一种芳香杂环酰胺衍生物及其应用

烷氧基、c1～c4卤代的烷基、c1～c4卤代的烷氧基。
16.在另一优选例中，k为取代的或未取代的苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡嗪基或噻吩基。更优选的，k为取代的或未取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基。在另一优选例中，所述取代是指被卤素单取代或多取代。在另一优选例中，所述取代是指被选自下组中的1或2个基团取代：f、cl、br。
17.在另一优选例中，y为取代的或未取代的苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、吡嗪基、噻吩基、恶二唑基、噻二唑基，所述取代是指被选自下组中的1、2或3个基团取代：卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代的烷基、c1～c4卤代的烷氧基；或者
18.y为选自下组的基团：其中r、r'、r”各自独立地为：h、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代的烷基、c1～c4卤代的烷氧基。
19.在另一优选例中，y为取代的或未取代的苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、恶二唑基、噻二唑基，或选自下组基团：其中，所述取代是指被选自下组中的1或2个基团取代：卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、甲氧基、卤代甲基、卤代甲氧基；r、r'各自独立地为：h、卤素、甲基、甲氧基、卤代甲基、卤代甲氧基。
20.在另一优选例中，y为取代的或未取代的苯基、吡唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、1,2,4
‑
恶二唑基、1,3,4
‑
恶二唑基、1,2,4
‑
噻二唑基、1,3,4
‑
噻二唑基、1,2,5
‑
恶二唑基、1,2,5
‑
噻二唑基、r、r'各自独立地为：h、卤素、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基。
21.在另一优选例中，m为取代的或未取代的苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡嗪基或噻吩基；所述取代是指被选自下组中的1、2或3个基团取代：卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、c1～c4卤代的烷基、c1～c4卤代的烷氧基。
22.在另一优选例中，m为取代的或未取代的苯基、吡唑基、吡啶基、噻唑基、呋喃基、吡嗪基或噻吩基。更优选的，m为取代的或未取代的苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基。在另一优选例中，所述取代是指被卤素单取代或多取代。在另一优选例中，所述取代是指被选自下组中的1或2个基团取代：f、cl、br。
23.在另一优选例中，所述化合物为i
‑
1至i
‑
220中任一化合物。
24.本发明的第二方面，提供一种农用组合物，包含：
25.(a)第一方面所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或农药学上可接受的盐、或者它们的组合；以及
26.(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。
27.在另一优选例中所述农用组合物，它包含0.001重量％～99.99重量％的第一方面所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或农药学上可接受的盐、或者它们的组合，以所
述组合物的总重量为100％计。
28.本发明的第三方面，提供第一方面所述的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或农药学上可接受的盐或第二方面所述的农用组合物的用途，用于防治农业植物病害，或用于制备防治农业植物病害的杀菌剂。
29.在另一优选例中，所述植物病害为子囊菌门、担子菌门、半知菌门或卵菌门的植物病原菌所引起的植物病害。
30.在另一优选例中，所述子囊菌门包括核盘菌属(sclerotinia)如油菜菌核病菌等、单丝壳属(sphaerotheca)如黄瓜白粉病菌等、赤霉属(gibberella)如小麦赤霉病菌等等。
31.在另一优选例中，所述担子菌门包括柄锈菌属(puccinia)如小麦条锈、叶锈、秆锈病菌等等。
32.在另一优选例中，所述半知菌门包括丝核菌属(rhizoctonia)如水稻纹枯病菌等、葡萄孢属(botrytis)如黄瓜灰霉病菌等、大茎点菌属(macrophoma)如苹果轮纹病菌等等。
33.在另一优选例中，所述卵菌门包括疫霉属(phytophthora)如马铃薯晚疫病菌等、霜霉属(ronophthora)如大豆霜霉病菌等等。
34.应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
35.本技术的发明人经过广泛而深入的研究，切合琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的化学结构，以延长胺连接桥的方式，合成了一种结构新型的芳香杂环酰胺衍生物，具有显著的抑制植物病原菌活性，使其应用于杀菌剂创制研究。在此基础上，完成了本发明。
36.术语
37.在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
38.在本发明中，术语“c1‑
c
6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“c1‑
c
4”是指具有1、2、3或4个碳原子，依此类推。“5
‑
6元”是指具有5或6个环原子，依此类推。
39.术语“烷基”是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或类似基团。
40.术语“烯基”指表示包含至少一个双键的直链或支链烃基，例如乙烯基、烯丙基、1
‑
丙烯基、异丙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基或类似基团。
41.术语“炔基”是指含有一个三键的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基或类似基团。
42.术语“烷氧基”指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或类似基团。
43.术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基或类似基团。
44.术语“杂环基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如n，o或s)的饱和或不饱和的、非芳香性的环状基团，例如四氢吡啶基、吡咯啉基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、
二氢噻吩基、吗啉基。
45.术语“杂芳基”表示包含至少一个(如1、2、3或4个)环杂原子(例如n，o或s)的芳香性的环状基团，例如吡唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、嘧啶基、吡喃基、恶二唑基、噻二唑基等。
46.本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
47.术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指通式(i)所示结构的化合物或其光学异构体、顺反异构体、或其农药学上可接受的盐。
48.术语“农药学上可接受的盐”指该盐的阴离子在形成杀菌剂药学上可接受的盐时为已了解的和可接受的。较佳地，该盐为水溶性的。合适的，由式(i)的化合物形成的酸加成盐包括无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐；及包括有机酸形成的盐，如醋酸盐，苯甲酸盐等。
49.防治病害的例子包括但不限于：霜霉病(黄瓜霜霉病、油菜霜霉病、大豆霜霉病、甜菜霜霉病、甘蔗霜霉病、烟草霜霉病、豌豆霜霉病、丝瓜霜霉病、冬瓜霜霉病、甜瓜霜霉病、白菜霜霉病、菠菜霜霉病、萝卜霜霉病、葡萄霜霉病、葱霜霉病)，白锈菌(油菜白锈菌、白菜类白锈菌)，猝倒病(油菜猝倒病、烟草猝倒病、番茄猝倒病、辣椒猝倒病、茄子猝倒病、黄瓜猝倒病、棉苗猝倒病)、绵腐病(辣椒绵腐病、丝瓜绵腐病、冬瓜绵腐病)，疫病(蚕豆疫病、黄瓜疫病、冬瓜疫病、西瓜疫病、甜瓜疫病、辣椒疫病、韭菜疫病、大蒜疫病、棉花疫病)，晚疫病(马铃磐晚疫病、番茄晚疫病)等；根腐病(辣椒根腐病、茄子根腐病、菜豆根腐病、黄瓜根腐病、苦瓜根腐病、棉花根腐病、蚕豆根腐病)，立枯病(棉苗立枯病、芝麻立枯病、辣椒立枯病、黄瓜立枯病、白菜立枯病)，黄萎病(棉花黄萎病、向日葵黄萎病、番茄黄萎病、辣椒黄萎病、茄子黄萎病)，黑星病(西葫芦黑星病、冬瓜黑星病、甜瓜黑星病)，灰霉病(棉铃黑灰霉病、红麻灰霉病、番茄灰霉病、辣椒灰霉病、菜豆灰霉病、序菜灰霉病、疲菜灰霉病、猕猴桃灰霉病、草鸯灰霉病)，褐斑病(棉花褐斑病、黄麻褐斑病、甜菜褐斑病、花生褐斑病、辣椒褐斑病、冬瓜褐斑病、大豆褐斑病、向日葵褐斑病、豌豆褐斑病、蚕豆褐斑病)，黑斑病(亚麻假黑斑病、油菜黑斑病、芝麻黑斑病、向日葵黑斑病、蓖麻黑斑病、番茄黑斑病、辣椒黑斑病、茄子黑斑病、菜豆黑斑病、黄瓜黑斑病、芹菜黑斑病、胡萝卜黑斑病、苹果黑斑病、花生黑斑病)，斑枯病(番茄斑枯病、辣椒斑枯病、芹菜斑枯病)，早疫病(番茄早疫病、辣椒早疫病、茄子早疫病、马铃薯早疫病、芹菜早疫病)，轮纹病(大豆轮纹病、芝麻轮纹病、菜豆轮纹病)，叶枯病(芝麻叶枯病、向日葵叶枯病、西瓜叶枯病、甜瓜叶枯病)，茎基腐病(番茄盏基腐病、菜豆茎基腐病)，及其他(玉米圆斑病、红麻腰折祸、稻瘟病、栗黑鞘病、甘蔗眼斑病、棉铃曲苒病、花生冠腐病、大豆茎腐病、大豆黑点病、甜瓜大斑病、花生网斑病、茶赤叶斑病、辣椒白星病、冬瓜叶斑病、芽菜黑腐病、疲菜心腐病、红麻叶霉病、红麻斑点病、黄麻茎斑病、大豆紫斑病、芝麻叶斑病、蓖麻灰斑病、茶褐色叶斑病、茄子褐色圆星病、菜豆红斑病、苦瓜白斑病、西瓜斑点病、黄麻枯腐病、向日葵根茎腐病、菜豆碳腐病、茄子棒叶斑病、黄瓜靶斑病、番茄叶霉病、茄子叶霉病、蚕豆赤斑病)等：担子菌病害，如锈病(小麦条锈病、小麦杆锈病、小麦叶锈病、花生锈病、向日葵锈病、甘鹿锈病、韭菜锈病、葱锈病、栗锈病、大豆锈病)，黑穗病(玉米丝黑穗病、玉米黑粉病、高粱丝黑穗病、高粱散黑穂病、高粱坚黑穗病、高粱柱黑粉病、栗粒黑穂病、甘蔗黑穂病、菜豆锈病)及其他(如小麦纹枯病、水稻纹枯病等)等；子囊菌病害，如白粉病
(小麦白粉病、汕菜白粉病、芝麻白粉病、向日葵白粉病、甜菜白粉病、茄子白粉病、豌豆白粉病、丝瓜白粉病、南瓜白粉病、西葫芦白粉病、冬瓜白粉病、甜瓜白粉病、葡萄白粉病、蚕豆白粉病)，菌核病(亚麻菌核病、油菜菌核病、大豆菌核病、花生菌核病、烟草菌核病、辣椒菌核病、茄子菌核病、菜豆菌核病、豌豆菌核病、黄瓜菌核病、苦瓜菌核病、冬瓜菌核病、西瓜菌核病、芹菜菌核病)，黑星病(苹果黑星病、梨黑星病)，根肿病(甘蓝根肿病、白菜根肿病、花椰菜根肿病、撇蓝根肿病、芥菜根肿病、萝卜根肿病、芜菁根肿病、油菜根肿病)。
50.含“本发明的活性物质”的杀菌剂组合物
51.可将“本发明的活性物质”以常规的方法制备成杀菌剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、泡沫剂、糊剂、颗粒剂、气雾剂、用活性物质浸渍的天然的和合成的材料、在多聚物中的微胶囊、用于种子的包衣复方、和与燃烧装置一块使用的制剂，例如烟熏药筒、烟熏罐和烟熏盘，以及ulv冷雾(cold mist)和热雾(warm mist)制剂。
52.这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
53.用液体溶剂作稀释剂或载体时，基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜以及水。
54.液化气的稀释剂或载体，指的是在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。
55.固体载体可用磨碎的天然的矿物质，例如高岭土、粘土、滑石、石英、活性白土、蒙脱土、或硅藻土；和磨碎的合成的矿物质，例如高度分散的硅酸、氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然锆石，例如方解石、大理石、浮石、海泡石、白云石、无机和有机粗粉合成的颗粒，以及有机材料例如锯木屑、椰子壳、玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
56.非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯
‑
脂肪酸酯类，聚氧乙烯
‑
脂肪醇醚类，烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
57.在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末、颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶、聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。
58.可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁、氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如偶氮染料或金属酞菁染料；痕量营养剂，如铁、锰、硼、铜、钴、铝和锌的盐等。
[0059]“本发明的活性化合物”可与其他活性化合物制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，这些其他的活性化合物为杀虫剂、杀菌剂、杀真菌剂、除草剂、生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类、氨基甲酸酯类、氯化烃类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素等，杀真菌剂包括甲氧基丙烯酸酯类、酰胺类、三唑类等。
[0060]
此外，“本发明的活性化合物”也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，这些增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于
活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。
[0061]
这些制剂通常含有所述杀菌剂组合物总重量的0.001～99.99重量％，优选0.01～99.9重量％，更优选0.05～90重量％的“本发明的活性化合物”。商品制剂或使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001～100％(g/v)，最好在0.0001与1％(g/v)之间。
[0062]
经测试可知，式(i)所示化合物、其光学异构体、顺反异构体、或其在农药学上可接受的盐尤其对黄瓜灰霉病、油菜菌核病、水稻纹枯病菌有较好的防治效果。
[0063]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0064]
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
[0065]
实施例1
[0066]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(3'
‑
(苯氧基甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺的制备流程如下所示：
[0067][0068]
反应试剂和条件：(a)二氯甲烷，n,n
‑
二甲基甲酰胺，室温，0.5小时；(b)二氯甲烷，吡啶，0℃
→
室温,1小时；(c)1,4
‑
二氧六环，碳酸钾，水，[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)，100℃，回流，氩气保护；(d)碳酸钾，碘化钾，乙腈，4小时，60℃；
[0069]
具体来说，包括以下步骤：
[0070]
中间体1[3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氯]
[0071][0072]
50ml茄形瓶中投入3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸(0.707g，4.01mmol)，加入20ml二氯甲烷，加入草酰氯(1.29g，9.96mmol)，滴加1滴n,n
‑
二甲基甲酰胺，于室温下搅拌回流可以明显的看到反应液逐渐由浑浊变为澄清，tlc跟踪反应，1小时后结束反应。旋干
溶剂得到中间体1，使用10ml二氯甲烷再次溶解，备用。
[0073]
中间体2[n
‑2‑
溴
‑3‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0074][0075]
100ml茄形瓶中，投入2
‑
溴苯胺(1.860g，10.49mmol)，加入20ml二氯甲烷使溶解，加入吡啶(1.277g，16.06mmol)，于0℃下边搅拌边逐滴滴加上一步反应得到的中间体1(滴加时间为5min)，反应15min后转移至室温继续反应，tlc跟踪反应，1小时后结束反应。分别用水、饱和氯化钠水溶液、0.5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液对反应液进行洗涤纯化，收集二氯甲烷，旋干溶剂得到中间体2(类白色固体，3.042g，87.84％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.78(s,1h),8.51(s,1h),7.71(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.54(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.42(td,j＝7.9,1.3hz,1h),7.31(t,j＝54.0hz,3h),7.21(td,j＝7.8,1.5hz,1h),3.97(s,3h)。
[0076]
中间体3[n
‑
(3'
‑
(溴甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0077][0078]
50ml茄形瓶中投入前一步反应得到的中间体2(0.798g，2.42mmol)，投入(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸(0.604g，2.81mmol)，加入10ml 1,4
‑
二氧六环，投入[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.111g，0.15mmol)，加入10ml碳酸钾水溶液(2m)，氩气保护，抽真空除氧30min，于100℃下搅拌回流反应，tlc跟踪反应，1.5小时后结束反应。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:2(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到中间体3(淡黄色固体，0.894g，87.99％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.02(s,1h),8.70(s,1h),8.26(s,1h),7.91(s,1h),7.50(d,j＝10.0hz,2h),7.48(s,1h),7.42(s,1h),7.32(s,1h),7.21(d,j＝29.0hz,2h),4.98(s,2h),3.81(s,3h).
[0079]
化合物i
‑
217[(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(3'
‑
(苯氧基甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0080][0081]
100ml茄形瓶中投入中间体3(0.882g，2.1mmol)，加入15ml乙腈使溶解，加入碳酸钙(0.308g，3.08mmol)，碘化钾(0.863g，4.21mmol)，再将过量苯酚(0.395g，4.2mmol)于0℃下缓慢加入到反应液中，氩气保护，抽真空30min，转移至60℃搅拌回流反应，tlc跟踪反应，
4小时后结束反应。反应液旋干，加入适量二氯甲烷，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到化合物i
‑
217(黄色固体，0.354g，38.93％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.83(s,4h),8.72(s,4h),8.23(s,4h),7.91(s,4h),7.57
–
7.51(m,11h),7.48(s,5h),7.33(s,9h),7.21(d,j＝18.5hz,6h),7.10(s,8h),6.91(s,2h),5.14(s,8h),3.81(s,12h).
[0082]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
25
h
21
f2n3o2，计算值：433.1602,实测值:434.1601。
[0083]
实施例2
[0084][0085]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(3'
‑
(苯氧基甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0086]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0087]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.18(s,1h),8.61(s,1h),8.48(s,1h),8.22(s,1h),7.90(d,j＝10.0hz,2h),7.55(t,j＝12.5hz,3h),7.48(s,1h),7.31(s,3h),7.22(s,1h),7.10(s,2h),6.92(s,1h),5.14(s,2h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
25
h
19
cln2o2，计算值：414.1135,实测值:415.1137。
[0088]
实施例3
[0089][0090]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基
‑
1,3,4
‑
恶二唑
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0091]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用(3
‑
甲酰基苯基)硼酸。
[0092]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用苯甲酰肼。
[0093]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.94(s,4h),8.70(s,4h),8.22(s,4h),7.98(d,j＝10.0hz,16h),7.61(s,11h),7.51(s,3h),7.32(s,5h),7.27
–
7.09(m,14h),3.82(s,12h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
19
f2n5o2，计算值：471.1507,实测值:472.1509。
[0094]
实施例4
[0095][0096]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基
‑
1,3,4
‑
恶二唑
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0097]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0098]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用(3
‑
甲酰基苯基)硼酸。
[0099]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用苯甲酰肼。
[0100]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.62(s,4h),8.57(d,j＝70.0hz,8h),8.22(s,4h),7.97(d,j＝10.0hz,17h),7.86(s,2h),7.62(s,11h),7.51(s,3h),7.31(s,4h),7.21(d,j＝15.0hz,12h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
17
cln4o2，计算值：452.1040,实测值:453.1039。
[0101]
实施例5
[0102][0103]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(3
‑
苯基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0104]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用(4
‑
氰基苯基)硼酸。
[0105]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用硫代苯甲酰胺。
[0106]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.87(s,1h),8.70(s,1h),8.24(d,j＝20.0hz,3h),7.93(s,2h),7.52(d,j＝10.0hz,4h),7.33(s,1h),7.29
–
7.15(m,4h),3.81(s,3h).；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
19
f2n5os，计算值：487.1278,实测值:488.1280。
[0107]
实施例6
[0108][0109]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(4'
‑
(3
‑
苯基
‑
1,2,4
‑
噻二唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0110]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0111]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用(4
‑
氰基苯基)硼酸。
[0112]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用硫代苯甲酰胺。
[0113]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.37(s,27h),8.54(d,j＝70.0hz,55h),8.31(s,1h),8.26(d,j＝20.0hz,78h),7.95(s,52h),7.88(s,14h),7.50(d,j＝10.0hz,99h),7.33(s,25h),7.21(d,j＝15.0hz,80h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
17
cln4os，计算值：468.0812,实测值:469.0811。
[0114]
实施例7
[0115][0116]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(3
‑
苯基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0117]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用4
‑
氨甲基苯硼酸。
[0118]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用苯甲醛。
[0119]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.01(s,4h),8.73(s,4h),8.22(s,4h),7.95(s,8h),7.85(s,7h),7.55
–
7.47(m,15h),7.32(s,5h),7.24(d,j＝15.0hz,12h),7.11(s,2h),3.81(s,12h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
19
f2n5o2，计算值：471.1507,实测值:472.1508。
[0120]
实施例8
[0121][0122]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(4'
‑
(3
‑
苯基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑5‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0123]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0124]
步骤(c)中所述的(3
‑
(溴甲基)苯基)硼酸类原料，采用4
‑
氨甲基苯硼酸。
[0125]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用苯甲醛。
[0126]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.43(s,2h),8.54(d,j＝70.0hz,4h),8.24(s,2h),7.94(s,4h),7.86(d,j＝5.0hz,5h),7.55
–
7.47(m,8h),7.32(s,2h),7.21(d,j＝15.0hz,6h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
17
cln4o2，计算值：452.1040,实测值:453.1039。
[0127]
实施例9
[0128][0129]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(3'
‑
((苯氧基亚氨基)甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺
[0130]
]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0131]
步骤(c)中所述的氨基苯硼酸类原料，采用(3
‑
甲酰基苯基)硼酸。
[0132]
步骤(d)中所述的苯酚类原料，采用邻苯羟胺(可用苯酚与叔丁醇钾在甲醇溶液中反应0.5h，再用dmf做溶剂与2,4,6
‑
三甲基苯磺酰羟胺冰浴条件下反应1h可得邻苯羟胺)
[0133]
最后一步反应时在100ml茄形瓶中投入中间体3(0.817g，2.3mmol)，在瓶中加入一定量水，15ml乙酸和15mldmso，再将邻苯羟胺(0.501g，4.6mmol)于0℃下缓慢加入到反应液中，室温搅拌回流反应，tlc跟踪反应，24小时后结束反应。反应液旋干，加入适量乙酸乙酯，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝2:1(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到化合物i
‑
219(白色固体，0.294g，28.66％)。
[0134]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.01(s,5h),8.72(s,5h),8.30(s,5h),8.24(s,5h),7.85(d,j＝5.0hz,10h),7.54(t,j＝12.5hz,15h),7.32(s,6h),7.30
–
7.17(m,18h),6.81(d,j＝15.0hz,15h),3.80(s,15h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
25
h
20
f2n4o2，计
算值：446.1554,实测值:447.1553。
[0135]
实施例10
[0136][0137]
(e)
‑2‑
氯
‑
n
‑
(3'
‑
((苯氧基亚氨基)甲基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例18类似的合成方法，不同之处在于：
[0138]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸
[0139]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.69(s,1h),8.61(s,1h),8.50(s,1h),8.29(s,1h),8.22(s,1h),7.92
–
7.80(m,3h),7.55(s,1h),7.51(d,j＝4.5hz,2h),7.31(s,1h),7.22(d,j＝15.0hz,3h),6.81(d,j＝15.0hz,3h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
25
h
18
cln3o2，计算值：427.1088,实测值:428.1090。
[0140]
实施例11
[0141]
(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基噻吩
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺的制备流程如下所示：
[0142][0143]
反应试剂和条件：(a)二氯甲烷，n,n
‑
二甲基甲酰胺，室温，0.5小时；(b)二氯甲烷，吡啶，0℃
→
室温,1小时；(c)1,4
‑
二氧六环，碳酸钾，水，[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)，100℃，回流，氩气保护；(d)1,4
‑
二氧六环，碳酸钾，水，[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)，100℃，回流，氩气保护；(e)1,4
‑
二氧六环，碳酸钾，水，[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)，100℃，回流，氩气保护；
[0144]
具体来说，包括以下步骤：
[0145]
中间体1[3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
甲酰氯]
[0146][0147]
50ml茄形瓶中投入3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸(0.707g，4.01mmol)，加入20ml二氯甲烷，加入草酰氯(1.29g，9.96mmol)，滴加1滴n,n
‑
二甲基甲酰胺，于室温下搅拌回流可以明显的看到反应液逐渐由浑浊变为澄清，tlc跟踪反应，1小时后结束反应。旋干溶剂得到中间体1，使用10ml二氯甲烷再次溶解，备用。
[0148]
中间体2[n
‑2‑
溴
‑3‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0149][0150]
100ml茄形瓶中，投入2
‑
溴苯胺(1.860g，10.49mmol)，加入20ml二氯甲烷使溶解，加入吡啶(1.277g，16.06mmol)，于0℃下边搅拌边逐滴滴加上一步反应得到的中间体1(滴加时间为5min)，反应15min后转移至室温继续反应，tlc跟踪反应，1小时后结束反应。分别用水、饱和氯化钠水溶液、0.5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液对反应液进行洗涤纯化，收集二氯甲烷，旋干溶剂得到中间体2(类白色固体，3.042g，87.84％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ9.78(s,1h),8.51(s,1h),7.71(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.54(dd,j＝7.9,1.4hz,1h),7.42(td,j＝7.9,1.3hz,1h),7.31(t,j＝54.0hz,3h),7.21(td,j＝7.8,1.5hz,1h),3.97(s,3h)。
[0151]
中间体3[n
‑
(4'
‑
溴
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0152][0153]
50ml茄形瓶中投入前一步反应得到的中间体2(0.798g，2.42mmol)，投入(4
‑
溴苯基)硼酸(0.607g，3.02mmol)，加入10ml1,4
‑
二氧六环，投入[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.111g，0.15mmol)，加入10ml碳酸钾水溶液(2m)，氩气保护，抽真空除氧30min，于100℃下搅拌回流反应，tlc跟踪反应，1.5小时后结束反应。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:2(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到中间体3(棕色固体，0.765g，77.82％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.81(s,2h),8.72(s,2h),8.22(s,2h),7.56
–
7.48(m,9h),7.31(s,2h),7.15(d,j＝49.7hz,3h),3.83(s,6h).
[0154]
中间体4[(5
‑
苯基噻吩
‑2‑
基)硼酸]
[0155][0156]
50ml茄形瓶中投入(5
‑
溴噻吩
‑2‑
基)硼酸(0.621g，3.00mmol)，再投入溴苯(0.565g，3.60mmol)，加入10ml1,4
‑
二氧六环，投入[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.111g，0.15mmol)，加入10ml碳酸钾水溶液(2m)，氩气保护，抽真空除氧30min，于100℃下搅拌回流反应，tlc跟踪反应，1.5小时后结束反应。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:2(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到中间体4(白色固体，0.496g，81.05％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ7.80(s,5h),7.45(s,8h),7.32(s,3h),1.73(s,6h).
[0157]
化合物i
‑
55[(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基噻吩
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]
[0158][0159]
100ml茄形瓶中投入中间体3(0.765g，1.9mmol)，再投入中间体4(0.496g，2.43mmol)，加入10ml 1,4
‑
二氧六环，投入[1,1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(0.111g，0.15mmol)，加入10ml碳酸钾水溶液(2m)，氩气保护，抽真空除氧30min，于100℃下搅拌回流反应，tlc跟踪反应，1.5小时后结束反应。反应液用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，旋干溶剂，加入适量乙酸乙酯，加入3g硅胶，混合均匀后旋干，干法上样，硅胶柱层析，石油醚
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:1(v:v)
→
石油醚:乙酸乙酯＝1:2(v:v)梯度洗脱，旋干溶剂得到化合物i
‑
55(白色固体，0.526g，56.99％)。1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.81(s,19h),8.72(s,19h),8.21(s,20h),7.86(d,j＝69.9hz,73h),7.79
–
7.79(m,2h),7.47(d,j＝20.1hz,73h),7.32(d,j＝10.0hz,58h),7.26
–
7.16(m,66h),3.81(s,57h).
[0160]
hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
28
h
21
f2n3os,计算值：485.1373,实测值:486.1371。
[0161]
实施例12
[0162][0163]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(4'
‑
(4
‑
苯基噻吩
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例28类似的合成方法，不同之处在于：
[0164]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0165]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.45(s,19h),8.55(d,j＝70.0hz,39h),8.31(s,1h),8.22(s,20h),7.96(s,37h),7.86(s,10h),7.55(s,22h),7.51(d,j＝15.0hz,54h),7.38(s,58h),7.31(d,j＝5.0hz,31h),7.21(d,j＝15.0hz,57h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
28
h
19
cln2os，计算值：466.0907,实测值:467.0908。
[0166]
实施例13
[0167][0168]
[(e)
‑3‑
(二氟甲基)
‑1‑
甲基
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
甲酰胺]的制备采用与实施例28类似的合成方法，不同之处在于：
[0169]
步骤(d)中所述的(5
‑
溴噻吩
‑2‑
基)硼酸与溴苯的反应，改为4
‑
(n,n
‑
二甲氨基甲酰基)苯硼酸与苯硫代酸，酰肼的反应。
[0170]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.79(s,2h),8.72(s,2h),8.25(s,2h),8.02(d,j＝4.2hz,1h),7.97(d,j＝35.0hz,7h),7.53(d,j＝5.0hz,8h),7.33(s,2h),7.27
–
7.11(m,7h),3.81(s,6h)；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
19
f2n5os，计算值：487.1278,实测值:488.1276。
[0171]
实施例14
[0172][0173]
[2
‑
氯
‑
n
‑
(4'
‑
(5
‑
苯基
‑
1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑2‑
基)烟酰胺]的制备采用与实施例28类似的合成方法，不同之处在于：
[0174]
步骤(a)中所述的3
‑
二氟甲基
‑1‑
甲基
‑
1氢
‑
吡唑
‑4‑
羧酸类原料，采用2
‑
氯烟酸。
[0175]
步骤(d)中所述的(5
‑
溴噻吩
‑2‑
基)硼酸与溴苯的反应，改为4
‑
(n,n
‑
二甲氨基甲酰基)苯硼酸与苯硫代酸，酰肼的反应。
[0176]
最终检测结果如下：1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ9.73(s,10h),8.61(s,10h),8.47(s,10h),8.22(s,10h),8.17
–
8.05(m,2h),7.97(d,j＝35.0hz,39h),7.87(s,5h),7.55(d,j＝5.0hz,37h),7.31(s,9h),7.20(d,j＝15.0hz,29h).；hrms(esi)m/z[m+h]
+
c
26
h
17
cln4os，计算值：468.0812,实测值:469.0813。
[0177]
实施例15生物活性实验
[0178]
供试植物病原真菌的活化培养
[0179]
用接种针挑取黄瓜灰霉病菌的斜面培养物接入马铃薯葡萄糖琼脂固体培养基平板活化，在(21
±
1)℃恒温箱中活化培养4天。
[0180]
用接种针挑取油菜菌核病菌的斜面培养物接入马铃薯葡萄糖琼脂固体培养基(pda)平板活化，在(25
±
1)℃恒温箱中活化培养2天。
[0181]
用接种针挑取水稻纹枯病菌的斜面培养物接入马铃薯葡萄糖琼脂固体培养基(pda)平板活化，在(25
±
1)℃恒温箱中活化培养2天。
[0182]
菌丝生长速率法测定抗菌活性
[0183]
含有49ml pda培养基的无菌三角瓶置于微波炉中使pda融化，放置于恒温烘箱中保持培养基温度在55～60℃，于无菌工作台中迅速倒入1ml预先配制好的含药溶液，充分混合均匀后，分别倒入3个直径为9cm无菌培养皿内制成含药平板，待冷却凝固。
[0184]
上述1ml预先配制好的含药溶液包括0.5ml含药二甲亚砜(dmso)溶液和0.5ml 0.1％吐温80水溶液，其中空白对照使用0.5ml dmso+0.5ml 0.1％吐温80水溶液。
[0185]
将活化好的供试植物病原真菌，选取长势相当(生长直径相差1cm以内)的植物病原真菌沿菌落生长外缘借助打孔器打孔得到供试植物病原真菌菌饼(直径为5mm)；使用接种针将菌饼转移到之前已制备好的pda平板圆心位置，使菌饼的菌丝面贴在pda培养基表面，将接种不同植物病原真菌的平板分别置于25
±
1℃或21
±
1℃培养48
‑
96h。
[0186]
采用十字交叉法测定菌落生长直径，用下述公式计算抑制率：
[0187]
[0188]
制备式(ⅰ)化合物列表及其抑菌活性(1ppm浓度下对油菜菌核病菌、10ppm浓度下对黄瓜灰霉病菌和1ppm浓度下对水稻纹枯病菌的菌丝生长抑制率)结果见下表1～4：
[0189]
表中：s.s.表示菌核病菌(sclerotinia sclerotiorum)；
[0190]
b.c.表示灰霉病菌(botrytis cinerea)；
[0191]
r.s.表示纹枯病菌(rhizoctonia solani)。
[0192]
表1
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215][0216]
氟唑菌酰胺(1μg/ml)对油菜菌核病菌的抑制率在70
‑
90％，氟唑菌酰胺(10μg/ml)对黄瓜灰霉病菌的抑制率在50
‑
60％，氟唑菌酰胺(1μg/ml)对水稻纹枯病菌的抑制率在70
‑
90％。
[0217]
从表格数据可以看出本发明化合物对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌和瓜灰霉病菌具有抑制作用。其中对于黄瓜灰霉病菌，大多数化合物具有与氟唑菌酰胺基本相当的生物活性，部分化合物的生物活性甚至优于氟唑菌酰胺的生物活性。例如，表1中i
‑
109至i
‑
125化合物对黄瓜灰霉病菌的抑制率＞70％。
[0218]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。