i-26f(110.00mg,0.14mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(164.00mg,1.42mmol,10.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(150.47mg,0.71mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(86.00mg,收率69.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)871.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.37(d,j＝7.1hz,1h),8.15(d,j＝7.8hz,1h),7.97(s,1h),7.70(s,1h),7.57-7.47(m,2h),7.43(m,1h),7.41(t,2j
f-h
＝76.0hz,1h),7.15(m,1h),3.98(m,1h),3.90(s,3h),3.86(m,1h),3.39(s,2h),3.32(s,2h),3.27(m,1h),3.23(s,3h),3.03(s,1h),2.73(m,2h),2.67(m,2h),2.53-2.42(m,6h),2.07(m,1h),1.87-1.69(m,3h),1.55-1.36(m,8h),1.35-1.21(m,4h),1.07(s,2h).
[0572]
实施例27
[0573]
((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基甘氨酸i-27
[0574][0575]
化合物：((2-(2'-氯-3'-(5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基甘氨酸i-27的制备
[0576]
浅黄色固体i-27是由中间体i-7f(200.00mg,0.26mmol,1.0eq)，甘氨酸i-14g
(97.50mg,1.30mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(330.72mg,1.56mmol,6.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(43.00mg,收率20.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)817.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.91(s,1h),8.36(d,j＝8.0hz,1h),8.14(d,j＝7.7hz,1h),7.99(s,1h),7.74(s,1h),7.54(t,j＝7.8hz,1h),7.48(d,j＝7.9hz,1h),7.42(d,j＝8.0hz,1h),7.32(t,2j
f-h
＝78.4hz,1h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),4.00(s,2h),3.90(s,3h),3.40(s,2h),3.32(s,2h),3.26-3.20(m,5h),2.78-2.72(m,2h),2.70-2.63(m,2h),2.54-2.52(m,2h),2.45(s,3h),1.73-1.65(m,2h),1.56-1.39(m,4h),1.35-1.30(m,2h),1.26-1.21(m,2h),1.11(s,2h).
[0577]
实施例28
[0578]
((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-28
[0579][0580]
中间体：(2-(3-溴-2-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇i-28b的制备
[0581][0582]
将5-氨基-2,4-二羟基苯甲酸甲酯i-28b1(18.32g,100.0mmol,1.0eq)和3-溴-2-氯苯甲醛i-28b2(21.95g,100.0mmol,1.0eq)的meoh(250ml)悬浮液在85℃下搅拌2h，浓缩混合物。将残余物溶解在dcm(250ml)中并添加2,3-二氯-5,6-二氰基醌(27.24g,
120.0mmol,1.2eq)，在环境温度下搅拌1h。用dcm(200ml)稀释反应液，分别用饱和na2s2o3水溶液(200ml)和饱和nahco3溶液(200ml)洗涤1次。有机相用无水na2so4干燥，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析(dcm/pe(v/v)＝1/1)分离后，得到白色固体i-28b3。(32.5g,收率84.9％)。lc-ms ms-esi(m/z)381.9[m+h]
+
。
[0583]
将中间体i-28b3(32.50g,84.94mmol,1.00eq)溶于mecn(300ml)中，用冰/盐浴冷却至0℃，缓慢加入koh(95.3g,1.7mol,20.0eq)的水溶液(300ml)，再加入溴二氟甲基膦酸二乙酯(45.40g,170.0mmol,2.00eq)，控制温度在5℃以下。所得黄色悬浮液在环境温度下搅拌2h，过滤收集固体。滤饼用水(200ml)打浆洗3次，用dcm(200ml)打浆洗1次，烘干得到白色固体i-28b4。(18.2g,收率49.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)431.9[m+h]
+
。
[0584]
将中间体i-28b4(4.32g,10.0mmol,1.0eq)溶于无水thf(60ml)中，加入nabh4(7.56g,200.0mmol,20.0eq)，反应液加热至60℃。将meoh(20ml)由恒压滴管缓慢滴加，1h内滴完，再继续反应2h，冰水浴冷却至5℃以下，加meoh(30ml)继续搅拌0.5h，随后加水(60ml)稀释，用dcm(80ml)萃取，有机相用无水na2so4干燥，浓缩。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)分离后，，得到浅黄色固体i-28b。(2.52g,收率62.2％)。lc-ms ms-esi(m/z)403.9[m+h]
+
。
[0585]
中间体：2-((2,2'-二氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-28c的制备
[0586]
将(2-(3-溴-2-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲醇i-28b(1.21g,3.0mmol,1.0eq)，2-((2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)氨甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯i-1a(1.55g,3.0mmol,1.0eq)，pdcl2(dcypf)(226.77mg,0.3mmol,0.1eq)，无水na2co3(953.90mg,9.0mmol,3.0eq)，1,4-二氧六环(10ml)和水(5ml)的混合液在氮气保护下，110℃微波反应1h，冷却至环境温度。浓缩反应液，粗品经硅胶柱柱层析(ea/n-hexane(v/v)＝1/1)分离后，得到白色固体i-28c。(1.06g,收率49.4％)。lc-ms ms-esi(m/z)714.2[m+h]
+
。
[0587]
中间体：2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-28d的制备
[0588][0589]
将i-7d2(21.00g,97.99mmol,1.0eq)、khf2(23.17g,391.97mmol,4.0eq)、dcm(100ml)和水(100ml)加入反应瓶中，在氮气保护下，冷却到10℃，滴加二氟溴甲基三甲基硅烷(39.80g,195.99mmol,2.0eq)，体系缓慢升温到12℃，在10-15℃下反应1h，升温到室温，反应1h，tlc检测有原料未反应完全，室温搅拌16h。tlc检测仍有少量原料未反应完全。分液，水相用dcm(50ml)萃取一次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干，得到浅黄色油状物i-28d1(14.60g,收率56.4％)。将i-28d1(14.60g,55.24mmol,1.0eq)，acetone(172ml)加入反
应瓶中，在氮气保护下，冷却到10℃，加入2m hcl(100ml,3.62eq)，在此温度下反应30min，升温到室温反应1h。gc检测原料反应完全。45℃减压蒸去有机溶剂，冷却到到室温，用mtbe(50mlx2)萃取，干燥旋干得到油状物。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝30/1～50/1)分离后，得到无色油状物i-28d(9.21g,收率76.4％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 9.82(t,1h),6.22(t,2j
f-h
＝75.1hz,1h),3.91(s,2h),2.60(s,2h),1.64(m,6h),1.42(m,4h).
[0590]
中间体：n-(2,2'-二氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-28e的制备
[0591]
米白色固体i-28e是由中间体i-28c(214.30mg,0.3mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙醛i-28d(72.02mg,0.33mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(317.90mg,1.5mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(190.00mg,收率77.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)816.3[m+h]
+
。
[0592]
中间体：n-(2,2'-二氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-28f的制备
[0593]
浅黄色固体i-28f是由中间体i-28e(190.00mg,0.23mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(195.10mg,0.46mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(155.00mg,收率82.7％)。lc-ms ms-esi(m/z)814.3[m+h]
+
。
[0594]
化合物：((2-(2,2'-二氯-3'-(5-(2-(4-((二氟甲氧基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-28的制备
[0595]
米白色固体i-28是由中间体i-28f(155.00mg,0.19mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(109.40mg,0.95mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(201.34mg,0.95mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(86.00mg,收率69.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)871.4[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.90(s,1h),8.39(d,j＝8.3hz,1h),8.17(m,1h),8.00(s,1h),7.72(s,1h),7.70-7.61(m,2h),7.51(t,j＝8.0hz,1h),7.42(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),6.63(t,2j
f-h
＝80.0hz,1h),3.91(m,2h),3.89(s,3h),3.85(s,2h),3.40(s,2h),3.26(m,1h),3.03(s,1h),2.74(m,2h),2.66(m,2h),2.55-2.46(m,3h),2.12-2.01(m,1h),1.88-1.78(m,1h),1.78-1.67(m,4h),1.59-1.42(m,4h),1.40-1.26(m,4h),1.16(s,2h).
[0596]
实施例29
[0597]
((2-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-29
[0598][0599]
中间体：4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛i-29d的制备
[0600][0601]
将市售的i-29d1(60.00g,302.70mmol,1.0eq)溶于thf(0.6l)并置于四口瓶中，氮气保护下，降温至0-10℃，滴加bh
3-me2s(60.5ml,2.0eq)。滴加过程中，温度变化不明显，但有明显放气现象。滴毕，自然升温至室温20℃，搅拌过夜反应16h。tlc显示原料反应完全。降温至0-10℃，滴加饱和的nh4cl溶液，滴毕，搅拌1h。体系分层，水相tlc监测几乎没有产品，弃去。有机相硫酸镁干燥、蒸干。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝20/1～10/1)分离后，得到微黄色液体i-29d2(49.70g,收率89.12％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm3.66(d,5h),2.33(s,1h),1.98(m,2h),1.66(m,4h),1.55(d,2h),1.40(m,2h).
[0602]
将i-29d2(25.00g,135.70mmol,1.0eq)溶于dmf(100ml)中，一次性加入mei(192.61g,1.36mol,10.0eq)和ag2o(94.34g,407.10mmol,3.0eq)。加毕，反应体系无明显放热、放气现象。室温20℃搅拌过夜反应16h。tlc显示反应完全。过滤除去不溶物，滤液倾入1l水中，ea(100mlx3)萃取。弃去水相，有机相用饱和食盐水(200ml)洗涤一次。有机相用硫酸镁干燥、过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝30/1)分离后，得到淡黄色液体i-29d3(24.00g,收率89.21％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.66(s,3h),3.42(s,2h),3.35(s,3h),2.04(m,2h),1.94(m,4h),1.56(s,2h),1.38(m,2h).
[0603]
将i-29d3(18.00g,90.79mmol,1.0eq)溶于thf(200ml)中，降温至-10-0℃，分批加入lah(3.45g,90.79mmol,1.0eq)，加入过程中剧烈放热和放气，并有大量不溶白色固体产生。加毕，自然升温至室温20℃搅拌反应2h。tlc显示反应完全。降温至-10℃，滴加2ml水，2ml 15％naoh水溶液，最后再滴加6ml水。淬灭10min，加入无水硫酸镁，干燥10min，过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)分离后，得淡黄色液体i-29d4(13.00g,收率84.10％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm 3.66(s,2h),3.41(s,2h),3.35(s,3h),1.75(s,1h),1.62(m,4h),1.38(m,4h),1.19(s,2h).
[0604]
将(cocl)2(9.69g,76.36mmol,1.3eq)溶于dcm(200ml)中，氮气保护下，液氮-乙醇浴降温至-70℃左右。滴加dmso(9.18g,117.48mmol,2.0eq)，滴毕，保温15min。滴加i-29d4(10.00g,58.74mmol,1.0eq)的dcm(200ml)溶液，滴毕，保温15min。再滴加tea(17.83g,176.21mmol,3.0eq)，滴毕，自然升温至室温20℃，搅拌反应4h。tlc显示反应完全。反应液直接倾入0.5l水中，用1m稀盐酸调节ph≈3-4，分液，弃去水相。有机相降温15℃，一次性加入nahso3(14.81g,117.48mmol,2.0eq)的水(200ml)溶液，反应无明显放热和放气现象。加毕，自然恢复至室温20℃拌过夜反应16h。tlc监测产物点消失，成钠盐。反应液用dcm(100x2 ml)萃杂，弃去有机相，水相用na2co3(21.79g,205.58mmol,3.5eq)固体调节ph≈10左右，搅拌10min，用dcm(200ml)萃取，饱和食盐水(100ml)洗涤一次。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤、旋干。粗品经硅胶柱柱层析(pe/ea(v/v)＝30/1)分离后，得到无色透明液体i-29d(3.26g,收率32.99％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δppm9.80(s,1h),3.45(s,2h),3.37(s,3h),2.03(m,2h),1.70(m,2h),1.50(s,3h),1.43(m,3h).
[0605]
中间体：n-(2,2'-二氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-(羟甲基)苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-29e的制备
[0606]
米白色固体i-29e是由中间体i-28c(214.30mg,0.3mmol,1.0eq)，tfa(5ml)，4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-甲醛i-29d(55.50mg,0.33mmol,1.1eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(317.90mg,1.5mmol,5.0eq)按照中间体i-3e中的类似步骤制备而得。(148.00mg,收率64.3％)。lc-ms ms-esi(m/z)766.3[m+h]
+
。
[0607]
中间体：n-(2,2'-二氯-3'-(6-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯并[d]噁唑-2-基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-5-(2-(4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺i-29f的制备
[0608]
浅黄色固体i-29f是由中间体i-29e(148.0mg,0.19mmol,1.0eq)和dess-martin氧化剂(163.7mg,0.38mmol,2.0eq)按照中间体i-1f中的类似步骤制备而得。(105.00mg,收率71.1％)。lc-ms ms-esi(m/z)764.3[m+h]
+
。化合物：((2-(2,2'-二氯-3'-(5-((4-(甲氧甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-基)甲基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲酰胺基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-6-(二氟甲氧基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)-l-脯氨酸i-29的制备
[0609]
米白色固体i-29是由中间体i-29f(105.0mg,0.137mmol,1.0eq)，l-脯氨酸i-1g(79.0mg,0.686mmol,5.0eq)，tea(1ml)和nabh(oac)3(145.40mg,0.686mmol,5.0eq)按照化合物i-3中的类似步骤制备而得。(86.00mg,收率69.5％)。lc-ms ms-esi(m/z)863.3[m+h]
+
。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δppm 9.90(s,1h),8.39(d,j＝8.3hz,1h),8.17(m,1h),8.01(s,1h),7.75(s,1h),7.72-7.62(m,2h),7.51(t,j＝7.9hz,1h),7.37(t,2j
f-h
＝72.0hz,1h),7.20(m,1h),3.96(s,2h),3.90(s,3h),3.48(s,2h),3.40-3.35(m,1h),3.33(s,2h),3.23(s,3h),3.07(m,1h),2.79(m,2h),2.66(m,2h),2.61-2.53(m,3h),2.12-2.08(m,1h),1.91-1.69(m,3h),1.62-1.46(m,4h),1.34-1.20(m,4h),1.16(s,2h).
[0610]
体外生物学评价
[0611]
本检测方法用于本发明所述化合物的体外生物学活性评价，包括体外蛋白水平结合抑制活性评价方法和细胞水平生物学功能活性评价方法。
[0612]
本检测的目的在于综合评价不同化合物对体外液相pd-1和pd-l1及cd80和pd-l1结合的抑制活性和对细胞模型上pd-1和pd-l1结合后抑制t细胞活化信号的阻断影响。
[0613]
实施例a体外pd-1和pd-l1结合的抑制活性评价
[0614]
实验主要原理
[0615]
均相时间分辨荧光法(htrf)：本方法应用了融合表达hfc标签的重组人pd-l1蛋白及融合表达his标签的重组人pd-1蛋白，二者为可相互作用的配体和受体。当分别使用含eu元素鳌合标记物的anti-hfc抗体和含xl665荧光素标记的anti-his抗体与上述两个对应标签结合，且通过320nm波长激光激发后，由于配体-受体结合使得能量能够从eu元素转移到xl665荧光素上，激发后者发出665nm波长的发射光。而当加入pd-l1与pd-1相互作用的抑制剂时，配体与受体的结合被破坏，使得eu和xl665距离较远，能量不能转移，xl665不会被激发。
[0616]
实验材料与设备
[0617]
带his标签的重组人pd-1蛋白(his-pd-1蛋白，cat#：10377-h08h-50)、重组人pd-l1-fc融合蛋白(pd-l1-fc融合蛋白，cat#：10084-h02h-100)购自义翘神州公司(sino biological inc.)，anti-hfc-eu
3+
抗体、anti-his-xl665抗体购自cisbio公司，其它相关试剂如稀释缓冲液(diluentbuffer 5,cat#：62dl5ddc)、检测缓冲液(ppi-europium detection buffer,cat#：61db9rdf)等均从cisbio公司购买。荧光检测仪器tecan(spark 10m)从瑞士tecan公司购买。
[0618]
实验主要过程
[0619]
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行。流程如下：
[0620]
(1)实验准备：用稀释缓冲液将测试化合物稀释成不同浓度梯度(在20μl最终反应体系中最高终浓度为10μm)，将his-pd-1蛋白稀释成800nm(在20μl最终反应体系中终浓度100nm)，pd-l1-fc融合蛋白稀释成16nm(终浓度为2nm)；用检测缓冲液分别按试剂要求将anti-his-xl665抗体和anti-hfc-eu
3+
抗体稀释20倍和100倍。
[0621]
(2)先将5μl测试化合物、2.5μl pd-l1-fc融合蛋白和2.5μl his-pd-1蛋白溶液混匀后，室温孵育15min；随后向该体系加入5μl anti-his-xl665抗体和5μl anti-hfc-eu
3+
抗体，继续孵育3h后检测。
[0622]
(3)检测反应同时设置有对照组，包括未添加测试化合物的0抑制阳性对照、未添加pd-1蛋白的100％抑制阴性对照。所有检测采用复孔。
[0623]
(4)使用荧光检测仪tecan(spark 10m)检测每孔的荧光信号，激发波长为320nm，检测的发射波长分别为620nm和665nm。pd-1和pd-l1相互结合的强度参照荧光信号比值em665/em620。
[0624]
(5)测试化合物的结合抑制率计算公式：抑制率(％)＝[1
–
(检测孔荧光信号比值
–
100％抑制阴性对照荧光信号比值)]/(0％抑制阳性对照荧光信号比值
–
100％抑制阴性对照荧光信号比值)
×
100％。不同浓度梯度的测试化合物分别计算pd-1/pd-l1结合抑制率后，计算50％抑制浓度(ic
50
)。本发明代表性化合物体外抑制pd-1和pd-l1结合的ic
50
数据见下表2：
[0625]
表2本发明代表性化合物抑制体外pd-1/pd-l1结合的ic
50
数据
[0626]
化合物编号ic
50
(nm)化合物编号ic
50
(nm)化合物编号ic
50
(nm)
i-12.59i-51.57i-71.81i-81.18i-91.27i-100.84i-111.42i-131.71i-140.96i-170.94i-211.08i-221.40i-231.08i-241.25i-261.34i-271.16i-280.94i-291.59
[0627]
由上述结果可见，本发明所述的化合物具有很好的抑制体外pd-1/pd-l1的活性，本发明所述的通式(i)的化合物同样具有抑制pd-1/pd-l1的活性。实施例b体外cd80和pd-l1结合的抑制活性评价
[0628]
实验主要原理
[0629]
除pd-1外，pd-l1也可通过与cd80结合，发挥免疫抑制活性。同样地，体外cd80与pd-l1结合或结合抑制实验也可通过均相时间分辨荧光法(htrf)进行检测。当使用anti-hfc-eu
3+
抗体和anti-his-xl665抗体分别与融合表达于pd-l1的hfc标签及融合表达于cd80的his标签结合，且320nm波长激光激发后，由于pd-l1与cd80的结合使得能量可以从eu元素转移到xl665荧光素上，激发后者发光。当加入pd-l1与cd80相互作用的抑制剂时，二者的结合被破坏，使得eu和xl665距离较远，能量不能转移，xl665不会被激发。
[0630]
实验材料与设备
[0631]
带his标签的重组人cd80蛋白(his-cd80蛋白，cat#：10698-h08h-100)、重组人pd-l1-fc融合蛋白(pd-l1-fc融合蛋白，cat#：10084-h02h-100)购自义翘神州公司(sino biological inc.)，anti-hfc-eu
3+
抗体、anti-his-xl665抗体购自cisbio公司，其它相关试剂如稀释缓冲液(diluentbuffer 5,cat#：62dl5ddc)、检测缓冲液(ppi-europium detection buffer,cat#：61db9rdf)等均从cisbio公司购买。荧光检测仪器tecan(spark 10m)从瑞士tecan公司购买。
[0632]
实验主要过程
[0633]
实验过程按照检测试剂使用说明书要求的流程进行(invitrogen)。流程如下：
[0634]
(1)实验准备：用稀释缓冲液将测试化合物稀释成不同浓度梯度(在20μl最终反应体系中最高终浓度为10μm)，将his-cd80蛋白稀释成800nm(在20μl最终反应体系中终浓度100nm)，pd-l1-fc融合蛋白稀释成16nm(终浓度为2nm)；用检测缓冲液分别按试剂要求将anti-his-xl665抗体和anti-hfc-eu
3+
抗体稀释20倍和100倍。
[0635]
(2)先将5μl测试化合物、2.5μl his-cd80蛋白和2.5μl pd-1-fc融合蛋白溶液混匀后，室温孵育15min；随后向该体系加入5μl anti-his-xl665抗体和5μl anti-hfc-eu
3+
抗体，继续孵育3h后检测。
[0636]
(3)检测反应同时设置有对照组，包括未添加测试化合物的0％抑制阳性对照、未添加cd80蛋白的100％抑制阴性对照。所有检测采用复孔。
[0637]
(4)使用荧光检测仪tecan(spark 10m)检测每孔的荧光信号，激发波长为320nm，检测的发射波长分别为620nm和665nm。cd80/pd-l1相互结合的强度参照荧光信号比值em665/em620。
[0638]
(5)测试化合物的结合抑制率计算公式：抑制率(％)＝[1
–
(检测孔荧光信号比值
–
100％抑制阴性对照荧光信号比值)]/(0％抑制阳性对照荧光信号比值
–
100％抑制阴性对
个/孔)，培养基为含有10％fbs、8μg/mlpuromycin和200μg/ml hygromycin b的dmem/f12，37℃培养过夜；
[0650]
(2)使用0.1％pbst先将测试化合物稀释成不同的浓度梯度，加入96孔板中，预先孵育30min；并使用含有10％fbs、8μg/mlpuromycin和200μg/ml hygromycin b的rpmi 1640完全培养基将jurkat-pd-1-nfat细胞计数调整为2
×
105个/ml，同时加入100ng/ml的pma(使用dmso配制储存液浓度为10mg/ml)用于放大t细胞活化信号；向96孔板中每孔加入上述100μl的jurkat-pd-1-nfat细胞，进行共培养；
[0651]
(3)检测反应同时设置有对照组，包括未添加测试化合物的溶剂对照和加入抗人pd-1抗体作为实验体系的阳性对照。所有检测采用复孔；
[0652]
(4)继续在37℃孵育6h后，直接加入40μl的5
×
细胞裂解液，混匀后室温放置10min以完全裂解细胞；取50μl裂解后的细胞溶液转入荧光检测板，并加入30μl荧光素酶底物液，立即在荧光检测仪上选择化学发光检测程序进行测定。
[0653]
(5)测试化合物的细胞水平t细胞活化信号的抑制率计算公式：t细胞活化信号的抑制率(％)＝(检测孔化学发光原始数值
–
溶剂对照)/(化合物检测孔中测得的最高化学发光原始数值
–
溶剂对照)
×
100％。不同浓度梯度的测试化合物分别计算t细胞活化信号的抑制率后，进一步计算50％抑制浓度(ec
50
)。本发明化合物阻断pd-1和pd-l1介导的t细胞活化抑制信号的ec
50
数据见表4：
[0654]
表4本发明化合物阻断pd-1/pd-l1介导的t细胞活化抑制信号的ec
50
[0655][0656][0657]
由上述结果可见，本发明所述的化合物具有在细胞水平有效阻断免疫检查点介导的t细胞活化抑制信号的活性，本发明所述的通式(i)的化合物同样具有在细胞水平有效阻断免疫检查点介导的t细胞活化信号抑制的活性。
[0658]
实施例d药代动力学试验
[0659]
取8周龄，balb/c雌小鼠，将受试化合物溶解于4％dmso，60％peg400和36％纯化水中，单次灌胃，给药剂量为20mg/kg。给药前动物禁食过夜，给药后通过眼底静脉丛采血，取血时间点为15min，30min，1h，2h，4h和8h。收集血液约0.1ml于离心管中，加肝素钠抗凝。放入离心机，5000rpm离心5min，分离血浆，于-20℃冻存待测。利用液质联用仪(lc-ms/ms)测定血浆中化合物浓度。根据各时间点的血药浓度绘制药-时曲线，并将数据通过das软件处理，自动计算药代动力学参数。数据总结见表5：
[0660]
表5本发明化合物点关键药代动力学参数
[0661][0662]
由上述结果可见，本发明所述的代表性化合物具有良好的药代动力学性质,t1/2或者auc获得显著提升。