稠环基取代的环己二酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

1.本公开属于医药领域，涉及一种稠环基取代的环己二酰亚胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的稠环基取代的环己二酰亚胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为cereblon调节剂在治疗多发性骨髓瘤领域的用途。


背景技术：

2.mm(多发性骨髓瘤)是一种恶性肿瘤，主要症状包括高钙血症，肾脏损害，贫血和骨骼疾病。mm是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大最常见的血液系统恶性肿瘤，全球每年每100,000人中有4～6人患病，中国每年每100,000人中约有1.6人患病，目前的治疗方法主要是药物治疗和自体干细胞移植治疗。目前临床上广泛使用的药物主要有四大类，分别为度胺类的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、激素类和单克隆抗体；处于临床研究阶段的药物有双抗、adc，car-t等。这些药物的作用机理不同，联用常常能达到更好的疗效，临床上一般采用二联，三联，甚至是四联用药，一般是免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和激素类联用，有时会加入抗体。其中来那度胺是最常用的免疫调节剂，一线治疗，干细胞移植后的维持治疗，复发后的二三线治疗都会用到来那度胺。该药物在2018/2019的销售额达到97亿美元。另外整个mm市场也相当可观，并且增长很快，这是由于对mm的诊断和治疗的不断改进和完善，患者的生存期更长，用药时间也相应延长。预计在2022年mm市场将会达到330亿美元的规模，其中占比最大的仍是以来那度胺为代表的免疫调节剂。
3.免疫调节剂imids(immunomodulators)治疗mm的作用机理主要是imids药物结合cereblon(crbn)蛋白之后，会激活crbn的e3连接酶活性，进而选择性地与转录因子ikaros(ikzf1)和aiolos(ikzf3)结合；从而导致ikaros和aiolos快速泛素化并降解。ikaros/aiolos的下调导致c-myc的下调，随后irf4下调，最后导致骨髓瘤细胞生长受到抑制和凋亡。另外，ikzf3还可以抑制t/nk细胞中的il2和tnf细胞因子的转录，ikzf3降解之后就可以解除这种抑制从而促进这些细胞因子的释放，起到免疫调节的作用。临床试验也表明imids药物的临床获益也与crbn表达量的高低具有相关性。在对来那度胺敏感的细胞系(opm2和kms18)中敲低crbn后发现来那度胺抑制细胞生长的活性消失，产生耐药，crbn敲低的水平和耐药程度相关；在细胞增殖实验中，降低细胞中crbn的表达水平(u266-crbn60 and u266-crbn75)，来那度胺和泊马度胺抑制细胞生长的活性均降低。
4.目前已经批准上市的imids药物有沙利度胺、来那度胺和泊马度胺,他们均来自celgene公司(目前已被bms公司合并)。三个化合物与crbn的结合力依次增强，故临床用药剂量依次降低。三个化合物的主要适应症是mm，沙利度胺和来那度胺还有其它的适应症，尤其是来那度胺，可以用来治疗骨髓增生异常综合症(mds)。副作用方面，来那度胺和泊马度胺表现相似，有明显的骨髓抑制作用，该副作用是与靶点相关的毒性；沙利度胺有一些其它的副作用，比如镇静，便秘，神经方面的副作用等。
5.所有imids的己二酰亚胺部分均与crbn中三个色氨酸残基(称为“沙利度胺结合袋”)所定义的疏水袋结合。相反，邻苯二甲酰亚胺/异吲哚酮环暴露在溶剂中并改变crbn的分子表面，从而调节底物识别；不同的imid导致crbn分子表面发生明显的修饰，底物识别的偏好也不同。因此，对于imids的修饰可能会导致其它转录因子的降解，引起不必要的毒副作用。imids的这种作用模式也被称为分子胶水(molecular glue)，形象地表述了这种小分子对两种蛋白底物的粘结作用。
6.由于目前多发性骨髓瘤的中位生存期在五年以上，生存期的延长使得多数病人对目前已经上市的药物如来那度胺和泊马度胺有较高比例的耐药性，使得该类药物的治疗效果严重下降。因此，我们设想发展活性更好的药物分子来克服耐药性的问题，同时尽量降低该类化合物的毒副作用。
7.公开的cereblon调节剂专利申请包括wo2008115516a2、wo2011100380a1、wo2019226770a1、wo2019014100a1和wo2020064002a1等。


技术实现要素：

8.本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0009][0010]
其中：
[0011]
w为碳原子或氮原子；
[0012]
环a为芳基或杂芳基；
[0013]
y为ch2或c(o)；
[0014]
z为氧原子或nh；
[0015]
g1、g2、g3和g4相同或不同，且各自独立地为cr8或氮原子；
[0016]
环b为芳基或杂芳基；
[0017]
r1选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基和羟基；
[0018]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷
基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]
r3和r4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和烷基；
[0020]
各个r5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]
各个r6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基和杂环基；
[0022]
各个r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-s(o)2r9、-s(o)2nr
10r11
、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0023]r7a
选自氰基、-s(o)2r9、-s(o)2nr
10r11
、氨基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
各个r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基和杂环基；
[0025]
r9选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0026]r10
和r
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0027]
n为0、1、2或3；
[0028]
p为0、1、2或3；
[0029]
q为0、1、2、3或4；且
[0030]
t为0、1、2、3或4。
[0031]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(i-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0032][0033]
其中：
[0034]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i)中所定义。
[0035]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环a为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选为苯基或5或6元杂芳基；更优选为苯基或咪唑基。
[0036]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中y为ch2。
[0037]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中z为氧原子。
[0038]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中w为氮原子。
[0039]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中r3和r4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；优选地，r3和r4为氢原子。
[0040]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0041][0042]
其中：
[0043]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0044]
环b、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r5、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0045]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0046][0047]
其中：
[0048]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0049]
环b、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r5、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0050]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(ii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0051][0052]
其中：
[0053]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0054]
环b、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r5、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0055]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(iii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0056][0057]
其中：
[0058]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0059]
环b、g1、g2、g3、g4、r1、r2、r5、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0060]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(ii-1)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中g1、g2、g3和g4均为cr8；r8如通式(i)中所定义。
[0061]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(ii-1)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构
体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中g1、g2、g3和g4均为cr8；各个r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；优选地，r8为氢原子。
[0062]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(iii)、通式(ii-1)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环b为苯基或5或6元杂芳基；更优选地，环b为苯基。
[0063]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)或通式(ii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(iiaa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0064][0065]
其中：
[0066]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0067]r7a
选自氰基、-s(o)2r9、-s(o)2nr
10r11
、氨基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0068]
r1、r2、r5、r6、r7、r9、r
10
、r
11
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0069]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)或通式(iiaa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(iiaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
[0070][0071]
其中：
[0072]
w1和w2相同或不同，且各自独立地为cr5或氮原子；
[0073]r7a
选自氰基、-s(o)2r9、-s(o)2nr
10r11
、氨基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代
[0074]
r1、r2、r5、r6、r7、r9、r
10
、r
11
、n、q和t如通式(i)中所定义。
[0075]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中r
7a
选自氰基、-s(o)2r9、-s(o)2nr
10r11
和3至8元杂环基；r9、r
10
和r
11
如通式(i)中所定义；优选地，r
7a
为氰基。
[0076]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)或通式(iiaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中w1为氮原子，w2为cr5，r5为氢原子或c
1-6
烷基；或者w2为氮原子，w1为cr5，r5为氢原子或c
1-6
烷基；或者w1和w2均为氮原子。
[0077]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中r1为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，r1为氢原子。
[0078]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；优选地，各个r2相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
[0079]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中n为0；或者各个r2相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且n为1、2或3；优选地，n为0；或者r2为卤素，且n
为1。
[0080]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中各个r5和r6相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
烷基；优选地，各个r5和r6为氢原子。
[0081]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中p和q均为0；或者各个r5和r6相同或不同，且各自独立地为c
1-6
烷基，且p和q相同或不同，且各自独立地为1或2；优选地，p和q均为0。
[0082]
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(iiaa)或通式(iiaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为0；或者各个r6相同或不同，且各自独立地为c
1-6
烷基，且q为1或2；优选地，q为0。
[0083]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中各个r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和c
1-6
羟烷基；优选地，各个r7相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基。
[0084]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)或通式(iii-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中t为0；或者各个r7相同或不同，且各自独立地选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和c
1-6
羟烷基，且t为1、2或3；优选地，t为0；或者各个r7相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且t为1或2。
[0085]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)或通式(i-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环a为苯基或咪唑基；环b为苯基或5或6元杂芳基；y为ch2；z为氧原子；w为氮原子；g1、g2、g3和g4均为cr8；各个r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r1为氢原子或c
1-6
烷基；n为0或者各个r2相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且n为1、2或3；r3和r4为氢原子；p和q均为0，或者各个r5和r6相同或不同，且各自独立地为c
1-6
烷基，且p和q相同或不同，且各自独立地为1或2；t为0或者各个r7相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且t为1或2；r
7a
为氰基。
[0086]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(ii)或通式(ii-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中w1为氮原子，w2为cr5；或者w2为氮原子，w1为cr5；r5为氢原子或c
1-6
烷基；或者w1和w2均为氮原子；环b为苯基；g1、g2、g3和g4均为cr8；各个r8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和c
1-6
烷基；r1为氢原子或c
1-6
烷基；n为0或者各个r2相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且n为1、2或3；q为0；t为0或者各个r7相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且t为1或2；r
7a
为氰基。
[0087]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(iiaa)或通式(iiaa-1)所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中w1为氮原子，w2为cr5；或者w2为氮原子，w1为cr5；r5为氢原子或c
1-6
烷基；或者w1和w2均为氮原子；r1为氢原子或c
1-6
烷基；n为0或者各个r2相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且n为1、2或3；q为0；t为0或者各个r7相同或不同，且各自独立地为卤素或c
1-6
烷基，且t为1或2；r
7a
为氰基。
[0088]
表a本公开的典型化合物包括但不限于：
[0089]
[0090]
[0091]
[0092][0093]
本公开的另一方面涉及通式(ia)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0094][0095]
其中：
[0096]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0097]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i)中所定义。
[0098]
本公开的另一方面涉及通式(ia-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0099][0100]
其中：
[0101]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0102]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i-1)中所定义。
[0103]
本公开的另一方面涉及通式(iia)或通式(iiia)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0104][0105]
其中：
[0106]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0107]
环b、g1、g2、g3、g4、w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(ii)中所定义；r5和p如通式(iii)中所定义。
[0108]
本公开的另一方面涉及通式(iia-1)或通式(iiia-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0109][0110]
其中：
[0111]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0112]
环b、g1、g2、g3、g4、w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(ii-1)中所定义；r5和p如通式(iii-1)中所定义。
[0113]
本公开的另一方面涉及通式(iiaaa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0114][0115]
其中：
[0116]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0117]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa)中所定义。
[0118]
本公开的另一方面涉及通式(iiaaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
[0119][0120]
其中：
[0121]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0122]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa-1)中所定义。
[0123]
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0124]
[0125]
[0126]
[0127][0128]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0129][0130]
通式(ia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(i)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0131]
其中：
[0132]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0133]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i)中所定义。
[0134]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0135][0136]
通式(ia-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(i-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0137]
其中：
[0138]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0139]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i-1)中所定义。
[0140]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)或通式(iii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该
方法包括：
[0141][0142]
通式(iia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(ii)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或
[0143]
通式(iiia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(iii)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0144]
其中：
[0145]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0146]
环b、g1、g2、g3、g4、w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(ii)中所定义；r5和p如通式(iii)中所定义。
[0147]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)或通式(iii-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0148][0149]
通式(iia-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(ii-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或
[0150]
通式(iiia-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(iii-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0151]
其中：
[0152]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0153]
环b、g1、g2、g3、g4、w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(ii-1)中所定义；r5和p如通式(iii-1)中所定义。
[0154]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iiaa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0155][0156]
通式(iiaaa)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(iiaa)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0157]
其中：
[0158]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0159]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa)中所定义。
[0160]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iiaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0161][0162]
通式(iiaaa-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐发生分子内关环反应，得到通式(iiaa-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0163]
其中：
[0164]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0165]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa-1)中所定义。
[0166]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0167]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与crbn蛋白相关疾病的药物中的用途。
[0168]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、cns疾病、cns损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、真性红细胞增多症或tnfα相关病症的药物中的用途；优选地，在制备用于治疗和/或预防癌症或cns损伤的药物中的用途。
[0169]
本公开还涉及一种治疗和/或预防与crbn蛋白相关疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0170]
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、cns疾病、cns损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、真性红细胞增多症或tnfα相关病症的方法，优选为治疗和/或预防癌症或cns损伤的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0171]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
[0172]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防与crbn蛋白相关疾病。
[0173]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iiaa)、通式(iiaa-1)、通式(iii)、通式(iii-1)或表a所示的化合物或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症、与血管生成相关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、cns疾病、cns损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠障碍或相关病症、感染性疾病、血红蛋白病或相关病症、真性红细胞增多症或tnfα相关病症；优选
癌症或cns损伤。
[0174]
在本公开中所述的癌症选自白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肉瘤、骨瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、脑瘤、cns癌和胶质瘤；优选地，所述肝癌为肝细胞癌；所述结直肠癌为结肠癌或直肠癌；所述肉瘤为骨肉瘤或软组织肉瘤；所述胶质瘤为胶质母细胞瘤或星形细胞瘤。
[0175]
在本公开中所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病(all)、急性髓细胞样白血病(aml)、慢性髓细胞样白血病(cml)和毛细胞性白血病，所述的淋巴瘤优选为小淋巴细胞淋巴瘤、边缘带淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、淋巴质浆细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤(mm)和骨髓增生异常综合症(mds)。本公开所述的癌症包括原发或转移性癌症。本公开所述的癌症还包括难治性的或对化疗或放疗具有耐受性。更优选地，所述的多发性骨髓瘤是复发性的、难治性的或抗性的。最优选地，所述的多发性骨髓瘤是来那度胺或泊马度胺难治性的或抗性的。
[0176]
cns疾病的实例包括但不限于2005年6月30日公开的美国公开号us20050143344a1中所描述的疾病，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化和其他神经免疫疾病如抽动-秽语综合征(tourette syndrome)、妄想、或在很短时间内发生的意识障碍、和失忆症、或当其他中枢神经系统损伤不存在时发生的分散型记忆损伤。
[0177]
cns损伤和相关综合征的实例包括但不限于2006年6月8日公开的美国公开号us20060122228a1中所描述的疾病，将其内容以引用方式并入本文。具体实例包括但不限于cns损伤/受损和相关综合征包括但不限于原发性脑损伤、继发性脑损伤、创伤性脑损伤、局灶性脑损伤、弥散性轴索损伤、颅脑损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫裂伤、硬膜下血肿、表皮血肿、外伤后癫痫、慢性植物神经状态、完全性sci、不完全性sci、急性sci、亚急性sci、慢性sci、中央脊髓综合征、脊髓半切综合征、脊髓前索综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经源性休克、脊髓休克、意识水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆力减退、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易怒、无法集中注意力、神经质、行为障碍、认知缺陷和癫痫。
[0178]
与血管生成相关的疾病包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、以及虹膜红变(房角新血管生成)。优选地包括但不限于关节炎、子宫内膜异位、克罗恩氏病、心力衰竭、重度心力衰竭、肾损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消耗性疾病、脑膜炎、二氧化硅诱导的纤维化、石棉诱导的纤维化、兽医疾病、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环休克、牙周炎、齿龈炎、巨红细胞性贫血、难治性贫血、和5q缺失综合征。
[0179]
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、
乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
[0180]
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0181]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0182]
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0183]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0184]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0185]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
[0186]
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
[0187]
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是deltec cadd-plus.tm.5400型静脉注射泵。
[0188]
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
[0189]
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
[0190]
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
[0191]
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定
于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合和疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
[0192]
术语说明
[0193]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0194]
术语“烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基团，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c
1-20
烷基)，优选含有1至12个碳原子的烷基(即c
1-12
烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即c
1-6
烷基)。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。最优选含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0195]
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c
1-20
亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的亚烷基(即c
1-12
亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c
1-6
亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-ch
2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个。
[0196]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异
丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0197]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基(即c
2-12
炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
[0198]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0199]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选包含3至12个碳原子(即3至12元环烷基)(可以是具体的点，也可以是任选两点组成的区间，例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个环原子、4至11个环原子、6至12个环原子等)，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
[0200]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/6元、6元/4元、6元/5元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0201][0202]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选双环或三环，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0203][0204]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0205][0206]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基四氢萘基和苯并环庚烷基等；优选
[0207]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个。
[0208]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)(即3至8元杂环基)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基。
[0209]
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4
元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0210][0211]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0212][0213]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元，更优选7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选双环、三环或四环桥杂环基，更优选双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0214][0215]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0216]
等。
[0217]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0218]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0219][0220]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0221]
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0222]
[0223][0224]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0225]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
[0226]
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性实例包括：叔丁基二甲基硅烷基(tbs)、(三甲基硅)乙氧基甲基(sem)、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。
[0227]
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“protective groups in organic synthesis”，5
th ed.t.w.greene&p.g.m.wuts)中的羟基保护基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(tms)、三乙基硅基(tes)、三异丙基硅基(tips)、叔丁基二甲基硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(mom)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(thp)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等。
[0228]
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
[0229]
术语“杂芳基烷基”指烷基被一个或多个杂芳基取代，其中杂芳基和烷基如上所定义。
[0230]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0231]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0232]
术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。
[0233]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0234]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0235]
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
[0236]
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0237]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0238]
术语“羟基”指-oh。
[0239]
术语“巯基”指-sh。
[0240]
术语“氨基”指-nh2。
[0241]
术语“氰基”指-cn。
[0242]
术语“硝基”指-no2。
[0243]
术语“氧代基”指“＝o”。
[0244]
术语“羰基”指c＝o。
[0245]
术语“羧基”指-c(o)oh。
[0246]
术语“羧酸酯基”指-c(o)o(烷基)或-c(o)o(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
[0247]
本公开的化合物包含其他同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，用“氘”或“氚”代替氢，或者用
18
f-氟标记(
18
f同位素)代替氟，或者用
11
c-，
13
c-，或者
14
c-富集的碳(
11
c-，
13
c-，或者
14
c-碳标记；
11
c-，
13
c-，或者
14
c-同位素)代替碳原子的化合物均处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。其中氘化形式的化合物为与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
[0248]
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或z和e)异构体、(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体、非对映异构体、(d)-和(l)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(r)-和(s)-对映异构体以及(d)-和(l)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
[0249]
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。
[0250]
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的a和b之间：
[0251][0252]
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
[0253][0254]
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
[0255]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0256]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0257]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0258]“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0259]
如本文所使用的，除非另有说明，术语“预防”是指在症状发作前使用具有或不具有其他活性化合物的本文所提供的化合物治疗或将其给予至尤其是具有癌症风险和/或其他本文所述病症的患者。术语“预防”包括特定疾病的症状的抑制或减轻。在某些实施方式中，具有疾病家族史的患者尤其可作为预防性方案的候选人。此外，具有症状复发史的患者也是预防的潜在候选人。在这方面，术语“预防”可与术语“预防性治疗”互换使用。
[0260]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决
于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
[0261]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0262]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0263]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0264]
本公开化合物的合成方法
[0265]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0266]
方案一
[0267]
本公开通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0268]
通式(ib)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐和通式(ic)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在碱性条件下发生反应，得到通式(ia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0269]
通式(ia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其
混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(i)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0270]
其中：
[0271]
x为卤素，优选为cl或br；
[0272]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0273]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i)中所定义。
[0274]
方案二
[0275]
本公开通式(i-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0276][0277]
通式(ib)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐和通式(i-1c)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在碱性条件下发生反应，得到通式(ia-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0278]
通式(ia-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(i-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0279]
其中：
[0280]
x为卤素，优选为cl或br；
[0281]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0282]
环a、环b、y、z、g1、g2、g3、g4、w、r1～r7、r
7a
、n、p、q和t如通式(i-1)中所定义。
[0283]
方案三
[0284]
本公开通式(ii)或通式(iii)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0285][0286]
通式(iia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(ii)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，或
[0287]
通式(iiia)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(iii)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0288]
其中：
[0289]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0290]
环b、g1、g2、g3、g4、w1、w2、r1、r2、r5、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(ii)中所定义；r5和p如通式(iii)中所定义。
[0291]
方案四
[0292]
本公开通式(iiaa)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0293][0294]
通式(iiaaa)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(iiaa)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0295]
其中：
[0296]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0297]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa)中所定义。
[0298]
方案五
[0299]
本公开通式(iiaa-1)所示的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
[0300]
[0301]
通式(iiaaa-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐在酸性条件下发生分子内关环反应，得到通式(iiaa-1)的化合物，或其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，
[0302]
其中：
[0303]rm
为c
1-6
烷基；优选为叔丁基；
[0304]
w1、w2、r1、r2、r6、r7、r
7a
、n、q和t如通式(iiaa-1)中所定义。
[0305]
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、无水碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选选自碳酸铯、无水碳酸铯和碳酸钾。
[0306]
以上合成方案中提供酸性条件的试剂包括但不限于对甲苯磺酸、对甲苯磺酸一水合物、苯磺酸、无水苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸、硝酸和三氟乙酸；优选为苯磺酸或无水苯磺酸。
[0307]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。
具体实施方式
[0308]
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
[0309]
实施例
[0310]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪或bruker avance neo 500m，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0311]
ms的测定用agilent 1200/1290dad-6110/6120quadrupole ms液质联用仪(生产商：agilent，ms型号：6110/6120quadrupole ms)、waters acquity uplc-qd/sqd(生产商：waters，ms型号：waters acquity qda detector/waters sq detector)、thermo ultimate 3000-q exactive(生产商：thermo，ms型号：thermo q exactive)。
[0312]
高效液相色谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc 1200vwd和waters hplc e2695-2489高效液相色谱仪。
[0313]
手性hplc分析测定使用agilent 1260dad高效液相色谱仪。
[0314]
高效液相制备使用waters 2545-2767、waters 2767-sq detecor2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制备型色谱仪。
[0315]
手性制备使用shimadzu lc-20ap制备型色谱仪。
[0316]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0317]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使
用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0318]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0319]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0320]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，j&k，韶远化学科技(accela chembio inc)、上海毕得医药，达瑞化学品等公司。
[0321]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0322]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0323]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0324]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0325]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0326]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0327]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0328]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0329]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系；b：正己烷/乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0330]
实施例1
[0331]
(s)-4-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈1
[0332][0333]
第一步
[0334]
3-(4-甲酰基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-羧酸叔丁酯1b
[0335]
将4-甲酰基苯硼酸(260mg,1.73mmol，j&k)，3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-羧酸叔丁酯1a(400mg,1.32mmol，上海毕得医药)和无水碳酸钠(323mg,3.04mmol)加入到乙二醇二甲醚和水的混合液中(12ml,v/v＝5:1)，然后加入双三苯基磷二氯化钯(93mg，0.13mmol)，氮气置换3次，将反应液加热至85℃反应过夜。反应液加水(200ml)稀释，然后用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经过柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1b(350mg，纯度：70％，产率：57％)。ms m/z(esi):328.1[m+1]。
[0336]
第二步
[0337]
4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯甲醛盐酸盐1c
[0338]
将化合物1b(350mg,1.06mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，冰浴下滴加4m氯化氢的
1,4-二氧六环溶液(2.2ml)，反应4小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物1c，粗产品直接用于下一步反应。
[0339]
ms m/z(esi):228.1[m+1]。
[0340]
第三步
[0341]
3-氟-4-(3-(4-甲酰基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)苯腈1d
[0342]
将化合物1c(240mg,0.64mmol)，4-溴-3-氟苯腈(255mg,1.27mmol,上海毕得医药)，无水磷酸钾(540mg,2.54mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(ruphos)(60mg,0.128mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)(58mg,0.063mmol)加入到1,4-二氧六环(10ml)中，氮气置换3次，将反应液加热至100℃反应过夜。反应液加水(50ml)稀释，然后用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(100ml
×
2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经过柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1d(60mg，纯度：80％，产率：22％)。
[0343]
ms m/z(esi):347.2[m+1]。
[0344]
第四步
[0345]
3-氟-4-(3-(4-(羟甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)苯腈1e
[0346]
冰浴下，将化合物1d(60mg,0.138mmol)加入到甲醇和二氯甲烷的混合液中(6ml,v/v＝5:1)，缓慢加入硼氢化钾(10mg,0.185mmol)，然后在冰浴下反应2小时。反应液加水(20ml)稀释，然后用二氯甲烷(20ml
×
6)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残留物经过柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1e(32mg，产率：67％)。
[0347]
ms m/z(esi):349.1[m+1]。
[0348]
第五步
[0349]
4-(3-(4-(氯甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈1f
[0350]
冰浴下，将化合物1e(30mg,0.086mmol)加入到二氯甲烷(3ml)中，依次加入三乙胺(44mg,0.43mmol)，甲磺酰氯(29mg,0.25mmol)，冰浴下，搅拌反应20分钟，然后升至室温搅拌6小时。反应液加水(20ml)稀释，然后用二氯甲烷(20ml
×
3)萃取，有机相合并，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物1f(31mg)，粗品直接用于下一步反应。
[0351]
ms m/z(esi):367.1[m+1]。
[0352]
第六步
[0353]
(s)-5-氨基-4-(4-((4-(7-(4-氰基-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苄基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯1h
[0354]
将化合物1f(31mg,0.067mmol)，(s)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯1g(27mg,0.081mmol,采用公知的方法“journal of medicinal chemistry,2020,63(13),6648-6676”制备而得)加入到n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，室温下加入无水碳酸铯(44mg,0.135mmol)，碘化钠(10mg,0.066mmol)，加热至50℃反应6小时。反应液用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20ml)，干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经过柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物1h(44mg，纯度：60％，产率：59％)。
[0355]
ms m/z(esi):665.2[m+1]。
[0356]
第七步
[0357]
(s)-4-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈1
[0358]
将化合物1h(44mg,0.040mmol)，无水苯磺酸(12mg,0.075mmol)加入到乙腈(3ml)中，加热至85℃反应16小时。反应液减压浓缩，残留物粗品经高效液相制备(waters 2767-sq detecor2，洗脱体系：10mmol/l碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：30％-50％，流速：30ml/min)得到标题化合物1(10mg，产率：42％，ee:96.4％)。手性hplc分析:保留时间14.16分钟，手性纯度：96.4％(色谱柱：chiralpak ih-3，4.6*150mm，3μm，柱温：25℃，流速：1.0ml/min，流动相：5mm乙酸铵溶液/乙腈＝55/45(v/v))。
[0359]
ms m/z(esi):591.2[m+1]。
[0360]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ10.98(s,1h),7.81(d,1h),7.63(d,1h),7.60-7.53(m,4h),7.51(t,1h),7.35(t,2h),7.29(t,1h),7.15(s,1h),5.30(s,2h),5.12(dd,1h),4.56(s,2h),4.46(d,1h),4.29(d,1h),4.20(t,2h),3.72(t,2h),2.98-2.82(m,1h),2.67-2.55(m,1h),2.47-2.36(m,1h),2.07-1.92(m,1h)。
[0361]
实施例2
[0362]
(s)-4-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h))-基)-3-氟苯腈2
[0363][0364]
第一步
[0365]
3-溴-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐2b
[0366]
将3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-羧酸叔丁酯2a(1.0g,3.31mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中(12ml,v/v＝1:1)。冰浴下，加入4m氯化氢的二氧六环溶液(12ml)，缓慢恢复至室温反应4小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物2b，粗产品直接用于下一步反应。
[0367]
第二步
[0368]
4-(3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈2c
[0369]
将化合物2b(220mg,1.02mmol)，4-溴-3-氟苯腈(409mg,2.05mmol)，磷酸钾(868mg,4.09mmol)和甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)(ruphos pd g3)(128mg,0.153mmol)，溶于二氧六环(8ml)中，抽换氮气三次，室温下搅拌10分钟，然后升温至95℃反应20小时。反应液用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物2c(170mg，产率：51％)。
[0370]
ms m/z(esi):321.0[m+1]，323.0[m+3]。
[0371]
第三步
[0372]
3-氟-4-(3-(4-甲酰基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)苯腈2d
[0373]
将化合物2c(260mg,0.810mmol)，4-甲酰基苯硼酸(242.8mg,1.62mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(89mg,0.121mmol)和无水碳酸钠(257mg,2.43mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(10ml,v/v＝4:1)，抽换氮气三次，升温至85℃反应16小时。反应液用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物2d(241mg，产率：85％)。
[0374]
ms m/z(esi):346.9[m+1]。
[0375]
第四步
[0376]
3-氟-4-(3-(4-(羟甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)苯腈2e
[0377]
将化合物2d(220mg,0.635mmol)溶于四氢呋喃(6ml)，冰浴下，缓慢加入硼氢化钠(72mg,1.91mmol)，反应30分钟。加入饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物2e(155mg，产率：70％)。
[0378]
ms m/z(esi):349.2[m+1]。
[0379]
第五步
[0380]
4-(3-(4-(溴甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈2f
[0381]
将化合物2e(50mg,0.144mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，依次加入三苯基膦(75mg,0.287mmol)和四溴化碳(95mg,0.287mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物2f(45mg，产率：76％)。
[0382]
ms m/z(esi):411.0[m+1],413.1[m+3]。
[0383]
第六步(s)-5-氨基-4-(4-((4-(7-(4-氰基-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苄基)
[0384]
氧基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯2h
[0385]
将化合物2f(60mg,0.146mmol)和(s)-5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯2g(67mg,0.190mmol,采用专利申请“wo2019040274a1中说明书第99页的实施例7”公开的方法制备而得)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，加入碳酸钾(40mg,0.292mmol)，反应1小时。加入饱和氯化铵溶液(20ml)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用柱色谱法以洗脱剂体系a纯化得到标题化合物2h(80mg，产率：80％)。
[0386]
ms m/z(esi):683.2[m+1]。
[0387]
第七步
[0388]
(s)-4-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8h))-基)-3-氟苯腈2
[0389]
将化合物2h(80mg,0.117mmol)，溶于乙腈(3ml)，加入苯磺酸(46mg,0.293mmol)，加热至80℃反应16小时。反应液减压浓缩，所得残余物经高效液相制备(gilson gx-281，流动相：10mmol/l碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-55％，流速：30ml/min)得到标题化合物2(11mg，产率：15％)。
[0390]
ms m/z(esi):609.2[m+1]。
[0391]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ10.98(s,1h),7.87-7.72(m,3h),7.66-7.51(m,3h),7.37-7.31(m,1h),7.26(t,1h),7.17-7.10(m,1h),6.95(s,1h),5.33(s,2h),5.12(dd,1h),4.61(s,2h),4.43(d,1h),4.35-4.16(m,3h),3.69(t,2h),2.98-2.83(m,1h),2.66-2.56(m,1h),2.46-2.40(m,1h),2.06-1.97(m,1h)。
[0392]
实施例3
[0393]
(s)-4-(3-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8h)-基)-3-氟苯腈3
[0394][0395]
采用实施例1中化合物1的合成路线，将原料化合物(s)-5-氨基-4-(4-羟基-1-氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯1g替换为原料化合物(s)-5-氨基-4-(6-氟-4-羟基-1-氧代异吲哚-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯2g，制得标题化合物3(21mg)。ms m/z(esi):609.2[m+1]。
[0396]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ10.99(s,1h),7.81(d,1h),7.70-7.43(m,5h),7.38-7.24(m,2h),7.22-7.02(m,2h),5.31(s,2h),5.12(dd,1h),4.56(s,2h),4.42(d,1h),4.31-4.10(m,3h),3.73(t,2h),2.95-2.82(m,1h),2.64-2.55(m,1h),2.47-2.38(m,1h),2.04-1.90(m,1h)。
[0397]
测试例：
[0398]
生物学评价
[0399]
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些实施例并非意味着限制本公开的范围。
[0400]
测试例1nci-h929增殖实验生物学评价
[0401]
以下方法用来测定本公开化合物对nci-h929细胞增殖的抑制活性。实验方法简述如下：
[0402]
nci-h929细胞(atcc，crl-9068)用完全培养基即含有10％胎牛血清(corning，35-076-cv)和0.05mm的2-巯基乙醇(sigma，m3148)的rpmi1640培养基(hyclone，sh30809.01)进行培养。实验第一天，使用完全培养基将h929细胞以6000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔100μl细胞悬液，同时每孔加入10μl用完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物首先溶解于dmso中，起始浓度为10mm，进行5倍浓度梯度连续稀释，共9个浓度点，空白对照为100％dmso。再取5μl溶于dmso的化合物加入到95μl的完全培养基中，即化合物用完全培养基稀释20倍。最终取10μl每孔的稀释于完全培养基中的化合物加入到细胞悬液中，即化合物终浓度为从50μm开始的进行5倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％dmso的空白对照，放置37℃，5％co2细胞培养箱孵育5天。第六天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μl发光细胞活性检测试剂(promega，g7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(perkinelmer，envision2015)读取发光信号值，用graphpad prism软件计算化合物抑制活性的ic
50
值见表1。
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表1本公开化合物抑制nci-h929细胞增殖的活性。
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化合物ic
50
(nm)10.0620.2930.62
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结论：本公开化合物具有很好的抑制nci-h929细胞增殖的活性。