一种钯催化不对称氢化合成3-取代吲哚啉的方法

本发明属于不对称催化合成领域，涉及一种通过酸促进钯催化的3-取代未保护吲哚类化合物的不对称氢化反应，提供了一种高对映选择性合成手性3-取代吲哚啉的方法。

背景技术：

0、技术背景

1、手性吲哚啉类化合物是一类具有重要生物活性的双环有机杂环化合物，广泛存在于天然产物、精细化学品和生物制剂中，尤其是在医药方面，例如：喷托普利pentopril 是一种血管紧张素转换酶的抑制剂，用于治疗高血压病。(参考文献一：(a)southon,i. w.；buckingham,j.dictionary of alkaloids；chapman and hall:new york,1989.(b)neuss,n.；neuss,m.n.in the alkaloids；brossi,a.,suffness,m.,eds.；academic press:sandiego,ca,1990；p 229.)。因此，该类化合物的不对称合成一直备受广大化学合成者和医药工作者的关注，目前文献中大多数是通过化学拆分和酶拆分的方法来获得手性吲哚啉类化合物。而其中通过简单易得的吲哚类化合物的不对称氢化是获得这些化合物最直接、有效的方法。然而，由于吲哚具有一定的芳香性以及分子中氮原子易使催化剂中毒失活等因素，直到2000年，kuwano小组采用rh/ph-trap/base催化体系先后实现了n-ac、ts、boc保护吲哚的高对映选择性的不对称氢化。随后feringa和pfaltz 等小组也分别实现了n-保护吲哚的不对称氢化。2010年周小组以钯催化剂，l-樟脑磺酸为促进剂首次实现了n-未保护吲哚的高对映选择性的不对称氢化，随后陈等小组也发展了有机催化的硅氢化体系，铱催化氢化体系实现了2-取代或2,3-二取代吲哚的不对称氢化。(参考文献二：(a)kuwano,r.；sato,k.；kurokawa,t.；karube,d.；ito,y.j.am. chem.soc.2000,122,7614.(b)kuwano,r.；kaneda,k.；ito,t.；sato,k.；kurokawa,t.； ito,y.org.lett.2004,6,2213.(c)kuwano,r.；kashiwabara,m.org.lett.2006,8,2653. (d)n.；jerphagnon,t.；minnaard,a.j.；feringa,b.l.；de vries,j.g.tetrahedron: asymmetry 2010,21,7.(d)baeza,a.；pfaltz,a.chem.eur.j.2010,16,2036.(e)wang, d.-s.；chen,q.-a.；li,w.；yu,c.-b.；zhou,y.-g.；zhang,x.j.am.chem.soc.2010,132, 8909.)

2、虽然在过去的20年中2-取代或2,3-二取代吲哚的不对氢化取得较大的进展，特别是n-未保护的简单吲哚的不对称氢化可以快速合成各种n-未保护的手性吲哚类化合物，能够直接、方便的进行后续转化，避免繁琐的脱除n-保护基的操作。然而到目前为止，通过不对称氢化3-取代吲哚直接来合成3-取代吲哚啉类化合物的方法却较少，这些化合物是许多生物活性化合物和天然产物的相关前体，例如duocarmycins和 akt/pbk磷酸化抑制剂目前都处于临床阶段的实验。(参考文献三：boger,d.l.；boyce, c.w.；garbaccio,r.m.；goldberg,j.a.chem.rev.1997,97,787.)。仅2004年，kuwano 小组采用rh/ph-trap/base催化体系实现了n-ac、ts、boc、ms、tf保护吲哚的不对称氢化，最高能以98％的ee值得到n-保护的3-取代吲哚啉。2011年，陈迎春教授采用硅氢体系实现了简单的3-吲哚类化合物不对称还原，最高仅能取得55％的ee值。2013 年张万斌教授采用pd/p-p体系虽然能实现简单3-取代吲哚的不对称氢化，但是ee值最高也仅能取得66％。在2016年范青华教授也实现了一例钌体系催化的简单3-取代吲哚的不对称氢化，但仅有40％对映选择性。最近，杜海峰教授采用叔丁基亚磺酰胺和有机硼为催化剂，在硼氢下实现了一例简单3-取代吲哚的不对称还原，但也仅有28％的ee值。(参考文献四：(a)xiao,y.-c.；wang,c.；yao,y.；sun,j.；chen,y.-c.angew. chem.int.ed.2011,50,10661；(b)li,c.；chen,j.；fu,g.；liu,d.；liu,y.；zhang,w. tetrahedron 2013,69,6839；(c)yang,z.；chen,f.；he,y.；fan,q.-h.angew.chem.int.ed. 2016,55,13863；(b)zhao,w.；zhang,z.；feng,x.；yang,j.；du.h.org.lett.2020,22, 5850.)。

3、因此，发展一种直接不对称氢化3-取代未保护吲哚直接来高对映选择性合成3-取代吲哚啉类化合物的方法是非常有意义的。基于此，本发明提供一种酸促进钯催化的 3-取代未保护吲哚的不对称氢化反应的方法，可以高对映选择性合成3-取代吲哚啉。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种钯催化不对称氢化3-取代未保护吲哚类化合物合成3-取代手性吲哚啉的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性好，产率高，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

2、本发明的技术方案如下：

3、本发明提供了一种钯催化不对称氢化3-取代未保护吲哚类化合物合成3-取代手性吲哚啉类衍生物的方法，所述方法以钯的手性双膦配合物为催化剂，以3-取代未保护吲哚类化合物为底物，酸为促进剂，通过酸促进的动态动力学拆分过程不对称氢化合成了具有高光学纯度的3-取代手性吲哚啉类衍生物。所述方法的反应式如下：

4、

5、式中：

6、其中，ar’为苯环或含有取代基的芳环，所述的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯中的一种；

7、或其中，r’为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基中的一种；

8、或其中，r1、r2分别独立为乙基、苯基、苄基中的一种；

9、或其中，r”为中的一种；

10、或r为甲基、乙基、环己基、苄基中的一种；

11、或r为苯基或含取代基的苯基，苯环上取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯中的一种；

12、ar为苯环或含有取代基的芳环，所述的取代基为甲基、甲氧基、三氟甲基、氯中的一种；

13、所述酸为有机酸；

14、所述催化剂为金属钯前体和手性双膦配体的配合物。

15、基于以上技术方案，优选的，反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为三氟乙醇、 1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、苯、三氟甲苯、氯苯、甲醇的一种或两种以上，优选为三氟乙醇与苯的混合溶剂；三氟乙醇与苯的混合溶剂中三氟乙醇与苯的体积比为1-3:1，如1:1、2:1或3:1。

16、基于以上技术方案，优选的，反应温度：20-70℃，优选为60℃；反应时间：12-36 小时，优选为24小时；氢气压力：300-700psi，优选为700psi。

17、基于以上技术方案，优选的，反应中3-取代吲哚类化合物和酸的摩尔比为 1:1.2-1:1.5，优选为1:1.2。

18、基于以上技术方案，优选的，反应中3-取代未保护吲哚类化合物、金属钯前体与手性双膦配体的摩尔比为1:0.005:0.0006-1:0.02:0.024，优选为1:0.01:0.0012。

19、基于以上技术方案，优选的，所述金属钯前体为三氟乙酸钯、醋酸钯中的一种。

20、基于以上技术方案，优选的，所述手性双膦配体为(r)-binap、(r)-h8-binap、(r)-synphos、(r)-quinoxp、(s,s)-f-binaphane、(+)-1,2-bis((2s,5s)-2,5-diphenylphospholano)ethane、n,n'-[(1r,2r)-1,2-diphenyl-1,2-ethanediyl]bis[2-diphenylphosphino benzamide]、(2r,2'r,3r,3'r)-3,3'-di-tert-butyl-4,4'-bis(2,6-dimethoxyphenyl)-2,2',3,3'- tetrahydro-2,2'-bibenzo[d][1,3]oxaphospholeligand、(2s,3r)-3-tert-butyl-2-(di-tert-butyl phosphino)-4-methoxy-2,3-dihydrobenzo[d][1,3]oxaphosphole ligand或 (2r,2r’,3r,3r’)-wingphos。

21、基于以上技术方案，优选的，反应所用的酸为苯甲酸、苯磺酸、甲磺酸、一水合对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、l-樟脑磺酸或d-樟脑磺酸。

22、基于以上技术方案，优选的，所述催化剂的制备方法为：氮气保护下，将金属钯前体和手性双膦配体在丙酮中室温搅拌30-60分钟，然后真空浓缩除去丙酮。

23、基于以上技术方案，优选的，所述方法的具体反应步骤为：

24、将酸、3-取代未保护吲哚类化合物、催化剂和溶剂加入到反应瓶中，将反应瓶装入高压釜中，通入h2反应得到氢化的产物，纯化后得到纯的产物。

25、基于以上技术方案，优选的，所述纯化的步骤为：释放氢气后，将饱和nahco3水溶液加入到反应液中，用二氯甲烷萃取并用na2so4干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的产物。

26、基于以上技术方案，优选的，所述3-取代吲哚类化合物与溶剂的比例为0.2mmol:3ml。

27、基于以上技术方案，优选的，在手套箱中，将酸、3-取代吲哚类化合物和三氟乙醇与苯的混合溶剂(1ml，三氟乙醇与苯的体积比为2:1)加入到反应瓶中，室温搅拌5 min-10min；随后，将上述催化剂与三氟乙醇与苯的混合溶剂(2ml，三氟乙醇与苯的体积比为2:1)加入到反应混合物中；将反应瓶装入高压釜中，通入h2，反应；释放氢气后，将饱和nahco3水溶液加入到反应液中，搅拌5min-10min，用二氯甲烷(dcm) 萃取并用na2so4干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离得到纯的产物，产物的对映体过量通过手性柱hplc测定。

28、通过本发明方法可以实现3-取代未保护吲哚类化合物的不对称氢化反应，以及高收率地得到具有光学纯度的3-取代吲哚啉类衍生物(对映体过量可达89％)。本发明具有高度的对映选择性，操作简便实用，原料易得，催化剂商业可得，反应条件温和，能耗低，环境友好且产率好。

29、有益效果

30、1.原料简单易得，催化剂制备方便，反应操作简便实用。

31、2.反应活性高，原料转化完全，分离方便，能获得高纯度的产物。

32、3.立体选择性好，能高对映选择性地得到对映异构体。

33、4.反应条件温和，环境友好绿色。