三环类激酶抑制剂的晶型的制作方法

本发明属于医药，具体涉及一种靶向dnapk激酶抑制剂的晶型及其制备方法，还涉及包含所述晶型的药物组合物，以及这些晶型化合物及其组合物在制备用于治疗和/或预防癌症疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高，给患者和家庭带来沉重的负担，是影响我国居民健康的主要疾病。近年来，我国癌症发病率明显增加，其死亡率也呈逐渐上升趋势，癌症防治面临着严峻的形势。

2、目前，放疗以及化疗是除手术切除外治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗。放射线和相当多的抗癌药物均可直接或间接作用于dna或dna代谢过程，从而导致dna损伤，其中，dna双链断裂(dna double strand break，dsb)对于癌细胞来讲是最致命的。dna损伤后，会引发受损dna修复等一系列细胞反应，而修复的结果就是提高癌细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。dna双链断裂如果不及时和完整修复，癌细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些dna损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。

3、在人等高等真核生物细胞中，dsb的修复主要是通过dna依赖性蛋白激酶

4、(dna-dependent protein kinase，dna-pk)主导的dna非同源末端连接(nonhomologous end joining，nhej)进行，由此修复损伤的dna，保持细胞活性和基因组稳定性。nhej修复主要参与g1/s期dna损伤修复，并且不需要dna末端连接模板。nhej修复需要许多蛋白质和信号通路的共济协调。ku70/80亚单位的异质二聚体和催化亚单元dna依赖性蛋白激酶(dna-pkcs)，共同组成了有活性的dna-pk酶复合物。

5、dna-pkcs属于磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)超家族成员，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；pi3k超家族还包括atm、atr、mtor和4个pi3k亚型。当dna-pk与断裂的dna结合时，才能激活其激酶活性。ku的重要功能是与dna末端结合，招募dna-pkcs，二者组成dna-pk全酶并激活dna-pkcs；活化的dna-pkcs引导artemis蛋白(一种内切核酸酶)结合于受损位点，依靠其核酶活性进行dna断端处理以利于连接修复，然后xrcc4/dna-连接酶iv复合物被活化的dna-pkcs招募，最后由dna-连接酶iv定位并连接断裂的dna双链末端，完成修复。xrcc4是与dna-连接酶iv形成复合体的一种蛋白质，可以增加dna-连接酶iv的活性。dna-pkcs存在40个可自身磷酸化的氨基酸残基，最典型的自磷酸化位点发生在ser2056(por簇)和thr2609(abcde簇)。nhej被认为通过三个关键的步骤开展：识别dsb——ku70/80结合至不完全的dna末端，募集两分子的dna-pkcs至dsb的相邻侧；进行dna加工以移除端点出的不可连接末端或其他损伤形式；最后连接dna末端。

6、由于肿瘤细胞具有较高基础水平的内源性复制压力(癌基因诱导的复制压力)和dna损伤，并且在肿瘤细胞中dna修复机制效率较低，因此肿瘤细胞对dna-pk的敏感性更高。

7、中国专利申请cn202110438932.4公开了式(i)所示的化合物n-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-9-(四氢-2h-吡喃-4-基)-9h-咪唑[2,1-f]嘌呤-2-胺，其具有优异的dna-pk活性、肝微粒体稳定性和药代动力学性质，能显著增强肿瘤细胞对放/化疗和其他抗癌剂的敏感性，且安全性较高。

8、

9、为了更好地控制药物的质量，满足制剂、生产、运输、存储等情况的要求，我们对式(i)化合物的晶型进行了研究，以期发现具有良好性质的晶型。

10、为使本技术公开更加充分，将中国专利申请cn202110438932.4里的所有技术内容都引入本技术中。

技术实现思路

1、本公开涉及式(i)所示的dna-pk激酶抑制剂n-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-9-(四氢-2h-吡喃-4-基)-9h-咪唑[2,1-f]嘌呤-2-胺的晶型a(简称晶型a)、晶型b(简称晶型b)、晶型c(简称晶型c)、晶型d(简称晶型d)、晶型e(简称晶型e)、晶型f(简称晶型f)。本公开还涉及晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f的制备方法，包含晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e或晶型f的药物组合物，以及这些化合物或组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。

2、一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型，其中，

3、

4、所述的晶型为晶型a，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°处有特征峰；

5、或所述的晶型为晶型b，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在10.4±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰；

6、或所述的晶型为晶型c，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在4.9±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.2±0.2°处有特征峰；

7、或所述的晶型为晶型d，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在10.7±0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰；

8、或所述的晶型为晶型e，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在7.0±0.2°、13.5±0.2°、21.3±0.2°处有特征峰；

9、或所述的晶型为晶型f，其使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在8.3±0.2°、9.0±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、22.3±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰。

10、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的晶型，其中，

11、所述晶型为晶型b，其在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在10.4±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°、28.2±0.2°、30.1±0.2°处有特征峰；

12、或所述的晶型为晶型c，其在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在4.9±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、25.8±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰；

13、或所述的晶型为晶型d，其在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在10.7±0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、22.1±0.2°、23.9±0.2°、29.0±0.2°处有特征峰；

14、或所述的晶型为晶型f，其在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在8.3±0.2°、9.0±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、26.2±0.2°、27.8±0.2°处有特征峰。

15、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的晶型，其中，

16、所述晶型为晶型a，其具有基本上如图1所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图；

17、或所述晶型为晶型b，其具有基本上如图4所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图；

18、或所述的晶型为晶型c，其具有基本上如图7所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图；

19、或所述晶型为晶型d，其具有基本上如图10所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图；

20、或所述晶型为晶型e，其具有基本上如图13所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图；

21、或所述晶型为晶型f，其具有基本上如图16所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

22、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的晶型，其中，

23、所述晶型为晶型a，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在35℃至80℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为272.0±5℃；更优选的，所述晶型a具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线；

24、或所述晶型为晶型b，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在110℃至150℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为272.3±5℃；更优选的，所述晶型b具有基本上如图5所示的差示扫描量热曲线；

25、或所述的晶型为晶型c，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在250℃至290℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为271.9±5℃；更优选的，所述晶型c具有基本上如图8所示的差示扫描量热曲线；

26、或所述的晶型为晶型d，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在110℃至160℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为272.2±5℃；更优选的，所述晶型d具有基本上如图11所示的差示扫描量热曲线；

27、或所述的晶型为晶型e，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在50℃至100℃、250℃至280℃范围内具有吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为272.0±5℃；更优选的，所述晶型e具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线；

28、或所述的晶型为晶型f，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在50℃至100℃、125℃至200℃、260℃至290℃范围内均有一处吸热峰；优选的，最大吸热转变温度为272.5±5℃；更优选的，所述晶型f具有基本上如图17所示的差示扫描量热曲线。

29、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的晶型，其中，

30、所述晶型为晶型a，其为水合物；优选的，所述晶型a含水重量百分比为7.4±2％；

31、或所述晶型为晶型b，其为乙醇溶剂合物；优选的，所述晶型b中式(i)化合物与乙醇的摩尔比为1:1；

32、或所述的晶型为晶型c，其为无水物；

33、或所述晶型为晶型d，其为甲醇溶剂合物；优选的，所述晶型d中式(i)化合物与甲醇的摩尔比为1:1；

34、或所述晶型为晶型e，其为水合物；优选的，所述晶型e含水重量百分比为21.1±2％；

35、或所述晶型为晶型f，其为甲酸溶剂合物；优选的，所述晶型f含甲酸重量百分比为8.5±2％。

36、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型的制备方法，包括以下操作：

37、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂、水或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温反应或加热至40-60℃反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得到式(i)化合物的晶型。

38、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：

39、(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；

40、(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷或氯仿；

41、(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；

42、(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；

43、(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮、甲基异丁酮或4-甲基-2-戊酮；

44、(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；

45、(7)芳香烃类溶剂，选自甲苯；

46、(8)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

47、(9)二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

48、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、环己烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或上述溶剂中两种以上溶剂之间的任一组合。

49、在某些实施方案中，所述任意两种溶剂组合的混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:10-10:1。

50、在某些实施方案中，所述有机溶剂和水的混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比选自1:10-10:1。

51、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型。

52、在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶或降温析晶。

53、在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶。

54、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

55、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

56、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

57、本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

58、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型的制备方法，包括以下操作：

59、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂、水或有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至40-60℃，搅拌，后加入第二溶剂或将反应体系放置于第二溶剂氛围中继续反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得到式(i)化合物的晶型；其中，所述有机溶剂、水和第二溶剂中，当一方为式(i)化合物的良溶剂时，则另一方为(i)化合物的不良溶剂；

60、所述的第二溶剂选自有机溶剂或水。

61、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述的有机溶剂选自下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：

62、(1)醇类溶剂，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；

63、(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷或氯仿；

64、(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；

65、(4)酯类溶剂，选自甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯；

66、(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮、甲基异丁酮或4-甲基-2-戊酮；

67、(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；

68、(7)芳香烃类溶剂，选自甲苯；

69、(8)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

70、(9)二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

71、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、环己烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或上述溶剂中两种以上溶剂之间的任一组合。

72、在某些实施方案中，所述任意两种溶剂组合的混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:10-10:1。

73、在某些实施方案中，所述有机溶剂和水的混合溶剂中，有机溶剂与水的体积比选自1:10-10:1。

74、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法，其中，反应结束后，经过析晶、分离、干燥得晶型。

75、在某些实施方案中，所述的析晶选自室温析晶或降温析晶。

76、在某些实施方案中，所述的室温析晶选自室温搅拌析晶、室温放置析晶。

77、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

78、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

79、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

80、本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

81、一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型a，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在9.0±0.2°、18.1±0.2°、20.1±0.2°处有特征峰，

82、

83、在某些实施方案中，所述的晶型a，其具有基本上如图1所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

84、在某些实施方案中，所述的晶型a，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在35℃至80℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰。

85、在某些实施方案中，所述的晶型a，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为272.0±5℃。

86、在某些实施方案中，所述晶型a具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。

87、在某些实施方案中，所述的晶型a为水合物。

88、在某些实施方案中，所述晶型a中，含水重量百分比为7.4±2％。

89、在某些实施方案中，所述的晶型a具有基本上如图2所示的热重分析(tga)曲线。

90、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的晶型a，其中，其晶体结构为基本纯净的形式。

91、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型a的制备方法，包括以下操作：

92、将式(i)化合物溶于或混悬于水中，加热至40-60℃反应，得晶型a。

93、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型a的制备方法，包括以下操作：

94、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂和水的混合溶剂中，室温或加热至40-60℃反应，得晶型a。

95、在某些实施方案中，所述的晶型a的制备方法，其中，反应结束后，经过冷却、分离、干燥得晶型a。

96、在某些实施方案中，所述的晶型a的制备方法中，所述有机溶剂选自乙二醇甲醚、二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，并且混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:10-10:1；优选的，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:10-1:1。

97、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

98、在某些实施方案中，所述的晶型a的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

99、在某些实施方案中，所述的晶型a的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃，例如35℃-70℃，例如40℃-65℃，例如35℃-50℃；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

100、本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

101、另一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型b，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在10.4±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、23.6±0.2°处有特征峰，

102、

103、在某些实施方案中，所述的晶型b，其在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在10.4±0.2°、11.9±0.2°、17.6±0.2°、18.4±0.2°、18.8±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、23.6±0.2°、28.2±0.2°、30.1±0.2°处有特征峰。

104、在某些实施方案中，所述的晶型b，其具有基本上如图4所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

105、在某些实施方案中，所述的晶型b，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在110℃至150℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰。

106、在某些实施方案中，所述的晶型b，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为272.3±5℃。

107、在某些实施方案中，所述的晶型b，其具有基本上如图5所示的差示扫描量热曲线。

108、在某些实施方案中，所述晶型b为乙醇溶剂合物。

109、在某些实施方案中，所述晶型b中式(i)化合物与乙醇的摩尔比为1:1。

110、在某些实施方案中，所述的晶型b，其具有基本上如图5所示的热重分析(tga)曲线。

111、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型b的制备方法，包括以下操作：

112、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至40-60℃反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得晶型b。

113、在某些实施方案中，所述的晶型b的制备方法中，所述的有机溶剂选自：乙醇。

114、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙二醇甲醚/乙醇、二甲基甲酰胺/乙醇、二甲基亚砜/乙醇、二氯甲烷/乙醇、氯仿/乙醇，并且混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:10-10:1。

115、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

116、在某些实施方案中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

117、在某些实施方案中，所述的晶型b的制备方法中，分离后的晶型可以进行干燥处理，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

118、在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

119、另一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型c，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在4.9±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.2±0.2°处有特征峰，

120、

121、在某些实施方案中，所述的晶型c，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在4.9±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°、12.8±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、19.2±0.2°、20.6±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.0±0.2°、25.8±0.2°、26.4±0.2°处有特征峰。

122、在某些实施方案中，所述的晶型c，其具有基本上如图7所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

123、在某些实施方案中，所述的晶型c，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在250℃至290℃范围内具有吸热峰。

124、在某些实施方案中，所述的晶型c，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为271.9±5℃。

125、在某些实施方案中，所述晶型c具有基本上如图8所示的差示扫描量热曲线。

126、在某些实施方案中，所述晶型c为无水物。

127、在某些实施方案中，所述的晶型c具有基本上如图8所示的热重分析(tga)曲线。

128、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型c的制备方法，包括以下操作：

129、式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温反应或加热至40-60℃反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得晶型c。

130、在某些实施方案中，所述有机溶剂下列溶剂中的一种或者两种以上溶剂之间的任一组合：

131、(1)醇类溶剂，选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、环戊醇、环戊甲醇、环己醇、环己甲醇、环己乙醇、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇；

132、(2)卤代烷烃类溶剂，选自二氯甲烷或氯仿；

133、(3)腈类溶剂，选自乙腈或丙腈；

134、(4)酯类溶剂，选自乙酸乙酯或乙酸异丙酯；

135、(5)酮类溶剂，选自丙酮、丁酮、异丁酮、甲基异丁酮或4-甲基-2-戊酮；

136、(6)烷烃类溶剂，选自正戊烷、正己烷、正庚烷或环己烷；

137、(7)芳香烃类溶剂，选自甲苯；

138、(8)醚类溶剂，乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环；

139、(9)二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮。

140、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自：正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、环己烷、甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或上述溶剂中两种以上溶剂之间的任一组合。

141、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自由两种有机溶剂组合而成的混合溶剂，其中，所述混合溶剂中，一种有机溶剂选自乙二醇甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和氯仿；另一种有机溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、环己烷、乙醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃。

142、在某些实施方案中，所述任意两种溶剂组合的混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:10-10:1。

143、本公开还提供了另一种式(i)化合物晶型c的制备方法，包括以下操作：

144、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至40-60℃，搅拌，后加入第二溶剂或将反应体系放置于第二溶剂氛围中继续反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得到式(i)化合物的晶型c；其中，所述有机溶剂和第二溶剂中，当一方为式(i)化合物的良溶剂时，则另一方为式(i)化合物的不良溶剂；所述的第二溶剂选自有机溶剂。

145、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物的良溶剂选自乙二醇甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷或氯仿；所述的式(i)化合物的不良溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、环己烷、乙醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃。

146、在某些实施方案中，所述式(i)化合物的良溶剂与不良溶剂的体积比为1:10-10:1。

147、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型c的制备方法，其中，分离后得到的晶型可进一步干燥，得晶型c。

148、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

149、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型c的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

150、在某些实施方案中，所述的式(i)化合物晶型c的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

151、在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

152、另一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型d，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在10.7±0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°处有特征峰，

153、

154、在某些实施方案中，所述的晶型d，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在10.7±0.2°、12.0±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、21.2±0.2°、22.1±0.2°、23.9±0.2°、29.0±0.2°处有特征峰。

155、在某些实施方案中，所述的晶型d，其具有基本上如图10所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

156、在某些实施方案中，所述的晶型d，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在110℃至160℃范围内具有吸热峰，还在260℃至290℃范围内具有吸热峰。

157、在某些实施方案中，所述的晶型d，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为272.2±5℃。

158、在某些实施方案中，所述的晶型d，其具有基本上如图11所示的差示扫描量热曲线。

159、在某些实施方案中，所述晶型d为甲醇溶剂合物。

160、在某些实施方案中，所述的晶型d中，式(i)化合物与甲醇的摩尔比为1:1。

161、在某些实施方案中，所述的晶型d，其具有基本上如图11所示的热重分析(tga)曲线。

162、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型d的制备方法，包括以下操作：

163、将式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至40-60℃搅拌，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得晶型d。

164、在某些实施方案中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙二醇甲醚/甲醇、二甲基甲酰胺/甲醇、二甲基亚砜/甲醇、二氯甲烷/甲醇、氯仿/甲醇。

165、在某些实施方案中，所述有机溶剂为两种有机溶剂的混合溶剂时，二者的体积比为1:10-10:1。

166、在某些实施方案中，所述晶型d的制备方法，其中，分离后得到的晶型可进一步干燥，得晶型d。

167、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

168、在某些实施方案中，所述的晶型d的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

169、在某些实施方案中，所述晶型d的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

170、在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

171、另一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型e，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在7.0±0.2°、13.5±0.2°、21.3±0.2°处有特征峰，

172、

173、在某些实施方案中，所述的晶型e，其具有基本上如图13所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

174、在某些实施方案中，所述的晶型e，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在50℃至100℃、250℃至280℃范围内具有吸热峰。

175、在某些实施方案中，所述的晶型e，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为272.0±5℃。

176、在某些实施方案中，所述晶型e具有基本上如图14所示的差示扫描量热曲线。

177、在某些实施方案中，所述晶型e为水合物。

178、在某些实施方案中，所述的晶型e中，含水重量百分比为21.1±2％。

179、在某些实施方案中，所述的晶型e具有基本上如图14所示的热重分析(tga)曲线。

180、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型e的制备方法，包括以下操作：

181、将式(i)化合物混悬于水中，室温反应，分离，得晶型e。

182、本公开还提供了另一种晶型e的制备方法，包括以下操作：

183、将式(i)化合物溶于有机溶剂中，后加入一定量的水，室温反应，分离，得晶型e。

184、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自乙二醇甲醚、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

185、在某些实施方案中，所述晶型e的制备方法中，所述有机溶剂与水的体积比为1:5-1:10。

186、在某些实施方案中，所述晶型e的制备方法中，分离后得到的晶型可进一步干燥，得晶型e。

187、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

188、在某些实施方案中，所述的晶型e的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

189、在某些实施方案中，所述的晶型e的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-70℃，例如40℃-60℃，例如40℃-50℃；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

190、本公开所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

191、另一方面，本公开提供了一种式(i)所示化合物的晶型f，其中，使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图谱在8.3±0.2°、9.0±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、22.3±0.2°、26.2±0.2°处有特征峰，

192、

193、在某些实施方案中，所述的晶型f，在使用cu-kα辐射，以2θ角度表示，x-射线粉末衍射图在8.3±0.2°、9.0±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、24.1±0.2°、26.2±0.2°、27.8±0.2°处有特征峰。

194、在某些实施方案中，所述的晶型f，具有基本上如图16所示的使用cu-kα辐射获得的x-射线粉末衍射图。

195、在某些实施方案中，所述的晶型f，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线在50℃至100℃、125℃至200℃、260℃至290℃范围内均有一处吸热峰。

196、在某些实施方案中，所述的晶型f，其中，其差示扫描量热(dsc)分析曲线最大吸热转变温度为272.5±5℃。

197、在某些实施方案中，所述晶型f具有基本上如图17所示的差示扫描量热曲线。

198、在某些实施方案中，所述的晶型f为甲酸溶剂合物。

199、在某些实施方案中，所述的晶型f中，甲酸的重量百分比为8.5±2％。

200、在某些实施方案中，所述的晶型f具有基本上如图17所示的热重分析(tga)曲线。

201、本公开还提供了一种式(i)化合物晶型f的制备方法，包括以下操作：

202、式(i)化合物溶于或混悬于有机溶剂中，室温或加热至40-60℃反应，溶剂挥发、分离或者降温后分离，得晶型f。

203、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自：甲酸乙酯或甲酸丁酯。

204、在某些实施方案中，所述有机溶剂选自：乙二醇甲醚/甲酸丁酯、二氯甲烷/甲酸丁酯、或氯仿/甲酸丁酯的混合溶剂。

205、在某些实施方案中，所述混合溶剂中两种单一溶剂的体积比为1:10-10:1。

206、在某些实施方案中，所述晶型f的制备方法，其中，分离后得到的晶型可进一步干燥，得晶型f。

207、在某些实施方案中，所述的分离选自常压过滤、减压抽滤、离心后除去液体或者挥发溶剂。

208、在某些实施方案中，所述的晶型f的制备方法中，所述制备过程可任选的在搅拌条件下进行，其中所述的搅拌，其搅拌方式选自机械搅拌、磁力搅拌；所述的制备过程包括加料过程、原料溶解过程、反应发生过程、析晶过程。

209、在某些实施方案中，所述晶型f的制备方法中，所述的干燥选自室温下自然晾干、通风橱自然干燥、红外灯干燥、烘箱烘干、真空干燥器干燥。优选的，真空条件下干燥的干燥温度为30℃-100℃，例如30℃-80℃、30℃-70℃、35℃-70℃、40℃-65℃、40℃-60℃、40℃-50℃、35℃-50℃等；干燥过程中可以任选的在不同温度进行多次干燥。

210、在某些实施方案中，所述的室温为室内温度，随季节变化而变化，通常为10℃-30℃的范围内。

211、在某些实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，其含有本公开所述的式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e或晶型f，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂。在某些实施方案中，本公开所述的含有式(i)化合物的晶型(例如晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e或晶型f)与任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物可以为药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要其的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入添加剂，也可根据药物的性质加入适宜的添加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。

212、进一步地，本公开涉及一种药物组合物，其包含式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e或晶型f，还包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、dna嵌合剂、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、hmg-coa还原酶抑制剂和蛋白质异戊二烯基转移酶抑制剂。

213、在某些实施方案中，本公开还提供了式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者本公开的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由dna-pk介导的相关疾病的药物中的用途。

214、进一步地，本公开还提供了式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者本公开的药物组合物在制备用于治疗和/或预防良性肿瘤或癌症的药物中的用途。所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。

215、在某些实施方案中，本公开提供了式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者本公开的药物组合物在制备用于使癌细胞对于抗癌剂和/或电离辐射敏感的药物中的用途。

216、在另一方面，本公开还提供了一种治疗与dna-pk过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述与dna-pk过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。

217、进一步地，本公开还提供了一种治疗与dna-pk过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向接受放疗前/后的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述与dna-pk过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。

218、进一步地，本公开还提供了一种治疗与dna-pk过度活化相关的疾病的方法，该方法包括向接受化疗前/后的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述与dna-pk过度活化相关的疾病选自良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。

219、在另一方面，本公开还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。

220、进一步，本发明还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向接受放疗前/后的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。

221、进一步，本发明还提供了一种增强患者对于抗癌剂或放疗敏感性的方法，该方法包括向接受化疗前/后的患者施用有效量的本发明式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f或者前述药物组合物；所述的抗癌剂如前文所述。

222、本发明所述的“化疗”是化学药物治疗的简称，主要通过使用化学治疗药物杀灭癌细胞达到治疗的目的。

223、本发明所述的“放疗”是指一种肿瘤治疗方法，即肿瘤放射治疗，主要利用放射线进行肿瘤局部治疗，所述的“放射线”包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机或加速器产生的x射线、电子线、质子束及其他粒子束等。

224、本公开所述的“良溶剂”是指对某一物质溶解性好的溶剂，在本公开中，主要是指对式(i)化合物的溶解度大于10mg/ml的溶剂。

225、本公开所述的“不良溶剂”是指对某一物质溶解性好的溶剂，在本公开中，主要是指对式(i)化合物的溶解度小于2mg/ml的溶剂。

226、本公开所述的有机溶剂中“两种以上溶剂之间的任一组合”是指有机溶剂中同一种类或不同种类的溶剂按照一定比例混合形成的溶剂。同一种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下具体实例：甲醇/乙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/乙醇/异丙醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/环戊醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/异丙醇、乙醇/叔丁醇、乙醚/四氢呋喃、丙酮/丁酮等。所述的不同种类溶剂形成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系：乙醇/乙腈、二氯甲烷/乙腈、二氯甲烷/丙酮、二氯甲烷/丁酮、1,4-二氧六环/乙酸乙酯等。

227、术语“有效量”的本公开所述式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e或晶型f指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本公开所述式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物或其结晶型的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物或其结晶型的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物或其结晶型组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物或其结晶型的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

228、本公开式(i)化合物的晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f的主要优点包括：

229、(1)制备方法操作简便，适合工业化生产；

230、(2)具有良好的性状、流动性、可压性、崩解和溶出性质，便于生产、检测、制剂制备、运输和储藏；

231、(3)纯度高、残留溶剂少，溶解度较高，高温和光照条件下稳定性高，质量易控；

232、(4)对dna-pk具有良好的抑制活性，在体内具有良好暴露量和/或生物利用度；

233、(5)具有良好的体内外药效，可用于治疗和/或预防由dna-pk介导的相关疾病。