一种哌拉西林酸的制备方法与流程

1.本发明涉及一种哌拉西林酸的制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.哌拉西林酸，最初由日本富山化学工业株式会社开发，是一种半合成青霉素类抗生素，为广谱抗菌药，又名(2s，5r，6r)
‑
3，3
‑
二甲基
‑6‑
[(r)
‑2‑
(4
‑
乙基
‑
2，3
‑
二氧代
‑1‑
哌嗪甲酰胺基)
‑2‑
苯乙酰胺基]
‑7‑
氧代
‑4‑
硫杂
‑1‑
氮杂双环[3.2.0]庚烷
‑2‑
甲酸一水合物，其对革兰阳性菌、大肠杆菌、梭菌等具有良好的抗菌性，其结构如下：
[0003][0004]
目前，大部分哌拉西林酸的制备方法是：以二氯甲烷(dcm)为溶剂，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪、三甲基氯硅烷(tmscl)、三乙胺和三光气经酰化反应制备4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯，然后在碳酸氢钠存在下，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯再与氨苄西林进行缩合反应得到哌拉西林酸，其反应方程式如下：
[0005][0006]
该工艺反应条件温和，但酰化反应得到的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯溶液中存在三甲基氯硅烷、三乙胺盐酸盐等杂质，再进行后续反应时，三甲基氯硅烷遇水生成六甲基硅醚，而三乙胺盐酸盐也会消耗氨苄水溶液的碱，因此不仅增加了反应后处理污水的费用，而且影响产品质量和收率。并且缩合反应完成后再加入盐酸调ph酸性，然后采用混合溶剂(水和乙酸乙酯)结晶，导致产品中二氯甲烷、硅醚、三乙胺、乙酸乙酯等多种有机溶剂残留，对产品质量不利。


技术实现要素：

[0007]
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种哌拉西林酸的新的制备方法。该方法在制备得到的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷溶液的基础上，将二氯甲烷以及其
他挥发性杂质蒸干，得到的固体用无水丙酮溶解，过滤掉三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，再通过滴加上述溶液的方式与氨苄西林反应后加入稀盐酸酸化一步结晶得到哌拉西林酸成品。该制备方法中能通过丙酮溶解酰氯的方式提高酰氯纯度与质量，进而达到提高哌拉西林酸产品质量的目的，不仅过程简单，且引入到成品中的有机溶剂仅有丙酮和乙酸乙酯，更有利于提高产品质量。
[0008]
本发明的技术方案是：一种哌拉西林酸的制备方法，包括：1)酰化：以二氯甲烷为溶剂，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪、三甲基氯硅烷、三乙胺和三光气经酰化反应制备4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯；2)缩合：在碳酸氢钠存在下，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯再与氨苄西林进行缩合反应得到哌拉西林酸，其特征是，
[0009]
所述步骤1)将酰化反应后的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液先抽滤掉滤渣，然后将其中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干，将蒸干后的固体用丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液；
[0010]
所述步骤2)在碳酸氢钠存在下，通过滴加4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液的方式与氨苄西林反应，期间控制ph 7.0
‑
8.0；反应完毕后，采用稀盐酸调节ph1.5
‑
2.5后结晶制得哌拉西林酸。
[0011]
进一步的，步骤1)酰化过程中，按摩尔比计，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪：三甲基氯硅烷：三乙胺：三光气＝1:(1.00
‑
1.05):(1.01
‑
1.06):(0.3
‑
0.5)，优选摩尔比1:1.02:1.03:0.3。
[0012]
进一步的，步骤1)酰化过程中，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪和丙酮的重量比为1:(5
‑
8)，优选1:6。二氯甲烷与4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪的重量比为6
‑
9:1。
[0013]
进一步的，步骤2)缩合过程中，4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯与氨苄西林的摩尔比为(1
‑
1.05):1，优选1.02:1。碳酸氢钠与氨苄西林的摩尔比为(1.00
‑
1.05):1，优选1.02:1。
[0014]
进一步的，步骤2)缩合过程，乙酸乙酯、水和氨苄西林的重量比为(4
‑
5):(7
‑
10):1。
[0015]
具体的，本发明的技术方案包括以下步骤：
[0016]
1)将4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪加入二氯甲烷中，降温至5
‑
15℃，滴加三甲基氯硅烷；滴毕，降温5
‑
10℃滴加三乙胺，再降温至0
‑
5℃，加入三光气，保温反应，反应完成后抽滤掉滤渣，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液；将4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干；将蒸干后的固体用丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液；
[0017]
2)将氨苄西林和碳酸氢钠，加入到乙酸乙酯和水的混合液中，控制反应温度在15
‑
20℃，滴加4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，期间控制ph7.0
‑
8.0，滴毕，采用稀盐酸调节ph1.5
‑
2.5，保温析晶，过滤得到哌拉西林酸。
[0018]
本发明的有益效果是：本发明在制备得到的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷溶液的基础上，将二氯甲烷、三甲基氯硅烷以及其他挥发性杂质蒸干，得到的固体用无水丙酮溶解去除三乙胺盐酸盐，避免了二氯甲烷、三甲基氯硅烷、三乙胺盐酸盐进入后续反应，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，再通过滴加的方式与氨苄西林反应一步结晶制得哌拉西林酸成品，过程更简短，且引入溶剂种类更少，从而达到提高产品质量的目的，且酰化反应收率提高明显，产品总收率提高11％以上。
具体实施方式
[0019]
实施例1：(优化改进后)
[0020]
1)酰化：将14.2g(0.10mol)的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪加入92g二氯甲烷中，降温至5
‑
15℃，滴加11g(0.101mol)三甲基氯硅烷；滴毕，降温5
‑
10℃滴加10.4g(0.103mol)三乙胺，再降温至0
‑
5℃，加入10.1g(0.034mol)三光气，保温反应，反应完成后抽滤掉滤渣，得4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的料液。
[0021]
将4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干。将蒸干后的固体用71g丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，外标酰氯19.6g(0.096mol)，收率96.1％。
[0022]
2)缩合：将38.3g(0.095mol)氨苄西林和8.1g(0.096mol)碳酸氢钠，加入到153.2g乙酸乙酯和344.7水的混合液中，控制反应温度在15
‑
20℃，滴加4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，期间控制ph7.0
‑
8.0，30min加毕，ph为7.4，加毕后加6mol/l的稀盐酸调节ph为2.0。保温60min，过滤得哌拉西林酸固体46.3g(0.086mol)，收率91.06％。产品质量及溶剂残留结果如表1所示。
[0023]
实施例2(优化改进后)
[0024]
1)酰化：将14.2g(0.10mol)的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪加入92g二氯甲烷中，降温至5
‑
15℃，滴加11g(0.101mol)三甲基氯硅烷；滴毕，降温5
‑
10℃滴加10.4g(0.103mol)三乙胺，再降温至0
‑
5℃，加入10.1g(0.034mol)三光气，保温反应，反应完成后抽滤掉滤渣，得4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的料液。
[0025]
将4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干。将蒸干后的固体用113.6g丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，外标酰氯19.3g(0.094mol)，收率94.6％。
[0026]
2)缩合：将37.5g(0.093mol)氨苄西林和8.0g(0.095mol)碳酸氢钠，加入到153.2g乙酸乙酯和373g水的混合液中，控制反应温度在15
‑
20℃，滴加4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，期间控制ph 7.0
‑
8.0，30min加毕，ph为7.4，加毕后加6mol/l的稀盐酸调节ph为2.0。保温60min，过滤得哌拉西林酸固体46.4g(0.087mol)，收率93.2％。产品质量及溶剂残留结果如表1所示。
[0027]
实施例3(优化改进后)
[0028]
1)酰化：将14.2g(0.10mol)的4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪加入溶剂92g二氯甲烷中，降温至5
‑
15℃，滴加11g(0.101mol)三甲基氯硅烷；滴毕，降温5
‑
10℃滴加10.4g(0.103mol)三乙胺，再降温至0
‑
5℃，加入10.1g(0.034mol)三光气，保温反应，反应完成后抽滤掉滤渣，得4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的料液。
[0029]
将4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的二氯甲烷料液中的二氯甲烷、三甲基氯硅烷等挥发性杂质蒸干。将蒸干后的固体用85.2g丙酮溶解，过滤出溶液中的三乙胺盐酸盐，得到4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，外标酰氯19.8g(0.097mol)，收率97.0％。
[0030]
2)缩合：将39.11g(0.097mol)氨苄西林和8.2g(0.098mol)碳酸氢钠，加入到156.4g乙酸乙酯和352g水的混合液中，控制反应温度在15
‑
20℃，滴加4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯的丙酮溶液，期间控制ph7.0
‑
8.0，30min加毕，ph为7.4，加毕后加6mol/l的稀盐酸调节ph为2.0。保温60min，过滤得哌拉西林酸固体47.4g(0.089mol)，收率91.3％。产品质量及
溶剂残留结果如表1所示。
[0031]
对照例：
[0032]
1)酰化：反应瓶中加入100g二氯甲烷、14.2g(0.10mol)4
‑
乙基2,3
‑
双氧哌嗪，降温至
‑
20℃，滴加16.3g(0.15mol)三甲基氯硅烷，控制温度
‑
20℃，滴加15.2g(0.15mol)三乙胺，控制温度
‑
20℃，分批加入11.9g(0.04mol)三光气，保温30分钟，抽滤，少量二氯甲烷淋洗，加入100ml正己烷析晶，抽滤，烘干得4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯17.6g(0.086mol)，收率86.1％。
[0033]
2)缩合：反应瓶中加入100g水、135.3g乙酸乙酯、20.2g(0.05mol)氨苄西林，控制温度20
‑
30℃，加入5.2g碳酸氢钠，滴加n
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯二氯甲烷溶液(12.3g 4
‑
乙基
‑
2,3
‑
双氧哌嗪酰氯溶于100ml二氯甲烷)，用时约45分钟，分层，水层用2.0g活性炭脱色，约20min；脱色毕，抽滤，水层加入180g乙酸乙酯，滴加6mol/l盐酸调节ph3.12，降温至5
‑
15℃，抽滤，得哌拉西林酸23.8g(0.044mol)，收率88.8％。产品质量及溶剂残留结果如表1所示。
[0034]
表1实施例1
‑
3和对照例的产品质量及溶剂残留结果
[0035][0036][0037]
从表1可以看出：对照例的产品中有二氯甲烷、硅醚、三乙胺和乙酸乙酯残留，而本发明的产品中几乎仅残留丙酮和乙酸乙酯，且乙酸乙酯残留大幅度降低，提高了产品质量，且产品总收率提高11％以上。