一种制备稳定的卡格列净半水合物晶型的方法与流程

1.本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法。


背景技术：

2.卡格列净是一种强效、选择性且可逆的人体肾脏钠葡萄糖共转运体(sglt2)抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，从而降低血糖。卡格列净片于2013年3月29日经fda批准上市，规格100mg、300mg，商品名：invokana。
3.卡格列净化学名称为(1s)-1,5-脱水-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基-4-甲苯基]-d-葡萄糖醇半水合物，结构式为：
[0004][0005]
正常情况下，肾脏在血糖的调节中起重要作用。葡萄糖经过肾小管时全部被重吸收回血液，因此终尿中几乎不含葡萄糖，同时保持了血糖的稳定。葡萄糖是不带电荷的有机物，它的重吸收是逆浓度差进行的主动重吸收过程，主要依赖钠-葡萄糖协同转运蛋白(sglt)。sglt分为sglt1和sglt2两种类型。sglt2是一种低亲和力、高容量的转运载体，对葡萄糖和钠进行1:1的转运，主要分布于肾近曲小管s1节段，对进入肾曲小管高浓度的葡萄糖进行重吸收，sglt2重吸收葡萄糖占全部重吸收葡萄糖的90％。sglt1则是一种高亲和力、低负载的葡萄糖载体，转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的na
+
，分布于肾近曲小管s2～3节段，sglt1重吸收其余10％的葡萄糖。
[0006]
卡格列净选择性抑制sglt2可抑制大部分葡萄糖在体内的重吸收，促使葡萄糖大量从尿中排出达到控制血糖水平的目的。由于卡格列净的作用机制与胰岛素无关，因此和其他任何的糖尿病治疗方案(包括胰岛素)联合使用都能提供额外的降糖作用。既可以与其它口服降糖药联合用于现有治疗方案下血糖控制不佳或胰岛素抵抗问题患者，又可与胰岛素联合用于β细胞功能非常低而现有口服药物无法作用的患者。
[0007]
卡格列净水溶性差，在ph1.1～ph12.9的水性介质中几乎不溶，如何提高制剂的体外溶出度是影响其疗效的关键所在。根据fda公布的卡格列净片说明书，可以获知采用的是卡格列净半水合物晶型形式，其在溶出、生物利用度等方面相较于其他晶型有较大优势。
[0008]
本领域有继续探索在溶出度方面有良好表现的卡格列净晶型及其制备方法的需
求。


技术实现要素：

[0009]
本发明涉及的一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法。
[0010]
发明人发现对卡格列净半水合物进行制剂制备之后，出现溶出曲线异常，溶出值不佳的情况。对该卡格列净进行x射线衍射检测晶型，明确该晶型为卡格列净半水合物，但仍出现溶出曲线异常的情况。且该技术问题未见报道，未有现有技术解决上述问题。
[0011]
经过深入分析及实验验证，发明人发现，卡格列净半水合物晶型在经过制剂工艺中的湿法制粒，容易在湿法制粒过程出现半水合物转晶的情况，最终影响产品的溶出。因此寻找不容易发生转晶，溶出性质保持良好的稳定的卡格列净半水合物晶型及该晶型的制备工艺是解决上述问题的关键。
[0012]
针对现有技术的不足，在第一方面，本发明提供一种稳定的卡格列净半水合物晶型的制备方法，所述的方法包括如下步骤：控制向卡格列净析晶体系中加入水的比例，以及在加入晶种之后快速搅拌，保温静置。该制备工艺简单，参数均易控制，获得的稳定的半水合物晶型纯度高，且该晶体形貌佳，稳定性好，不容易出现转晶导致溶出度下降的情况。
[0013]
在一些实施方案中，所述的卡格列净析晶体系为卡格列净原料溶于酯类溶剂体系中，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物的溶剂体系。在一些优选的实施方案中，所述的酯类溶剂是乙酸乙酯。在一些实施方案中，所述方法中酯类溶剂的用量为约3.5-4.5倍体积，例如约4倍体积。
[0014]
在一些实施方案中，所述方法中卡格列净原料包括但不限于卡格列净无定型，卡格列净水合物晶型，卡格列净溶剂化合物晶型，在一些优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为卡格列净半水合物晶型，卡格列净一水合物晶型及两者的混合物，在一些优选的实施方案中为，所述的卡格列净原料为卡格列净半水合物晶型，例如纯的卡格列净半水合物晶型，含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物，在一些更优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为纯的卡格列净半水合物晶型。在一些更优选的实施方案中，所述的卡格列净原料为含有不超过10％的一水合物的卡格列净半水合物晶型，例如含有不超过5％的一水合物的卡格列净半水合物晶型，含有一水合物含量在3.5％-5％之间的卡格列净半水合物晶型。
[0015]
发明人的一个重要发现是，通过控制加入的水的比例，并且在加入晶种之后快速搅拌，保温静置，能够获得稳定的卡格列净半水合物晶型，发明人首次发现影响卡格列净半水合物晶型的稳定性能，容易在制剂等过程中发生转晶，存在两个相关的晶型因素：卡格列净半水合物的晶型纯度，以及卡格列净的晶貌形态。
[0016]
因此，在一些实施方案中，所述的加入水的比例为约1.5％-3.5％，例如约1.5％-3％，或约2.5％-3.5％，或约2.5％-3％，在一些优选的实施方案中，所述的加入水的比例为约2.5％，3％。
[0017]
在一些实施方案中，所述的快速搅拌的搅拌速度为约200-400rpm，例如约300rpm。所述方法中快速搅拌的时间为30-60min，例如约30min，60min。
[0018]
在一些实施方案中，所述的保温静置时间为约1.5-3h，例如约2h。
[0019]
在一些实施方案中，所述的加入的晶种的质量比为约0.1-1％，例如约0.1％，1％。
[0020]
在一些实施方案中，所述方法是将卡格列净原料分散在酯类溶剂体系中，加入特定质量比的水，升温溶清，降温至30-35℃，加入晶种，快速搅拌，保温静置，缓慢降温，搅拌析晶。
[0021]
在一些实施方案中，所述方法中水的特定质量百分比为约1.5％-3.5％，例如约1.5％-3％，或约2.5％-3.5％，或约2.5％-3％，在一些优选的实施方案中，所述的加入水的比例为约2.5％，3％。在一些实施例方案中，所述方法中加入水的质量百分比为约1.5％-3％，优选为约2.5％，制得的稳定的卡格列净半水合物为纯的稳定的卡格列净半水合物。
[0022]
在一些实施方案中，所述方法中所述酯类溶剂体系选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物的溶剂体系，例如乙酸乙酯。
[0023]
在一些实施方案中，所述方法中缓慢降温到的温度为约20-25℃，例如约20℃。
[0024]
在一些实施方案中，所述的搅拌析晶的时长为12小时以上，例如约16小时。在一些实施方案中，所述方法还包括以下后处理：过滤，烘干。
[0025]
在第二方面，本发明提供一种稳定的卡格列净半水合物晶型，采用第一方面的所述的制备方法制得。本发明提供一种稳定的卡格列净半水合物晶型，晶体颗粒大，晶体厚度厚，电子显微镜图如图13所示。
[0026]
在第三方面，本发明还提供一种确定卡格列净半水合物样品中卡格列净一水合物含量的方法：采用xrpd慢扫法，比较样品和标准品在8.4
±
0.2
°
特征峰的峰面积的大小。在一些实施例中，所述方法中的标准品是掺入x％一水合物的卡格列净半水合物晶体，x％≥1％，例如1％，2％，3％，3.5％，5％，10％，15％，20％。25％，30％，35％，40％，50％，60％，70％，80％，90％。在一些实施例中，所述方法中对样品与标准品的8.4
±
0.2
°
特征峰面积进行比较，样品的8.4
±
0.2
°
峰面积小于或大于含x％一水合物的标准品的8.4
±
0.2
°
峰面积，即样品的一水合物含量小于或大于x％。例如样品在8.4
±
0.2
°
特征峰面积比掺入3.5％一水合物的标准品的相应特征峰的面积大，但比掺入5％一水合物的标准品的相应特征峰的面积小，则样品的一水合物的含量在3.5％-5％之间。
[0027]
所述方法中xrpd慢扫法，包括：
[0028]
s1样品制备：样品粉末过筛，置于样品板上，铺平粉末；
[0029]
s2多晶x射线衍射仪慢扫：功率：40kv*250ma，cukα辐射，扫描范围：7～17.5
°
(2θ)，步宽：0.02
°
，步进扫描，每步固定时间：5s。
[0030]
本发明提供一种药物组合物，含有治疗有效量的所述的稳定的卡格列净半水合物晶型，和药学上可接受的辅料、辅药或载体。
[0031]
本发明提供所述的稳定的卡格列净半水合物晶型在制备糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、x综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压药物上的用途。
[0032]
与现有技术中的晶型及其制备方法相比，本发明提供的一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法，取得了以下预料不到的技术效果：
[0033]
(1)、本发明提供的卡格列净半水合物晶型制备工艺简单，工艺参数易于控制，适用于工业化大规模生产；
[0034]
(2)、本发明制备的卡格列净半水合晶型更稳定，不易发生转晶，能确保良好的溶
出性质；
[0035]
(3)、本发明制备的卡格列净半水合物晶型纯度高、形貌更好，具备良好的溶出性质，能较好地满足生产需要。
[0036]
本发明中提到的稳定的卡格列净半水合物晶型，是指能够保持晶型稳定，不易发生转晶，特别是不易在制剂过程中发生转晶，溶出性质良好的卡格列净半水合物晶型。
[0037]
本方发中提到的“纯的”半水合物/卡格列净半水合物，是指通过本发明所述的xrpd慢扫，未检出8.4
±
0.2
°
特征峰的卡格列净半水合物样品。
[0038]
本发明中提到的半水合物/一水合物，是指卡格列净半水合物晶型/卡格列净一水合物晶型。
[0039]
本发明中提到的加入水的比例，或水的质量百分比，或水的质量比，是指水的质量与待重结晶的卡格列净原料的质量的比值。
[0040]
本发明中提到的溶剂的倍体积，是指溶剂的体积与待重结晶的卡格列净原料的质量的比值。
[0041]
本发明中提到的晶种质量比，是指晶种的质量与待重结晶的卡格列净原料的质量的比值。
[0042]
本发明中提到的晶种，是参照专利cn200880106239.x中实施例9方法制得的卡格列净半水合物晶型。
[0043]
如本文中所使用的，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由
……
组成”和“由
……
组成”)。
[0044]
术语“约”是指在所述数值的
±
10％范围内，优选
±
5％范围内，更优选
±
2％范围内。
[0045]
综上，本发明提供的一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法较现有技术具有显著的进步，具备更好的晶型稳定性，不易发生转晶，便于制剂生产，且保证了产品具备更稳定可靠的溶出表现。
附图说明
[0046]
图1是本发明所用的待重结晶卡格列净原料的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快扫)；
[0047]
图2是本发明所用的待重结晶卡格列净原料的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0048]
图3是本发明实施例1制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快扫)；
[0049]
图4是本发明实施例1制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0050]
图5是本发明实施例2制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快扫)；
[0051]
图6是本发明实施例2制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0052]
图7是本发明实施例3制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快
扫)；
[0053]
图8是本发明实施例3制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0054]
图9是本发明对比例2制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快扫)；
[0055]
图10是本发明对比例2制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0056]
图11是本发明对比例3制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(快扫)；
[0057]
图12是本发明对比例3制得的卡格列净半水合物的x-射线粉末衍射(xrpd)图(慢扫)；
[0058]
图13是本发明实施例1制备的卡格列净半水合物的电子显微镜图；
[0059]
图14是本发明对比例1的待重结晶卡格列净原料的电子显微镜图；
[0060]
图15是本发明对比例2制备的卡格列净半水合物的电子显微镜图；
[0061]
图16是本发明对比例3制备的卡格列净半水合物的电子显微镜图。
具体实施方式
[0062]
本发明涵盖以下实施方案以及它们中任意两个或更多个的组合，除非这样的组合不可行。
[0063]
实施方案1.制备稳定的卡格列净半水合物晶型的方法，所述的方法包括如下步骤：控制向溶有卡格列净原料的析晶体系中加入水的质量百分比，以及在加入晶种之后快速搅拌，保温静置。
[0064]
实施方案2.实施方案1的方法，其特征在于，基于加入卡格列净原料的质量，所加入水的质量百分比为约1.5％-3.5％，优选是约1.5％-3％，或约2.5％-3.5％，或约2.5％-3％，更优选是约2.5％，3％。
[0065]
实施方案3.实施方案1或2的方法，其特征在于，所述的稳定的卡格列净半水合物晶型的xrpd图如图3所示。
[0066]
实施方案4.实施方案1-3任意一项的方法，其特征在于，所述的快速搅拌的搅拌速度为约200-400rpm，例如约300rpm。
[0067]
实施方案5.实施方案1-4中任意一项的方法，其特征在于，所述的快速搅拌的时间为约30-60min，例如约30min，约60min。
[0068]
实施方案6.实施方案1-5中任意一项的方法，其特征在于，所述的保温静置时间为约1.5-3h，例如约2h。
[0069]
实施方案7.实施方案1-6中任意一项的方法，其特征在于，保温静置之后还包括缓慢降温和搅拌析晶步骤。
[0070]
实施方案8.实施方案1-7中任意一项的方法，其特征在于，所述的加入的晶种的质量比为约0.1-1％，例如约0.1％，约1％；所述的晶种的质量比是晶种的质量与卡格列净原料的质量的比值；
[0071]
实施方案9.实施方案1-8中任意一项的方法，其特征在于，所述的卡格列净析晶体
系为卡格列净原料溶于酯类溶剂体系中，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物，优选是乙酸乙酯。
[0072]
实施方案10.实施方案1-9中任意一项的方法，其特征在于，所述方法中卡格列净原料包括但不限于卡格列净水合物晶型，卡格列净无定型晶型，卡格列净溶剂化合物晶型。优选是卡格列净半水合物晶型，卡格列净一水合物晶型，及两者的混合物，例如纯的卡格列净半水合物晶型，含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物，
[0073]
实施方案11.实施方案10中的方法，其特征在于，所述的卡格列净原料是含有卡格列净一水合物混晶的卡格列净半水合物，其一水合物含量优选不超过10％，优选不超过5％，更优选3.5％-5％。
[0074]
实施方案12.实施方案1-11中任意一项的方法，其特征在于，所述方法中酯类溶剂的用量为约3.5-4.5倍体积，例如约4倍体积，，所述的倍体积是酯类溶剂的体积与卡格列净原料的质量的比值。
[0075]
实施方案13.实施方案1-12中任意一项的方法，其特征在于，将卡格列净原料分散在酯类溶剂体系中，加入质量百分比约1.5％-3.5％的水，升温溶清，降温至30-35℃，加入晶种，快速搅拌30-60min，之后保温静置约1.5-3h；在搅拌条件下缓慢降温至20-25℃，随后继续搅拌析晶；所述的水的质量百分比是指水的质量与卡格列净原料的质量的比值。
[0076]
实施方案14.实施方案13的方法，其特征在于，所述酯类溶剂体系选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物的溶剂体系，例如乙酸乙酯。
[0077]
实施方案15.实施方案13或14的方法，其特征在于，所述的酯类溶剂的用量为约3.5-4.5倍体积，优选为约4倍体积
[0078]
实施方案16.实施方案13-15任意一项的方法，其特征在于，所述的快速搅拌的搅拌速度为约200-400rpm，优选是约300rpm；
[0079]
实施方案17.实施方案13-16任意一项的方法，其特征在于，所述方法中缓慢降温到的温度为约20-25℃，例如约20℃。
[0080]
实施方案18.实施方案13-17任意一项的方法，其特征在于，所述的搅拌析晶的时长为12小时以上，例如约16小时。
[0081]
实施方案19.实施方案13-18任意一项的方法，其特征在于，所述方法还包括以下后处理：过滤，烘干。
[0082]
实施方案20.一种稳定的卡格列净半水合物晶型，是采用实施方案1-19中任意一项的方法制备得到的晶型。
[0083]
实施方案21.一种稳定的卡格列净半水合物晶型，是晶体颗粒大，晶体厚度厚，其电子显微镜图如图13所示。
[0084]
实施方案22.确定卡格列净半水合物样品中卡格列净一水合物含量的方法：采用xrpd慢扫法，比较样品和标准品在8.4
±
0.2
°
特征峰的峰面积的大小，确定样品中卡格列净一水合物的含量范围。
[0085]
实施方案23.实施方案22的方法，其特征在于，所述方法中的标准品是掺入x％一水合物的卡格列净半水合物晶体，x％≥1％，例如1％，2％，3％，3.5％，5％，10％，15％，20％。25％，30％，35％，40％，50％，60％，70％，80％，90％。对样品与标准品的8.4
±
0.2
°
特征峰面积进行比较，样品的8.4
±
0.2
°
峰面积小于或大于含x％一水合物的标准品的8.4
±
0.2
°
峰面积，即样品的一水合物含量小于或大于x％。例如样品在8.4
±
0.2
°
特征峰面积比掺入3.5％一水合物的标准品的相应特征峰的面积大，但比掺入5％一水合物的标准品的相应特征峰的面积小，则样品的一水合物的含量在3.5％-5％之间。
[0086]
实施方案24.实施方案22或23的方法，其特征在于，所述方法中xrpd慢扫法，包括如下步骤：
[0087]
s1样品制备：样品粉末过筛(约300目)，置于样品板上，铺平粉末；
[0088]
s2多晶x射线衍射仪慢扫：功率：40kv*250ma，cukα辐射，扫描范围：7～17.5
°
(2θ)，步宽：0.02
°
，步进扫描，每步固定时间：5s。
[0089]
实施方案25.一种药物组合物，含有治疗有效量的实施方案20或21所述的稳定的卡格列净半水合物晶型，和药学上可接受的辅料、辅药或载体。
[0090]
实施方案26.实施方案20或21所述的稳定的卡格列净半水合物晶型在制备治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、伤口愈合延迟、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸血浓度升高、甘油血浓度升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、x综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压的药物上的应用。
[0091]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例仅用于理解本发明的方法和核心思想，而不是限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。
[0092]
本发明所用待重结晶卡格列净原料为参照专利cn200880106239.x中实施例9方法制得的卡格列净半水合物，可检测到该原料样品中含的一水合物晶型的量介于3.5％到5％之间，但不应将此理解为本发明的范围仅限于此，可以是制备得到的存在溶出不稳定的卡格列净半水合物及其他上文提到的卡格列净原料。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂或者可以由已知的试剂通过常规方法制备得到。
[0093]
关于检测确定样品中含有的一水合物晶型的量介于3.5％到5％之间的方法，本发明建立的检测标准是，建立3.5％和5％的标准品：分别往卡格列净半水合物晶型中掺入3.5％和5％一水合物晶型，慢扫得到对应的xrpd慢扫图。然后将原料样品的xrpd慢扫图与标准品比较，确定原料样品在8.4
±
0.2
°
特征峰面积大于含3.5％一水合物混晶的标准品的峰面积，小于含5％一水合物混晶的标准品的峰面积，故得出原料样品中一水合物晶型的量介于3.5％到5％之间。
[0094]
由于常规条件下x射线粉末衍射灵敏度不是很高，通常杂晶的含量小于5％就不易被看到，为了能更好的判断样品中是否含有少量的一水合物晶型，本发明采用了一种慢扫描的方法，即在更窄的范围内，增加步进扫描的固定时间，从而能得到更精确的x射线粉末衍射图，本发明称之为慢扫。由于一水合物晶型在8.4
±
0.2
°
(2θ)衍射峰是其最强的三个衍射峰之一，且与半水合物晶型的衍射峰完全不重叠，因此以8.4
±
0.2
°
(2θ)这个衍射峰作为判断是否有一水合物晶型的依据，同时选择7～17.5
°
(2θ)这个范围进行慢扫检测，例如通过对比例3的图11和图12的区别可以看出，图11为xrpd快扫图，无法明显识别出8.4
±
0.2
°
的特征峰，而通过图12的xrpd慢扫图，可以明显看到8.4
±
0.2
°
的特征峰，且能对其进行峰面积计算。本发明能依据以上方法，建立标准曲线，检测判断出样品中含1％或以上一水合物晶型。
[0095]
本发明所述的x射线粉末衍射图采集方法如下：
[0096]
(1)仪器：d/max-2550pc多晶x射线衍射仪；
[0097]
(2)样品制备：将样品粉末(样品颗粒度为约300目)置于玻璃样品板上，用载玻片铺平粉末；
[0098]
(3)定性分析数据采集条件：功率：40kv*250ma，cukα辐射，扫描范围，0～50
°
(2θ)；步宽：0.02
°
，扫描速度：5
°
/min。
[0099]
(4)纯度鉴别检测条件
[0100]
快扫：功率：40kv*250ma；cukα辐射，扫描范围3～50
°
(2θ)；步宽：0.02
°
；步进扫描，每步固定时间：2s。
[0101]
慢扫：功率：40kv*250ma，cukα辐射，扫描范围：7～17.5
°
(2θ)，步宽：0.02
°
，步进扫描，每步固定时间：5s。
[0102]
(5)衍射数据采集：将样品置于衍射仪上，按上述条件记录样品的x射线衍射图谱，采集相关衍射数据。
[0103]
实施例1
[0104]
反应瓶中依次加入乙酸乙酯(40ml)、水(0.25g)和卡格列净原料(10g)，升温至回流，体系溶清。降温至35℃，加入0.1g晶种，快速搅拌60min(转速300rpmn)。搅拌结束，保温静置2h。搅拌条件下缓慢降温至20℃，之后继续搅拌析晶16h，抽滤，真空干燥得白色晶体粉末9.04g。
[0105]
实施例2
[0106]
反应瓶中依次加入乙酸乙酯(40ml)、水(0.3g)和卡格列净原料(10g)，升温至回流，体系溶清。降温至35℃，加入0.01g晶种，快速搅拌60min(转速300rpmn)。搅拌结束，保温静置2h。搅拌条件下缓慢降温至20℃，之后继续搅拌析晶16h，抽滤，真空干燥得白色晶体粉末8.87g。
[0107]
实施例3
[0108]
反应瓶中依次加入乙酸乙酯(40ml)、水(0.25g)和卡格列净原料(10g)，升温至回流，体系溶清。降温至35℃，加入0.1g晶种，快速搅拌30min(转速300rpmn)。搅拌结束，保温静置2h。搅拌条件下缓慢降温至20℃，之后继续搅拌析晶16h，抽滤，真空干燥得白色晶体粉末8.66g。
[0109]
对比例1
[0110]
对比例1即待重结晶卡格列净原料，该原料是参照专利cn200880106239.x中实施例9方法制得的卡格列净半水合物，可检测到样品中含的一水合物晶型的量介于3.5％到5％之间，是未经本发明的制备方法处理的样品。
[0111]
对比例2
[0112]
反应瓶中依次加入乙酸乙酯(40ml)、水(0.3g)和卡格列净原料(10g)，升温至回流，体系溶清。降温至20℃，加入0.1g晶种，搅拌析晶16h，抽滤，真空干燥得白色晶体粉末8.95g。
[0113]
对比例3
[0114]
反应瓶中依次加入乙酸乙酯(40ml)、水(0.4g)和卡格列净原料(10g)，升温至回流，体系溶清。降温至35℃，加入0.1g晶种，快速搅拌60min(转速300rpmn)。搅拌结束，保温
静置2h。搅拌条件下缓慢降温至20℃，之后继续搅拌析晶16h，抽滤，真空干燥得白色晶体粉末9.13g。
[0115]
溶出结果
[0116]
表1溶出结果比对
[0117][0118]
从表1的实施例1-3的结果可以看出，控制入水的质量百分比为1.5-3.5％范围内，并加入晶种后快速搅拌，保温静置，实施例1-3所得的卡格列净半水合物晶型的溶出度表现好，且实施例1-3所得的晶型xrpd图(图4，图6，图8)显示未在8.4
±
0.2
°
有特征峰，未检出掺杂一水合物，表明晶型纯度高，即经本发明的重结晶方法，能够得到稳定的卡格列净半水合物晶型，实现了好的溶出度表现，不会发生溶出度上升后下降的情况。
[0119]
通过对比例2的结果可以看出，控制了加入水的质量比为3％，未进行快速搅拌保温静置处理，获得的该晶型的xrpd图(图10)显示未有8.4
±
0.2
°
一水合物晶型特征峰，即得到的半水合物晶型的纯度高(对比例2)，但该样品的溶出度不佳(表1溶出数据中的对比例2的溶出数据)，可以看到溶出度上升后又发生下降。说明卡格列净半水合物的晶型纯度高虽然重要，但不是能确保其溶出度好的充分条件。
[0120]
对比例1中的重结晶的卡格列净半水合物原料，其xrpd图(图2)显示其含有少量一水合物晶型，其溶出度表现较差，先升高后下降。对比例3中加水的质量比为4％，用量偏多，导致得到的样品存在少量的一水合物晶型，其xrpd显示有少量一水合物晶型(图12)。
[0121]
通过电子显微镜观察比对其晶体形貌，发现实施例1(图13)制得的晶型颗粒比较饱满，厚度较厚，而对比例2(图15)的晶型颗粒比较小，厚度较薄。因此结合分析得出，晶型的晶貌也会影响晶型的溶出度。
[0122]
综上，为了确保卡格列净半水合物在制剂过程中不容易出现转晶，确保良好的溶出性质，不影响体内的药效，本发明提供了一种稳定的卡格列净半水合物晶型及其制备方法，该方法既能保证制得的卡格列净半水合物晶型纯度高，晶型又具备良好的形貌，能够不易发生转晶，保持良好的溶出性质，具备明显的技术优势。