一类混源萜及其制备方法和其药物组合物与用途

本发明属于天然药物及药物化学领域，涉及一类混源萜及其制备方法和其药物组合物与用途。本发明具体公开了这类混源萜在治疗急慢性肾病方面的用途。

背景技术：

1、近年来，随着医疗水平的提高和老龄化加速，肾脏疾病得到了越来越多的重视。肾脏疾病一般分为急性肾损伤和慢性肾病。急性肾损伤多由肾毒性药物、细菌感染导致的脓毒血症、以及外伤导致的缺血再灌注引发，如果不能及时治疗，则会迅速进展至急性肾衰竭，预后很差。慢性肾病一般分为原发和继发性慢性肾病。原发性慢性肾病主要指各类免疫性肾小球肾炎等，包括iga肾炎、局灶节段性肾小球硬化和膜性肾病等；而继发性慢性肾病则主要包括糖尿病肾病、高血压肾病、狼疮肾炎和紫癜性肾炎等。除遗传因素外，引起肾炎的因素还包括物理、化学和生物等因素，这些因素致使肾脏病理结构改变和功能障碍，临床表征有肾小球滤过率增高、血尿、蛋白尿、水肿、血中尿毒素物质累积、高血压等。目前临床上无论急性肾损伤还是慢性肾病，均缺乏有效的治疗药物。肾病如在早期得到很好的治疗控制，可延缓进展。相反，肾脏功能则会进一步受损，从而引起肾脏功能衰竭，甚至进展到尿毒症。一旦出现肾脏功能衰竭，就会出现电解质紊乱，出现高钾，严重代谢性酸中毒，甚至出现全身浮肿，对人体危害极大。慢性肾病可引起高血压，从而诱导心血管疾病的发生或增加已有心血管疾病患者的死亡率。肾小球肾炎引起大量蛋白尿，或者其他营养物质丢失，也可以造成营养不良，同时尿毒素物质在血中的累积，会进一步加重其他器官疾病进展。

技术实现思路

1、番石榴是桃金娘科番石榴属植物，主要分布在我国南部地区，是一种果树兼药用植物。番石榴混源萜g-1、g-2是从番石榴叶中分离得到的两种新骨架混源萜类化合物。生物活性筛选表明番石榴混源萜g-1、g-2具有一定的抗急性肾炎活性。本发明以番石榴混源萜g-1、g-2为先导化合物，通过对多个位点进行结构改造，系统总结构效关系，发现了一批具有抗急慢性肾病作用的混源萜类化合物，并通过药理实验的验证，进而完成本发明。

2、

3、本发明公开了一类通式i的化合物，经药理实验显示，本发明的化合物对体外肾小管上皮细胞氧化应激损伤与化疗药物导致的损伤具有明显的保护作用。因此，本发明的通式i化合物，可用于预防和/或治疗化疗药(如顺铂)、细菌脂多糖、缺血再灌注以及其它各类肾毒性药物所致急性肾损伤；也包括iga肾炎、紫癜性肾炎、膜性肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病以及各类肾小球肾炎等慢性肾病。本发明涉及通式i所示的混源萜类化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、r1、r2独立的选自h、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2ch2ch2ch3、 ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3、叔丁基；

6、r3、r4独立的选自甲酰基、苯甲酰基、羧基、羟甲基、其中，通式i不包括以下化合物：

7、

8、本发明的部分化合物结构及编号为：

9、

10、一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的g-1～10所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药效学上可接受的载体或赋形剂。

11、g-1～10所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗急、慢性肾病药物中的应用。

12、所述的急性肾病选自化疗药、肾毒性药物、细菌脂多糖或缺血再灌注损伤所致急性肾损伤；所述的慢性肾病选自iga肾病、紫癜性肾炎、膜性肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病或各类肾小球肾炎。

13、本发明通式i表示的化合物可用下列方法制备：

14、

15、其中，g-1、g-2为反应中间体，反应条件(a)为反应物碘甲烷，催化剂碳酸钾，溶剂丙酮，50℃；反应条件(b)为氧化剂ddq，混合溶剂叔丁醇-四氢呋喃-水，0℃；反应条件(c)为还原剂nabh4，溶剂四氢呋喃，0℃；反应条件(d)为反应物n-甲基哌嗪、催化剂醋酸，溶剂四氢呋喃，0℃。

16、ia包括的化合物有g-4等。

17、ib包括的化合物有g-6等。

18、ic包括的化合物有g-8等。

19、id包括的化合物有g-10等。

20、iia包括的化合物有g-3等。

21、iib包括的化合物有g-5等。

22、iic包括的化合物有g-7等。

23、iid包括的化合物有g-9等。

24、中间体g-1、g-2的制备可参照文献(org.lett.2019,21,8700-8704，合成方法如下：

25、

26、其中(1)～(3)为反应条件：(1)硝基苯，氯化铝，苯甲酰氯，65℃，24h；(2)dmf，pocl3，12h；(3)多聚甲醛，蛇麻烯，80℃，5h。

27、本发明另一方面还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

28、本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

29、给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂 (包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

30、本发明化合物可以制成普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

31、为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛应用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

32、还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片、或双层片和多层片。

33、为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、粘合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各种稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

34、为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、ph调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等。ph调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

35、此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

36、为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

37、本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/kg体重，优选0.1-100 mg/kg体重，更优选为1-60mg/kg体重，最优选为2-30mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

38、本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

39、本发明部分通式i所示的化合物进行了肾脏保护相关的药理实验。在导致急慢性肾损伤的众多机制中，氧化应激是十分重要的一个，胞内自由基的过度产生或者自由基清除能力降低使得氧化平衡破坏，进而引起脂质过氧化、线粒体功能障碍继而激活凋亡通路等，损伤细胞。

40、体外用过氧化氢构建氧化损伤模型十分经典，有着易操作、重复性强等优点，被广泛使用。顺铂是一种有效的抗癌药，但其表现出很强的肾毒性，近年来研究学者发现，顺铂导致急性肾损伤的一个重大机制是氧化应激，通过顺铂构建氧化损伤模型的方法也逐渐受到认可，因此在本研究中，通过过氧化氢和顺铂构建氧化损伤模型对通式i化合物进行筛选。

41、发明人发现本发明提供的通式i化合物在过氧化氢、顺铂引起肾小管上皮细胞氧化损伤试验中显示出优良的肾脏细胞保护作用。

42、药理实验表明，通式i所示的化合物对于因氧化应激导致的肾损伤具有很好的保护作用，可用于制备预防和/或治疗该类急慢性肾损伤的药物。

43、优选的肾脏病选自化疗药(如顺铂)、细菌脂多糖、缺血再灌注以及其它各类肾毒性药物所致急性肾损伤；也包iga肾炎、紫癜性肾炎、膜性肾病、狼疮性肾炎、糖尿病肾病、高血压肾病以及各类肾小球肾炎等慢性肾病。

44、有益技术效果：目前临床上无论急性肾损伤还是慢性肾病，均缺乏有效的治疗药物。肾病如在早期得到很好的治疗控制，可延缓进展。相反，肾脏功能则会进一步受损，从而引起肾脏功能衰竭，甚至进展到尿毒症，对人体危害极大。番石榴混源萜g-1、g-2是从番石榴叶中分离得到的两种新骨架混源萜类化合物。生物活性筛选表明番石榴混源萜g-1、g-2具有一定的抗急性肾炎活性。本发明以番石榴混源萜g-1、g-2为先导化合物，通过对多个位点进行结构改造，系统总结构效关系，发现了一批具有抗急慢性肾病作用的混源萜类化合物，并通过药理实验的验证，进而完成本发明。