一种羰基杂环类化合物及其应用的制作方法

1.本发明涉及一种羰基杂环类化合物及其应用。


背景技术：

2.羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)(也称为“羊毛硫氨酸合成酶c样蛋白质2”或“羊毛硫氨酸合成酶组分c样蛋白质2”是所表达免疫细胞、胃肠道、神经元、睾丸和胰脏的信号传导路径蛋白质。使lancl2路径活化增加胰岛素敏感性并且减少与各种自身免疫、发炎性和代谢病状相关联的炎症。小鼠中体内和体外测试的结果展示，与对照组相比，使用靶向此路径的化合物在葡萄糖耐量测试中降低葡萄糖水平2倍并且提供与处方(英格兰布伦特福德的葛兰素史克公司(glaxosmithkline plc，brentford，england))，是有效治疗但具有显著副作用。靶向lancl2路径还使肠道炎症减少90％，并且使病变数量相应减少4倍。所述路径的此测试和其它验证的结果已被多篇文章提及。
3.在自身免疫相关炎症的类别内，目前存在自身免疫性病症全球大流行，如发炎性肠病(ibd)、全身性狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、牛皮癣、多发性硬化症。还存在慢性代谢发炎性疾病大流行，包括代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病、心血管疾病和2型糖尿病。目前的治疗是适度有效的，但昂贵并且具有严重副作用。对自身免疫性疾病最有效的治疗(如抗tnf抗体)的投药途径是经由iv或皮下注射，因而要求访问诊所/手术和频繁监测。lancl2的独特作用模式提供与抗tnf抗体同样有效但不具有副作用和高成本的口服投与的治疗剂。鉴于发炎性和自身免疫性疾病整体的流行性，lancl2路径具有显著影响数百万患者的潜能。
4.脱落酸(“aba”)是在原始筛选过程中发现的结合于lancl2的一种天然化合物。
5.在合成有机化学领域中描述大量化合物。各种化合物由以下参考文献提供：diana等人的w01997/036866、sun等人的wo 2006/053109、kim等人的wo 2006/080821、nunes等人的wo 2007/019417、singh等人的wo 2009/067600和wo 2009/067621、adams等人的wo2008/079277、urasoe等人的jp 2008/056615、stoessel等人的wo 2011/066898、bassaganya-riera等人的us 2013/0142825以及bassaganya-riera等人的美国专利7,741,367。国际专利申请wo2016064445公开了一种靶向羊毛硫氨酸合成酶c样蛋白质2路径的化合物，所述化合物可以用于治疗多种病状，包括传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。已知描述于这些参考文献中的化合物中的一些使lancl2路径活化，而另一些不使之活化。需要研发lancl2路径的新颖配位体以允许治疗针对个别疾病进行特异性定制并潜在地使其功效达到最大。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中基于羊毛硫氨酸合成酶c样2的治疗剂缺乏的问题；而提供了一种羰基杂环类化合物及其应用。本发明提供的羰基杂环类化合物为具有靶向羊毛硫氨酸合成酶c样蛋白质2路径的化合物；所述化合物可结合于
lancl2蛋白质、并且在各种疾病病状中实现有益反应，其可以用于治疗多种病状，包括代谢和传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。
7.本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
8.本发明提供了一种如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐；
[0009][0010]
其中，a为或nr1r2；
[0011]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0012]
y1和y2独立地为ch或n；
[0013]
t为连接键或-nh-；
[0014]
q为或-nh-；
[0015]
l
1-z1和z
2-l2独立地为(即l1和l2独立地为连接键)或(b端表示与羰基或b’相连)，且不同时为
[0016]
环q2为5-7元环烷基或5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0017]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-(右侧为与a’相连)、-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-(右侧为与a’相连)、-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)-(右侧为与a’相连)、或-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-(右侧为与a’相连)；所述的6-10元并环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；所述的c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)-中，含有1到3个n原子；所述的-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-中，含有1到3个n原子；
[0018]z3-l3、z
3a-l
3a
为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0019]
y3和y4独立地为ch或n；
[0020]y3a
和y
4a
独立地为ch或n；
[0021]
r3为c
1-6
的烷基；
[0022]
a’为
no2、-o-c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷基、或h；
[0023]
y5为ch或n；
[0024]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物；
[0025]
当q为a为时，a和a’不同。
[0026]
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式i所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其溶剂化物的盐中的某些基团如下定义(未提及的基团同本技术任一方案所述)，以下简称在在本发明某些优选实施方案中。
[0027]
在本发明某些优选实施方案中，当r1和r2独立地为c
6-18
的芳基时，所述的c
6-14
的芳基为苯基、萘基、菲基或蒽基，例如苯基。
[0028]
在本发明某些优选实施方案中，为例如又例如(a端表示与a连接的位置)
[0029]
在本发明某些优选实施方案中，当t为-nh-时，为
[0030]
在本发明某些优选实施方案中，(当t为连接键时)为(当t为连接键时)为例如又例如(a端表示与a连接的位置)
[0031]
在本发明某些优选实施方案中，q2中，z1和z2位于邻位、间位或对位。
[0032]
在本发明某些优选实施方案中，当q2为5-7元环烷基时，所述的5-7元环烷基为环
戊基、环己基或环庚基；例如环己基，又例如
[0033]
在本发明某些优选实施方案中，当q2为5-7元单环的杂环烷基时，所述的5-7元单环的杂环烷基为n杂环戊基或n杂环己基；例如(b端表示与羰基相连)
[0034]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为时，可为例如例如(a'端表示与a’相连)。
[0035]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为-c(＝o)-(5-7元环烷基)-时，所述的5-7元环烷基为环戊基、环己基或环庚基；例如环己基，和或，-c(＝o)-位于a’的邻位、间位或对位，例如间位；又例如-c(＝o)-(5-7元环烷基)-为
[0036]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-时，所述的6-10元并环的杂环烷基为8-10元并环的杂环烷基，其中n原子为1或2个，且一个n原子与-c(＝o)-相连；例如-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-为
[0037]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)时，所述的5-7元杂环烯基为杂环己烯基，含有2个n原子，例如
[0038]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)时，所述的c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基为
[0039]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-时，所述的-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-为6元杂芳基并苯基或5元杂芳基并苯基，还可以为喹
啉基(例如)或吲哚唑基(例如)。
[0040]
在本发明某些优选实施方案中，当r3为c
1-6
的烷基时，所述的c
1-6
的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
[0041]
在本发明某些优选实施方案中，z
3a-l
3a
为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；例如-c(＝o)-。
[0042]
在本发明某些优选实施方案中，当b’为时，可为例如又例如
[0043]
在本发明某些优选实施方案中，当a’为时，为为
[0044]
在本发明某些优选实施方案中，a为
[0045]
在本发明某些优选实施方案中，a为
[0046]
在本发明某些优选实施方案中，a为
[0047]
在本发明某些优选实施方案中，a为-nr1r2。
[0048]
在本发明某些优选实施方案中，a与a’相同；和/或，与b’相同。
[0049]
在本发明某些优选实施方案中，(当t为连接键时)为如下结构：
还可以围为还可以围为
[0050]
在本发明某些优选实施方案中，q为q2为5-7元环烷基，l
1-z1和z
2-l2独立地为例如为
[0051]
在本发明某些优选实施方案中，
[0052]
q为当q2为5-7元单环的杂环烷基时，l
1-z1和z
2-l2中的一个为另一个为例如为为(b端表示与羰基相连)。
[0053]
在本发明某些优选实施方案中，q为在本发明某些优选实施方案中，q为或-nh-。
[0054]
在本发明某些优选实施方案中，b’为连接键，a’为
[0055]
在本发明某些优选实施方案中，b’为a’为为no2、-o-c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷基、或h，还可以为或no2。
[0056]
在本发明某些优选实施方案中，b’为-c(＝o)-(5-7元环烷基)-，a’为
[0057]
在本发明某些优选实施方案中，b’为-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-，a’为
[0058]
在本发明某些优选实施方案中，b’为-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)-，a’为h。
[0059]
在本发明某些优选实施方案中，b’为a’为
[0060]
在本发明某些优选实施方案中，b’为a’为h。
[0061]
在本发明某些优选实施方案中，b’为-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-，a’为h。
[0062]
在本发明某些优选实施方案中，b
’‑
a’为如下结构：
[0063][0064]
在本发明某些优选实施方案中，
[0065]
其中，a为或nr1r2；
[0066]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0067]
y1和y2独立地为ch或n；
[0068]
t为连接键或-nh-；
[0069]
q为或-nh-；
[0070]
l
1-z1和z
2-l2独立地为且不同时为
[0071]
环q2为5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0072]
b’为-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)-、
或-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-；
[0073]z3-l3、z
3a-l
3a
为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0074]
y3和y4独立地为ch或n；
[0075]y3a
和y
4a
独立地为ch或n；
[0076]
r3为c
1-6
的烷基；
[0077]
a’为-o-c
1-6
的烷基、c
1-6
的烷基、的烷基、或h；
[0078]
y5为ch或n；
[0079]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时， 为s构型、r构型或它们的混合物；
[0080]
当q为a为时，a和a’不同。
[0081]
在本发明某些优选实施方案中，
[0082]
其中，a为或nr1r2；
[0083]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0084]
y1和y2独立地为ch或n；
[0085]
t为连接键或-nh-；
[0086]
q为或-nh-；
[0087]
l
1-z1和z
2-l2独立地为且不同时为
[0088]
环q2为5-7元环烷基或5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0089]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-或-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-；
[0090]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0091]
y3和y4独立地为ch或n；
[0092]
a’为no2或-o-c
1-6
的烷基；
[0093]
y5为ch或n；
[0094]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0095]
在本发明某些优选实施方案中，
[0096]
其中，a为或nr1r2；
[0097]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0098]
y1和y2独立地为ch或n；
[0099]
t为连接键或-nh-；
[0100]
q为或-nh-；
[0101]
l
1-z1和z
2-l2独立地为且不同时为
[0102]
环q2为5-7元环烷基或5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0103]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-或-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-；
[0104]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0105]
y3和y4独立地为ch或n；
[0106]
a’为no2或-o-c
1-6
的烷基；
[0107]
y5为ch或n；
[0108]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0109]
在本发明某些优选实施方案中，
[0110]
其中，a为或nr1r2；
[0111]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0112]
y1和y2独立地为ch或n；
[0113]
t为连接键；
[0114]
q为
[0115]
b’为连接键、-c(＝o)-(氧代的5-7元杂环烯基)-、、或-c(＝o)-(7-10元并环的杂芳基)-；
[0116]z3-l3、z
3a-l
3a
为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0117]
y3和y4独立地为ch或n；
[0118]y3a
和y
4a
独立地为ch或n；
[0119]
r3为c
1-6
的烷基；
[0120]
a’为c
1-6
的烷基、的烷基、或h；
[0121]
y5为ch或n；
[0122]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物；
[0123]
当q为a为时，a和a’不同。
[0124]
在本发明某些优选实施方案中，
[0125]
其中，a为
[0126]
y1和y2独立地为ch或n；
[0127]
t为连接键；
[0128]
q为
[0129]b’‑
a’为如下结构：
[0130]
当a为时，a和a’不同。
[0131]
在本发明某些优选实施方案中，
[0132]
其中，a为
[0133]
t为连接键；
[0134]
q为
[0135]b’‑
a’为如下结构：为如下结构：
[0136]
在本发明某些优选实施方案中，
[0137]
a为或nr1r2；
[0138]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0139]
y1和y2独立地为ch或n；
[0140]
t为连接键；
[0141]
q为
[0142]
l
1-z1和z
2-l2独立地为且不同时为
[0143]
环q2为5-7元单环的杂环烷基；
[0144]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-或-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-；
[0145]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0146]
y3和y4独立地为ch或n。
[0147]
a’为no2、或-o-c
1-6
的烷基；
[0148]
y5为ch或n；
[0149]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0150]
在本发明某些优选实施方案中，
[0151]
a为或nr1r2；
[0152]
r1和r2独立地为h或c
6-18
的芳基；
[0153]
y1和y2独立地为ch或n；
[0154]
t为连接键；
[0155]
q为
[0156]
l
1-z1和z
2-l2独立地为且不同时为
[0157]
环q2为5-7元单环的杂环烷基；
[0158]
b’为或-c(＝o)-(5-7元环烷基)-；
[0159]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0160]
y3和y4独立地为ch或n。
[0161]
a’为
或-o-c
1-6
的烷基；
[0162]
y5为ch或n；
[0163]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0164]
在本发明某些优选实施方案中，
[0165]
a为例如
[0166]
y1和y2独立地为ch或n；
[0167]
q为
[0168]
b’为
[0169]z3-l3为-c(＝o)-；
[0170]
y3和y4独立地为ch或n；
[0171]
a’为例如
[0172]
较佳地，为
[0173]
和/或，b’为
[0174]
更佳地，a与a’相同；
[0175]
和/或，与b’相同。
[0176]
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物为如式ii-a所示：
[0177]
[0178]
其中，a为
[0179]
y1和y2独立地为ch或n；
[0180]
q为
[0181]
l
1-z1和z
2-l2独立地为(即l1和l2独立地为连接键)或(b端表示与羰基相连)，且不同时为
[0182]
环q2为5-7元环烷基或5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0183]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-或-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-(右侧为与a’相连)；所述的6-10元并环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；
[0184]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0185]
y3和y4独立地为ch或n；
[0186]
a’为或no2；
[0187]
y5为ch或n；
[0188]
带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为s构型、r构型或它们的混合物。
[0189]
在本发明某些优选实施方案中，为如下结构：为如下结构：
[0190]
在本发明某些优选实施方案中，b’为a’为
或no2。
[0191]
在本发明某些优选实施方案中，b
’‑
a’为如下结构：为如下结构：
[0192]
在本发明某些优选实施方案中，a为
[0193]
y1和y2独立地为ch或n；
[0194]
q为
[0195]
l
1-z1和z
2-l2独立地为(即l1和l2独立地为连接键)或(b端表示与羰基相连)，且不同时为
[0196]
q2为5-7元环烷基或5-7元单环的杂环烷基；5-7元单环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；例如除z1和z2之外的环原子均为碳；
[0197]
b’为连接键、-c(＝o)-(5-7元环烷基)-或-c(＝o)-(6-10元并环的杂环烷基)-(右侧为与a’相连)；所述的6-10元并环的杂环烷基中，含有1到3个n原子；例如与羰基或a’连接的n原子之外的环原子均为碳；
[0198]z3-l3为连接键、-c(＝o)-或-c(＝o)-nh-；
[0199]
y3和y4独立地为ch或n；
[0200]
a’为或no2；
[0201]
y5为ch或n。
[0202]
在本发明某些优选实施方案中，
[0203]
a为
[0204]
为
[0205]
q为
[0206]
b’为连接键、为连接键、
[0207]
a’为或no2；
[0208]
y5为ch或n。
[0209]
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物为如下任一结构：
[0210]
[0211]
[0212][0213]
本发明中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。
[0214]
本发明中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
[0215]
本发明所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过scifinder、reaxys联机数据库得到)容易地制备。
[0216]
用于制备如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐的必要原料或试剂可以商购获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的作用。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。
[0217]
成盐实例包括：对于碱加成盐，有可能通过在水性介质中使用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如乙醇盐或甲醇盐)或适当碱性有机胺(例如二乙醇胺、胆碱或葡甲胺)处理具有适当酸性质子的本发明化合物来制备碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如铝、镁、钙、锌或铋)的盐。
[0218]
或者，对于酸加成盐，与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨
酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、草酸、丙酮酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥铂酸、酒石酸、柠檬酸、肉桂酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。
[0219]
本发明中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过已制备得到的所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐。
[0220]
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式ii所示。
[0221]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。在所述的药物组合物中，所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐的用量可为治疗有效量。
[0222]
所述的药学上可接受的载体(药用辅料)可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体ph值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0223]
本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0224]
本发明所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本发明的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
[0225]
本发明还提供了一种所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)激动剂中的应用。在所述的应用中，所述的羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)激活剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)的激活效果提供快速检测。
[0226]
本发明还提供了一种所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的应用；所述的药物可为用于预防和/或治疗与羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)有关的疾病的药物。所述的与羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)有关的疾病可为自
身免疫性、慢性发炎性、慢性代谢性和传染性疾病中的一种或多种。
[0227]
本发明还提供了一种所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐或上述的组合物在制备药物中的应用；所述的药物可为用于预防和/或治疗自身免疫性、慢性发炎性、慢性代谢性或传染性疾病的药物。
[0228]
本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐或如上所述的包含其的药物组合物。
[0229]
本发明的另一方面涉及一种治疗预防和/或治疗自身免疫性、慢性发炎性、慢性代谢性或传染性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐或上述的组合物。
[0230]
本发明的另一方面涉及一种用于羊毛硫氨酸c样蛋白质2(lancl2)的药物，其包括所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物、其药学上可接受的盐或上述的组合物。
[0231]
如上所述的自身免疫性病症可为发炎性肠病(ibd)(包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病(crohn’s disease))、全身性狼疮、类风湿性关节炎、1型糖尿病、牛皮癣、多发性硬化症。
[0232]
如上所述的慢性代谢性疾病可为代谢综合征、肥胖、前驱糖尿病、心血管疾病和2型糖尿病。
[0233]
如上所述的传染性疾病可为病毒性疾病，如流感感染。
[0234]
本发明还提供用本文所描述化合物中的任何一种或多种治疗动物中的病状的方法。所述方法包含向动物投与有效量的本文所描述化合物中的一种或多种。所述病状可以选自由以下组成的群组：传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。在一些方法中，传染性疾病包含病毒性疾病，如流感感染。在一些方法中，自身免疫性疾病包含自身免疫性发炎性疾病，如发炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病(crohn’s disease)。在一些方法中，糖尿病选自由1型糖尿病和2型糖尿病组成的群组。在一些方法中，慢性发炎性疾病包含代谢综合征。在一些方法中，所述方法包含投与一定量的有效增加lancl2活性、减少炎症和/或增加抗炎作用的化合物。
[0235]
本发明还提供用于用本文所描述化合物中的任何一种或多种治疗动物中的病状的化合物。用于此类用途的化合物包括本文所描述的任何化合物。使用可以包含向动物投与有效量的本文所描述化合物中的一种或多种，其中病状选自由以下组成的群组：传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。在一些型式中，传染性疾病包含病毒性疾病，如流感感染。在一些型式中，自身免疫性疾病包含自身免疫性发炎性疾病，如发炎性肠病，包括溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病。在一些型式中，糖尿病选自由1型糖尿病和2型糖尿病组成的群组。在一些型式中，慢性发炎性疾病包含代谢综合征。在一些型式中，化合物有效增加lancl2活性、减少炎症和/或增加抗炎作用。
[0236]
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
[0237]
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸制备得到的盐。
[0238]“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床
疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
[0239]“有效量”是指当向需要治疗的患者给予化合物时，其量足以(i)治疗相关疾病，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述的特定疾病或病症的一种或多种症状的发作。对应于该量的所述的如式ii所示的羰基杂环类化合物或其药学上可接受的盐或者如上所述的药物组合物的量将根据例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的患者的特征(例如体重)等因素而变化，但是尽管如此仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
[0240]
本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
[0241]
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
[0242]
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0243]
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
[0244]
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
[0245]
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
[0246]
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
[0247]
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表cas版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"organic chemistry",thomas sorrell,university science books,sausalito:1999,和"march's advanced organic chemistry”by michael b.smith and jerry march,john wiley&sons,new york:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0248]
在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向
左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。
[0249]
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c
1-c6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
[0250]
在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。
[0251]
除前述以外，当用于本技术的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
[0252]
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0253]
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。
[0254]
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0255]
术语“一种(个)或多种(个)”或“一种(个)或两种(个)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多；例如1、2、3、4或5。
[0256]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，除非另有规定，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、多环或者桥接碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接；当为多环时，可为并环连接或螺环连接(即，碳原子上的两个偕氢被亚烷基取代)的螺环体系或桥环体系。
[0257]
在本技术中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指由2-11个碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至16元饱和环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团或者可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的(并环)、桥联的(桥环)或螺的(螺环)环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。
[0258]
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
[0259]
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
[0260]
当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时，这种基团仅指未被取代。例如当“c1～c4烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时，仅指“c1～c4烷基”本身或“未取代的c1～c4烷基”。
[0261]
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该
基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0262]
在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-c
1-c6烷基”中的c
1-c6烷基应当理解为c
1-c6亚烷基。
[0263]
除非另有规定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有要求保护主题所属领域的标准含义。倘若对于某术语存在多个定义，则以本文定义为准。
[0264]
应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0265]
除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
[0266]
除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。
[0267]
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式
“…
独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式
“…
独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0268]
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本技术描述基团的结构式中所使用的是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。
[0269]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0270]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0271]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的羰基杂环类化合物为具有靶向羊毛硫氨酸合成酶c样蛋白质2路径的化合物；所述化合物可以用于治疗多种病状，包括传染性疾病、自身免疫性疾病、糖尿病以及慢性发炎性疾病。
附图说明
[0272]
图1为化合物l7-lancl2结合曲线
[0273]
图2为化合物l8-lancl2结合曲线
[0274]
图3为化合物l12-lancl2结合曲线
[0275]
图4为化合物l17-lancl2结合曲线
[0276]
图5为化合物l22-lancl2结合曲线
[0277]
图6为化合物l28-lancl2结合曲线
[0278]
图7为化合物l29-lancl2结合曲线
[0279]
图8为化合物l30-lancl2结合曲线
[0280]
图9为化合物l32-lancl2结合曲线
[0281]
图10为化合物l37-lancl2结合曲线
[0282]
图11为化合物l44-lancl2结合曲线
[0283]
图12为化合物l56-lancl2结合曲线
[0284]
图13为小鼠体重变化及dai评分(化合物l30、化合物l56及对照组)，其中，a)体重变化数据曲线，b)dai评分数据
[0285]
图14为小鼠结肠重量与长度比值变化(化合物l30、化合物l56及对照组)，其中，a)结肠重量与长度比值，b)结肠长度，c)结肠重量
[0286]
图15为肠形态(化合物l30、化合物l56及对照组)
[0287]
图16为小鼠体重变化及dai评分(化合物l11、化合物l25、化合物l84、化合物l77、化合物l101、化合物l10、化合物l23及对照组)，其中，a)体重变化数据曲线，b)dai评分数据
[0288]
图17为小鼠拉稀与便血评分(化合物l11、化合物l25、化合物l84、化合物l77、化合物l101、化合物l10、化合物l23及对照组)，其中，a)小鼠的拉稀变化，b)便血情况变化
[0289]
图18为小鼠结肠重量与长度比值变化(化合物l11、化合物l25、化合物l10及对照组)，其中，a)结肠长度，b)结肠重量，c)结肠重量与长度比值
[0290]
图19为肠形态(化合物l11、化合物l10及对照组)
具体实施方式
[0291]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0292]
实施例1：6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-(3-(3-(咪唑偶氮[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(l-1)
[0293][0294]
一、3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
[0295][0296]
室温下，将2-氨基吡啶(1.6g,17mmol)，3-乙酰基甲酸甲酯(2.3g,14mmol)和碘化亚铜(0.5g,2.8mmol)溶于1,4-二氧六环50ml中，反应液加热至回流反应过夜，lc-ms监测至反应结束。减压浓缩后加入水50ml，乙酸乙酯萃取(50ml x 3)，合并有机相，无水硫酸钠干
燥，减压浓缩得到残余物，经柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化，得到白色固体(1.8g,7.4mmol)，收率52％。lc-ms：[m+1]
+
:253.09
[0297]
二、3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸的合成
[0298][0299]
室温下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯(1.8g，7.4mmol)和氢氧化锂(0.88g,37mmol)溶于乙醇和水(v/v＝10:1)20ml中，加热回流，lc-ms监测反应至结束。反应液减压浓缩，浓缩液硅胶柱层析得白色固体(1.6g,0.67mmol)，收率90％。lc-ms：238.07。
[0300]
三、n，n
’‑
(1,2-苯胺)双(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
[0301][0302]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入邻苯二胺(0.024g,0.228mmol),继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(15mg,2.7μmol)，收率5.4％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝549。
[0303]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ9.42(s,2h),8.54(t,j＝1.8hz,2h),8.27(m,2h),8.04(m,4h),7.93
–
7.87(m,2h),7.66
–
7.56(m,6h),7.20
–
7.08(m,4h),6.73(m,2h).
[0304]
实施例2 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-(3-(3-(咪唑偶氮[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(l-2)
[0305][0306]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(0.16g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(20mg,37μmol)，收率7.4％。lc-ms m/z:(m+h)+＝540。
[0307]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ14.50(s,1h),8.91(s,1h),8.60(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),8.25(d,j＝6.8hz,1h),8.19(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),8.09
–
7.98(m,3h),7.91
(q,j＝8.0hz,2h),7.59(d,j＝9.1hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.42
–
7.36(m,1h),7.26
–
7.12(m,4h),6.88(m,1h),3.98(d,j＝12.3hz,1h),3.39(d,j＝11.6hz,2h),3.19(d,j＝12.8hz,1h),1.79(s,1h),1.33(s,1h),1.06(s,1h).
[0308]
实施例3:(9-(3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(l-3)
[0309][0310]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(0.18g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(30mg,50μmol)，收率10％。lc-ms m/z:(m+h)+＝596。
[0311]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ10.53(s,1h),8.49(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),8.15(m,1h),8.06
–
7.94(m,3h),7.89(d,j＝14.0hz,2h),7.65(d,j＝9.1hz,1h),7.60(m,1h),7.51(m,2h),7.35(m,3h),7.21(m,1h),6.82(m,1h),3.84(s,4h),3.52(s,4h),1.74(s,4h),1.58(s,4h).
[0312]
实施例4(1s，4s)-5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)(3-(咪唑偶氮[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(l-4)
[0313][0314]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(1s，4s)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)甲酮(0.18g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(25mg,46μmol)，收率9％。lc-ms m/z:(m+h)+＝540。
[0315]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ10.80(d,j＝23.5hz,1h),8.57(d,j＝7.3hz,1h),8.21
–
8.09(m,2h),8.02(m,3h),7.91(d,j＝10.4hz,2h),7.73
–
7.62(m,2h),7.56(m,3h),7.37(s,1h),7.16(s,1h),6.85
–
6.75(m,1h),4.85
–
4.61(m,2h),4.08
–
3.74(m,4h),2.03(s,2h).
[0316]
实施例5 n-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)哌啶-4-基)-3-(咪唑[1,2-a]
吡啶-2-基)苯甲酰胺(l-5)
[0317][0318]
一、叔丁基(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
[0319][0320]
冰浴下，将6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝421。
[0321]
二、6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(4-氨基哌啶-1-基)甲酮的合成
[0322][0323]
冰浴下，叔丁基(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms：321[m+1]
+
[0324]
n-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)哌啶-4-基)-3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
[0325][0326]
三、冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲
氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(4-氨基哌啶-1-基)甲酮(0.18g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(15mg,27μmol)，收率5.5％。lc-ms m/z:(m+h)+＝542。
[0327]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ11.87(s,1h),8.56(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),8.40(t,j＝1.7hz,1h),8.21(m,1h),8.07
–
7.94(m,3h),7.90
–
7.80(m,2h),7.69(d,j＝9.1hz,1h),7.61(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),7.48(m,2h),7.28
–
7.17(m,3h),6.87(m,1h),6.25(d,j＝7.9hz,1h),4.68(d,j＝13.7hz,1h),4.25(dd,j＝7.7,3.9hz,1h),3.85(d,j＝13.9hz,1h),3.19(t,j＝12.6hz,1h),3.02
–
2.91(m,1h),2.12(s,1h),1.92(d,j＝12.8hz,2h),1.61(m,1h).
[0328]
实施例6 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(l-6)
[0329][0330]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(0.14g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(18mg,34μmol)，收率5.5％。
[0331]
lc-ms m/z:(m+h)+＝528，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.64
–
8.44(m,2h),8.08(d,j＝6.9hz,1h),8.02
–
7.67(m,7h),7.62
–
7.44(m,3h),7.28
–
7.11(m,4h),6.83(t,j＝6.6hz,1h),5.40
–
5.34(m,1h),4.92(d,j＝17.1hz,1h),4.69
–
4.61(m,1h),4.09(m,1h),4.02
–
3.72(m,3h).
[0332]
实施例7 n，n'-(1,2-亚苯基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺)(l-7)
[0333][0334]
一、6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸的合成
[0335][0336]
将吡啶2，6-二羧酸(5g，21.919mmol)加入到邻苯基二胺(3.5g，32mmol)的丙二醇(100ml)溶液中，所得混合物加热回流24h，然后冷却至室温。向反应液中加入冰水(50ml)，搅拌析出棕色固体，沉淀收集并溶于热甲醇中，用活性炭过滤溶液。所得滤液缓慢蒸发除去溶剂，得到6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸。收率52％。lc-ms：[m+1]
+
:240.1
[0337]
二、n，n'-(1,2-亚苯基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺)的合成
[0338][0339]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(0.12g,0.5mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.1g,0.52mmol)，1-羟基苯并三唑(0.07g,0.52mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.13mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入邻苯二胺(0.024g,0.228mmol),继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(30mg,5.4μmol)，收率11％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝550.98,1h nmr(400mhz,dmso)δ12.58(s,2h),11.01(s,2h),8.20(d,j＝7.3hz,2h),8.07
–
7.80(m,6h),7.67
–
7.53(m,2h),7.43(dd,j＝5.7,3.6hz,2h),7.25
–
7.09(m,4h),7.03(d,j＝5.5hz,2h).
[0340]
实施例8 n，n'-(环己烷-1,2-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺)(l-8)
[0341][0342]
n，n'-(环己烷-1,2-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺)
[0343]
操作同l-7，环己烷-1,2-二胺购于国药试剂
[0344]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝557.26,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.83(s,2h),8.42(d,j＝7.8hz,2h),8.03(d,j＝7.7hz,2h),7.79(t,j＝7.8hz,6h),7.32(dd,j＝5.8,3.1hz,2h),4.13(d,j＝16.6hz,2h),2.35(d,j＝11.4hz,2h),1.94
–
1.37(m,6h).
[0345]
实施例9(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)(l-9)
[0346][0347]
一、9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的合成
[0348][0349]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝476。
[0350]
二、(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮的合成
[0351][0352]
冰浴下，9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms：376[m+1]
+
。
[0353]
三、(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)的合成
[0354][0355]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮(0.089g,0.27mmol)，继续搅拌0.5
小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(20mg,38μmol)，收率14.3％。
[0356]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝598.1,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.70(s,2h),8.49(d,j＝7.9hz,2h),7.93(dd,j＝25.5,17.6hz,4h),7.56(t,j＝8.1hz,5h),7.38
–
7.30(m,5h),3.84(s,3h),3.51(s,5h),1.65(d,j＝67.9hz,8h).
[0357]
实施例10(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶-2-基)甲酮)(l-10)
[0358][0359]
一、5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)叔氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯的合成
[0360][0361]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入叔丁基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸盐(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝434。
[0362]
二、(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮的合成
[0363][0364]
冰浴下，5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)叔氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms m/z:(m+h)+＝334。
[0365]
三、(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶-2-基)甲酮)的合成
[0366][0367]
操作同l-9
[0368]
(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶-2-基)甲酮)
[0369]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝555.61,1h nmr(400mhz,meod)δ8.49
–
8.29(m,3h),8.23
–
8.04(m,3h),8.03
–
7.93(m,1h),7.86(dd,j＝7.0,5.6hz,1h),7.71(dd,j＝6.0,3.1hz,1h),7.64
–
7.54(m,2h),7.50(dd,j＝8.1,5.7hz,2h),7.41
–
7.28(m,2h),7.26
–
7.17(m,1h),7.01
–
6.87(m,1h),4.23
–
3.55(m,8h),3.27
–
3.04(m,2h).
[0370]
实施例11 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸酰胺(l-11)
[0371][0372]
一、叔丁基(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)氨基甲酸酯的合成
[0373][0374]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入(3-氮杂双环[3.1.0]己-6基)氨基甲酸叔丁酯(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝421。
[0375]
二、(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮的合成
[0376][0377]
冰浴下，叔丁基(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)氨基甲酸酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms m/z:(m+h)+＝321。
[0378]
三、n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸酰胺的合成
[0379][0380]
操作同l-9
[0381]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝541.20,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ13.25(s,1h),12.09(s,1h),8.68(s,1h),8.48(d,j＝7.6hz,1h),8.26(d,j＝7.6hz,1h),8.01(d,j＝7.5hz,1h),7.81(t,j＝7.8hz,4h),7.50(dt,j＝20.7,5.8hz,3h),7.38
–
7.30(m,4h),4.58(d,j＝11.3hz,1h),4.45
–
4.22(m,2h),3.64
–
3.43(m,3h),2.63(s,1h),2.00(s,9h),1.60(s,2h).
[0382]
实施例12(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)(l-12)
[0383][0384]
(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2,5-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)
[0385]
操作同l-7
[0386]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝541.59,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.67(s,1h),8.13
–
7.82(m,4h),7.54
–
7.33(m,4h),7.26(d,j＝7.6hz,2h),4.54(d,j＝11.9hz,3h),4.04(t,j＝15.9hz,3h),1.85(s,1h),1.77(s,1h).
[0387]
实施例13 n，n'-(1,2-亚苯基)双(2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺)(l-13)
[0388]
[0389]
一、2-吗啉嘧啶-4-羧酸的合成
[0390]
将2-氯嘧啶-4-羧酸(500mg,3.15mmol)溶于15ml四氢呋喃和15ml二氧六环中,加入2ml吗啡啉，反应液在70℃搅拌18小时。反应液冷却至室温，过滤。将固体溶于20ml水中，用1n盐酸酸化至ph＝1，溶液用二氯甲烷/甲醇＝10:1(20ml*3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色固体580mg，收率为87.9％。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝210.0。
[0391]
1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),7.20(d,j＝4.8hz,1h),3.93
–
3.83(m,4h),3.76(m,4h).
[0392]
二、n，n'-(1,2-亚苯基)双(2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺)的合成
[0393]
将2-吗啉基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.48mmol)(如式3所示的化合物)悬浮于2ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(137mg，0.72mmol)，1-羟基苯并三氮唑(97mg，0.72)和n,n-二异丙基乙胺(185mg,1.4340mmol)。反应液搅拌20分钟后加入邻苯二胺(25.8mg，0.24mmol),反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml水，并用乙酸乙酯(10ml*2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将所得粗产品通过薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到的产物用二甲亚砜(3ml)和甲醇(2ml)混合溶液打浆，过滤，固体用甲醇洗涤、干燥，得到所需产物23mg的白色固体，收率为9.81％。
[0394]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝491.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.46(s,2h),8.70(d,j＝4.8hz,2h),7.78(dd,j＝6.0,3.6hz,2h),7.36(dd,j＝6.0,3.6hz,2h),7.26(d,j＝4.8hz,2h),3.90
–
3.69(m,4h),3.60(d,j＝4.4hz,4h).
[0395]
实施例14 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺(l-14)
[0396][0397]
n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺
[0398]
将2-吗啉基嘧啶-4-羧酸(100mg，0.48mmol)(如式3所示的化合物)悬浮于2ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(137mg，0.72mmol)，1-羟基苯并三氮唑(97mg，0.72)和n,n-二异丙基乙胺(185mg,1.4340mmol)。反应液搅拌20分钟后加入(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-[6-(1h-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]甲酮(76mg，0.24mmol),反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml水，并用乙酸乙酯(10ml*2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将所得粗产品通过薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到所需产物38mg的白色固体,收率为31.14％。
[0399]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝511.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.75(s,1h),8.61(d,j＝7.8hz,1h),8.35(d,j＝4.8hz,1h),8.22(t,j＝13.6hz,1h),7.99(t,j＝7.8hz,1h),7.63
(s,2h),7.31(dd,j＝6.6,3.5hz,1h),6.78(d,j＝4.8hz,1h),4.33(d,j＝12.5hz,1h),4.20
–
4.10(m,2h),3.98(dd,j＝11.8,4.4hz,1h),3.72(dd,j＝12.9,4.8hz,9h),2.56(d,j＝2.1hz,1h),2.12(d,j＝2.5hz,1h),2.04(d,j＝4.7hz,1h).
[0400]
实施例15 9-(6-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(2-吗啉代嘧啶-4-基)甲酮(l-15)
[0401][0402]
(9-(6-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(2-吗啉代嘧啶-4-基)甲酮
[0403]
操作同l-14
[0404]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝567.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.53(d,j＝7.8hz,1h),8.44(d,j＝4.8hz,1h),7.97(t,j＝7.8hz,1h),7.73(s,2h),7.59(dd,j＝7.7,0.9hz,1h),7.39
–
7.31(m,2h),6.70(d,j＝4.8hz,1h),3.90-3.76(m,12h),3.51(d,j＝6.9hz,4h),1.75-1.69(m,4h),1.59-1.57(m,4h).
[0405]
实施例16(5-(6-(1-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-吗啉代嘧啶丁-4-基)甲酮(l-16)
[0406][0407]
(5-(6-(1-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-吗啉代嘧啶丁-4-基)甲酮
[0408]
操作同l-14
[0409]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝525.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60
–
8.37(m,2h),8.00(dd,j＝17.8,9.9hz,1h),7.81(ddd,j＝14.2,8.7,2.6hz,2h),7.65(d,j＝4.6hz,1h),7.33(dd,j＝6.0,3.1hz,2h),6.97(dd,j＝10.5,4.8hz,1h),4.25
–
3.56(m,16h),3.21
–
2.81(m,2h).
[0410]
实施例17 n，n'-(环己烷-1,2-二基)双(2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺)(l-17)
[0411][0412]
n，n'-(环己烷-1,2-二基)双(2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺)
[0413]
操作同l-7
[0414]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝497.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.48(d,j＝4.8hz,2h),8.14
–
7.99(m,2h),7.18(d,j＝4.8hz,2h),3.96(s,2h),3.82
–
3.80(m,16h),2.24(d,j＝6.8hz,2h),1.85(s,2h),1.45(d,j＝5.2hz,4h).
[0415]
实施例18(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-吗啉代嘧啶-4-基)甲酮(l-18)
[0416][0417]
(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)(2-吗啉代嘧啶-4-基)甲酮
[0418]
操作同l-14
[0419]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝511.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67
–
8.41(m,2h),8.06
–
7.87(m,4h),7.38
–
7.35(m,2h),7.19
–
6.98(m,1h),5.33
–
5.00(m,2h),4.20
–
3.41(m,12h),2.11
–
1.98(m,2h).
[0420]
实施例19(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基]哌啶-4-基)-2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酰胺(l-19)
[0421][0422]
一、2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酸
[0423]
将2-氯嘧啶-4-羧酸(500mg,3.15mmol)溶于15ml二氧六环中,加入苯胺(881mg,9.46mmol)，反应液在70℃搅拌18小时。反应液冷却至室温，加入20ml水和10ml 1n氢氧化钠，反应液用用乙酸乙酯萃取二次(20ml*2)。将水相用1n盐酸酸化至ph＝3，固体过滤干燥得到白色固体500mg，收率为73.67％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝216.0。
[0424]
二、叔丁基(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
[0425][0426]
冰浴下，将6-(1h-苯并咪唑-2-)吡啶羧酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用
乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝421。
[0427]
三、(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(4-氨基哌啶-1-基)甲酮的合成
[0428][0429]
冰浴下，叔丁基(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms：321[m+1]
+
。
[0430]
四、(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基]哌啶-4-基)-2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酰胺操作同l-14
[0431]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝519.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.64(d,j＝4.9hz,1h),8.40(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),8.13(t,j＝7.9hz,1h),7.76
–
7.58(m,5h),7.40
–
7.26(m,5h),7.08
–
6.99(m,1h),4.64(d,j＝13.6hz,1h),4.27
–
4.15(m,1h),3.85(d,j＝14.1hz,1h),3.43(dd,j＝18.3,7.0hz,1h),3.31
–
3.20(m,1h),2.19(d,j＝11.0hz,1h),2.00(s,1h),1.72-1.79(m,10.0hz,2h).
[0432]
实施例20(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺(l-20)
[0433][0434]
一、3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己烷-1-甲酸
[0435]
将1,3-环己二甲酸(1g，5.8mmol)和领苯二胺(628mg，5.8mmol)溶于10ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.43g，6.34mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.25g,17.4 0mmol)。反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入50ml水，并用乙酸乙酯(50ml*3)萃取。水相浓缩得到3g黑色油状物，将油状物溶于20ml乙酸中，55℃下搅拌4h浓缩，柱层析纯化得到所需产物1.3g,收率为93％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝245.0。
[0436]
二、(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺
[0437]
操作同l-14
[0438]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝519.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.40(d,j＝7.9hz,1h),8.13(t,j＝7.8hz,1h),7.65(dd,j＝7.7,0.9hz,3h),7.54(d,j＝2.5hz,2h),7.32(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),7.27
–
7.16(m,2h),4.62(d,j＝9.1hz,1h),4.05
–
3.95(m,1h),3.81(d,j＝
13.9hz,1h),3.50
–
3.42(m,1h),3.39(s,1h),3.18(dd,j＝15.3,9.6hz,1h),2.64(s,1h),2.43
–
2.29(m,1h),2.24
–
2.04(m,3h),1.94(dd,j＝13.8,10.6hz,2h),1.74(dd,j＝11.1,5.5hz,3h),1.66
–
1.45(m,3h).
[0439]
实施例21 n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺(l-21)
[0440][0441]
一、2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酸
[0442]
将吡啶-2-胺(534mg，5.67mmol)溶于1ml n,n-二甲基甲酰胺中,20℃下加入60％nah(227mg，5.6768mmol)。反应液在20℃下搅拌1h。加入2-氯嘧啶-4-羧酸(300mg，1.89mmol)，反应液在70℃下搅拌18h。将反应液降至室温并加入20ml水，反应液用二氯甲烷(20ml*2)萃取。水相用1n盐酸酸化至ph＝5后浓缩。将残渣溶解在5ml n,n-二甲基甲酰胺中，并搅拌10分钟,过滤、浓缩得到黄色固体80mg，收率为19.5％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝217.0。
[0443]
二、(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺
[0444]
操作同l-14
[0445]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝520.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.74(d,j＝4.9hz,1h),8.50(t,j＝9.1hz,2h),8.36(s,1h),8.27(d,j＝4.7hz,1h),8.04(d,j＝8.2hz,1h),7.95(t,j＝7.8hz,1h),7.84(t,j＝7.4hz,1h),7.65(ddd,j＝17.5,9.1,5.3hz,3h),7.28
–
7.25(m,1h),7.12
–
7.01(m,1h),4.68(d,j＝13.3hz,1h),4.37
–
4.13(m,1h),3.87(d,j＝13.5hz,1h),3.28(t,j＝11.8hz,1h),3.14(t,j＝11.5hz,1h),2.15(d,j＝11.2hz,1h),2.01(d,j＝10.6hz,1h),1.79(dd,j＝21.2,11.4hz,2h).
[0446]
实施例22(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺(l-22)
[0447][0448]
(n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-2-吗啉基嘧啶-4-羧酰胺
[0449]
操作同l-14
[0450]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝513.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝4.8hz,1h),8.52(d,j＝7.8hz,1h),7.95(t,j＝7.8hz,1h),7.75(d,j＝8.2hz,2h),7.63
–
7.58(m,1h),7.39
–
7.32(m,3h),4.78(d,j＝13.5hz,1h),4.26(dt,j＝10.9,9.5hz,1h),3.92(d,j＝13.9hz,1h),3.88
–
3.76(m,8h),3.34(t,j＝11.9hz,1h),3.12(t,j＝11.6hz,1h),2.21(d,j＝9.7hz,1h),2.07(d,j＝11.7hz,1h),1.81
–
1.63(m,2h).
[0451]
实施例23 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酰胺(l-23)
[0452][0453]
n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酰胺
[0454]
操作同l-14
[0455]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝517.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.61
–
8.52(m,2h),8.48(d,j＝4.9hz,1h),8.24(d,j＝6.9hz,1h),7.98(t,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝7.7hz,3h),7.46(s,1h),7.37(t,j＝8.0hz,2h),7.30(d,j＝3.2hz,1h),7.09(t,j＝7.4hz,1h),6.97(d,j＝4.9hz,1h),4.24(d,j＝12.6hz,1h),4.08(d,j＝11.7hz,1h),3.87(dd,j＝11.7,4.4hz,1h),3.69(dd,j＝12.1,4.5hz,2h),3.14(dt,j＝11.7,7.3hz,1h),2.56(d,j＝2.2hz,1h),1.97(dd,j＝18.6,4.3hz,2h).
[0456]
实施例24(5-(6-(1-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(l-24)
[0457][0458]
(5-(6-(1-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0459]
操作同l-14
[0460]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝531.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.60
–
8.44(m,2h),8.02
–
7.92(m,1h),7.79(dd,j＝6.3,3.1hz,2h),7.75
–
7.62(m,2h),7.51(d,j＝7.7hz,1h),7.41
–
7.30(m,3h),7.27
–
7.16(m,1h),7.09(dd,j＝9.6,6.2hz,1h),4.05-3.79(m,4h),3.78-3.68(m,4h),3.07(s,2h).
[0461]
实施例25(n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺(l-25)
[0462][0463]
(n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺
[0464]
操作同l-14
[0465]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝518.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.71(d,j＝4.9hz,1h),8.41(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),8.31(dd,j＝9.5,4.8hz,2h),8.21
–
8.08(m,2h),8.07-7.82(m,1h),7.68(s,2h),7.40
–
7.28(m,2h),7.17(d,j＝4.9hz,1h),7.05(ddd,j＝7.2,5.0,0.9hz,1h),4.24(d,j＝12.5hz,1h),4.14(d,j＝11.5hz,1h),3.99(dd,j＝11.5,4.3hz,1h),3.75(dt,j＝13.2,5.1hz,1h),2.71(t,j＝2.4hz,1h),2.17
–
2.05(m,2h).
[0466]
实施例26((5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(l-26)
[0467][0468]
((5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0469]
将2-(2-吡啶基氨基)嘧啶-4-羧酸(40mg，0.18mmol)溶于2ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(145mg，0.28mmol)和n,n-二异丙基乙胺(72mg,0.56mmol)。反应液搅拌20分钟后加入2,3,3a，4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基-[6-(1h-苯并咪唑-加入2-基)-2-吡啶基]甲酮(62mg，0.18mmol),反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml水，过滤，得到的固体通过薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到白色固体15mg,收率为15.25％。
[0470]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝532.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.68(dd,j＝26.6,5.0hz,1h),8.63-8.61(m,1h),8.32
–
8.22(m,1h),8.19
–
8.07(m,2h),7.92
–
7.51(m,4h),7.36
–
7.26(m,2h),7.20(dd,j＝14.8,5.0hz,1h),6.84-6.82(m,1h),4.29
–
3.65(m,8h),3.17
–
3.03(m,2h).
[0471]
实施例27(9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(2-(苯氨基)嘧啶-4-基)甲酮(l-27)
[0472][0473]
(9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(2-(苯氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0474]
操作同l-26
[0475]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝573.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),9.82(s,1h),8.59(d,j＝4.9hz,1h),8.38(dd,j＝7.9,1.0hz,1h),8.11(t,j＝7.8hz,1h),7.75
–
7.72(m,3h),7.62-7.56(m,2h),7.31-7.21(m,4h),6.96(t,j＝7.3hz,1h),6.88(d,j＝4.9hz,1h),3.78
–
3.54(m,4h),3.35(s,4h),1.72
–
1.31(m,8h).
[0476]
实施例28 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶啉酰胺(l-28)
[0477][0478]
6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶啉酰胺
[0479]
操作同l-26
[0480]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝505.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.62(dd,j＝30.1,4.9hz,1h),8.41(t,j＝7.9hz,1h),8.12(q,j＝7.8hz,1h),7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.75
–
7.54(m,4h),7.41
–
7.22(m,5h),6.97(dd,j＝12.5,7.3hz,1h),4.72
–
4.52(m,1h),4.34-3.54(m,4h),2.42(dd,j＝12.9,5.7hz,1h),2.20(d,j＝5.5hz,1h).
[0481]
实施例29 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶啉酰胺(l-29)
[0482][0483]
6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)吡啶啉酰胺操作同l-26
[0484]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝506.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.73(dd,j＝33.7,4.9hz,1h),8.48
–
8.35(m,1h),8.32
–
8.00(m,3h),7.87(ddd,j＝7.8,2.1,1.0hz,1h),7.75-7.73
(m,2h),7.61(s,1h),7.46(dd,j＝43.3,4.9hz,1h),7.36
–
7.23(m,2h),6.99(dd,j＝7.3,5.0hz,1h),4.78
–
4.30(m,2h),4.09-4.01(m,1h),4.02
–
3.77(m,2h),2.49
–
2.12(m,2h).
[0485]
实施例30 n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺(l-30)
[0486][0487]
n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌啶-4-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺
[0488]
操作同l-5
[0489]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝543.22,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝7.2hz,2h),8.07
–
7.86(m,2h),7.72(s,4h),7.58(dd,j＝7.7,1.0hz,2h),7.38
–
7.31(m,4h),4.69(d,j＝13.1hz,2h),4.55(d,j＝7.8hz,2h),3.83(d,j＝13.8hz,4h),3.15(dt,j＝22.4,11.4hz,4h),2.06(dd,j＝56.4,13.3hz,4h).
[0490]
实施例31 n-(4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-羧酰胺(l-31)
[0491][0492]
n-(4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)-1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-羧酰胺
[0493]
操作同l-5
[0494]
4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺购于毕得医药
[0495]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝554.23,1h nmr(400mhz,meod)δ8.50
–
8.34(m,1h),8.19
–
8.07(m,1h),7.83(t,j＝13.8hz,1h),7.69(s,2h),7.49(d,j＝9.0hz,1h),7.42
–
7.27(m,2h),6.97(dd,j＝28.4,9.0hz,2h),4.21
–
3.87(m,4h),3.77(dt,j＝12.3,7.7hz,1h),3.19
–
3.06(m,4h),2.83(s,4h),2.57(d,j＝5.6hz,3h),2.44
–
2.26(m,2h).
[0496]
实施例32 n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)吡咯烷-3-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺(l-32)
[0497][0498]
n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)吡咯烷-3-基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉酰胺
[0499]
操作同l-6
[0500]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝529.5,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(s,2h),8.57(d,j＝23.6hz,1h),8.46(d,j＝7.9hz,1h),8.34(d,j＝6.2hz,2h),8.16(dd,j＝22.0,7.1hz,2h),7.86(dd,j＝17.5,9.7hz,2h),7.80
–
7.50(m,4h),7.36
–
7.16(m,4h),4.61(d,j＝5.9hz,2h),4.41(s,1h),4.03(dd,j＝11.5,6.2hz,1h),3.78(dd,j＝58.9,16.7hz,4h),3.53(s,
3h),2.18(dd,j＝12.9,6.3hz,1h),1.93(dd,j＝39.9,18.0hz,2h),1.74
–
1.50(m,2h),1.32(dt,j＝14.2,10.8hz,4h).
[0501]
实施例33环己烷-1,4-二基双((5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮)(l-33)
[0502][0503]
环己烷-1,4-二基双((5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮)
[0504]
操作同l-8
[0505]
2-(4-硝基苯基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯购于毕得医药
[0506]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝603.21,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.1hz,4h),6.50(d,j＝8.6hz,4h),4.00
–
3.65(m,8h),3.65
–
3.27(m,8h),3.15(d,j＝34.2hz,4h),2.39(s,2h),2.07
–
1.72(m,4h),1.59(dd,j＝25.9,13.6hz,4h),1.45
–
1.20(m,4h).
[0507]
实施例34 1,4-亚苯基双((5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮)(l-34)
[0508][0509]
1,4-亚苯基双((5-(4-硝基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮)
[0510]
操作同l-8
[0511]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝597.21,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(t,j＝8.8hz,4h),8.01
–
7.86(m,4h),6.61
–
6.43(m,4h),4.28
–
3.88(m,4h),3.84
–
3.51(m,8h),3.51
–
3.38(m,2h),3.38
–
3.21(m,2h),3.21
–
2.81(m,4h).
[0512]
实施例35 1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-n-(4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-3-羧酰胺(l-35)
[0513][0514]
1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-n-(4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)吡咯烷-3-羧酰胺
[0515]
操作同l-6
[0516]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝578.31,1h nmr(400mhz,meod)δ8.59(d,j＝4.7hz,1h),7.66(dd,j＝15.3,8.1hz,2h),7.44(dd,j＝15.0,8.9hz,2h),7.36
–
7.25(m,2h),7.04(ddd,j＝30.4,15.7,6.8hz,4h),4.16
–
3.76(m,5h),3.70(s,4h),3.27
–
3.05(m,4h),2.80(s,3h),2.54(s,2h),2.27(d,j＝5.2hz,2h),1.69(s,5h).
[0517]
实施例36哌嗪-1,4-二基双((3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮)(l-36)
[0518][0519]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.12g,0.5mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.28g,0.55mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.14g,1.1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入哌嗪(0.04g,0.5mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(12mg,22μmol)，收率4.5％。lc-ms m/z:(m+h)+＝527。
[0520]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.15(d,2h),8.08
–
8.00(m,4h),7.91(s,2h),7.65(d,j＝9.1hz,2h),7.56
–
7.46(m,2h),7.39(d,j＝7.6hz,2h),7.21(m,2h),6.82(m,2h),3.73(d,j＝89.9hz,8h).
[0521]
实施例37 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(3-硝基苯甲基)吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(l-37)
[0522][0523]
冰浴下，将间硝基苯甲酸(0.08g,0.48mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.30g,0.58mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.16g,1.3mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺(0.15g,0.48mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(15mg,32μmol)，收率6.8％。lc-ms m/z:(m+h)+＝457。
[0524]
实施例38：n-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)哌啶-4-基)-3-硝基苯甲酰胺(l-38)
[0525][0526]
冰浴下，将(6-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(4-氨基哌啶-1-基)甲酮(0.088g,0.27mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.15g,0.3mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入间硝基苯甲酸(0.04g,0.27mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(11mg,32μmol)，收率8.6％。lc-ms m/z:(m+h)+＝471。
[0527]
实施例39：(1-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)吡咯烷-2-基)(5-(4-硝基苯基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮的合成(l-39)
[0528][0529]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(0.1g,0.4mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.24g,0.44mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入2-(4-硝基苯基)-5-脯酰八氢吡咯[3,4-c]吡咯(0.13g,0.4mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(16mg,μmol)，收率7.2％。lc-ms m/z:(m+h)+＝551。
[0530]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.20
–
7.99(m,5h),7.90(d,j＝9.8hz,1h),7.64(t,j＝8.8hz,1h),7.53
–
7.45(m,2h),7.21(m,1h),6.82(m,1h),6.57
–
6.38(m,2h),3.81(m,7h),3.62
–
3.06(m,8h),2.25(m,2h).
[0531]
实施例40：(9-(3-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺环[5.5条]十一碳-3-基)(3-硝基苯基)甲酮(l-40)
[0532][0533]
冰浴下，将间硝基苯甲酸(0.041g,0.25mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)美沙酮(0.093g,0.25mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(17mg,μmol)，收率12.9％。lc-ms m/z:(m+h)+＝525。
[0534]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ10.74(s,1h),8.48(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),8.34
–
8.27(m,2h),7.97(t,j＝7.8hz,1h),7.87(d,j＝6.9hz,1h),7.77(m,1h),7.64(t,j＝7.9hz,1h),7.57(m,2h),7.37
–
7.32(m,2h),3.94
–
3.74(m,4h),3.52(s,2h),3.42(s,2h),1.59(m,8h).
[0535]
实施例41：(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-硝基苯基)甲酮的合成(l-41)
[0536]
[0537]
冰浴下，将间硝基苯甲酸(0.041g,0.25mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮(0.083g,0.25mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(17mg,μmol)，收率12.9％。lc-ms m/z:(m+h)+＝483。
[0538]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ11.58(s,1h),8.52(dd,j＝28.6,7.9hz,1h),8.38(s,1h),8.30(t,j＝9.1hz,1h),8.04
–
7.49(m,6h),7.32(m 2h),4.22(m,1h),4.09
–
4.00(m,1h),3.91
–
3.32(m,6h),3.05(m,2h).
[0539]
实施例42：n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)嘧啶-4-甲酰胺(l-42)
[0540][0541]
一、叔丁基(1-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成
[0542][0543]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.92g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.3g,3mmol)，收率73％。lc-ms m/z:(m+h)+＝421。
[0544]
二、(4-氨基哌啶-1-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮的合成
[0545][0546]
冰浴下，叔丁基(1-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继
续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms m/z:(m+h)+＝321。
[0547]
三、n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
[0548][0549]
冰浴下，将2-(苯胺基)嘧啶-4-羧酸(0.060g,0.27mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(4-氨基哌啶-1-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(0.089g,0.27mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(20mg,38μmol)，收率14.3％。lc-ms m/z:(m+h)+＝518。
[0550]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.65(d,j＝4.8hz,1h),8.22(d,j＝6.7hz,1h),7.97(m,4h),7.65(m,3h),7.52
–
7.44(m,2h),7.43
–
7.30(m,5h),7.13(t,j＝7.3hz,1h),6.92(t,j＝6.7hz,1h),4.70(s,1h),4.27(s,1h),3.84(s,1h),3.20(m，2h),1.67(s,2h),1.31(m,2h).
[0551]
实施例43 n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)嘧啶-4-甲酰胺(l-43)
[0552][0553]
一、叔丁基5-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯吡咯-2(1h)-羧酸盐的合成
[0554][0555]
冰浴下，将3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酸(1g,4.2mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.96g,5mmol)，1-羟基苯并三唑(0.66g,5mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.19g,9.2mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺20ml中，搅拌0.5h后加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.98g,4.6mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入80ml水中，并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(pe:ea＝5:1)得到类白色固体(1.26g,2.9mmol)，收率72％。lc-ms m/z:(m
+h)+＝433。
[0556]
二、(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮的合成
[0557][0558]
冰浴下，叔丁基5-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)六氢吡咯吡咯-2(1h)-羧酸盐(1.3g,3mmol)溶于二氯甲烷20ml中，加入饱和1,4-二氧六环的盐酸溶液(2ml,8mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液减压浓缩，所得固体直接用于下步反应。收率》90％。lc-ms m/z:(m+h)+＝333。
[0559]
三、n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)嘧啶-4-甲酰胺的合成
[0560][0561]
冰浴下，将2-(苯胺基)嘧啶-4-羧酸(0.060g,0.27mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(0.092g,0.27mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(12mg,22μmol)，收率8.4％。lc-ms m/z:(m+h)+＝530。
[0562]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.57(d,j＝13.0hz,1h),8.12(d,2h),8.03(d,j＝7.0hz,1h),7.90(d,j＝8.8hz,1h),7.66
–
7.36(m,7h),7.27
–
6.95(m,4h),6.81(t,j＝6.8hz,1h),4.04
–
3.40(m,8h),3.01(d,2h).
[0563]
实施例44 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-6-(苯氨基)吡啶啉酰胺(l-44)
[0564][0565]
一、6-(苯基氨基)吡啶甲酸
[0566]
将6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2g,9.26mmol)溶于50ml二氧六环中,加入苯胺(826mg,9.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(424mg,0.46mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(536mg,0.92mmol)和碳酸铯(7.54g,23.1mmol)，反应液在95℃氮气保护下搅拌15小时。反应液冷却至室温，过滤、浓缩得到黄色固体。将固体溶于15ml四氢呋喃、10ml甲醇和15ml水中,加入氢氧化钠(1.2g,29mmol)，反应液在20℃搅拌15小时。反应液用乙酸乙酯萃取三
次(20ml*3)。将水相用2n盐酸酸化至ph＝1，水相用乙酸乙酯萃取三次(20ml*3)，再用饱和碳酸氢钠水溶液中和至ph＝1，固体过滤干燥得到白色固体500mg，收率为25.2％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝215.0。
[0567]
二、n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-6-(苯氨基)吡啶啉酰胺
[0568]
操作同l-14
[0569]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝516.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.47(dd,j＝7.4,1.5hz,1h),8.26
–
8.13(m,2h),7.85
–
7.54(m,5h),7.45
–
7.23(m,4h),7.08(dd,j＝7.3,0.8hz,1h),6.99-6.92(m,2h),4.29(d,j＝12.4hz,1h),4.20(d,j＝11.7hz,1h),3.97(dd,j＝11.7,4.2hz,1h),3.75(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),2.74(t,j＝2.4hz,1h),2.15
–
2.05(m,2h).
[0570]
实施例45(9-(6-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮(l-45)
[0571][0572]
(9-(6-(1-h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮
[0573]
操作同l-14
[0574]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝572.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.40(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),8.13(t,j＝7.9hz,1h),7.86
–
7.53(m,6h),7.33(d,j＝5.1hz,2h),7.29
–
7.20(m,2h),6.94(t,j＝7.4hz,1h),6.91
–
6.82(m,2h),3.77(dd,j＝28.2,21.3hz,4h),3.62
–
3.47(m,4h),1.70(d,j＝37.8hz,8h).
[0575]
实施例46(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(6-(苯基氨基)吡啶-2-基)甲酮(l-46)
[0576][0577]
(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(6-(苯基氨基)吡啶-2-基)甲酮
[0578]
操作同l-14
[0579]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝530.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.43(ddd,j＝7.9,5.4,0.9hz,1h),8.15(dd,j＝15.4,7.7hz,1h),7.92
–
7.81(m,1h),7.79
–
7.27(m,7h),7.23
–
6.52(m,5h),4.25
–
3.62(m,8h),3.20
–
3.03(m,2h).
[0580]
实施例47 n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-6-(苯基氨基)吡啶啉酰胺(l-47)
[0581][0582]
n-(1-(1-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌啶-4-基]-6-(苯基氨基)吡啶啉酰胺
[0583]
操作同l-14
[0584]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝518.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.41(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),8.15(t,j＝7.9hz,1h),7.84
–
7.57(m,4h),7.56
–
7.42(m,3h),7.41
–
7.16(m,4h),7.04
–
6.91(m,2h),4.54(d,j＝13.7hz,1h),4.24
–
4.17(m,1h),3.82(d,j＝13.8hz,1h),3.50-3.21(m,2h),2.23(d,j＝10.1hz,1h),2.05(d,j＝10.1hz,1h),1.75(dt,j＝19.7,10.2hz,2h).
[0585]
实施例48 n-(6-(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-2-基)乙酰胺(l-48)
[0586][0587]
操作同l-14
[0588]
6-乙酰氨基吡啶甲酸购于毕得医药
[0589]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝496.2,1h nmr(400mhz,meod)δ8.43(dd,j＝13.6,7.8hz,1h),8.15(dd,j＝17.8,8.1hz,1h),7.96
–
7.82(m,2h),7.67(dd,j＝41.3,19.9hz,2h),7.53
–
7.41(m,1h),7.31(dt,j＝21.6,7.7hz,3h),4.24
–
3.83(m,5h),3.80
–
3.57(m,3h),3.50(s,1h),3.13(d,j＝20.5hz,2h),2.20(dd,j＝15.6,8.0hz,2h),2.05(d,j＝15.3hz,2h),1.63(s,1h).
[0590]
实施例50 n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)吡啶-4-甲酰胺(l-50)
[0591][0592]
n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)吡啶-4-甲酰胺的合成
[0593]
冰浴下，将2-(苯胺基)吡啶-4-羧酸(0.060g,0.27mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(4-氨基哌啶-1-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(0.089g,0.27mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml
水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(18mg,34μmol)，收率12.8％。lc-ms m/z:(m+h)+＝517。
[0594]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14(m,1h),8.05
–
7.99(m,2h),7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.89(d,j＝0.7hz,1h),7.65
–
7.60(m,3h),7.48(m,1h),7.40
–
7.34(m,5h),7.19(m,1h),7.14
–
7.08(m,1h),7.04(s,1h),7.00
–
6.94(m,1h),6.80(m,1h),4.62(s,1h),4.29
–
4.14(m,1h),3.82(s,1h),3.31
–
3.08(m,2h),2.02(m,2h),1.57(d,2h).
[0595]
实施例51 n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)吡啶-4-甲酰胺(l-51)
[0596][0597]
n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-(苯胺基)吡啶-4-甲酰胺的合成
[0598]
冰浴下，将2-(苯胺基)吡啶-4-羧酸(0.060g,0.27mmol)，六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.14g,0.27mmol)和n，n-二异丙基乙胺(0.12g,1.0mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺6ml中，搅拌0.5h后加入(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(0.092g,0.27mmol)，继续搅拌0.5小时后回复至室温反应过夜。反应液倒入20ml水中，并用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减圧浓缩硅胶柱层析(dcm:meoh＝20:1)得到类白色固体(16mg,30μmol)，收率11.2％。lc-ms m/z:(m+h)+＝529。
[0599]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.09(td,j＝20.1,18.0,6.8hz,3h),7.89(d,j＝14.3hz,1h),7.54(dt,j＝53.5,7.3hz,4h),7.36(d,j＝4.4hz,2h),7.32
–
7.05(m,5h),6.99
–
6.85(m,2h),6.83
–
6.75(m,1h),4.09
–
3.50(m,8h),3.06
–
2.85(m,2h).
[0600]
实施例52 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-6-(吡啶-2-基氨基)吡啶啉酰胺(l-52)
[0601][0602]
一、6-(吡啶-2-基氨基)吡啶甲酸甲酯
[0603]
将6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(2g,9.26mmol)溶于50ml二氧六环中,加入2-氨基吡啶(871mg,9.26mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(424mg,0.46mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(536mg,0.92mmol)和碳酸铯(7.54g,23.1mmol)，反应液在95℃氮气保护下搅拌15小时。反应液冷却至室温，过滤、浓缩得到黄色固体。将固体溶于15ml四氢呋喃、10ml甲醇和15ml水中,加入氢氧化钠(0.94g,24mmol)，反应液在20℃搅拌15小时。反应液用乙酸乙酯萃
取三次(20ml*3)。将水相用2n盐酸酸化至ph＝1，水相用乙酸乙酯萃取三次(20ml*3)，再用饱和碳酸氢钠水溶液中和至ph＝1，水相浓缩得到固体，将固体加入50mln,n-二甲基甲酰胺中，20℃搅拌2小时，过滤浓缩得到白色固体460mg，收率为23.0％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝216.0。
[0604]
二、n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己基-6-基)-2-(吡啶-2-基氨基)异烟酰胺
[0605]
操作同l-51
[0606]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝517.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.45(dd,j＝7.5,1.4hz,1h),8.27
–
8.11(m,3h),7.92
–
7.56(m,6h),7.36(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),7.24(d,j＝7.0hz,1h),7.02
–
6.88(m,1h),4.25(dd,j＝21.8,12.0hz,2h),3.99(dd,j＝11.6,4.4hz,1h),3.76(dd,j＝12.4,4.5hz,1h),2.74(t,j＝2.2hz,1h),2.17
–
2.06(m,2h).
[0607]
实施例53(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)甲酮(l-53)
[0608][0609]
(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)甲酮
[0610]
操作同l-14
[0611]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝531.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.46
–
8.35(m,1h),8.27
–
8.08(m,2h),7.99
–
6.66(m,11h),4.31
–
3.53(m,8h),3.13(dt,j＝13.3,7.1hz,2h).
[0612]
实施例54(5-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)甲酮(l-54)
[0613][0614]
(5-(6-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(吡啶-2-基氨基)吡啶-4-基)甲酮
[0615]
操作同l-14
[0616]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝531.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.43(dd,j＝13.1,6.8hz,1h),8.25(d,j＝32.8hz,1h),8.09(d,j＝21.0hz,2h),7.67
–
7.47(m,5h),7.40
–
7.28(m,2h),7.13(dt,j＝8.0,5.8hz,2h),6.88(ddt,j＝35.3,14.7,7.3hz,3h),4.11
–
3.41(m,8h),3.17
–
2.96(m,2h).
[0617]
实施例55(5-(6-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(l-55)
[0618][0619]
操作同l-53
[0620]
(5-(6-(1-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮
[0621]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝554.63,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.67(s,1h),8.13
–
7.82(m,4h),7.54
–
7.33(m,4h),7.26(d,j＝7.6hz,2h),4.54(d,j＝11.9hz,3h),4.04(t,j＝15.9hz,3h),1.85(s,1h),1.77(s,1h).
[0622]
实施例56 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)吡啶酰胺(l-56)
[0623][0624]
将6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶甲酸2(15mg,0.063mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中,加入1h-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(65mg,0.13mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.02ml)，共同室温搅拌15分钟。再将(4-氨基哌啶-1-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮1(20mg,0.063mmol)加入反应液，反应液在室温条件下搅拌16小时。反应液浓缩，得到的固体用薄层层析板分离两次(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到白色固体8mg,收率24％。
[0625]
lc-ms m/z:(m+h)+＝542.0，1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.68(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),8.40(d,j＝6.8hz,1h),8.31(dd,j＝7.7,1.1hz,1h),8.24(s,2h),8.01(t,j＝7.8hz,1h),7.93(d,j＝7.8hz,1h),7.82(d,j＝9.0hz,1h),7.45(t,j＝7.7hz,1h),7.39
–
7.31(m,2h),7.21(s,2h),7.03(t,j＝6.7hz,1h),4.59(s,1h),4.18(s,1h),3.55(s,1h),2.93
–
2.55(m,3h).
[0626]
实施例57(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(l-57)
[0627][0628]
化合物1到2的同实例42中脱boc保护的操作，化合物2到l-57操作同l-56
[0629]
(4-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0630]
lc-ms m/z:(m+h)+＝422.9，1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.43(dd,j＝8.0,1.0hz,1h),8.16(t,j＝7.9hz,1h),7.72(d,j＝1.1hz,1h),7.71
–
7.67(m,2h),7.60
–
7.53(m,2h),7.34(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),7.27(dd,j＝6.1,3.1hz,2h),3.96(d,j＝13.7hz,
1h),3.53
–
3.38(m,2h),3.21(dd,j＝12.8,2.8hz,1h),2.33(d,j＝12.9hz,1h),2.26
–
2.02(m,4h).
[0631]
实施例58(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,9-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(l-58)
[0632][0633]
操作同l-43
[0634]
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯2购于毕得医药
[0635]
(2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,9-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0636]
lc-ms m/z:(m+h)+＝597.1，1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.44
–
8.36(m,2h),8.21
–
8.14(m,1h),8.12
–
8.06(m,1h),7.78(q,j＝7.7hz,1h),7.71
–
7.68(m,2h),7.64
–
7.60(m,2h),7.32(dt,j＝6.6,3.1hz,4h),7.29
–
7.25(m,1h),4.23
–
4.11(m,1h),3.95(dd,j＝12.2,6.4hz,1h),3.83(d,j＝21.5hz,1h),3.74(dt,j＝13.3,6.7hz,3h),3.68
–
3.58(m,2h),3.47(s,2h),1.92
–
1.83(m,1h),1.80(d,j＝11.9hz,2h),1.66
–
1.57(m,2h),1.54(d,j＝4.5hz,1h).
[0637]
实施例59(2,8-二氮杂[4.5]癸烷-2,8-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(l-59)
[0638][0639]
操作同l-43
[0640]
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯2购于毕得医药
[0641]
(2,8-二氮杂[4.5]癸烷-2,8-二基)双(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0642]
lc-ms m/z:(m+h)+＝583.1，1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.45
–
8.39(m,2h),8.35(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),8.17
–
8.09(m,2h),8.06(td,j＝8.0,2.6hz,1h),7.82(ddd,j
＝12.1,7.8,1.0hz,2h),7.70(d,j＝1.1hz,1h),7.58(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.35
–
7.31(m,3h),7.28(dd,j＝6.1,3.1hz,1h),3.97(dd,j＝15.2,7.7hz,2h),3.80(dd,j＝12.5,5.2hz,3h),3.66
–
3.58(m,2h),2.08
–
1.97(m,3h),1.91(dd,j＝7.6,4.9hz,1h),1.79(t,j＝6.1hz,2h),1.69(d,j＝5.1hz,1h).
[0643]
实施例60(7-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酰基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-基)(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮(l-60)
[0644][0645]
操作同l-43
[0646]
2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯2购于毕得医药
[0647]
(7-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酰基)-2,7-二氮螺[4.4]壬烷-2-基)(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮
[0648]
lc-ms m/z:(m+h)+＝569.1，1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.44(dt,j＝8.0,1.1hz,1h),8.37(ddd,j＝17.3,7.9,1.0hz,1h),8.16(t,j＝7.8hz,1h),8.06(dt,j＝10.2,7.9hz,1h),7.88(ddd,j＝10.2,7.8,1.0hz,1h),7.80
–
7.72(m,2h),7.66(s,2h),7.50(s,1h),7.34(d,j＝6.0hz,1h),7.30(dq,j＝5.6,3.0,2.3hz,3h),4.20
–
3.97(m,2h),3.89(dd,j＝13.2,6.2hz,2h),3.85
–
3.76(m,2h),3.78
–
3.64(m,2h),2.30
–
2.15(m,2h),2.07(dt,j＝13.7,7.1hz,2h).
[0649]
实施例49bt-11
[0650][0651]
bt-11参考cn107108573a中的实施例2制备所得。
[0652]
实施例61(8-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)(6-(苯胺基)吡啶-2-基)甲酮(化合物l-61)
[0653][0654]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0655]
lc-ms m/z:(m+h)+＝558.1。
[0656]
1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.40(ddd,j＝11.2,8.0,1.0hz,1h),8.13(dt,j＝13.7,7.8hz,1h),7.76
–
7.62(m,3h),7.60(dd,j＝7.7,1.0hz,1h),7.58
–
7.50(m,2h),7.39
–
7.28(m,2h),7.22(dtd,j＝16.2,7.3,1.9hz,2h),7.08(ddd,j＝7.0,6.1,0.9hz,1h),6.97
–
6.81(m,2h),4.10
–
3.91(m,1h),3.95
–
3.78(m,2h),3.73(dt,j＝13.3,8.0hz,2h),3.64
–
3.54(m,2h),3.44(dt,j＝11.3,5.5hz,1h),2.03
–
1.91(m,2h),1.75(td,j＝12.5,12.1,5.9hz,2h),1.62(t,j＝5.9hz,2h).
[0657]
实施例62(8-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-2,8-二氮螺环[4.5]癸-2-基)(2-(苯胺基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物l-62)
[0658][0659]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0660]
lc-ms m/z:(m+h)+＝559.1。
[0661]
1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.61
–
8.56(m,1h),8.40(ddd,j＝9.1,7.9,1.0hz,1h),8.14(dt,j＝10.8,7.9hz,1h),7.74
–
7.67(m,2h),7.66(d,j＝1.1hz,1h),7.65
–
7.61(m,2h),7.34(tt,j＝7.0,2.8hz,2h),7.31
–
7.23(m,2h),7.05
–
7.02(m,1h),7.01
–
6.94(m,1h),3.85(dq,j＝10.6,6.2,5.1hz,2h),3.76
–
3.70(m,2h),3.61
–
3.55(m,1h),3.48(d,j＝5.9hz,1h),2.04
–
1.96(m,2h),1.76(s,2h),1.67
–
1.60(m,2h).
[0662]
实施例63(9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-2,9-二氮螺环[5.5]十一烷-2-基)(6-(苯胺基)吡啶-2-基)甲酮(化合物l-63)
[0663][0664]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0665]
lc-ms m/z:(m+h)+＝587.7。
[0666]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.68(s,1h),8.56(d,j＝8.0hz,1h),7.98(t,j＝7.8hz,1h),7.80
–
7.74(m,2h),7.48
–
7.40(m,1h),7.31(dd,j＝6.1,3.2hz,2h),7.28
–
7.20(m,1h),7.13(dt,j＝7.4,4.5hz,2h),4.04
–
3.81(m,2h),3.86
–
3.72(m,2h),3.74
–
3.48(m,4h),3.01(s,2h),2.36(s,3h).
[0667]
实施例64(9-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-2,9-二氮螺环[5.5]十一烷-2-基)(2-(苯胺基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物l-64)
基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(化合物l-67)
[0683][0684]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0685]
lc-ms m/z:(m+h)+＝476.9。
[0686]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.20(s,1h),11.43(d,j＝2.1hz,1h),9.33(d,j＝3.1hz,1h),8.46(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),8.18(t,j＝7.7hz,1h),8.11(dd,j＝7.7,1.2hz,1h),7.77(dd,j＝7.9,1.1hz,1h),7.73
–
7.64(m,1h),7.55(d,j＝8.2hz,1h),7.35(ddd,j＝8.2,7.2,1.2hz,1h),7.28(ddd,j＝8.3,7.2,1.3hz,1h),7.25(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),6.96(dd,j＝2.3,0.9hz,1h),6.90(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),4.17(s,3h),3.74(s,1h),2.62(q,j＝2.7hz,1h),2.41(s,3h),2.21(s,1h),2.09(s,1h).
[0687]
实施例68 n-(3-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)喹啉-2-甲酰胺(化合物l-68)
[0688][0689]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0690]
lc-ms m/z:(m+h)+＝476.1。
[0691]
1h nmr(400mhz,dmso)δ13.18(s,1h),9.31(s,1h),8.50(dd,j＝28.7,8.2hz,1h),8.32
–
8.01(m,2h),7.98
–
7.81(m,1h),7.82
–
7.66(m,2h),7.40
–
7.22(m,2h),4.16(d,j＝12.5hz,1h),3.77(d,j＝12.2hz,1h),3.62(s,1h),3.18(d,j＝5.2hz,1h),2.10(s,1h).
[0692]
实施例69(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(喹啉-2-基)甲酮(化合物l-69)
[0693][0694]
将(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮(33mg，0.1mmol)和喹啉-2-羧酸(17mg，0.1mmol)悬浮于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入n,n-二异丙基乙胺(26mg,0.2mmol)和1-丙基磷酸酐(41mg,0.13mmol)。反应液在25℃下搅拌16h。反应液浓缩得到粗产物，将所得粗产品通过薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到淡黄色固体(15mg，31％)。lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝488.9；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(d,j＝6.3hz,1h),8.61
–
8.34(m,2h),8.14
–
8.03(m,3h),7.96
–
7.53(m,6h),7.38
–
7.17(m,2h),4.21
–
3.56(m,8h),3.06(s,2h).
[0695]
实施例70(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(6-甲基-1h-吲哚-2-基)甲酮(化合物l-70)
[0696][0697]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0698]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝491.1；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.91(s,1h),11.42(s,1h),8.42(d,j＝7.9hz,1h),8.13(t,j＝7.8hz,1h),7.77(dd,j＝27.7,7.7hz,2h),7.59(d,j＝7.4hz,1h),7.54
–
7.38(m,1h),7.35
–
7.15(m,3h),6.92(t,j＝20.7hz,2h),4.20
–
3.56(m,8h),3.09(d,j＝40.8hz,2h),2.40(s,3h).
[0699]
实施例71(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-甲基-1h-吲哚-3-基)甲酮(化合物l-71)
[0700][0701]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0702]
lc-ms m/z:(m+h)+＝491.1。
[0703]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.56(d,j＝7.7hz,1h),7.98(t,j＝7.8hz,1h),7.77(d,j＝7.4hz,3h),7.51
–
7.40(m,1h),7.38
–
7.27(m,4h),7.18
–
7.06(m,2h),3.96
–
3.54(m,6h),3.01(s,2h),2.37(s,3h),2.03(d,j＝5.9hz,1h),1.66(s,1h).
[0704]
实施例72(9-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)(6-(苯胺基)吡啶-2-基)甲酮(化合物l-72)
[0705][0706]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0707]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝433.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46(d,j＝6.8hz,1h),8.31(s,1h),8.06(d,j＝7.8hz,1h),8.00(s,1h),7.66
–
7.54(m,5h),7.45
–
7.33(m,2h),7.27(t,j＝7.9hz,2h),6.96(td,j＝6.8,4.4hz,2h),6.88(t,j＝7.2hz,2h),3.79(d,j＝16.7hz,4h),3.54(s,5h),1.73(s,3h),1.63(s,5h).
[0708]
实施例73(3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3,9-二基)双((3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮)(化合物l-73)
[0709][0710]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0711]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
/2＝298.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.45(d,j＝6.8hz,2h),8.30(s,2h),8.05(d,j＝7.9hz,2h),8.00(d,j＝1.8hz,2h),7.66
–
7.53(m,4h),7.46
–
7.31(m,4h),6.95(t,j＝6.8hz,2h),3.83(s,4h),3.52(s,4h),1.69(d,j＝46.5hz,9h).
[0712]
实施例74(四氢吡咯[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮)(化合物l-74)
[0713][0714]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0715]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝553.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.43(dd,j＝24.7,6.9hz,2h),8.36
–
8.22(m,2h),8.10(dd,j＝29.2,20.1hz,4h),7.57(dd,j＝25.5,8.6hz,6h),7.34(dt,j＝17.0,8.2hz,2h),6.94(dt,j＝13.9,6.8hz,2h),4.05
–
3.50(m,9h),3.24
–
3.01(m,2h).
[0716]
实施例75(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(化合物l-75)
[0717][0718]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0719]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝351.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46(dt,j＝6.9,1.2hz,1h),8.30(s,1h),8.06(dt,j＝7.9,1.4hz,1h),8.00(d,j＝1.7hz,1h),7.64
–
7.54(m,2h),7.45
–
7.33(m,2h),6.96(td,j＝6.8,1.2hz,1h),3.85(s,2h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),3.56(s,2h),2.75
–
2.51(m,6h).
[0720]
实施例76(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物l-76)
[0721]
[0722]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0723]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝352.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.40(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),8.14(t,j＝7.9hz,1h),7.75(s,1h),7.68(dd,j＝7.8,1.0hz,1h),7.63(d,j＝7.2hz,1h),7.33(d,j＝6.0hz,2h),3.89(t,j＝5.2hz,2h),3.72(t,j＝5.8hz,2h),3.62(t,j＝5.1hz,2h),2.71(t,j＝5.2hz,2h),2.60(dt,j＝12.0,5.5hz,4h).
[0724]
实施例77 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(化合物l-77)
[0725][0726]
一、3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸甲酯
[0727]
2-溴-1,3-苯并噻唑(1.07g，5.0mmol)，(3-甲氧羰基苯基)硼酸(0.9g，5.0mmol)，k2co3(1.38g，10.0mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1g，0.5mmol)在二恶烷(50ml)和水(10ml)中的溶液，在80℃搅拌4小时。将反应浓缩至干燥，并通过快速色谱法(二氧化硅)(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到白色固体3-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.0g，74.3％)。
[0728]
二、3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酸
[0729]
将3-(1,3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(54mg，0.2mmol)存于meoh(5ml)和水(1ml)中，添加lioh(24mg，1.0mmol)，反应液在80℃下搅拌1h。将反应浓缩至干燥得到粗品，并直接用于下一反应。
[0730]
三、6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺
[0731]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0732]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝557.2；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h),9.29(d,j＝3.1hz,1h),8.46(dd,j＝7.8,1.2hz,1h),8.24
–
8.15(m,4h),8.13
–
8.08(m,2h),7.83
–
7.65(m,4h),7.59(td,j＝8.2,7.7,1.3hz,1h),7.55
–
7.47(m,1h),7.31(s,2h),4.17(d,j＝12.1hz,1h),4.00
–
3.85(m,1h),3.71
–
3.61(m,2h),2.07(s,2h).
[0733]
实施例78(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((2-(苯氨基)嘧啶-4-基)甲酮)(化合物l-78)
[0734][0735]
一、9-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
[0736]
将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.39mmol)(如式2所示的化合物)和2-苯胺基嘧啶-4-羧酸(85mg，0.39mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(179mg,0.47mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为175mg的棕色固体,收率为98.58％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝452.0。
[0737]
二、(2-(苯氨基)嘧啶-4-基)(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮
[0738]
将9-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(175mg，0.39mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为136mg的棕色固体,收率为99.87％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝352.0。
[0739]
三、(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((2-(苯氨基)嘧啶-4-基)甲酮)
[0740]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0741]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝549.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.55(d,j＝4.9hz,2h),7.67(dd,j＝8.6,1.0hz,4h),7.36
–
7.26(m,4h),7.03(t,j＝7.4hz,2h),6.87(d,j＝4.9hz,2h),3.77(dd,j＝11.7,5.6hz,4h),3.50(dd,j＝11.1,5.3hz,4h),1.77
–
1.57(m,8h).
[0742]
实施例79 2-(苯基氨基)-n-(1-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)嘧啶-4-羧酰胺(化合物l-79)
[0743][0744]
一、(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0745]
将叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(100mg，0.50mmol)(如式2所示的化合物)和2-苯胺基嘧啶-4-羧酸(107mg，0.50mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(129mg,1.0mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(228mg,0.60mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为185mg的棕色固体,收率为93.21％。lc-ms:m/z:(m+
h)+＝498.0。
[0746]
二、(4-氨基哌啶-1-基)(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0747]
将(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.47mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为138mg的棕色固体,收率为99.70％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝298.0。
[0748]
三、2-(苯基氨基)-n-(1-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)嘧啶-4-羧酰胺
[0749]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0750]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝495.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.66(d,j＝4.9hz,1h),8.57(d,j＝4.9hz,1h),7.74
–
7.60(m,4h),7.41
–
7.24(m,5h),7.04(dt,j＝20.0,7.4hz,2h),6.91(d,j＝4.9hz,1h),4.56(d,j＝14.7hz,1h),4.26
–
4.15(m,1h),3.98
–
3.89(m,1h),3.41
–
3.34(m,1h),3.23
–
3.13(m,1h),2.19
–
2.08(m,1h),2.02(dd,j＝9.1,4.0hz,1h),1.79
–
1.63(m,2h).
[0751]
实施例80(9-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物l-80)
[0752][0753]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0754]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝548.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ(d,j＝4.9hz,1h),7.64(ddd,j＝11.8,9.4,6.1hz,5h),7.29(dt,j＝12.4,7.9hz,4h),6.99(dt,j＝26.9,7.4hz,2h),6.88(dd,j＝9.5,5.7hz,3h),3.77(dt,j＝11.6,5.7hz,4h),3.61
–
3.44(m,4h),1.83
–
1.50(m,8h).
[0755]
实施例81 6-(苯氨基)-n-(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶啉酰胺(化合物l-81)
[0756][0757]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0758]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝494.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.57(d,j＝4.9hz,1h),7.69(dd,j＝16.7,8.2hz,3h),7.49(dd,j＝18.9,7.5hz,3h),7.31(dt,j＝24.3,7.9hz,4h),7.07
–
6.96(m,3h),6.91(d,j＝4.9hz,1h),4.46(d,j＝13.3hz,1h),4.19(ddd,j＝14.0,9.9,4.0hz,1h),3.86(d,j＝13.4hz,1h),3.43
–
3.36(m,1h),3.27(dd,j＝13.6,3.0hz,1h),2.23
–
2.11(m,1h),2.09
–
1.97(m,1h),1.76
–
1.60(m,2h).
[0759]
实施例82(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2
(1h)-基)(2-(((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物l-82)
[0760][0761]
一、2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-羧酸
[0762]
将2-氯嘧啶-4-羧酸(500mg,3.15mmol)溶于15ml二氧六环中,加入对氟苯胺(881mg,9.46mmol)，反应液在70℃搅拌18小时。反应液冷却至室温，加入20ml水和10ml 1n氢氧化钠，反应液用用乙酸乙酯萃取二次(20ml*2)。将水相用1n盐酸酸化至ph＝3，固体过滤干燥得到白色固体500mg，收率为67.98％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝234.0。
[0763]
二、(5-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0764]
将2,3,3a，4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基-[6-(1h-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基(40mg，0.12mmol)(如式4所示的化合物)和2-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-4-羧酸(28mg，0.12mmol)(如式3所示的化合物)悬浮于5ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)和1-丙基磷酸酐(115mg,0.18mmol)。反应液在15℃下搅拌16h。反应液浓缩得到粗产物，将所得粗产品通过薄层层析板纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到所需产物20mg的白色固体,收率为30.39％。
[0765]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝549.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(ddd,j＝39.8,21.6,6.4hz,2h),8.03
–
7.54(m,6h),7.49
–
7.30(m,2h),7.26
–
6.93(m,3h),4.31
–
3.67(m,8h),3.12
–
2.91(m,2h).
[0766]
实施例83(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮)(化合物l-83)
[0767][0768]
一、5-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0769]
将2,3,3a，4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羧酸叔丁酯(100mg，0.47mmol)(如式2所示的化合物)和2-苯胺基嘧啶-4-羧酸(101mg，0.47mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(122mg,0.94mmol)和1-丙基磷酸酐(449mg,0.71mmol)。反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为180mg的棕色固体,收率为93.31％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝410.0。
[0770]
二、(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(苯氨基)嘧啶-4-基)甲酮
[0771]
将5-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
(180mg，0.44mmol)(如式3所示的化合物)溶于于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩，固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，干燥得到粗产物为120mg的棕色固体,收率为88.24％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝310.0。
[0772]
三、(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮)
[0773]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0774]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝507.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.56
–
8.42(m,2h),7.53(dd,j＝19.5,8.3hz,4h),7.18(dt,j＝30.7,7.3hz,4h),7.03
–
6.79(m,4h),3.93
–
3.46(m,8h),2.94(d,j＝7.4hz,2h).
[0775]
实施例84(2-(苯基氨基)-n-(3-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己6-基)嘧啶-4-羧酰胺(化合物l-84)
[0776][0777]
一、((1r，5s，6s)-6-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羧酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯
[0778]
将(1r，5s，6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)(如式2所示的化合物)和2-苯胺基嘧啶-4-羧酸(108mg，0.51mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(130mg,1.0mmol)和1-丙基磷酸酐(480mg,0.75mmol)。反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为180mg的棕色固体,收率为90.28％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝396.0。
[0779]
二、n-((1r，5s，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-2-(苯氨基)嘧啶-4-羧酰胺
[0780]
将((1r，5s，6s)-6-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羧酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(180mg，0.45mmol)(如式3所示的化合物)溶于于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩，固体用乙酸乙酯(10ml)洗涤，干燥得到粗产物为120mg的棕色固体,收率为89.27％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝296.0。
[0781]
三、(2-(苯基氨基)-n-(3-(2-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己6-基)嘧啶-4-羧酰胺
[0782]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0783]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝493.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80(d,j＝28.2hz,1h),8.70-8.62(m,2h),7.76-7.74(m,4h),7.32-7.25(m,4h),7.01-6.97(3,3h),4.04
–
3.96(m,1h),3.87(d,j＝11.3hz,1h),3.79(dd,j＝11.4,3.9hz,1h),3.59(dd,j＝12.3,4.0hz,1h),2.66(d,j＝2.2hz,1h),1.98(d,j＝5.9hz,2h).
[0784]
实施例85(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮哌嗪-1,4-二基双((2-(苯
基氨基)嘧啶-4-基)甲酮)(化合物l-85)
[0785][0786]
一、4-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0787]
将1-叔丁氧羰基-哌嗪(100mg，0.54mmol)(如式2所示的化合物)和2-苯胺基嘧啶-4-羧酸(115m，0.54mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(139mg,1.07mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(245mg,0.64mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为190mg的棕色固体,收率为92％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝384.0。
[0788]
二、((2-(苯氨基)嘧啶-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮
[0789]
将4-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.49mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为139mg的棕色固体,收率为99.01％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝284.0。
[0790]
三、(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)(哌嗪-1-基)甲酮哌嗪-1,4-二基双((2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮)
[0791]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0792]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝481.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(d,j＝21.0hz,2h),8.74
–
8.51(m,2h),7.71(dd,j＝20.8,7.4hz,4h),7.50
–
7.21(m,4h),7.13
–
6.78(m,4h),3.62(dd,j＝76.7,37.7hz,8h).
[0793]
实施例86哌嗪-1,4-二基双((6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物l-86)
[0794][0795]
一、4-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
[0796]
将1-叔丁氧羰基-哌嗪(100mg，0.54mmol)(如式2所示的化合物)和6-(苯基氨基)吡啶甲酸(115mg，0.54mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(139mg,1.07mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(245mg,0.64mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为190mg的棕色固体,收率为92％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝
383.0。
[0797]
二、(6-(苯基氨基)吡啶-2-基)(哌嗪-1-基)甲酮
[0798]
将4-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.49mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为139mg的棕色固体,收率为99.12％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝283.0。
[0799]
三、哌嗪-1,4-二基双((6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮)
[0800]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0801]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝479.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.21(d,j＝26.7hz,2h),7.81
–
7.50(m,6h),7.26(dt,j＝44.9,7.5hz,4h),7.03
–
6.70(m,6h),3.83
–
3.44(m,8h).
[0802]
实施例87(2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2,6-二基)双((6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物l-87)
[0803][0804]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0805]
lc-ms m/z:(m+h)+＝542.2。
[0806]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.45(dd,j＝7.9,1.1hz,2h),8.16(t,j＝7.8hz,2h),8.00(dd,j＝7.8,1.1hz,2h),7.70(s,4h),7.28(d,j＝6.5hz,4h),5.10(d,j＝10.7hz,2h),5.01(d,j＝10.8hz,2h),4.46
–
4.39(m,4h).
[0807]
实施例88 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物l-88)
[0808][0809]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0810]
lc-ms m/z:(m+h)+＝542.2。
[0811]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.53(s,1h),8.20(t,j＝7.8hz,2h),8.03(dd,j＝12.9,7.2hz,4h),7.97(s,1h),7.90(d,j＝7.7hz,1h),7.74(d,j＝9.0hz,1h),7.68(d,j＝9.1hz,1h),7.51(q,j＝8.0hz,2h),7.39(d,j＝7.6hz,1h),7.35
–
7.30(m,1h),7.22(dd,j＝9.1,6.7hz,1h),6.99(d,j＝7.8hz,1h),6.92(t,j＝6.8hz,1h),6.83(t,j＝6.7hz,1h),4.74(d,j＝28.3hz,1h),4.33(d,j＝10.0hz,1h),3.89(s,1h),3.23(s,1h),3.05(s,1h),2.66(s,3h),2.23(t,j＝7.7hz,1h).
[0812]
实施例89 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((1r，5s，6s)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)苯甲酰胺(化合物l-89)
[0813][0814]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0815]
lc-ms m/z:(m+h)+＝539.2。
[0816]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.36(d,j＝1.8hz,1h),8.14(ddd,j＝7.8,6.7,3.3hz,2h),8.06
–
8.01(m,2h),8.02
–
7.98(m,2h),7.81(dt,j＝7.8,1.5hz,1h),7.63(t,j＝9.2hz,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.39(dt,j＝7.7,1.5hz,1h),7.20(tdd,j＝9.3,7.4,1.3hz,2h),7.06(d,j＝2.7hz,1h),6.84
–
6.78(m,2h),4.32(d,j＝12.4hz,1h),3.83
–
3.75(m,2h),3.64(dd,j＝12.4,4.3hz,1h),2.70(q,j＝2.5hz,1h),1.91(d,j＝29.8hz,2h).
[0817]
实施例90 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-(((1r，5s，6s)-3-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)苯甲酰胺(化合物l-90)
[0818][0819]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0820]
lc-ms m/z:(m+h)+＝515.2。
[0821]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.42(s,1h),8.17(d,j＝6.8hz,1h),8.01(d,j＝7.7hz,1h),7.94(s,1h),7.85(d,j＝7.8hz,1h),7.69(d,j＝9.1hz,1h),7.58(t,j＝7.9hz,1h),7.51(t,j＝7.8hz,1h),7.37(s,2h),7.26(s,1h),7.20(d,j＝7.4hz,1h),7.10(q,j＝5.1,4.3hz,1h),6.90(dt,j＝15.0,7.7hz,3h),6.78(s,1h),4.29(d,j＝12.4hz,1h),4.20(d,j＝11.8hz,1h),3.94(dd,j＝11.8,4.1hz,1h),3.77
–
3.65(m,2h),2.71(d,j＝2.7hz,1h),2.03(s,1h).
[0822]
实施例91 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-((1,4-二氧基-1,4-二氢萘-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(化合物l-91)
[0823][0824]
一、将3-氨基-4-甲基-苯甲酸(1.5g，9.9mmol)、萘-1,4-二酮(1.6g，9.9mmol)和乙酸铜(0.2g，0.99mmol)溶解在acoh(50ml)中，在60℃搅拌16h。将反应浓缩至干燥，并用etoh(10ml)重结晶，并干燥得到红色固体3-[(1，4-二氧基-2-萘基)氨基]-4-甲基-苯甲酸(2g，66％)。
[0825]
二、操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0826]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝609.3；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.45(dd,j＝7.2,1.7hz,1h),8.25
–
8.13(m,3h),8.04(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),7.79(dtd,j＝25.1,7.4,1.4hz,3h),7.63(d,j＝7.4hz,1h),7.54
–
7.44(m,3h),7.36(s,2h),5.60(s,1h),4.31(d,j＝12.3hz,1h),3.99
–
3.82(m,2h),3.71(dd,j＝12.3,4.5hz,1h),2.72(t,j＝2.5hz,1h),2.36(s,3h),2.19
–
2.12(m,1h),2.07(d,j＝9.9hz,1h).
[0827]
实施例92(9-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(化合物l-92)
[0828][0829]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0830]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
/2＝280.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46(dt,j＝6.8,1.2hz,1h),8.30(d,j＝0.7hz,1h),8.11(d,j＝1.4hz,1h),8.05(dt,j＝7.9,1.3hz,1h),8.00(t,j＝1.6hz,1h),7.72
–
7.54(m,5h),7.46
–
7.30(m,4h),6.96(td,j＝6.8,1.2hz,1h),3.82(s,4h),3.50(d,j＝1.6hz,4h),2.27(d,j＝1.1hz,3h),1.68(d,j＝48.3hz,8h).
[0831]
实施例93 6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-(3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯甲酰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)吡啶酰胺(化合物l-93)
[0832][0833]
一、将(3-甲氧羰基苯基)硼酸(1.8g，10mmol)、4-甲基-1h-咪唑(0.82g，10mmol)、吡啶(0.81ml，10mmol)和乙酸铜(0.4g，2.0mmol)溶解在dcm(50ml)中，反应在室温下搅拌16小时。将反应浓缩至干燥并通过快速色谱法(二氧化硅)(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到白色固体3-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(1g，46％)。
[0834]
二、将3-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(43mg，0.2mmol)溶解于thf(5ml)和水(1ml)中，反应液加入lioh(24mg，1.0mmol)后，在80℃下搅拌2h。将反应浓缩至干燥并直接用于下一反应。
[0835]
三、操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0836]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝504.2；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46(dd,j＝7.3,
1.6hz,1h),8.26
–
8.12(m,3h),7.81
–
7.62(m,5h),7.53(dt,j＝7.5,1.4hz,1h),7.45
–
7.32(m,3h),4.32(d,j＝12.3hz,1h),3.90(dd,j＝11.0,4.5hz,1h),3.82(d,j＝10.9hz,1h),3.75(dd,j＝12.4,4.7hz,1h),2.76(t,j＝2.4hz,1h),2.29(d,j＝1.0hz,3h),2.18(d,j＝4.6hz,1h),2.08(d,j＝12.6hz,1h).
[0837]
实施例94(9-(3-(苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3-基)(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)甲酮(化合物l-94)
[0838][0839]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0840]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝612.3；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46(dt,j＝6.9,1.2hz,1h),8.30(d,j＝0.7hz,1h),8.21(dt,j＝7.8,1.4hz,1h),8.19
–
8.16(m,1h),8.06(ddt,j＝6.8,5.2,1.0hz,3h),8.02
–
7.99(m,1h),7.73
–
7.64(m,1h),7.64
–
7.54(m,4h),7.48(ddd,j＝8.3,7.2,1.2hz,1h),7.44
–
7.33(m,2h),6.96(td,j＝6.8,1.2hz,1h),3.84(s,4h),3.52(s,4h),1.70(d,j＝48.3hz,8h).
[0841]
实施例95 2-((5-(9-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羰基)-2-甲基苯基)氨基)萘-1,4-二酮(化合物l-95)
[0842][0843]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0844]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝664.3；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.14(ddd,j＝15.6,7.3,2.1hz,3h),8.04(d,j＝7.9hz,1h),7.99(d,j＝1.8hz,1h),7.91(s,1h),7.79(td,j＝7.6,1.4hz,1h),7.74
–
7.62(m,2h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.43
–
7.33(m,4h),7.28
–
7.18(m,2h),6.83(t,j＝6.7hz,1h),5.98(s,1h),3.79(s,4h),3.50(s,4h),2.34(s,3h),1.61(d,j＝57.2hz,8h).
[0845]
实施例96 3-(4-(9-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)-3,9-二氮螺环[5.5]十一碳-3-羰基)苯甲酰胺基)噻吩-2-甲酰胺(化合物l-96)
[0846][0847]
一、将3-氨基噻吩-2-甲酰胺(1.4g，9.8mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.5g，20mmol)溶解在四氢呋喃(200ml)中，添加3-氯羰基苯甲酸甲酯(2.0g，9.8mmol)，在25℃搅拌16h。将反应浓缩至干燥并通过快速色谱纯化(二氧化硅)(石油醚：乙酸乙酯＝50：50)洗脱，得到黄色固体的3-[(2-氨甲酰基-3-噻吩基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(1g，33％)。
[0848]
二、将3-[(2-氨甲酰基-3-噻吩基)氨甲酰基]苯甲酸甲酯(180mg，0.6mmol)溶解于meoh(5ml)和水(1ml)中，添加naoh(71mg，3.0mmol)后，在100℃下搅拌5天。将反应浓缩至干燥，并向粗品中添加水(5ml)，用1n稀盐酸调节ph＝5,过滤得黄色固体3-[(2-氨甲酰基-3-噻吩基)氨甲酰基]苯甲酸(90mg，52％)。
[0849]
三、操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0850]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝647.3；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.47(dd,j＝6.8,1.3hz,1h),8.31(d,j＝1.4hz,1h),8.12
–
8.08(m,2h),8.07
–
8.03(m,1h),8.00(d,j＝1.7hz,1h),7.66
–
7.56(m,4h),7.44
–
7.34(m,3h),7.03
–
6.93(m,2h),3.82(s,4h),3.48(d,j＝30.4hz,4h),1.68(d,j＝50.0hz,8h).
[0851]
实施例97((2-(苯氨基)嘧啶-4-基)(9-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮(化合物l-97)
[0852][0853]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0854]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝482.0,1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.08(d,j＝26.4hz,1h),9.86(d,j＝20.0hz,1h),8.66(ddd,j＝20.0,14.7,4.9hz,2h),8.23(ddd,j＝29.4,21.0,6.0hz,2h),7.86
–
7.63(m,3h),7.29(dt,j＝21.7,8.0hz,2h),7.18
–
6.88(m,4h),3.79
–
3.46(m,8h).
[0855]
实施例98((2-(苯氨基)嘧啶-4-基)(9-(2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮(化合物l-98)
[0856][0857]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0858]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝550.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝4.9hz,1h),8.57(d,j＝4.9hz,1h),8.39(d,j＝8.5hz,2h),7.72(t,j＝8.5hz,1h),7.62(d,j＝8.1hz,2h),7.56(s,1h),7.35(t,j＝7.8hz,2h),7.08(t,j＝7.3hz,1h),7.00(dd,j＝13.2,5.9hz,2h),6.92(d,j＝4.9hz,1h),3.86
–
3.67(m,4h),3.50(d,j＝4.0hz,4h),1.73
–
1.52(m,8h).
[0859]
实施例99(n-(1-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)-2-(吡啶-2-基氨基)嘧啶-4-羧酰胺(e100124-081)(化合物l-99)
[0860][0861]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0862]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝495.2,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.31(s,1h),8.76(d,j＝4.9hz,1h),8.59(d,j＝4.9hz,1h),8.41(d,j＝4.8hz,1h),8.33(d,j＝8.4hz,1h),8.09(s,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.79
–
7.72(m,1h),7.62(dd,j＝14.3,6.4hz,3h),7.34(t,j＝7.8hz,2h),7.10
–
7.00(m,2h),6.95(d,j＝4.9hz,1h),4.63(d,j＝13.5hz,1h),4.32
–
4.18(m,1h),3.98(d,j＝13.8hz,1h),3.27(t,j＝11.4hz,1h),3.11
–
3.03(m,1h),2.09(dd,j＝38.8,10.9hz,2h),1.69
–
1.56(m,2h).
[0863]
实施例100(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((6-(苯基氨基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物l-100)
[0864][0865]
一、5-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯
[0866]
将六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(100mg，0.47mmol)(如式2所示的化合物)和6-(苯基氨基)吡啶甲酸(101mg，0.47mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(122mg,0.94mmol)和1-丙基磷酸酐(449mg,0.71mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为190mg的棕色固体,收率为98.96％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝409.0。
[0867]
二、(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮
[0868]
将5-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯(190mg，0.47mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为150mg的棕色固体,收率为94.38％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝309.0。
[0869]
三、(四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2,5(1h，3h)-二基)双((6-(苯基氨基)吡啶-2-基)甲酮)
[0870]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0871]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝505.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(td,j＝8.1,3.4hz,2h),7.41
–
7.30(m,8h),7.08(ddd,j＝12.8,9.9,5.5hz,2h),6.97
–
6.73(m,4h),4.05(ddd,j＝13.8,9.7,4.8hz,3h),3.91
–
3.65(m,5h),2.98(s,2h).
[0872]
实施例101 6-(苯氨基)-n-(((1r，5s，6s)-3-(6-(苯氨基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6基)吡啶啉酰胺(化合物l-101)
[0873][0874]
一、(1r，5s，6s)-6-(6-(苯氨基)吡啶甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(e100124-067)
[0875]
将(1r，5s，6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.50mmol)(如式2所示的化合物)和6-(苯基氨基)吡啶甲酸(108mg，0.50mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(130mg,1.01mmol)和1-丙基磷酸酐(481mg,0.76mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为198mg的棕色固体,收率为99.6％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝395.0。
[0876]
二、n-(((1r，5s，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6基)-6-(苯氨基)吡啶啉酰胺
[0877]
将(1r，5s，6s)-6-(6-(苯氨基)吡啶甲酰氨基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(198mg，0.50mmol)(如式3所示的化合物)溶于3ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(3ml,4m,12mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为148mg的棕色固体,收率为99.1％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝295.0。
[0878]
三、6-(苯氨基)-n-(((1r，5s，6s)-3-(6-(苯氨基)吡啶啉基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6基)吡啶啉酰胺
[0879]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0880]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝491.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.68
–
7.57(m,3h),7.45
–
7.30(m,8h),7.21
–
7.08(m,3h),7.03
–
6.89(m,3h),6.70(s,1h),4.30(d,j＝
12.5hz,1h),4.18(d,j＝11.6hz,1h),3.98(d,j＝11.6hz,1h),3.76
–
3.68(m,1h),2.69(d,j＝2.0hz,1h),1.91(s,2h).
[0881]
实施例102(5-(6-(苯基氨基)吡啶基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(化合物l-102)
[0882][0883]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0884]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝506.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.57(dd,j＝12.9,4.9hz,1h),7.70
–
7.61(m,2h),7.59
–
7.42(m,3h),7.36
–
6.71(m,9h),4.01
–
3.46(m,8h),3.11
–
2.92(m,2h).
[0885]
实施例103(2-(苯基氨基)-n-(((1r，5s，6s)-3-(6-(苯基氨基)吡啶基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)嘧啶-4-羧酰胺(化合物l-103)
[0886][0887]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0888]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝492.0,1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.61(d,j＝4.9hz,1h),7.69
–
7.54(m,5h),7.32(dt,j＝16.2,4.8hz,5h),7.08
–
6.86(m,4h),4.20(d,j＝12.5hz,1h),4.12(d,j＝11.7hz,1h),3.88(dd,j＝11.8,4.3hz,1h),3.72
–
3.63(m,1h),2.60(t,j＝2.3hz,1h),2.01
–
1.89(m,2h).
[0889]
实施例104 n-((1r，5s，6s)-3-(3-(1h-吡咯-1-基)噻吩-2-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物l-104)
[0890][0891]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0892]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝494.2。
[0893]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.38(s,1h),8.18(d,j＝6.7hz,1h),7.99(d,j＝7.8hz,1h),7.
[0894]
94(s,1h),7.82(d,j＝7.8hz,1h),7.68(d,j＝9.1hz,1h),7.50(t,j＝7.7hz,1h),7.44(d,j＝5.3hz,1h),7.27(s,1h),7.06(d,j＝5.3hz,1h),6.90
–
6.85(m,1h),6.74(s,1h),6.33(t,j＝2.2hz,2h),4.25(d,j＝12.5hz,1h),3.53(d,j＝13.3hz,1h),3.32(d,j＝11.0hz,1h),2.70
–
2.61(m,1h),2.45(t,j＝2.5hz,1h),1.86(s,1h).
[0895]
实施例105 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-n-((1r，5s，6s)-3-(2-苯氧基烟酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)苯甲酰胺(化合物l-105)
[0896][0897]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0898]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝516.2。
[0899]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.47(s,1h),8.21(dt,j＝5.1,2.4hz,2h),8.00(d,j＝7.7hz,1h),7.87(d,j＝7.7hz,1h),7.77
–
7.68(m,2h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,2h),7.37
–
7.30(m,1h),7.26
–
7.18(m,3h),7.08(dd,j＝7.4,4.9hz,1h),6.93(t,j＝7.2hz,2h),4.31(d,j＝12.4hz,1h),3.88
–
3.80(m,1h),3.76(d,j＝10.8hz,1h),3.69(dd,j＝12.4,4.5hz,1h),2.76(d,j＝2.6hz,1h),2.03(d,j＝7.6hz,1h),1.97(d,j＝4.1hz,1h).
[0900]
实施例106 n-((1r，5s，6s)-3-(1h-吲唑-3-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰胺(化合物l-106)
[0901][0902]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0903]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝463.1。
[0904]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.60(s,1h),8.73(d,j＝3.9hz,1h),8.57(d,j＝6.7hz,1h),8.47(s,1h),8.42(d,j＝1.9hz,1h),8.16(d,j＝8.2hz,1h),8.11(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.80
–
7.75(m,1h),7.65
–
7.58(m,2h),7.54(t,j＝7.8hz,1h),7.45
–
7.41(m,1h),7.29(s,1h),7.24(t,j＝7.5hz,1h),6.94(s,1h),4.49(d,j＝11.7hz,1h),4.10(d,j＝12.3hz,1h),4.04
–
4.00(m,1h),3.70
–
3.62(m,2h),2.04(s,1h),1.97(s,1h).
[0905]
实施例107 4-丁氧基-n-(1-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物l-107)
[0906][0907]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0908]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝497.3。
[0909]
1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.17(d,j＝6.8hz,1h),8.04
–
7.98(m,2h),7.91(s,1h),7.79
–
7.73(m,2h),7.70(d,j＝9.1hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,1h),7.37(d,j＝7.6hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),6.94
–
6.89(m,2h),6.85(t,j＝6.7hz,1h),6.30(d,j＝7.9hz,1h),4.75(s,1h),4.28(d,j＝6.9hz,1h),3.86(s,1h),3.22(s,1h),3.02(s,1h),2.29(s,2h),2.03(s,1h),1.79(p,j＝6.8hz,2h),1.50(hept,j＝6.8,6.2hz,4h),1.02
–
0.95(m,3h).
[0910]
实施例108(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌嗪-1-基)(喹啉-3-基)甲酮(化合物l-108)
[0911][0912]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0913]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝463.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.63(s,1h),8.32(s,1h),8.17(d,j＝8.1hz,1h),8.02(t,j＝7.6hz,1h),7.95
–
7.80(m,2h),7.79
–
7.63(m,3h),7.38(dd,j＝6.0,3.0hz,2h),3.85(d,j＝72.4hz,8h).
[0914]
实施例109(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌嗪-1-基)(4-甲基吡啶-3-基)甲酮(化合物l-109)
[0915][0916]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0917]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝427.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78
–
8.43(m,3h),8.04(d,j＝7.4hz,1h),7.74(d,j＝22.5hz,3h),7.39(s,2h),7.21(s,1h),4.01
–
3.29(m,8h),2.40(s,3h).
[0918]
实施例110(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌嗪-1-基)(1h-吲唑-3-基)甲酮(化合物l-110)
[0919][0920]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0921]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝452.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.00(d,j＝117.6hz,2h),8.52(s,1h),8.11(s,1h),7.97(t,j＝7.8hz,1h),7.69(d,j＝6.8hz,3h),7.49(d,j＝
8.4hz,1h),7.45
–
7.30(m,3h),7.22(s,1h),4.44
–
3.58(m,8h).
[0922]
实施例111 6-(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶啉基)哌嗪-1-羰基)-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮(化合物l-111)
[0923][0924]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0925]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝432.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.91(s,1h),8.57(s,1h),7.99(t,j＝7.8hz,1h),7.86
–
7.60(m,3h),7.41
–
7.32(m,2h),4.00
–
3.61(m,8h),2.91(s,2h),2.62(s,2h).
[0926]
实施例112(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基]吡啶啉基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物l-112)
[0927][0928]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0929]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝418.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(d,j＝7.8hz,1h),8.01(dd,j＝15.8,8.0hz,1h),7.71(t,j＝8.5hz,3h),7.50(d,j＝5.0hz,1h),7.41
–
7.32(m,3h),7.11
–
7.05(m,1h),4.09
–
3.67(m,8h).
[0930]
实施例113(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮)(化合物l-113)
[0931][0932]
一、9-(6-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
[0933]
将3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(187mg，0.74mmol)(如式2所示的化合物)和6-(苯基氨基)吡啶甲酸(150mg，0.70mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(181mg,1.40mmol)和1-丙基磷酸酐(668mg,1.05mmol)。反应液在15℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为220mg的棕色固体,收率为69.73％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝451.0。
[0934]
二、(6-(苯基氨基)吡啶-2-基)(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲酮
[0935]
将9-(6-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯
(175mg，0.33mmol)(如式3所示的化合物)溶于5ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(5ml,4m,20mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为115mg的棕色固体,收率为98.56％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝351.0。
[0936]
三、(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二基)双((6-(苯氨基)吡啶-2-基)甲酮)
[0937]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0938]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝547.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.64
–
7.56(m,2h),7.39
–
7.33(m,7h),7.11(dt,j＝8.5,3.5hz,2h),6.99(d,j＝7.2hz,2h),6.91(d,j＝8.4hz,3h),3.67(d,j＝96.1hz,8h),1.75
–
1.51(m,8h).
[0939]
实施例114 6-(苯基氨基)-n-(1-(6-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)哌啶-4-基)吡啶啉酰胺(化合物l-114)
[0940][0941]
一、(1-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
[0942]
将叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(147mg，0.74mmol)(如式2所示的化合物)和6-(苯基氨基)吡啶甲酸(150mg，0.70mmol)(如式1所示的化合物)悬浮于3ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(181mg,1.4mmol)和1-丙基磷酸酐(668mg,1.05mmol)。反应液在30℃下搅拌16h。向反应液中加入10ml冰水，搅拌五分钟，过滤，固体干燥得到粗产物为230mg的棕色固体,收率为82.34％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝397.0。
[0943]
二、(4-氨基哌啶-1-基)(6-(苯基氨基)吡啶-2-基)甲酮
[0944]
将(1-(2-(苯氨基)嘧啶-4-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)(如式3所示的化合物)溶于5ml甲醇中，加入盐酸二氧六环溶液(5ml,4m,20mmol)。反应液在15℃下搅拌2h。反应液浓缩,干燥得到粗产物为110mg的棕色固体,收率为98.10％。lc-ms:m/z:(m+h)+＝297.0。
[0945]
三、6-(苯基氨基)-n-(1-(6-(6-(苯基氨基)吡啶啉基)哌啶-4-基)吡啶啉酰胺
[0946]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0947]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝493.0,1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06
–
7.99(m,1h),7.72
–
7.61(m,3h),7.38(dt,j＝13.4,8.0hz,8h),7.15(t,j＝7.1hz,2h),6.98(dd,j＝21.4,7.9hz,3h),4.61(s,1h),4.28(d,j＝8.2hz,1h),3.96(s,1h),3.37
–
3.14(m,2h),2.12(d,j＝28.1hz,2h),1.73(d,j＝10.2hz,2h).
[0948]
实施例115 3-(4-(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶基)哌嗪-1-羰基)苯甲酰胺基)噻吩-2-甲酰胺(化合物l-115)
[0949][0950]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0951]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝579.8；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.41(s,1h),8.14(s,3h),7.81
–
7.61(m,5h),7.36(d,j＝16.9hz,3h),6.98(s,1h),3.95(d,j＝36.7hz,4h),3.67(t,j＝29.0hz,4h).
[0952]
实施例116 2-((5-(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲基苯基)氨基)萘-1,4-二酮(化合物l-116)
[0953][0954]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0955]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝596.8；1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.58(s,1h),8.40
–
7.92(m,3h),7.72(s,5h),7.55
–
7.19(m,7h),6.03(s,1h),3.85(d,j＝36.6hz,8h),2.34(s,3h).
[0956]
实施例117(4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)哌嗪-1-基)(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)苯基)甲酮(化合物l-117)
[0957][0958]
操作同实施例82中化合物l-82的制备。
[0959]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
＝419.9；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.41(s,1h),8.14(d,j＝8.1hz,2h),7.89
–
7.54(m,6h),7.48(s,1h),7.34(s,3h),4.19
–
3.48(m,8h),2.27(s,3h).
[0960]
实施例118 4-(6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰基)-n-(3-(咪唑[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(化合物l-118)
[0961][0962]
将3-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基苯胺(42mg，0.2mmol)溶解于无水二氯甲烷(5ml)中，添加三光气(20mg，0.067mmol)，在25℃下搅拌16h。将反应浓缩至干燥并直接用于下一步反应。
[0963]
将[6-(1h-苯并咪唑-2-基)-2-吡啶基]-哌嗪-1-基-甲酮(63mg，0.2mmol)和n,n-二异丙基乙胺(79mg，0.6mmol)溶解在n,n-二甲基甲酰胺(1ml)中，添加2-(3-异氰酸酯基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(48mg，0.2mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时。将反应浓缩至干燥，并用快速色谱法(二氧化硅)纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得到黄色固体4-[6-(1h-苯并咪唑-2-基)吡啶-2-羰基]-n-(3-咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(35mg，32％)。
[0964]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
/2＝272.0；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.47
–
8.40(m,2h),8.20
–
8.12(m,2h),7.91(t,j＝1.8hz,1h),7.75(dd,j＝7.8,1.0hz,2h),7.62(dt,j＝7.4,1.5hz,2h),7.56(d,j＝9.1hz,1h),7.46
–
7.29(m,5h),6.93(td,j＝6.8,1.2hz,1h),3.95(t,j＝5.2hz,2h),3.81(d,j＝5.5hz,2h),3.71(s,4h).
[0965]
实施例119 1,3-双(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基)脲(化合物l-119)
[0966][0967]
操作同实施例118中化合物l-118的制备。
[0968]
lc-ms:m/z:(m+h)
+
/2＝223.0；1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.27(dt,j＝6.8,1.2hz,1h),8.04(s,1h),7.92(t,j＝1.9hz,1h),7.64
–
7.51(m,3h),7.38(t,j＝7.9hz,1h),7.30(ddd,j＝9.1,6.8,1.2hz,1h),6.90(td,j＝6.8,1.1hz,1h).
[0969]
实施例120(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(1h-吲唑-3-基)甲酮的合成(化合物l-120)
[0970][0971]
一、(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐的合成
[0972]
操作：将原料5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-羧酸叔丁酯540mg投入反应瓶中，加入甲醇40ml，搅拌加入4m/l的盐酸/1,4-二氧六环溶液20ml，室温搅拌过夜。次日，lc-ms显示反应完全。直接减压浓缩除去溶剂。得500mg收率：100％
[0973]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝369.9。
[0974]
二、(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(1h-吲唑-3-基)甲酮的合成。
[0975]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐60mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料1h-吲唑-3-羧酸26.25mg(1eq),搅拌加入t3p103.2mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 83.7mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物32.5mg。收率：41.9％。
[0976]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝478.2。
[0977]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.46
–
8.37(m,1h),8.20(d,j＝8.2hz,1h),8.12(dt,j＝10.1,7.9hz,1h),7.88
–
7.81(m,1h),7.77
–
7.52(m,3h),7.48
–
7.39(m,1h),7.37
–
7.19(m,3h),4.49
–
3.67(m,8h),3.17(ttd,j＝15.6,7.3,3.4hz,2h).
[0978]
实施例121 6-(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)八氢吡咯[3,4-c]吡咯-2-羰基)-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的合成(化合物l-121)
[0979][0980]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐60mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸23.04mg(1eq),搅拌加入t3p103.2mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 83.7mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物19.6mg。收率：26.4％。
[0981]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝458.2。
[0982]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.42(ddd,j＝7.9,4.6,0.9hz,1h),8.14(td,j＝7.9,1.0hz,1h),7.88
–
7.82(m,1h),7.69(d,j＝40.9hz,2h),7.34(d,j＝4.9hz,2h),4.24
–
3.52(m,8h),3.12(dddd,j＝14.9,12.4,4.0,2.1hz,2h),2.91
–
2.79(m,2h),2.61
–
2.45(m,2h).
[0983]
实施例122(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(喹啉-3-基)甲酮的合成(化合物l-122)
[0984][0985]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2
(1h)-基)甲酮盐酸盐60mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料喹啉-3-羧酸28.08mg(1eq),搅拌加入t3p103.2mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 83.7mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物41.8mg。收率：52.8％。
[0986]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝489.2。
[0987]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ9.04(d,j＝17.9hz,1h),8.59(d,j＝27.0hz,1h),8.41(dd,j＝22.3,7.9hz,1h),8.18
–
7.82(m,5h),7.69(dt,j＝32.4,7.4hz,3h),7.33(s,2h),4.28
–
4.04(m,2h),3.96(tt,j＝13.6,8.3hz,2h),3.88
–
3.56(m,4h),3.29
–
3.05(m,2h).
[0988]
实施例123(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(4-甲基吡啶-3-基)甲酮的合成(化合物l-123)
[0989][0990]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐60mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料4-甲基烟酸22.2mg(1eq),搅拌加入t3p103.2mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea83.7mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物49.1mg。收率：67％。
[0991]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝453.2。
[0992]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.47
–
8.37(m,2h),8.14(dt,j＝10.7,7.8hz,1h),7.90
–
7.81(m,1h),7.72(s,2h),7.46
–
7.29(m,3h),4.25
–
3.85(m,4h),3.81
–
3.49(m,4h),3.20
–
3.06(m,2h),2.38(d,j＝29.1hz,3h).
[0993]
实施例124(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮的合成(化合物l-124)
[0994][0995]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐80mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料3-氯-4-氟苯甲酸37.76mg(1eq),搅拌加入t3p137.6mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea111.6mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3
次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物55mg。收率：51.88％。
[0996]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝489.8。
[0997]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.92(s,1h),8.41(t,j＝7.6hz,1h),8.13(q,j＝7.5hz,1h),7.83
–
7.77(m,2h),7.73(t,j＝6.9hz,1h),7.59(q,j＝7.5,6.9hz,2h),7.48(dt,j＝32.4,8.9hz,1h),7.26(dq,j＝14.6,7.7,7.2hz,2h),4.18
–
3.35(m,8h),3.11
–
2.90(m,2h).
[0998]
实施例125(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(2-甲基喹啉-6-基)甲酮的合成(化合物l-125)
[0999][1000]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐80mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料2-甲基喹啉-6-羧酸40.48mg(1eq),搅拌加入t3p137.6mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 111.6mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物70mg。收率：64.5％。
[1001]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝502.9。
[1002]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(s,1h),8.46
–
8.24(m,2h),8.20
–
8.07(m,2h),7.94(dd,j＝29.9,8.9hz,1h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.80(d,j＝7.6hz,1h),7.73(dd,j＝11.9,7.9hz,1h),7.61(dd,j＝16.2,7.9hz,1h),7.48(dd,j＝26.5,8.6hz,1h),7.26(dq,j＝14.1,7.1hz,2h),4.19
–
3.47(m,8h),3.12
–
2.91(m,2h),2.72
–
2.62(m,3h).
[1003]
实施例126(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)(4-(4-氯苯基)环己基)甲酮的合成(化合物l-126)
[1004][1005]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐80mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料4-(4-氯苯基)环己烷-1-羧酸51.6mg(1eq),搅拌加入t3p137.6mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 111.6mg(3eq),30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余
物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物53mg。收率：44.2％。
[1006]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝553.8。
[1007]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.93(d,j＝22.3hz,1h),8.41(d,j＝7.9hz,1h),8.17
–
8.08(m,1h),7.82
–
7.69(m,2h),7.59(t,j＝6.7hz,1h),7.28(ddd,j＝30.5,16.0,7.3hz,6h),4.16
–
3.33(m,8h),3.11
–
2.87(m,2h),2.43(t,j＝10.0hz,2h),1.94
–
1.70(m,4h),1.61
–
1.39(m,4h).
[1008]
实施例127(5-(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶酰)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)([1,1'-联苯]-4-基)甲酮的合成(化合物l-127)
[1009][1010]
操作：将原料(6-(1h苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)(六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮盐酸盐80mg(1eq)投至反应瓶中，加入2ml无水dmf，加入原料[1,1'-联苯]-4-羧酸43mg(1eq),搅拌加入t3p137.6mg(50％ea溶液，1.5eq)，dipea 111.6mg(3eq)，30℃搅拌过夜，次日，lc-ms反应完。后处理：将反应液倒入20ml冰水中搅拌，加入二氯甲烷50ml*3次萃取，合并有机层，饱和盐水萃取，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩至干，得残余物经过柱(dcm:meoh＝0
‑‑‑
5％)得到产物，再经厚层析板分离(dcm:meoh＝95：5)得纯产物32mg。收率：28.8％。
[1011]
lc-ms:m/z:(m+h)+＝513.9。
[1012]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.94(s,1h),8.41(dd,j＝13.3,8.0hz,1h),8.13(q,j＝7.9hz,1h),7.83
–
7.70(m,4h),7.70
–
7.57(m,5h),7.46(ddt,j＝25.7,13.0,6.6hz,3h),7.27(dt,j＝13.4,6.5hz,2h),4.14
–
3.36(m,8h),3.13
–
2.91(m,2h).
[1013]
受体结合实例:lancl2结合实例
[1014]
1.实验材料
[1015]
1.1试剂材料
[1016]
配体：lancl2
[1017]
运行缓冲液：20mm mes,150mm nacl,0.05％p20,ph 6.5,1％dmso
[1018]
1.2仪器设备
[1019]
仪器名称：biacore s200
[1020]
芯片类型：cm5(29-1496-03)
[1021]
2.实验方法
[1022]
2.1配体偶联
[1023]
固定lancl2蛋白，使用ph为4.0的醋酸钠溶液稀释蛋白至50μg/ml。
[1024]
进样条件：使用edc/nhs的混合液对cm5芯片表面进行活化处理，流速10μl/min.进样时间：420s；随即进行lancl2进样，流速5μl/min，进样时间：2000s，单次配体偶联量大约1800ru；最后使用乙醇胺对芯片表面进行封闭，乙醇胺进样流速10μl/min，进样时间：420s。
[1025]
偶联缓冲液：20mm mes,150mm nacl,0.05％p20,ph 6.5。
[1026]
2.2实验条件
[1027]
分析物：所有小分子化合物样品分析物从50μm浓度2倍稀释至0.78μm浓度，最后配得化合物溶液含1％dmso。
[1028]
小分子化合物进样条件：流速30μl/min，结合时间60s，解离时间300s。
[1029]
运行缓冲液：20mm mes,150mm nacl,0.05％p20,ph 6.5,1％dmso。
[1030]
样品室温度：25℃；分析温度：25℃。
[1031]
方法
[1032]
lancl2-小分子相互作用的动力学测定。biacore s200用于测定小分子bt-11和l-1～60(被分析物)与lancl2(配位体)结合发动力学参数。以剂量依赖性(5-8个滴定点)方式一式三份地产生数据，并且加以分析以确定结合模型(朗格缪尔(langmuir)、构象偏移等)、实时缔合与解离常数以及平衡解离常数。spr技术允许验证特异性lancl2-植物化学成分相互作用以及增加对结合机制和速率的金标准深刻理解。实验通过由胺偶合共价附接lancl2在羧基甲基聚葡萄糖(cm5)传感器芯片上执行。用biacore s200t200评估软件(版本1)分析数据以使用1:1结合模型确定亲和力结合常数(kd)。
[1033]
结果
[1034]
本发明的化合物强结合于lancl2。为了确认化合物与lancl2蛋白质的结合，我们在biacore s200仪器中执行spr分析。用于检测分子相互作用的光学技术spr用于测量lancl2与其配位体(待测化合物)之间的结合亲和力。我们将经过纯化的重组lancl2蛋白质固定在biacore传感器芯片上，并且使用仪器微流体系统将小分子注射到蛋白质表面上。测量芯片表面上的总质量的变化，其对应于与蛋白质的小结合。通过注射一系列小分子浓度，我们能够计算待测化合物结合于lancl2的结合信号，解离信号，计算化合物的稳态结合亲和力以及化合物在不同浓度下的结合信号曲线(本专利中的部分不好计算亲和力的化合物，将其不同浓度下的结合信号曲线放置在本专利中作为化合物具有结合活性的证据)。结合传感图展示典型小分子蛋白质相互作用，其具有极快缔合速率和极快解离速率。这些快速相互作用超出仪器的技术能力。因此，未确定可靠缔合速率常数(ka)和解离速率常数(kd)。平衡解离常数(kd)常用以描述配位体与蛋白质之间的亲和力，如配位体结合于特定蛋白质的紧密程度。配位体-蛋白质亲和力受两个分子之间的非共价分子间相互作用影响，所述相互作用如氢键结、静电相互作用、疏水力和范德华力。通过针对化合物浓度绘制平衡结合水平，我们能够测量每一相互作用的稳态亲和力(kd)。本发明的化合物与lancl2蛋白质的具有良好的结合性，甚至本发明的部分化合物如(l-2,l-9,l-11,l-15,l-25,l-40,l-52,l-77,l-89,l-95,l-96,l-106)，其结合活性优于阳性参照化合物bt-ll。
[1035]
具体数据如下表所示。
[1036]
[1037]
[1038][1039]
kd(m)表示结合力(单位mol)；rmax(ru)表示最大结合力；n/a表示无结合活性；“/”表示检查结果不方便计算kd，此部分将以结合曲线的形式展现其结合活性，图中展示了化合物在不同浓度下的结合信号强度；a表示溶解性差。部分化合物的结合曲线见图1至12。
[1040]
本发明化合物对tnbs诱导的小鼠肠炎的缓解作用研究(一)
[1041]
1.研究背景
[1042]
ibd属于一类自身免疫性疾病，可分为克罗恩病和溃烂性结肠炎。本项目利用tnbs诱导的小鼠的结肠炎模型来模拟克罗恩病，并对相应化合物的疗效作出评估，以期开发成治疗克罗恩病的药物。
[1043]
2.研究目的
[1044]
本项目旨在测试代表性化合物对tnbs诱导的小鼠结肠炎的缓解作用。
[1045]
3.试剂
[1046]
reagentsvendorcatdpbscorning21-031-cvrtnbs北京偶合科技有限公司2508-19-2无水乙醇aladdin(阿拉丁)64-17-5美沙拉嗪(成品药)losan pharma gmbhna氯化钠注射液山东科伦药业有限公司na1.25％阿佛丁南京爱贝生物科技有限公司m2910
[1047]
4.仪器
[1048]
equipmentvendormodel电子天平常州之天平yh-2000电子分析天平mettle toledo585310
[1049]
5.实验方法
[1050]
5.1化合物的溶解与保藏
[1051]
l56的配制方法：称取适量的l56化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒95％(20％hp-β-cd)+5％(10％苯甲酸钠)，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1052]
l30的配制方法：称取适量的l30化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒95％(20％hp-β-cd)+5％(10％苯甲酸钠)，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1053]
mesa(mesalamine)的配制方法：称取适量的美拉沙嗪(selleck)化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1054]
5.2化合物的给药途径与频率
[1055]
雌性balb/c小鼠56只，体重18g左右，8-10周龄，随机分成7组，6个模型组和1个sham对照组。于day-1开始给药至day7结束，化合物每天配置一次，具体给药途径和频率详见表1，化合物配置与给药体积参见表2。
[1056]
表1动物分组及给药方案
[1057]
组别动物数(只)给药剂量(mg/kg)给药途径给药频率给药周期sham组5
‑‑‑‑
溶剂对照组5-pobid9daysl56组550mpkpobid9daysl30组650mpkpobid9daysmesa5100mpkpoqd9days
[1058]
注：阳性药为mesalamine(mesa)
[1059]
表2给药体积和药物终浓度
[1060]
组别给药剂量给药体积(ml)药物终浓度(mg/ml)给药频率溶剂对照组
‑‑‑
0.20bidl56组50mpk0.25bidl30组50mpk0.25bidmesa100mpk0.210qd
[1061]
注：小鼠进行称重给药，上表是按照20克小鼠计算的给药体积。
[1062]
5.3tnbs诱导的小鼠肠炎模型构建
[1063]
day0，体重18-20克左右balb/c小鼠用0.25毫升的1.25％阿佛丁麻药进行麻醉。模型组小鼠直肠灌注150微升1％tnbs溶液(终浓度50％乙醇)。sham对照组小鼠day0直肠灌注50％乙醇。
[1064]
5.4小鼠结肠组织的固定
[1065]
小鼠的结肠进行拍照，测量长度，去除内容物后进行称重，然后将每只小鼠的结肠1/2处纵切开，采取瑞士卷(swiss-roll)的方法按照统一方向进行卷曲并放入中性多聚甲醛中进行固定。
[1066]
5.5dai评分标准
[1067]
dai评分由3部分组成，采取体重变化、粪便和便血混合评分的方式，具体的dai评分标准如表3所示。整个实验过程中，所有小鼠的dai评分由同一人完成，保证评分的尺度一致性。
[1068]
表3dai评分标准
[1069]
[1070][1071]
5.6结肠组织病理评分标准
[1072]
小鼠结肠组织病理评分由5部分组成，具体的评分标准如表4所示。病理评分采取双盲法由临床病理平台专业的病理医生进行。
[1073]
表4结肠组织病理评分标准
[1074][1075]
5.7统计学分析
[1076]
实验数据采用anova方法进行统计学分析，阳性药mesalamine(po,100mpk,qd)组，l56(po,50mpk,bid)组，l30(po,50mpk,bid)组，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.005，****p《0.0001
[1077]
6.结果与分析
[1078]
6.1小鼠体重变化及dai评分
[1079]
收集各组小鼠10天(day-1到day8)的体重数据并进行相应的dai评分，数据的分析采用two way anova的方法。如图13a的数据表明，相比于vehicle组，l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠的体重下降程度明显减缓，而l30(po,50mpk,bid)组小鼠，相比于vehicle组小鼠的体重在day5到day8下降程度明显减缓。如图13b的dai评分数据同样可以看出相比于vehicle组，l30(po，50mpk,bid)组，l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠的dai评分明显更低。综合体重变化和dai评分，我们发现l30(po，50mpk,bid)，l56(po,50mpk,bid)，能有效缓解tnbs诱导结肠炎造成的小鼠体重降低。
[1080]
注：图13中，模型组及其它组小鼠体重变化及疾病活动指数的统计学分析采取two way anova方法，与模型组相比，假造模组:*p《0.05**p《0.01***p《0.005****p《0.0001；美沙拉嗪组:#p《0.05##p《0.01###p《0.005####p《0.0001；l56 50mg/kg组:^p《0.05^^p《0.01^^^p《0.005^^^^p《0.0001；l3050mg/kg组：$p《0.05$$p《0.01$$$p《0.005$$$$p《0.0001.two way-anova采用dunnett’s方法进行多组比较。
[1081]
6.2小鼠结肠重量与长度比值变化
[1082]
一般来说，炎症会造成结肠缩短和结肠重量的增加。如图14a的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l30(po，50mpk,bid)组，l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠的结肠重量与长度比值要明显更低，具有统计学上的明显差异。如图14b的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠的结肠明显更长一些。如图14c的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l30(po，50mpk,bid)组，
l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠的结肠更低一些，跟sham组小鼠的结肠重量接近。这些数据进一步说明l30(po，50mpk,bid)，l56(po,50mpk,bid)能够很多缓解tnbs诱导的小鼠的结肠炎。
[1083]
注：图14中，模型组与其它组的小鼠结肠重量与长度比值统计学分析采取one way anova方法，与模型组相比，*p《0.05**p《0.01***p《0.005****p《0.0001,one way-anova采用采用dunnett’s方法进行多组比较。
[1084]
6.3小鼠结肠组织he染色与病理评分
[1085]
进而我们对7组小鼠的结肠组织进行he染色并由病理医生进行评分。相比于vehicle组小鼠，l56(po,50mpk,bid)组，mesalamine(po,100mpk,qd)组小鼠结肠组织的病理评分要低一些，具有统计学上的明显差异。进一步说明l56(po,50mpk,bid)，能够有效缓解tnbs模型小鼠肠炎的发生。
[1086]
结论
[1087]
结合in-life实验及病理分析的数据可知，l56(po,50mpk,bid)能够很好地减缓tnbs诱导的小鼠肠炎。
[1088]
肠形态如图15(sham组&vehicle组、mesalamine(po,100mpk,qd)组&l56(po,50mpk,bid)组及l30(po,50mpk,bid)组。
[1089]
本发明化合物对tnbs诱导的小鼠肠炎的缓解作用研究(二)
[1090]
1.研究背景
[1091]
ibd属于一类自身免疫性疾病，可分为克罗恩病和溃烂性结肠炎。本项目利用tnbs诱导的小鼠的结肠炎模型来模拟克罗恩病，并对相应化合物的疗效作出评估，以期开发成治疗克罗恩病的药物。
[1092]
2.研究目的
[1093]
本项目旨在测试代表性化合物对tnbs诱导的小鼠结肠炎的缓解作用。
[1094]
3.试剂
[1095]
reagentsvendorcatdpbscorning21-031-cvrtnbs北京偶合科技有限公司2508-19-2无水乙醇aladdin(阿拉丁)64-17-5美沙拉嗪(成品药)losan pharma gmbhna氯化钠注射液山东科伦药业有限公司na1.25％阿佛丁南京爱贝生物科技有限公司m2910
[1096]
4.仪器
[1097][1098][1099]
5.实验方法
[1100]
5.1化合物的溶解与保藏
[1101]
bt-11的配制方法：称取适量的bt11化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1102]
l11的配制方法：称取适量的l11化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1103]
l25的配制方法：称取适量的l25化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1104]
l84的配制方法：称取适量的l84化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1105]
l77的配制方法：称取适量的l77化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1106]
l101的配制方法：称取适量的l101化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的氯化钠注射液(生理盐水)，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1107]
l10的配制方法：称取适量的l10化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1108]
l23的配制方法：称取适量的l23化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1109]
mesa(mesalamine)的配制方法：称取适量的美拉沙嗪(selleck)化合物至棕色样品瓶中，加入一定体积的溶媒0.5％cmc-na，涡旋1分钟，超声促进溶解。化合物每天配置一次。
[1110]
5.2化合物的给药途径与频率
[1111]
雌性balb/c小鼠60只，体重18g左右，8-10周龄，随机分成12组，11个模型组和1个sham对照组。于day-1开始给药至day7结束，化合物每天配置一次，具体给药途径和频率详见表1，化合物配置与给药体积参见表2。
[1112]
表1动物分组及给药方案
[1113][1114][1115]
表2给药体积和药物终浓度
[1116]
组别给药剂量给药体积(ml)药物终浓度(mg/ml)给药频率模型对照组
‑‑‑
0.20bidmesalazine组100mpk0.210qdl11组50mpk0.25bidl25组50mpk0.25bidl84组50mpk0.25bidl77组50mpk0.25bidl101组50mpk0.25bidl10组50mpk0.25bidl23组50mpk0.25bidbt-11组50mpk0.25bid
[1117]
注：小鼠进行称重给药，上表是按照20克小鼠计算的给药体积。溶剂组是模型对照组。
[1118]
5.3tnbs诱导的小鼠肠炎模型构建
[1119]
day0，体重18-20克左右balb/c小鼠用0.25毫升的1.25％阿佛丁麻药进行麻醉。模型组小鼠直肠灌注150微升1％tnbs溶液(终浓度50％乙醇)。sham对照组小鼠day0直肠灌注50％乙醇。
[1120]
5.4小鼠结肠组织的固定
[1121]
小鼠的结肠进行拍照，测量长度，去除内容物后进行称重，然后将每只小鼠的结肠1/2处纵切开，采取瑞士卷(swiss-roll)的方法按照统一方向进行卷曲并放入中性多聚甲醛中进行固定。
[1122]
5.5小鼠结肠新鲜组织的收集
[1123]
剩余的1/2的结肠组织，再沿着1/2处纵向剪开，分装成两管，液氮速冻，-80℃保存，干冰运输，用于后续实验。
[1124]
5.6小鼠肠系膜淋巴结的收集
[1125]
采集小鼠的肠系膜淋巴结，4度保存，待所有样本采集完后，立即转送给客户进行流式分析。
[1126]
5.7dai评分标准
[1127]
dai评分由3部分组成，采取体重变化、粪便和便血混合评分的方式，具体的dai评分标准如表3所示。整个实验过程中，所有小鼠的dai评分由同一人完成，保证评分的尺度一致性。
[1128]
表3dai评分标准
[1129]
[1130][1131]
5.8统计学分析
[1132]
实验数据采用anova方法进行统计学分析，其它组与vehicle(po,qd)组数据进行dunnett’s检测来比较多组数据，*p《0.05，**p《0.01，***p《0.005，****p《0.0001
[1133]
6.结果与分析
[1134]
6.1小鼠体重变化及dai评分
[1135]
收集各组小鼠10天(day-1到day8)的体重数据并进行相应的dai评分，数据的分析采用two way anova的方法。如图16a的数据表明，相比于vehicle组，9种测试化合物组小鼠中l11(po,50mpk,bid)组和l10(po,50mpk,bid)组小鼠的体重下降程度明显减缓。除了l84(po,50mpk,bid)组和bt11(po,50mpk,bid)组小鼠的体重下降程度与vehicle组小鼠相比较，未见明显减缓。其它5种测试化合物在缓解小鼠的体重下降方面都具有明显的作用，但没有l11和l10作用那么明显。在如图16b的dai评分数据同样可以看出相比于vehicle组，9种测试化合物组小鼠中l11(po,50mpk,bid)组和l10(po,50mpk,bid)组小鼠的dai评分明显更低。其它7种测试化合物在改善dai评分方面都具有明显的作用，但没有l11和l10作用那么明显。综合体重变化和dai评分，我们发现l11(po,50mpk,bid)和l10(po,50mpk,bid)能有效缓解tnbs诱导结肠炎造成的小鼠体重降低。更有意思的是，l10(po,50mpk,bid)与阳性药mesalamine(po,100mpk,qd)药效相当。
[1136]
6.2小鼠拉稀与便血评分
[1137]
同样，采用two way anova的方法分析单独的拉稀和便血评分。如图17a，相比于vehicle组，9种测试化合物组小鼠中l11(po,50mpk,bid)组和l10(po,50mpk,bid)组小鼠的拉稀情况明显减缓。其它7种测试化合物在改善肠炎小鼠拉稀方面都具有明显的作用，但没有l11和l10作用那么明显。如图17b，相比于vehicle组，9种测试化合物组小鼠中l11(po,50mpk,bid)组和l10(po,50mpk,bid)组小鼠的便血情况明显减缓。其它7种测试化合物在改善肠炎小鼠便血方面都具有明显的作用，但没有l11和l10作用那么明显。因此，我们发现l11(po,50mpk,bid)和l10(po,50mpk,bid)能够很好的缓解tnbs模型小鼠拉稀和便血的症状。
[1138]
6.3小鼠结肠重量与长度比值变化
[1139]
一般来说，炎症会造成结肠缩短和结肠重量的增加。终点收样时，挑选了药效比较显著的l10(po,50mpk,bid)组、l25(po,50mpk,bid)组、l11(po,50mpk,bid)组小鼠进行结肠拍照、测量长度和称重。如图18c的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l10(po,50mpk,bid)组、l25(po,50mpk,bid)组、l11(po,50mpk,bid)组和mesalazine(po,100mpk,qd)组小鼠的结肠重量与长度比值要明显更低，具有统计学上的明显差异。如图18a的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l10(po,50mpk,bid)组、l25(po,50mpk,bid)组、l11(po,50mpk,bid)组小鼠的结肠明显更长一些。如图18b的数据表明，相比于vehicle组小鼠，l10(po,50mpk,bid)组、l25(po,50mpk,bid)组、l11(po,50mpk,bid)组和mesalazine(po,100mpk,qd)组小鼠的结肠
更低一些。这些数据进一步说明l11(po,50mpk,bid)和l10(po,50mpk,bid)能够很多缓解tnbs肠炎小鼠的炎症发生。
[1140]
7.结论
[1141]
结合in-life实验的数据可知，l11(po,50mpk,bid)和l10(po,50mpk,bid)能够很好地减缓tnbs诱导的小鼠肠炎。
[1142]
肠形态如图19。