1.本发明涉及化合物合成技术领域，特别涉及奥司他韦中间体的合成方法。
背景技术：
2.流感是一种严重影响人类正常生活的疾病，也是世界上传染性高发的疾病之一。流感病毒是引起人类流感的病原体之一，流感病毒神经氨酸酶是流感病毒的重要组成部分，能够阻止病毒聚集，协助子代病毒粒子从感染的细胞释放。因此，抑制神经氨酸酶的功能即可以阻止病毒的释放而起到控制流感的作用，是抗流感病毒药物的一个重要靶标，其抑制剂磷酸奥司他韦(商品名为达菲)是已上市的代表性药物，主要用于治疗无并发症的甲型和乙型流感。
3.磷酸奥司他韦的化学名(3r,4r,5s)-4-乙酰氨基-5-氨基-3(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐，结构式如式i所示，1996年由gilead公司研制成功，1999年先在瑞典首次上市，同期在美国上市，2001年10月在我国上市，已经成为抗流感领域的重磅品种。
[0004][0005]
(3r,4r,5s)-4,5-环氧基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯是磷酸奥司他韦合成过程中的一个关键中间体(以下简称环氧化物)。目前合成该环氧化物的方法主要有两种，一种是如gilead公司公开的，以化合物1为底物，碳酸氢钾或者碳酸氢钠作为碱，乙醇水作为混合溶剂，反应结束后用正己烷萃取，真空浓缩后得到环氧化物，未经纯化，该步骤收率约为60％。
[0006][0007]
该方法使用了混合溶剂乙醇/水，二者互溶，回收过程复杂，废液排放多。反应完全后，需要将体系的溶剂蒸干得到化合物2粗品，后续还要经过精制才能得到高纯度的化合物2即环氧化物，产品颜色较深，杂质含量高。
[0008]
另外，上海迪赛诺医药用氨水作为碱用于催化上述消除反应，收率有所提高，但仍采用乙醇/水为溶剂，实验室规模的小量实验尚可，工业化的批量生产仍然存在上述回收过程复杂，废液排放多，蒸干溶剂导致的能源消耗大等缺陷。
技术实现要素：
[0009]
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种奥司他韦中间体的合成方法，溶剂易分离，易回收，可以反复套用，减少废液排放，绿色环保。后处理操作简单，产品纯度高，适用于工业化大生产。
[0010]
具体地，本发明采取如下的技术方案：
[0011]
一种奥司他韦中间体的合成方法，包括如下步骤：
[0012][0013]
使化合物1、碱、相转移催化剂与混合溶剂混合，进行消除反应，得到化合物2所示的奥司他韦中间体；所述混合溶剂含有非水溶性有机溶剂和水。
[0014]
本发明将化合物1溶解于非水溶性有机溶剂和水的混合溶剂中，并在反应体系中加入相转移催化剂，能够使反应生成的化合物2富集到非水溶性有机溶剂中，只需经过简单的后处理方法即可将溶剂分离，得到高纯度的化合物2。
[0015]
在本发明的一些实施方式中，所述非水溶性有机溶剂包括c
5～15
脂肪烃、芳香烃、c
5～11
脂环烃中的至少一种。其中c
5～15
脂肪烃优选包括c
5～10
脂肪烃，例如正庚烷、正己烷等；芳香烃包括苯、甲苯、二甲苯等；c
5～11
脂环烃包括环己烷、环戊烷等。
[0016]
在本发明的一些实施方式中，所述相转移催化剂包括季铵盐、季膦盐中的至少一种。所述季铵盐包括四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氯化铵中的至少一种。
[0017]
在本发明的一些实施方式中，所述碱包括碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵等)、碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵等)、氨水中的至少一种。
[0018]
在本发明的一些实施方式中，所述非水溶性有机溶剂与水的质量比为0.5～2.5：1，优选0.8～1.8：1。
[0019]
在本发明的一些实施方式中，所述混合溶剂与化合物1的质量比为2～10：1，优选5～10：1，更优选5.5～8.5：1。
[0020]
在本发明的一些实施方式中，所述化合物1与碱的质量比为1～5：1，优选1.5～3：1，更优选1.5～2.5：1。
[0021]
在本发明的一些实施方式中，所述化合物1与相转移催化剂的质量比为5～15：1，优选8～12：1。
[0022]
在本发明的一些实施方式中，所述化合物1、碱、相转移催化剂与混合溶剂混合的温度为10～40℃，优选20～30℃，更优选20～25℃。
[0023]
在本发明的一些实施方式中，所述消除反应的温度为50～80℃，优选60～70℃。
[0024]
在本发明的一些实施方式中，所述消除反应在保护气体下进行，所述保护气体包括氮气、氩气等。
[0025]
在本发明的一些实施方式中，所述消除反应的时间为0.5～5h，优选2～3h。
[0026]
在本发明的一些实施方式中，所述消除反应结束后还包括后处理步骤，所述后处
理步骤依次包括分液、析晶、固液分离。
[0027]
其中，分液是在消除反应结束后，对反应体系进行分液，保留有机相弃去水相。在分液前可以根据实际需要设置静置的步骤，通过静置，使水相和有机相分离得更彻底，更容易进行分液。一般地，静置时间为0.2～1h，优选0.3～0.5h。为方便操作，在静置、分液前将反应体系的温度降低，例如降低至40～50℃或以下温度。在消除反应后，产物(化合物2)富集在有机相中，而有机相与水互溶，因此可以直接进行分液，将水相与有机相进行分离，保留富集产物的有机相等待后续纯化，避免了现有技术以乙醇/水为溶剂情况下，在反应结束后需要加入大量的有机溶剂进行萃取，消耗大量有机溶剂的弊端。
[0028]
所述析晶采用低温析晶方法，步骤具体为，使分液后得到的有机相降温至-5～5℃(优选-2～2℃，更优选约0℃)，(从有机相中)析出晶体。经过分液后，产物富集在有机相中，本发明经过简单的低温析晶方法即可将产物与有机溶剂进行分离，相较现有技术中采用蒸发去除有机溶剂的方法大大节约了能耗。
[0029]
所述固液分离的方法包括过滤、离心等，优选采用离心。
[0030]
在本发明的一些实施方式中，所述固液分离后还包括干燥。所述干燥的方法包括减压干燥、冷冻干燥中的至少一种，优选采用减压干燥。
[0031]
在本发明的一些实施方式中，所述化合物2的收率≥95％，纯度≥99.5％。
[0032]
本发明还提供上述奥司他韦中间体的合成方法在制备奥司他韦及其药学上可接受的盐(如磷酸奥司他韦)中的应用。
[0033]
相对于现有技术，本发明具有如下有益效果：
[0034]
本发明采用合适的溶剂体系对化合物1进行溶解，并在反应体系中加入相转移催化剂，反应后溶剂易分离，后处理操作简单，可以省去现有技术中需要另外加入其他的溶剂进行萃取、蒸发、洗涤等步骤，可大大减少溶剂的使用量，操作简单；且混合溶剂分离后可以容易回收，可以反复套用，明显减少废液排放，绿色环保。产品颜色白，纯度高，适用于工业化大生产。
具体实施方式
[0035]
以下结合具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。以下实施例中所用的原料，如无特殊说明，均可从常规商业途径得到；所采用的工艺，如无特殊说明，均采用本领域的常规工艺。
[0036]
本发明的“室温”指的是实验时所处的环境温度，一般为20～25℃。
[0037]
实施例1
[0038]
室温下，将化合物12.96kg、正庚烷16.2kg、碳酸氢钠1.42kg、四丁基溴化铵0.296kg和水8.88kg混合，氮气保护下升温至65℃，保温搅拌2h。降温至40～50℃，静置0.5h，分液，弃去水相，有机相降温至0℃析晶2h，离心，减压干燥得化合物2白色纯品2.05kg，hplc纯度99.73％，收率95.3％。
[0039]
实施例2
[0040]
室温下，将化合物13.1kg、正庚烷7.85kg、碳酸氢钠1.49kg、四丁基硫酸氢铵0.31kg和水9.3kg混合，氮气保护下升温至60℃，保温搅拌2.5h。降温至40～50℃，静置0.5h，分液，弃去水相，有机相降温至0℃析晶2h，离心，减压干燥得化合物2白色纯品
2.19kg，hplc纯度99.59％，收率97.5％。
[0041]
实施例3
[0042]
室温下，将化合物12.9kg、正己烷12kg、碳酸氢钠1.49kg、四丁基氯化铵0.28kg和水8.5kg混合，氮气保护下升温至70℃，保温搅拌2h。降温至40～50℃，静置0.5h，分液，弃去水相，有机相降温至0℃析晶2h，离心，减压干燥得化合物2白色纯品2.04kg，hplc纯度99.61％，收率96.7％。
[0043]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。