含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法

1.本发明属于有机物合成技术领域，具体涉及含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
含氟螺环化合物不仅是重要的有机合成砌块，而且是天然产物和活性成分的重要骨架。由于三氟甲基基团具有独特的性质，将其引入有机分子中可以显著改变分子的稳定性、亲脂性以及生物利用度等性质，因此开发出高效、可持续的向分子中引入三氟甲基基团的反应在医药、材料等领域中具有重要的研究价值。而螺[4,5]癸烷是具有三维结构的复杂环状分子，广泛存在于天然产物以及生物活性成分中。将三氟甲基基团引入螺[4,5]癸烷中，一方面会改善其理化性质，进一步增加其药性；另一方面含三氟甲基的螺[4,5]癸烷结构也是有机合成中重要的合成砌块。然而自然界中几乎不存在天然的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物，需要通过开发有机合成方法来构筑。对于构筑含三氟甲基的全碳螺[4,5]癸烷类化合物的方法鲜有报道，因此急需开发一种高效制备含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物的方法。
[0003]
铁在自然界中储量大，且对环境、人体的危害小，相对于铜更加经济、绿色，但是对于铁活化togni’s试剂来构筑含三氟甲基的化合物的方法鲜有报道。


技术实现要素：

[0004]
针对现有技术的不足，本发明提供了含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物，具有如下结构式：
[0005][0006]
其中，
[0007]
r1选自氢、卤、烷基、烷氧基或酯基；
[0008]
r2、r3选自酯基或烷基羰氧基；
[0009]
r4选自烷基或芳基。
[0010]
在某些实施方案中，r1选自氢、氯、溴、氟、甲基、甲氧基或乙氧羰基。
[0011]
在某些实施方案中，r2选自甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基。
[0012]
在某些实施方案中，r3选自甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基或乙酰基。
[0013]
在某些实施方案中，r4选自甲基、苯基、甲苯基或溴苯基。
[0014]
本发明进一步提供了含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
(1)在惰性氛围下，室温条件下将催化剂与配体溶于有机溶剂中反应；(2)加入苯酚衍生物和碱，一定温度下发生反应；(3)加入三氟甲基源，控制反应温度和时间直至苯酚衍生物反应完全。
[0016]
在某些实施方案中，步骤(1)中的催化剂为fe(acac)3、fe(acac)2、fecl2、fe(otf)2或febr2。
[0017]
在某些实施方案中，步骤(1)中的催化剂为fe(acac)3。
[0018]
在某些实施方案中，步骤(1)中的配体为2,2
’‑
联吡啶、4,4
’‑
二甲氧基
‑
2,2
’‑
联吡啶、6,6
’‑
二甲基
‑
2,2
’‑
联吡啶、三联吡啶、1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷或n
‑
甲基吡咯烷酮。
[0019]
在某些实施方案中，步骤(1)中的配体为2,2
’‑
联吡啶。
[0020]
在某些实施方案中，步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷。
[0021]
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5
‑
3小时。
[0022]
在某些实施方案中，步骤(1)中反应时间为0.5
‑
1小时。
[0023]
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,6
‑
二叔丁基吡啶或n,n
‑
二异丙基乙胺。
[0024]
在某些实施方案中，步骤(2)中碱为叔丁醇钾。
[0025]
在某些实施方案中，步骤(2)中反应温度为20
‑
200℃。
[0026]
在某些实施方案中，步骤(2)中反应温度为20
‑
80℃。
[0027]
在某些实施方案中，步骤(2)中反应时间为0.5
‑
3小时。
[0028]
在某些实施方案中，步骤(2)中反应时间为0.5
‑
2小时。
[0029]
在某些实施方案中，步骤(3)中反应温度为30
‑
200℃。
[0030]
在某些实施方案中，步骤(3)中反应温度为40
‑
100℃。
[0031]
在某些实施方案中，步骤(3)中反应时间为1
‑
48小时。
[0032]
在某些实施方案中，步骤(3)中反应时间为12
‑
36小时。
[0033]
在某些实施方案中，还包括反应完全后加入水溶液淬灭反应，萃取后纯化。
[0034]
在某些实施方案中，淬灭反应的水溶液为2m hcl溶液、2m柠檬酸水溶液或饱和碳酸钠水溶液。
[0035]
在某些实施方案中，淬灭反应的水溶液为2m hcl溶液或2m柠檬酸水溶液。
[0036]
在某些实施方案中，萃取纯化的具体过程为：加入水溶液进行淬灭反应后，洗涤，分层获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物。
[0037]
在某些实施方案中，苯酚衍生物、三氟甲基源、催化剂、碱以及配体的摩尔比为1:1.5:0.2:0.5:0.4。
[0038]
在某些实施方案中，苯酚衍生物如式ii所示：
[0039][0040]
其中，
[0041]
r1选自氢、卤、烷基、烷氧基或酯基；
[0042]
r2、r3选自酯基或烷基羰氧基；
[0043]
r4选自烷基或芳基。
[0044]
在某些实施方案中，三氟甲基源为式iii或式ⅳ。
[0045][0046]
在某些实施方案中，三氟甲基源为式iii。
[0047]
本发明的有益效果：
[0048]
(1)与已经报道的制备方法相比，本发明的制备方法不使用贵金属、有毒金属做催化剂，使用的催化剂更加的绿色、经济、低毒，且制备方法成本低，可重复性好。
[0049]
(2)本发明的反应条件绿色、经济、温和、高效，操作简单，收率高，且产物易于分离。
[0050]
(3)本发明所制备的含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物具有官能团耐受性好，高区域选择性，不仅是重要的有机合成砌块，而且具有潜在的生物活性。
具体实施方式
[0051]
以下结合具体实施例来解释本发明。
[0052]
以下各实施例中的化合物均通过如下反应方程式制得：
[0053][0054]
制备方法为：在惰性氛围中，将催化剂、配体和有机溶剂加入到25ml的反应管中，在室温下反应0.5
‑
3小时；再加入苯酚衍生物ii和碱，升温至20
‑
200℃，反应0.5
‑
3小时；再加入三氟甲基源iii或ⅳ，升温至30
‑
200℃，反应1
‑
48小时直至苯酚衍生物ii反应完全。加入水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷类化合物。
[0055]
其中，催化剂选自fe(acac)3、fe(acac)2、fecl2、fe(otf)2或febr2；配体选自2,2
‑
联吡啶、4,4
’‑
二甲氧基
‑
2,2
’‑
联吡啶、6,6
’‑
二甲基
‑
2,2
’‑
联吡啶、三联吡啶、1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷或n
‑
甲基吡咯烷酮；有机溶剂选自二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷；碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、2,6
‑
二叔丁基吡啶或n,n
‑
二异丙基乙胺；淬灭反应的水溶液选自2m hcl
溶液、2m柠檬酸水溶液或饱和碳酸钠水溶液；苯酚衍生物、三氟甲基源、催化剂、碱以及配体的摩尔比为1:1.5:0.2:0.5:0.4。
[0056]
实施例1
[0057]4‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(a)：
[0058][0059]
在惰性氛围中，将乙酰丙酮铁(21.28mg,0.06mmol)、2,2
’‑
联吡啶(18.72mg,0.12mmol)和1,2
‑
二氯乙烷(5ml)加入到25ml的反应管中，在室温下反应0.5小时；再加入苯酚衍生物(96mg,0.3mmol)和叔丁醇钾(16.8mg,0.15mmol)，升温至60℃反应1小时；再加入三氟甲基源iii(148.5mg,0.45mmol)，升温至80℃，反应24小时直至苯酚衍生物ii反应完全。加入2m的盐酸淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式a)。
[0060]
产物为无色油状物，收率为90％。
[0061]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.85(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.41(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),6.32(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),4.31
–
4.19(m,4h),3.04(d,j＝14.8hz,1h),2.89(d,j＝15.2hz,1h),2.58(d,j＝15.2hz,1h),2.25(d,j＝14.8hz,1h),2.13
–
2.03(m,1h),1.93
–
1.83(m,1h),1.30
–
1.23(m,9h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.84；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.7,172.0,171.6,150.0,149.3,131.7,129.5,126.6(q,j＝277.4hz),62.5,62.4,58.6,54.9,48.9,45.5,41.3,41.1(q,j＝28.3hz),22.1,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
24
f3o5[m+h]
+
：389.1570,测试值：389.1566。
[0062]
实施例2
[0063]4‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二甲酯(b)：
[0064][0065]
在惰性氛围中，将氯化亚铁(7.6mg,0.06mmol)、三联吡啶(27.96mg,0.12mmol)和二氯甲烷(5ml)加入到25ml的反应管中,在室温下反应1小时；再加入苯酚衍生物
(87.6mg,0.3mmol)和2,6
‑
二叔丁基吡啶(28.65mg,0.15mmol)，升温至80℃反应2小时；再加入三氟甲基源ⅳ(142.2mg,0.45mmol)，升温至100℃，反应12小时直至苯酚衍生物ii反应完全。加入2m的柠檬酸水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式b)。
[0066]
产物为白色固体，收率为79％，熔点为106
‑
107℃。
[0067]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.96(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.84(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.41(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),6.32(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),3.80(s,3h),3.78(s,3h),3.03(d,j＝15.2hz,1h),2.88(d,j＝14.8hz,1h),2.62(d,j＝15.2hz,1h),2.30
–
2.25(m,1h),2.14
–
2.03(m,1h),1.94
–
1.84(m,1h),1.24(s,3h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.85；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.7,172.4,172.1,149.8,149.1,131.8,129.5,126.5(q,j＝277.4hz),58.5,54.9,53.6,53.5,48.9,45.5,41.3,41.1(q,j＝27.8hz),22.2；hrms(esi):理论值c
17
h
20
f3o5[m+h]
+
：361.1257,测试值：361.1253。
[0068]
实施例3
[0069]4‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二异丙酯(c)：
[0070][0071]
在惰性氛围中，将fe(otf)2(21.24mg,0.06mmol)、n
‑
甲基吡咯烷酮(11.88mg,0.12mmol)和二氯甲烷(5ml)加入到25ml的反应管中，在室温下反应2小时；再加入苯酚衍生物(104.4mg,0.3mmol)和n,n
‑
二异丙基乙胺(19.35mg,0.15mmol)，升温至30℃反应3小时；再加入三氟甲基源ⅳ(142.2mg,0.45mmol)，升温至40℃，反应36小时直至苯酚衍生物ii反应完全。加入饱和碳酸钠水溶液淬灭反应，洗涤，分离获得有机相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏除去有机溶剂，再经柱层析纯化后得到含三氟甲基的螺[4,5]癸烷化合物(式c)。
[0072]
产物为白色固体，收率为97％，熔点为83
‑
85℃。
[0073]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.98(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.86(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.40(dd,j＝10.4,1.2hz,1h),6.31(dd,j＝10.4,1.2hz,1h),5.15
–
5.01(m,2h),3.03(d,j＝14.8hz,1h),2.88(d,j＝14.8hz,1h),2.53(d,j＝14.8hz,1h),2.19(d,j＝14.8hz,1h),2.15
–
2.03(m,1h),1.95
–
1.82(m,1h),1.30
–
1.19(m,15h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.82；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.8,171.5,171.1,150.1,149.4,131.7,129.4,126.6(q,j＝279.5hz),70.1,70.0,58.8,54.9,48.9,45.5,41.4,41.1(q,j＝
27.8hz),22.1,21.5,21.5,21.4,21.4；hrms(esi):理论值c
21
h
28
f3o5[m+h]
+
：417.1883,测试值：417.1881。
[0074]
实施例4
[0075]
7,9
‑
二甲氧基
‑4‑
甲基
‑8‑
氧基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(d)：
[0076][0077][0078]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的，即得目标化合物。
[0079]
产物为白色固体，收率为48％，熔点为146
‑
147℃。
[0080]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.99(d,j＝2.4hz,1h),5.75(d,j＝2.4hz,1h),4.31
–
4.20(m,4h),3.71(s,3h),3.67(s,3h),3.13(d,j＝14.8hz,1h),2.96(d,j＝15.2hz,1h),2.53(d,j＝15.2hz,1h),2.17(d,j＝14.8hz,1h),2.14
–
2.01(m,1h),1.89
–
1.79(m,1h),1.30
–
1.24(m,9h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.74；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ175.6,172.4,171.8,152.3,150.7,126.8(q,j＝279.3hz),117.4,115.6,62.4,62.3,58.3,55.4,55.3,53.2,48.6,45.4,43.1,41.0(q,j＝27.6hz),22.6,14.0；hrms(esi):理论值c
21
h
28
f3o7[m+h]
+
：449.1782,测试值：449.1776。
[0081]
实施例5
[0082]
4,7,9
‑
三甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(e)：
[0083][0084][0085]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0086]
产物为白色固体，收率为88％，熔点为85
‑
87℃。
[0087]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.70(s,1h),6.60(s,1h),4.30
–
4.20(m,4h),2.99(d,j＝14.8hz,1h),2.88(d,j＝14.8hz,1h),2.53(d,j＝14.8hz,1h),2.18(d,j＝14.8hz,1h),2.11
–
2.00(m,1h),1.93(d,j＝0.8hz,3h),1.91(d,j＝0.8hz,3h),1.85
–
1.76(m,1h),1.31
–
1.21(m,9h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.77；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ
186.1,172.1,171.9,145.1,144.3,137.7,135.3,125.8(q,j＝279.9hz),62.3,62.2,58.6,54.2,48.6,45.4,41.4,41.0(q,j＝27.4hz),22.3,16.6,16.5,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
21
h
28
f3o5[m+h]
+
：417.1883；found,测试值：417.1880。
[0088]
实施例6
[0089]
7,9
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(f)：
[0090][0091]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0092]
产物为白色固体，收率为61％，熔点为37
‑
40℃。
[0093]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.60(d,j＝2.8hz,1h),6.48(d,j＝2.8hz,1h),4.29
–
4.20(m,4h),2.97(d,j＝14.8hz,1h),2.86(d,j＝14.8hz,1h),2.52(d,j＝14.8hz,1h),2.23(d,j＝14.8hz,1h),2.05
–
1.90(m,1h),1.77
–
1.67(m,1h),1.31
–
1.26(m,6h),1.24(s,9h),1.22(s,9h),1.19(s,3h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.67；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.5,171.1,171.0,149.0,146.6,139.8,139.2,125.8(q,j＝279.7hz),61.2,61.2,57.6,52.1,47.8,44.6,41.1,39.8(q,j＝27.3hz),34.2,34.1,28.5,28.4,21.2,13.0,13.0；hrms(esi):理论值c
27
h
40
f3o5[m+h]
+
：501.2822,测试值：501.2822。
[0094]
实施例7
[0095]
7,9
‑
二氯
‑4‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(g)
[0096][0097]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0098]
产物为白色固体，收率为99％，熔点为140
‑
141℃。
[0099]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝2.8hz,1h),7.07(d,j＝
2.8hz,1h),4.31
–
4.21(m,4h),3.10(d,j＝15.2hz,1h),2.86(d,j＝15.2hz,1h),2.64(d,j＝15.2hz,1h),2.33(d,j＝15.2hz,1h),2.17
–
2.03(m,1h),2.01
–
1.85(m,1h),1.31
–
1.25(m,9h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.74；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.1,171.7,171.2,146.1,145.3,133.7,132.1,126.2(q,j＝279.7hz),62.8,62.6,58.5,58.1,50.1,45.4,41.3,41.2(q,j＝28.2hz),22.4,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
22
cl2f3o5[m+h]
+
：457.0791；测试值：457.0789。
[0100]
实施例8
[0101]
7,9
‑
二溴
‑4‑
甲基
‑8‑
氧
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二羧酸二乙酯(h)：
[0102][0103]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0104]
产物为白色固体，收率为97％，熔点为142
‑
143℃。
[0105]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝2.8hz,1h),7.32(d,j＝2.8hz,1h),4.30
–
4.22(m,4h),3.08(d,j＝15.2hz,1h),2.85(d,j＝14.8hz,1h),2.64(d,j＝15.2hz,1h),2.35(d,j＝14.8hz,1h),2.17
–
2.03(m,1h),2.02
–
1.88(m,1h),1.30
–
1.25(m,9h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.72；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ171.7,171.6,171.2,150.5,149.8,126.3(q,j＝279.6hz),124.1,122.3,62.8,62.6,60.7,58.5,49.9,45.4,41.2(q,j＝28.1hz),40.9,40.8,22.4,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
22
br2f3o5[m+h]
+
：546.9760；测试值：546.9756。
[0106]
实施例9
[0107]7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑8‑
氧基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(i)：
[0108][0109]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0110]
产物为白色固体，收率为50％，dr值＝1:0.9。
[0111]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(dd,j＝10.0,2.4hz,0.5h),6.88(dd,j＝10.0,2.8hz,1h),6.44(d,j＝10.0hz,1h),6.34(d,j＝10.0hz,0.5h),5.92(d,j＝2.8hz,1h),5.68(d,j＝2.8hz,0.5h),4.32
–
4.18(m,6h),3.70(s,1.5h),3.67(s,3h),3.14(d,j＝14.8hz,1h),3.05(d,j＝15.2hz,0.5h),2.98
–
2.88(m,1.5h),2.61
–
2.50(m,1.5h),2.27
–
2.17(m,1.5h),2.16
–
2.00(m,1.5h),1.93
–
1.79(m,1.5h),1.31
–
1.24(m,13.5h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.78,
‑
59.80；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.0,172.3,172.0,171.8,171.7,152.7,151.2,150.5,149.6,131.1,128.7,126.7(q,j＝279.8hz),116.9,115.3,62.4,62.3,58.6,58.3,55.7,55.0,54.9,49.1,48.4,45.6,45.3,42.3,42.0,41.3(q,j＝28.0hz),22.4,22.3,14.0；hrms(esi):理论值c
20
h
26
f3o6[m+h]
+
：419.1676；测试值：419.1674。
[0112]
实施例10
[0113]
4,6
‑
二甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(j)：
[0114][0115]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0116]
产物为无色油状物，收率为32％，dr＝1:0.7。
[0117]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.91(s,1h),6.89(s,1h),6.34
–
6.30(m,2h),6.29
–
6.28(m,1h),6.16(s,1h),4.34
–
4.19(m,8h),3.36(d,j＝15.2hz,1h),3.15(d,j＝16.0hz,1h),2.96(d,j＝15.2hz,1h),2.84(d,j＝14.8hz,1h),2.58(d,j＝16.8hz,1h),2.52
–
2.46(m,1h),2.25(d,j＝15.2hz,1h),2.16(d,j＝0.8hz,3h),2.14
–
2.04(m,2h),2.02(d,j＝1.2hz,3h),1.99
–
1.77(m,3h),1.33
–
1.19(m,18h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.51,
‑
59.58；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ185.4,185.4,172.2,172.1,172.0,170.9,159.2,158.5,153.7,151.5,132.5,130.7,129.1,128.8,126.7(q,j＝279.6hz),126.5(q,j＝279.9hz),62.6,62.5,62.4,60.6,58.3,58.1,50.6,50.1,46.1,45.9,40.7(q,j＝27.9hz),40.7(q,j＝27.6hz),39.9,38.4,24.8,24.1,23.9,23.3,14.0；hrms(esi):理论值c
20
h
26
f3o5[m+h]
+
：403.1727；测试值：403.1722。
[0118]
实施例11
[0119]7‑
氟
‑4‑
甲基
‑8‑
氧
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(k)：
[0120][0121]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0122]
产物为白色固体，收率为84％，dr＝1:1。
[0123]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(dd,j＝10.4,2.8hz,1h),6.89(dd,j＝10.0,2.7hz,1h),6.57(dd,j＝14.0,2.8hz,1h),6.48
–
6.33(m,3h),4.34
–
4.15(m,8h),3.14
–
3.03(m,2h),2.92
–
2.82(m,2h),2.64
–
2.56(m,2h),2.31
–
2.26(m,2h),2.20
–
2.02(m,2h),1.97
–
1.81(m,2h),1.32
–
1.22(m,18h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.80(s,cf3),
‑
59.84(s,cf3),
‑
124.95(s,f),
‑
127.59(s,f)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.6,177.5,177.4,177.3,171.9,171.8,171.5,171.4,156.4,155.2,153.7,152.5,150.7,150.7,150.0,131.0,131.0,128.8,128.8,126.4(q,j＝279.5hz),125.7,125.6,124.6,124.4,,62.6,62.6,62.5,58.5,58.4,56.5,56.4,49.5,48.9,45.5,45.3,41.1(q,j＝27.9hz),41.0(q,j＝27.9hz),22.3,22.2,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
23
f4o5[m+h]
+
：407.1476；测试值：407.1471。
[0124]
实施例12
[0125]7‑
氯
‑4‑
甲基
‑8‑
氧
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(l)：
[0126][0127]
制备方法同实施例1，用代替实施例1中的即得目标化合物。
[0128]
产物为白色固体，收率为78％，dr＝1:1。
[0129]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19(d,j＝2.8hz,1h),7.06
–
6.99(m,2h),6.88(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.50(d,j＝10.0hz,1h),6.41(d,j＝10.0hz,1h),4.31
–
4.19(m,8h),3.10(d,j＝4.0hz,1h),3.06(d,j＝4.0hz,1h),2.88(d,j＝15.2hz,2h),2.63(d,j＝9.6hz,1h),2.60(d,j＝9.2hz,1h),2.35
–
2.25(m,2h),2.16
–
2.02(m,2h),1.97
–
1.85(m,2h),1.30
–
1.22(m,18h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.75,
‑
59.83；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.8,177.8,171.8,171.8,171.5,171.4,150.1,149.5,146.0,145.1,134.9,
133.2,130.5,128.3,126.4(q,j＝279.5hz),62.7,62.6,62.5,58.6,58.5,57.5,57.3,49.7,49.3,45.5,45.3,41.3,41.2,41.2(q,j＝28.0hz),41.1(q,j＝28.0hz),29.7,22.3,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
23
f3clo5[m+h]
+
：423.1181；测试值：423.1179。
[0130]
实施例13
[0131]7‑
溴
‑4‑
甲基
‑8‑
氧
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(m)：
[0132][0133]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0134]
产物为白色固体，收率为74％，dr＝1:0.9。
[0135]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45(d,j＝2.8hz,1h),7.32(d,j＝2.8hz,1h),7.03(dd,j＝10.2,2.8hz,1h),6.89(dd,j＝10.2,2.8hz,1h),6.50(d,j＝10.2hz,1h),6.41(d,j＝10.2hz,1h),4.33
–
4.17(m,8h),3.13
–
3.02(m,2h),2.88(d,j＝15.2hz,2h),2.67
–
2.56(m,2h),2.36
–
2.25(m,2h),2.17
–
2.03(m,2h),1.99
–
1.84(m,2h),1.31
–
1.21(m,18h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.74,
‑
59.82；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.7,177.6,171.8,171.8,171.4,171.3,150.4,150.1,149.6,149.4,130.0,127.8,126.8,126.4(q,j＝279.5hz),125.0,62.7,62.6,62.5,58.6,58.5,58.4,58.3,49.6,49.3,45.5,45.3,41.2(q,j＝27.9hz),41.1(q,j＝28.0hz),41.1,41.0,22.3,14.0；hrms(esi):理论值c
19
h
23
brf3nao5[m+na]
+
：489.0495,测试值：489.0490。
[0136]
实施例14
[0137]
2,2
‑
二乙基7
‑
甲基4
‑
甲基
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2,7
‑
三羧酸酯(n)：
[0138][0139]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0140]
产物为无色油状物，收率为20％，dr＝1:1。
[0141]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝3.2hz,1h),7.54(d,j＝
3.2hz,1h),6.96(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.82(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.45(d,j＝10.4hz,1h),6.36(d,j＝10.4hz,1h),4.30
–
4.15(m,8h),3.87(s,6h),3.12(d,j＝15.2hz,1h),3.03(d,j＝14.8hz,1h),2.90(d,j＝14.4hz,1h),2.71
–
2.58(m,2h),2.37
–
2.25(m,2h),2.14
–
2.03(m,2h),2.02
–
1.83(m,3h),1.31
–
1.24(m,18h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ
‑
59.73,
‑
59.85；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ180.3,171.8,171.7,171.5,171.3,171.2,164.6,164.6,154.9,154.7,148.4,147.8,134.0,132.2,132.0,130.0,126.6(q,j＝279.8hz),62.7,62.6,62.5,60.4,58.8,58.7,55.2,55.1,52.6,52.6,49.9,49.8,45.5,45.5,41.7,41.5,41.2(q,j＝28.1hz),41.3,41.1(q,j＝27.8hz),22.2,22.0,14.2,14.0,14.0,13.9；hrms(esi):理论值c
21
h
26
f3o5[m+h]
+
：447.1625,测试值：447.1624。
[0142]
实施例15
[0143]8‑
氧代
‑4‑
苯基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(o)：
[0144][0145]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0146]
产物为白色固体，收率为72％，熔点为84
‑
86℃。
[0147]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.25
–
7.19(m,5h),7.16(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.66(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.51(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),5.90(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),4.35
–
4.19(m,4h),3.83(d,j＝15.6hz,1h),3.31(d,j＝15.2hz,1h),3.07(d,j＝15.6hz,1h),2.92
–
2.80(m,1h),2.79
–
2.66(m,1h),2.12(d,j＝15.2hz,1h),1.32
–
1.24(m,6h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
58.27；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ184.9,171.9,171.6,150.3,148.6,140.8,131.9,128.5,128.4,127.7,126.0(q,j＝280.5hz),125.3,62.7,62.5,57.3,55.6,55.1,42.8,40.3(q,j＝26.4hz),38.9,14.0,13.9；hrms(esi):理论值c
24
h
26
f3o5[m+h]
+
：451.1727,测试值：451.1723。
[0148]
实施例16
[0149]8‑
氧代
‑4‑
(对甲苯基)
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(p)：
[0150][0151]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0152]
产物为白色固体，收率为85％，熔点为123
‑
124℃。
[0153]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),7.11
–
6.99(m,4h),6.66(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.49(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),5.91(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),4.37
–
4.16(m,4h),3.80(d,j＝15.2hz,1h),3.28(d,j＝15.2hz,1h),3.05(d,j＝15.2hz,1h),2.86
–
2.66(m,2h),2.27(s,3h),2.11(d,j＝15.2hz,1h),1.32
–
1.24(m,6h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
58.25；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ185.0,172.0,171.6,150.5,148.8,137.7,137.3,131.8,129.0,128.4,126.0(q,j＝280.8hz),125.1,62.6,62.5,57.3,55.6,54.9,42.7,40.3(q,j＝26.4hz),38.9,20.9,14.0,13.9；hrms(esi):理论值c
25
h
28
f3o5[m+h]
+
：465.1883,测试值：465.1883。
[0154]
实施例17
[0155]4‑
(4
‑
溴苯基)
‑8‑
氧代
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑
2,2
‑
二甲酸二乙酯(q)：
[0156][0157]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0158]
产物为白色固体，收率为65％，熔点为149
‑
151℃。
[0159]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.4hz,2h),7.13(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),6.63(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.51(dd,j＝10.4,
2.0hz,1h),5.94(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),4.41
–
4.13(m,4h),3.76(d,j＝15.6hz,1h),3.32(d,j＝15.2hz,1h),3.04(d,j＝15.6hz,1h),2.91
–
2.78(m,1h),2.73
–
2.60(m,1h),2.11(d,j＝15.3hz,1h),1.34
–
1.23(m,6h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
58.21；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.6,171.8,171.4,149.8,148.2,140.0,132.2,131.6,128.8,127.0,125.8(q,j＝280.5hz),121.8,62.7,62.6,57.2,55.4,54.7,42.7,40.2(q,j＝26.5hz)38.9,14.0,13.9；hrms(esi):理论值c
24
h
25
f3bro5[m+h]
+
：529.0832；测试值：529.0829。
[0160]
实施例18
[0161]2‑
乙酰基
‑4‑
甲基
‑8‑
氧基
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)螺环[4.5]癸
‑
6,9
‑
二烯
‑2‑
羧酸乙酯(r)：
[0162][0163]
制备方法同实施例1，用替代实施例1中的即得目标化合物。
[0164]
产物为无色油状物，收率为67％，dr＝1:1。
[0165]
产物的表征数据为：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.88
–
6.81(m,2h),6.73(dd,j＝10.4,3.2hz,1h),6.40(dd,j＝10.4,1.6hz,2h),6.32(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),6.28(dd,j＝10.4,2.0hz,1h),4.31
–
4.23(m,4h),3.05(d,j＝14.8hz,1h),2.93(d,j＝14.8hz,1h),2.89
–
2.77(m,2h),2.53
–
2.41(m,2h),2.22(s,3h),2.18(s,3h),2.14
–
2.03(m,4h),1.95
–
1.81(m,2h),1.35
–
1.20(m,12h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
‑
59.80,
‑
59.82；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ201.3,200.9,184.7,184.7,172.6,172.5,150.0,149.7,149.2,149.2,131.7,131.7,129.5,129.4,126.5(q,j＝279.8hz),65.4,65.1,62.7,62.6,55.0,54.8,49.0,48.8,43.5,41.2(q,j＝32.7hz),41.0(q,j＝27.9hz),39.3,39.3,26.2,26.1,22.3,22.0,14.0,14.0；hrms(esi):理论值c
18
h
22
f3o4[m+h]
+
：359.1465；测试值：359.1463。