一类作用于ACLY的长链类化合物、其制备方法及其用途

本发明属于药物化学领域，涉及一类新型acly抑制剂或其在药学上可接受的盐及其制备方法，以及包含该类抑制剂的药物组合物，该类抑制剂能直接抑制acly，并且在原代肝细胞中抑制脂质合成，在h358等多种癌细胞中抑制脂质从头合成、组蛋白乙酰化，并可抑制其增殖，可应用于制备高血脂症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝炎等代谢性疾病，或肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肠癌、脑癌、急性髓系白血病等多种癌症疾病的药物。

背景技术：

1、atp柠檬酸裂解酶(acly)处在糖脂代谢的关键位置。在线粒体中产生的乙酰辅酶a(ac-coa)并不能直接穿过线粒体膜到达胞质中，但ac-coa可进入三羧酸循环，三羧酸循环产生的柠檬酸通过线粒体膜上的柠檬酸转运蛋白转运至胞质中，在胞质中柠檬酸和辅酶a(coa)可被acly催化产生乙酰辅酶a和草酰乙酸，同时消耗一分子atp。乙酰辅酶a在体内的生物功能可概括为三个：在脂肪酸合成途径中，它可经乙酰辅酶a羧化酶(acc)的羧化作用形成丙二酰辅酶a，再经相关脂肪酸合成酶最终生成脂肪酸；乙酰辅酶a也同样是甲羟戊酸途径的前体，这一途径可以合成焦磷酸法尼酯(fpp)，fpp参与胆固醇的合成；另外，乙酰辅酶a也为乙酰化反应提供原料，参与了包括组蛋白在内的多种蛋白质乙酰化。acly通过调控体内乙酰辅酶a从而参与了体内的脂质合成和表观遗传调控。

2、高血脂症、动脉粥样硬化以及非酒精脂肪肝等多种代谢性疾病都与自身脂质合成水平提高有关，acly作为产生胞质中ac-coa的主要酶，为脂质合成提供原料，是脂质合成中的关键一环，作用于acly的药物bempedoic acid能明显降低肝脏脂质合成水平。此外，苯磺酰胺类等acly抑制剂的降脂作用也在细胞水平上被验证。

3、代谢重组是癌细胞最常见和最主要的特征，这是由于癌细胞的快速增长需要大量的能量和大分子物质，而为了满足癌细胞的这种“需求”，其代谢将发生很大的改变。由于癌组织经常发展成一些不规则形状的肿块，导致癌细胞从周围血管中获取脂质变得异常困难，其自身脂质从头合成通常处于较高水平，是其增殖所需脂质的主要来源。表观遗传调控异常是癌细胞另外一个主要特征，作为表观遗传调控的关键一环，组蛋白的乙酰化有着十分重要的作用，组蛋白乙酰化水平升高时，染色质结构松弛，此时处于转录激活状态；反之，组蛋白乙酰化水平低，染色质结构紧密，此时处在转录抑制状态。研究表明许多癌症的发生都与组蛋白乙酰化水平的升高有着密切联系。acly所催化产生的乙酰辅酶a既是脂质合成的原料，又参与组蛋白乙酰化。研究表明，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌等多种癌症中acly均高表达，acly的高表达与相关癌症的不良预后密切相关。

4、综上所述，acly抑制剂的研发有望用于代谢性疾病和癌症的临床治疗。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一类新型的具有acly抑制活性的化合物或其在药学上可接受的盐，“药学上可接受的盐”包括但不限于所述化合物中羧酸基团形成的的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐，或当该系列化合物含有氮时所形成的无机酸盐。

2、本发明的第一方面，提供一种通式(i)所示的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐，

3、

4、式中，表示双键或单键；

5、r1、r2各自独立为h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c7环烷基、c3-c7环烯基或c6-c10芳基；或者，r1和r2与连接的碳一起形成饱和的3-7元环，或含有不饱和双键的3-7元环；

6、r3、r4各自独立为h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c7环烷基、c3-c7环烯基、c6-c10芳基；或者，r3和r4与连接的碳一起形成饱和的3-7元环，或含有不饱和双键的3-7元环；

7、r5、r6各自独立为h、c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c7环烷基、c3-c7环烯基、c6-c10芳基；或者，r5和r6与连接的碳一起形成饱和的3-7元环，或含有不饱和双键的3-7元环；

8、m、n和q各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；

9、z为-oh、-cooh、-coor7、-so3h或-conhr7，其中r7为c1-c4烷基；

10、x为-co-、-o-、-nh-、-s-、-ch2-、-conh-、-nhoc-、-ch2co-或-coch2-；

11、y为h、c6-c10芳基、c1-c4烷基或金刚烷基(ad-)；或者y为：

12、

13、其中linker为c1-c20的亚烷基或聚乙二醇，或无该linker；

14、上述各c1-c4烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c3-c7环烷基、c3-c7环烯基或c6-c10芳基为未取代的或取代的，其中，所述取代是指被选自下组的1、2、3、4或5个取代基取代：卤素、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c7环烷基、c3-c7环烯基、c6-c10芳基。

15、在另一优选例中，表示双键，双键构型为顺式或反式。

16、在另一优选例中，所述化合物具有式ii所示的结构：

17、

18、在另一优选例中，所述化合物具有式iii所示的结构：

19、

20、在另一优选例中，所述化合物具有式iv所示的结构：

21、

22、w为不存在、-o-、-nh-、-s-或-ch2-。

23、在另一优选例中，r1、r2各自独立为h、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或c6-c10芳基；或者，r1和r2与连接的碳一起形成饱和的3-6元环，或含有一个不饱和双键的3-6元环。

24、在另一优选例中，r3、r4各自独立为h、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或c6-c10芳基；或者，r3和r4与连接的碳一起形成饱和的3-6元环，或含有一个不饱和双键的3-6元环。

25、在另一优选例中，r5、r6各自独立为h、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、c3-c6环烷基、c3-c6环烯基或c6-c10芳基；或者，r5和r6与连接的碳一起形成饱和的3-6元环，或含有一个不饱和双键的3-6元环。

26、在另一优选例中，m、n各自独立地为1、2、3、4或5。

27、在另一优选例中，q为0、1、2、3或4。

28、在另一优选例中，r1和r2与连接的碳一起形成饱和的四元环、饱和的五元环、饱和的六元环、含有一个不饱和双键的四元环、含有一个不饱和双键的五元环或含有一个不饱和双键的六元环。

29、在另一优选例中，r3和r3与连接的碳一起形成饱和的四元环、饱和的五元环、饱和的六元环、含有一个不饱和双键的四元环、含有一个不饱和双键的五元环或含有一个不饱和双键的六元环。

30、在另一优选例中，r5和r6与连接的碳一起形成饱和的四元环、饱和的五元环、饱和的六元环、含有一个不饱和双键的四元环、含有一个不饱和双键的五元环或含有一个不饱和双键的六元环。

31、在另一优选例中，y为h、甲基、乙基、丙基、苯环、萘环、甲氧基、乙氧基、金刚烷基，或带有p个卤素取代的芳香环(苯环或萘环)，其中p为1、2、3、4、5，优选为1或2，上述卤素为f或cl或br或i；或y为具有乙酰辅酶a合成酶2(acss2)抑制活性的结构片段：

32、

33、或y为具有如下组蛋白甲基转移酶ezh2抑制活性的结构片段，此时化合物同时具有acly和ezh2抑制活性：

34、

35、或y为含有e3连接酶配体的结构：

36、

37、在另一优选例中，所述化合物选自下组：m1-m35。

38、本发明的第二方面，提供具有acly活性的化合物药物组合物，该组合物包含第一方面所述的通式(i)所示的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。

39、本发明所述的药物组合的剂型可以是多样的，包括但不限于：片剂、胶囊、颗粒、糖浆、溶液、悬浮液或气雾剂。

40、本发明的第三方面，提供第一方面所述的通式(i)所示的化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物的用途，用作acly抑制剂；用于制备acly抑制剂；或制备预防和/或治疗代谢性疾病或癌症的药物。

41、在另一优选例中，所述代谢性疾病选自下组：高血脂症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、糖尿病。

42、在另一优选例中，所述癌症选自下组：肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、肠癌、脑癌、急性髓系白血病。

43、本发明的第四方面，提供具有acly抑制活性的化合物与其他抗癌药物(疗法)组合使用的治疗方法。

44、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。