硼酸衍生物的制作方法

本专利涉及如式(i)所示的一类新型硼酸衍生物或其药学上可接受的盐。本文还提供了含有此类化合物的药物组合物及其制备方法.本专利所描述化合物可用于治疗或者预防与免疫蛋白酶体相关的疾病的治疗.

背景技术：

1、泛素-蛋白酶体系统(ups)存在于所有的真核细胞中，负责细胞内错误折叠或者冗余蛋白的降解。通过调节蛋白水平稳态，调控几乎所有重要的生命活动，比如信号转导、转录调控、细胞分化和凋亡等。26s蛋白酶体(蛋白酶体密度梯度离心的沉降系数为26s，故又称其为26s蛋白酶体)在结构上可分为19s调节颗粒和20s核心颗粒两部分，19s调节颗粒负责识别带有泛素标记的蛋白及对其进行去折叠，并最终将去折叠的蛋白传送至20s核心颗粒中进行降解。20s蛋白酶体有一个桶状结构，由4个环组成。外部的两个环，每个环都含有七个α亚基，一方面作为调节颗粒的结合部，另一方面发挥“门”的作用，阻止蛋白质不受调控地进入核心颗粒的内部.内部的两个环，每个环都含有七个β亚基，包含蛋白酶活性亚基β1c、β2c和β5c，用于蛋白质水解反应。在造血细胞和被干扰素(ifn)-γ或肿瘤坏死因子(tnf)-α刺激的细胞中，这些活性亚基会被β1i(lmp2，低分子量的多肽2)、β2i(mecl-1，多催化内肽酶复合物类似物-1)和β5i(lmp7)取代，形成免疫蛋白酶体【michael basler等人，embo reports，2018】。lmp7由psmb8基因编码，共276个氨基酸，是一个约30kda的小分子蛋白。lmp7是免疫蛋白酶体的核心催化亚基，具有胰凝乳蛋白酶活性，在免疫蛋白酶体水解蛋白的过程中发挥重要作用【a.arkhjami等人，immune and non-immune functions of theimmunoproteasome，frontiers in bioscience，17(1)：1904，2012】.

2、免疫蛋白酶体在免疫过程中的功能已经研究得很透彻，尤其是它的抗原呈递功能.免疫蛋白酶体的催化亚基水解产生多肽，由组织相容性复合物(mhc)-1呈递到细胞表面，引起细胞毒性t淋巴细胞反应(ctls).与蛋白酶体相比，免疫蛋白酶体能更加高效地水解蛋白和呈递抗原，产生的抗原能够引起更加强烈的ctls。一些研究证明免疫蛋白酶体可以调控细胞因子的产生。用小分子抑制剂选择性地抑制lmp7，单核细胞中的il-23以及t细胞中tnf-α和il-6都会被抑制，在风湿性关节炎的动物模型中也观察到类似的现象【t.muchamuel等人，a selective inhibitor of the immunoproteasome subunit lmp7blocks cytokine production and attenuates progression of experimentalarthritis，nat med，15(7)，781-7，2009】。另外，免疫蛋白酶体在t细胞分化，增殖和凋亡中的功能也在一些研究中得到验证【c.m.caudill等人，t cells lacking immunoproteasomesubunits mecl-1 and lmp7 hyperproliferate in response to polyclonal mitogens，j.immunol，176(7)，4075-82，2006】。除了免疫功能，免疫蛋白酶体在细胞因子引起的氧化应激反应中发挥维持蛋白稳态的作用。氧化应激反应会释放自由基，导致大量受损的蛋白累积，超出普通蛋白酶体的清除能力，最终导致细胞死亡。免疫蛋白酶体可以高效地清除蛋白累积，维持细胞内稳态。在lmp7/β5i-和lmp2/β1i-缺陷的小鼠中，观察到氧化的和多泛素化的蛋白在肝脏和脑中累积【u.seifert等人，immunoproteasomes preserve proteinhomeostasis upon interferon-induced oxidative stress，cell，142(4)，613-24，2010】。

3、免疫蛋白酶体与多种疾病相关。研究表明免疫蛋白酶体在血癌中高表达，选择性的抑制β1i和lmp7可以有效地抑制病人来源的细胞和肿瘤模型的生长【u.seifert等人，immunoproteasomes preserve protein homeostasis upon interferon-inducedoxidative stress，cell，142(4)，613-24，2010】。对668名乳腺癌患者进行研究，40％的患者肿瘤中lmp7高表达【m.lee等人，expression of immunoproteasome subunit lmp7 inbreast cancer and its association with immune-related markers，cancer researchand treatment，51(1)，2018】.免疫蛋白酶体促进结直肠的发生和发展，lmp7的抑制剂可以有效地抑制小鼠模型结直肠癌的形成【j.koerner等人，inhibition and deficiency ofthe immunoproteasome subunit lmp7 suppress the development and progression ofcolorectal carcinoma in mice，oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。近期有新的证据证明免疫蛋白酶体与自身免疫疾病相关，有望成为治疗此类疾病的一个热门靶点。免疫蛋白酶体在自身免疫疾病中高表达，比如类风湿性关节炎和炎症性肠类疾病【t.egerer等人，tissue-specific up-regulation of theproteasome subunitβ5i(lmp7)in sjogren′s syndrome，arthritis rheum，54(5)，1501-8，2006】。在两种关节炎小鼠模型中，lmp7的选择性抑制剂会降低炎性浸润程度和细胞因子水平，缓解关节炎的症状【j.koerner等人，inhibition and defciency of the immunoproteasome subunit lmp7 suppress thedevelopment and progression of colorectal carcinoma in mice，oncotarget，8(31)：50873-50888，2017】。有文章报道免疫蛋白酶体与神经退行性疾病相关，在阿尔兹海默症患者的大脑中免疫蛋白酶体高表达【m.díazhernández等人，neuronal induction of theimmunoproteasome in huntington′s disease，journal of neuroscience，23(37)：11653-11661，2003】。

4、以免疫蛋白酶体的催化亚基lmp7作为靶点治疗多种疾病，是一个创新领域，具有广阔的发展空间。与广谱的蛋白酶体抑制剂相比，lmp7选择性抑制剂在安全性上有绝对的优势。wo2019099582a1和wo2019038250a1等专利公开了一些lmp7抑制剂和使用它们治疗相关疾病的方法。

5、本专利描述了一类硼酸衍生物，它们对lmp7有着很好的抑制活性，同时对其他蛋白酶体有着很好的选择性。并且，此类化合物有着优异的口服生物利用度，血浆蛋白吸附，药代动力学特征，cyp-抑制和稳定性.

6、发明概述

7、在一个方面，本发明提供了式i化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体，

8、

9、其中，

10、ra和rb各自独立地选自h和c1-6烷基，或者ra和rb可以连到一起形成一个3-10元杂环，

11、r2和r20各自独立地选自h和c1-6烷基，

12、l为-cr4r5-，

13、r4和r5各自独立地选自h、c1-6烷基和3-8元环烷基，

14、r1选自c1-6烷基、-o-c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被氧代，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-r7、-(ch2)0-6-cf3、-o-r6、-nr10r6、c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-r6、-(ch2)0-3-(co)-nh-r6、-(ch2)0-3-nh-(co)-r6、或者取代，或者，

15、r1和r20连接到一起形成一个3-12元杂环，所述杂环可任选地被(＝o)、卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-r7、-(ch2)0-6-cf3、-o-r6、-nr10r6、c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-r6、-(ch2)0-3-(co)-nh-r6、-(ch2)0-3-nh-(co)-r6、或者取代，

16、r3选自c1-6烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-r7、-(ch2)0-6-cf3、-o-r6、-nr10r6、c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-r6、-(ch2)0-3-(co)-nh-r6、或者-(ch2)0-3-nh-(co)-r6取代，

17、r6各自独立地选自c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、c1-6烷基、-o-c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基取代，

18、r10各自独立地选自h和c1-6烷基，

19、r7各自独立地选自3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基5-12元杂芳基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-o-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、或者c1-6烷基取代，

20、r8a和r8b各自独立地选自c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，或者

21、r8a和r8b可以连在一起形成一个3-8元杂环，

22、r9选自h、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，

23、m为0、1、2或3，

24、n为0或1；

25、在一些实施方式中，ra和rb为h；

26、在一些实施方式中，r2为h；

27、在一些实施方式中，r20为h；

28、在一些实施方式中，r4和r5各自独立地选自h和c1-6烷基；

29、在一些实施方式中，2和r5各自独立地选自c1-6烷基；

30、在一些实施方式中，r4和r5为h；

31、在一些实施方式中，r3选自5-12元杂芳基，所述杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)0-3-(co)-c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-nh-c1-6烷基、或者-(ch2)0-3-nh-(co)-c1-6烷基取代，优选地，所述杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基取代，更优选地，所述杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、或者c1-6烷基取代；

32、在一些实施方式中，r3为所述可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-12元杂芳基、-(ch2)0-3-(co)-c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-nh-c1-6烷基、或者-(ch2)0-3-nh-(co)-c1-6烷基取代，优选地，所述可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、或者5-12元杂芳基取代，更优选地，所述可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、-cf3、-o-c1-6烷基、-nhc1-6烷基、或者c1-6烷基取代；

33、在一些实施方式中，r1选自c1-6烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，优选自3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，所述烷基、环烷基和杂环烷基可任选地被氧代，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-r7、-(ch2)0-6-cf3、-o-r6、-nr10r6、c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-r6、-(ch2)0-3-(co)-nh-r6、-(ch2)0-3-nh-(co)-r6、或者取代，或者，

34、r1和r20连接到一起形成一个3-12元杂环，所述杂环可任选地被(＝o)、卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-(ch2)0-6-r7、-(ch2)0-6-cf3、-o-r6、-nr10r6、c1-6烷基、-(ch2)0-3-(co)-r6、-(ch2)0-3-(co)-nh-r6、-(ch2)0-3-nh-(co)-r6、或者取代，

35、r6各自独立地选自c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，优选自c1-6烷基和3-8元环烷基，更优选自c1-6烷基，

36、r10各自独立地选自h和c1-6烷基，优选为h，

37、r7各自独立地选自3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，优选自3-8元环烷基和3-8元杂环烷基，所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可任选地被卤素、-cn、-oh、-nh2、no2、-o-c1-6烷基、-n(c1-6烷基)(c1-6烷基)、或者c1-6烷基取代，

38、r8a和r8b各自独立地选自c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，优选自c1-6烷基和3-8元环烷基，更优选自c1-6烷基，或者

39、r8a和r8b可以连在一起形成一个3-8元杂环，

40、r9选自h、c1-6烷基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基和5-12元杂芳基，优选自h、c1-6烷基和3-8元环烷基，更优选自h和c1-6烷基；

41、在一些实施方式中，m为0或1，优选为0；

42、在一些实施方式中，n为1；

43、在一些实施方式中，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体：

44、

45、本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物可以用于治疗跟lmp7相关的疾病；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为恶性血液病、固体肿瘤或免疫调节异常，更优选为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大b细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(als)、牛皮癣、a型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(ad)；

46、本发明另一方面还涉及药物组合物，其包含本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物，并任选地包含药学上可接受的载体；

47、在另一方面，本发明提供了治疗跟lmp7活性相关的疾病的方法，所述方法包含给对象施用有效量的本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物、或者上述组合物；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大b细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(als)、牛皮癣、a型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(ad)；

48、在本发明的一些实施方式中，本发明涉及的所述对象为包括人类的哺乳动物；

49、在另一方面，本发明提供了本发明化合物、或其前药、酯、醚、溶剂化物、多晶型物、异构体或上述任一种的药学上可接受的盐，或上述任两种以上的任意比例的混合物在制备用来治疗跟lmp7活性相关的疾病的药物中的用途；在一些实施方式中，所述跟lmp7活性相关的疾病为多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、髓细胞白血病、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、弥漫大b细胞淋巴瘤、浆细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、免疫细胞瘤、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食道癌、肺癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化、硬皮病、关节黏连性脊椎炎、动脉粥样硬化、白塞病、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、干燥综合症、狼疮肾炎、哮喘、肌萎缩性侧索硬化(als)、牛皮癣、a型免疫球蛋白肾病、过敏性紫癜、阿兹海默氏症(ad)。

50、发明详述

51、在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式.通过参考以下
技术实现要素：
可更好地理解本发明的特征和优点。

52、应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。

53、除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

54、应理解，上述简述和下文的详述都是示例性的、解释性的，而不是对任何本发明主题的限制。除非另有具体说明，否则使用单数形式时也包括复数。除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性.

55、某些化学术语

56、术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生也可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选取代的烷基”表示“未取代的烷基”或“取代的烷基”。并且，任选取代的基团可以是未取代的(例如：-ch2ch3)、完全取代的(例如：-cf2cf3)、单取代的(例如：-ch2ch2f)或者介于单取代和完全取代之间的任意层级(例如：-ch2chf2、-cf2ch3、-cfhchf2等)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。

57、除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、核磁、高效液相色谱、红外和紫外/可见光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和医药化学的有关术语以及实验步骤和技术是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送、以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化.通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

58、当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。

59、本文所用术语“基团”、“化学基团”是指分子的一个特定的部分或官能团。化学基团经常被认作为嵌入或附加到一个分子中的化学实体。

60、一些在此命名的化学基团可以用简略记号表示碳原子的总个数。例如，c1-c6烷基描述了一个烷基基团，如下定义的那样，具有总共1到6个碳原子。简略记号所示碳原子总个数不包括可能的取代基上的碳原子。

61、术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指溴、氯、氟或碘.

62、本文使用的术语“芳香”、“芳香环”、“芳香的”、“芳香性的”、“芳香环的”是指平面的一个环或多个环的环部分，其具有含4n+2个电子的离域化电子共扼体系，其中n为整数。芳环可由5、6、7、8、9或9个以上的原子形成.芳族化合物可被任选地取代，并可为单环或稠合环的多环。术语芳族化合物包括所有碳环(如苯环)和含一个或多个杂原子的环(如吡啶)。

63、本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子。杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。

64、本文单独或组合使用的术语“桥环”是指化合物中的任意两个环共用两不直接相连的碳原子的环状结构。

65、本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。

66、本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构.

67、本文单独或作为其它组分的一部分(比如：单烷基氨基)使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价饱和烃，其具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，更优选1-6个碳原子，通过单键与分子的其它部分相连，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-甲基己基、3甲基己基、正辛基，正壬基、正癸基等.

68、本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“环烷基”是指稳定的单价非芳香单环或多环碳氢基团，只包含碳原子和氢原子，可能包括稠环、螺环或桥环系统，包含3-15个成环碳原子，优选包含3-10个成环碳原子，更优选包含3-8个成环碳原子，可饱和也可不饱和，通过单键与分子的其它部分相连。“环烷基”的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。

69、本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本技术，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子.杂环基的的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1，1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。

70、术语“芳基”是指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，其具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的或被一个或多个取代基所取代，所述取代基的实例包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基和杂脂环基。非取代的芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。

71、术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，其中含有1、2、3或4个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，且具有完全共轭的π-电子体系。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷基氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。非取代的杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三嗪基。

72、本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶格形态。本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多晶型态或其混合物。

73、本发明化合物的中间体化合物及其多晶形物也在本发明的范围内。

74、除非另有指定，本发明化合物所含有的烯烃双键包括e和z异构体。

75、应理解，本发明化合物可能含有不对称中心。这些不对称中心可以独立的为r或s构型。一些本发明化合物也可显示出顺-反异构现象，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。应理解，本发明化合物包括它们的单独的几何异构体和立体异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。通过实施或修改已知方法，例如层析技术和重结晶技术可以从它们的混合物中分离这些异构体，或者可以由它们的中间体的合适的异构体分别制备它们。

76、本文所用术语“药学上可接受的盐”既包括加酸盐，也包括加碱盐。

77、“药学上可接受的加酸盐”是指那些保留了化合物的游离碱的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要、跟无机酸，例如但是不限于，氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如但不限于，乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、癸酸、己酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸等形成的盐.“药学上可接受的加碱盐”是指那些保留了化合物的游离酸的生物效力和特性、在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。这些盐通过游离酸跟无机碱或有机碱反应制备。通过跟无机碱反应生成的盐包括，但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和锰盐。

78、形成盐的有机碱包括，但不限于，伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。

79、结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物。本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合而成的合体。

80、溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物。本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。

81、本文所用术语“药物组合物”是指混合有本发明化合物和通常在本领域被接受的用来将具有生物活性的化合物传送给哺乳动物(比如人类)的介质的制剂。这种介质包含所有药学上可接受的载体。

82、本文所用的跟制剂、组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。

83、本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

84、“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。

85、本文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等.非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。

86、本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病或病症的治疗，包括(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴漏在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；

87、(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；

88、(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退；

89、(iv)缓解疾病或病症引起的症状。

90、本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。

91、本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量.

92、本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药.在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

技术实现思路