一种达泊西汀杂质对照品的制备方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体而言涉及一种达泊西汀杂质对照品的制备方法。


背景技术：

2.达泊西汀是一种选择性的5
‑
羟色胺再吸收抑制剂，用于男性早泄的治疗，其结构式如下，其中可能含杂质(式6)。
[0003][0004]
在达泊西汀的合成过程中，中间体(式3)的一种制备方法是使用3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮(式1)经过还原得到3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇(式2)，然后与1
‑
萘酚进行成醚反应，得到中间体(式3)。
[0005][0006]
其中，在从3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮(式1)还原至中间体(式2)的过程中，会有少量的1未被还原，在后续的与1
‑
萘酚的反应过程中，会与生成的中间体(式3)反应，在萘环的4位发生傅克烷基化反应，生成化合物(式4)，然后与二甲胺(式5)反应，生成化合物(式6)。
[0007]
[0008]
化合物(式6)作为达泊西汀中潜在的一种杂质，在达泊西汀的质量研究过程中，需要获得其对照品。其合成方法尚未见公开报道。


技术实现要素：

[0009]
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种如式6所示的达泊西汀杂质对照品的制备方法。
[0010]
本发明还要解决的技术问题是提供式6所示的达泊西汀杂质对照品盐酸盐的制备方法。
[0011]
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式6所示的达泊西汀杂质对照品(图1)的制备方法，包括如下步骤：
[0012]
(1)使用对甲氧苄基将3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇中的羟基进行保护，即将式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与对甲氧苄基试剂反应，得到化合物7；
[0013]
(2)化合物7与式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮反应，得到化合物8；
[0014]
(3)使用氧化剂脱除化合物8中对甲氧苄基保护基，得到化合物4；
[0015]
(4)化合物4与烷基磺酰氯反应后，再与二甲胺反应，得到式6所示的达泊西汀杂质对照品；
[0016][0017]
式中，x选自cl或br；pmb代表对甲氧苄基；r选自甲基或对甲基苯基。
[0018]
其中，起始原料化合物3可以使用市售化学品，也可以按照journal of pharmaceutical and biomedical analysis 96,272
‑
277,2014中公开的方法的制备。
[0019]
步骤(1)中，所述对甲氧苄基试剂为对甲氧氯苄和/或对甲氧溴苄。
[0020]
步骤(1)中，所述式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与对甲氧苄基试剂的摩尔比为1:(1.0～1.8)，优选为1:1.2。
[0021]
步骤(1)中，所述反应的溶剂为二氯甲烷。
[0022]
步骤(1)中，所述反应优选为将式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇溶解在溶剂中，加入三乙胺，降温至10℃以下，加入对甲氧苄基试剂反应，即得含有化合物7的反应液；所述反应结束后，向反应液加入10％硫酸氢钾溶液，搅拌分层，收集下层有机相，加入正庚烷，降温析晶，过滤，干燥，即得化合物7。
[0023]
其中，所述式3所示的3
‑
(萘
‑1‑
基氧)
‑1‑
苯基丙
‑1‑
醇与三乙胺的摩尔比为1:(1.5
～3.5)，优选为1:2.5。
[0024]
步骤(2)中，所述化合物7与3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:2.5。
[0025]
步骤(2)中，所述反应的溶剂为硝基苯和/或氯苯。
[0026]
步骤(2)中，所述反应在路易斯酸催化下进行；其中，所述路易斯酸为三氯化铝、三氯化铁和三氟化硼中的任意一种或几种组合；其中，当所述路易斯酸为三氟化硼时，其以三氟化硼乙醚溶液存在，优选为46.5％三氟化硼乙醚溶液。
[0027]
其中，所述化合物7与路易斯酸的摩尔比为1:(2～3)。
[0028]
步骤(2)中，所述反应为将化合物7溶解在溶剂中，加入路易斯酸，加热至100～110℃，加入式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮与溶剂的混合溶液，得到反应的混合物，继续反应，tlc监控至反应完全，停止加热，冷却至室温。
[0029]
其中，所述加入式1所示的3
‑
氯
‑1‑
苯基丙
‑1‑
酮与溶剂的混合溶液的加入方式为滴加和/或流加，加入的时间为1～5h，优选为3h。
[0030]
其中，所述tlc监控件为gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察。
[0031]
其中，所述反应结束后，将反应液滴加到稀盐酸溶液中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸出溶剂，残余物加入乙酸乙酯和正庚烷析晶，得到化合物8。
[0032]
步骤(3)中，所述氧化剂为硝酸铈铵(can)和/或二氯二氰基苯醌(ddq)。
[0033]
步骤(3)中，反应的溶剂为乙腈与水的混合溶剂。
[0034]
步骤(3)中，所述氧化剂与化合物8的摩尔比为(1～3):1，优选为2:1。
[0035]
步骤(3)中，所述反应的温度为40～50℃。
[0036]
步骤(3)中，将化合物8溶解于溶剂中，加入氧化剂，加热，搅拌反应，tlc监控至反应完全；所述反应结束后，将反应液冷却至10℃以下，滴加到5％的硫代硫酸钠溶液中，加入乙酸乙酯搅拌，分出上层有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:1，分出主产物点，浓缩至干，得到白色固体，为化合物4。
[0037]
其中，tlc监控条件为gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:5，254nm紫外灯观察。
[0038]
步骤(4)中，所述烷基磺酰氯为甲基磺酰氯和/或对甲苯磺酰氯。
[0039]
步骤(4)中，将化合物4、三乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶溶解在溶剂中，降温，加入烷基磺酰氯，在0～5℃进行第一反应；加入二甲胺四氢呋喃溶液，在20～30℃搅拌进行第二反应，减压浓缩，到化合物6。
[0040]
其中，化合物4、三乙胺和4
‑
二甲氨基吡啶的摩尔比为1:(0.5～1.5):(0.05～0.15)，优选为1:1.5:0.1。
[0041]
其中，所述溶剂为四氢呋喃。
[0042]
其中，所述降温为降温至0～5℃。
[0043]
其中，化合物4和烷基磺酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.8)，优选为1:1.2。
[0044]
其中，所述第一反应的时间为0.5～1.5h，优选为1h。
[0045]
其中，所述第二反应的温度为20～30℃。
[0046]
其中，所述第二反应的时间为10～20h，优选为15h。
[0047]
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了式6所示的达泊西汀杂质对照品盐酸盐的制备方法，即按照上述方法制备得到式6所示的达泊西汀杂质，将式6所示的达泊西汀杂质溶解在乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，将析出的白色固体滤出，得到化合物6的盐酸盐。
[0048]
如无特殊说明，本发明中所述％为质量百分比。
[0049]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0050]
本发明首次制备出式6所示的达泊西汀杂质对照品。
附图说明
[0051]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0052]
图1为化合物6的结构式。
[0053]
图2为化合物6质谱图。
[0054]
图3为化合物6氢谱图。
具体实施方式
[0055]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0056]
实施例1：使用对甲氧氯苄制备化合物7
[0057][0058]
将化合物3(200g,0.718mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(2000ml)中，加入三乙胺(181.6g,248.8ml,1.795mol,2.5eq.)，将反应液降温至10℃以下，滴加对甲氧氯苄(134.9g,0.862mol,1.2eq)，反应结束后，加入10％的硫酸氢钾溶液(1000ml)，搅拌分层，收集下层有机相，加入正庚烷(1000ml)，降温至5
±
5℃析晶，过滤，40
±
5℃真空干燥，得到类白色固体260.4g，收率91％，为化合物7。
[0059]
esi
‑
ms(+):399.2[m+h]
+
.1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):8.31(d,j＝5.5hz,1h),8.08(d,j＝5.5hz,1h),7.62～7.59(m,3h),7.40～7.27(m,6h),6.98(d,j＝5.5hz,2h),6.91(d,j＝5.5hz,2h),6.42(d,j＝5.0hz,1h),4.71(s,2h),4.43(t,j＝7.0hz,1h),3.92(t,j＝7.5hz,2h),3.70(s,3h),2.17(t,j＝7.5hz,2h).
[0060]
实施例2：使用对甲氧溴苄制备化合物7
[0061]
[0062]
将化合物3(200g,0.718mol,1eq.)溶解在二氯甲烷(2000ml)中，加入三乙胺(181.6g,248.8ml,1.795mol,2.5eq.)，将反应液降温至10℃以下，滴加对甲氧溴苄(173.3g,0.862mol,1.2eq)，反应结束后，加入10％的硫酸氢钾溶液(1000ml)，搅拌分层，收集下层有机相，加入正庚烷(1000ml)，降温至5
±
5℃析晶，过滤，40
±
5℃真空干燥，得到类白色固体262.7g，收率91.8％，为化合物物7。
[0063]
实施例3：制备化合物8
[0064][0065]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铝(33.46g,0.25mol,2eq.)，将化合物1(42.31g,0.251mol,2eq.)溶解在硝基苯(200ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0066]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共16.11g，收率24.2％。
[0067]
esi
‑
ms(+):531.3[m+h]
+
.1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):8.33(d,j＝5.5hz,1h),7.95～7.90(m,3h),7.67～7.62(m,1h),7.32～7.25(m,6h),6.99(d,j＝5.0hz,2h),6.90(d,j＝5.0hz,2h),6.80(d,j＝4.5hz,1h),6.30(d,j＝5.0hz,1h),4.62(s,2h),4.48(t,j＝7.5hz,1h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),3.81(s,3h),3.15(t,j＝7.0hz,2h),2.90(t,j＝7.0hz,2h),2.17～2.14(m,2h).
[0068]
实施例4：制备化合物8
[0069]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铝(41.82g,0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在硝基苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0070]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共18.31g，收率27.5％。
[0071]
实施例5：制备化合物8
[0072]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铝(41.82g,0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(84.63g,0.502mol,4eq.)溶解在硝基苯(420ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0073]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共23.44g，收率35.2％。
[0074]
实施例6：制备化合物8
[0075]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铝(41.82g,0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(105.78g,0.627mol,5eq.)溶解在硝基苯(530ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0076]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共27.70g，收率41.6％。
[0077]
实施例7：制备化合物8
[0078]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铁(50.88g,0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在硝基苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0079]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共24.90g，收率37.4％。
[0080]
实施例8：制备化合物8
[0081]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入三氯化铁(61.05g,0.375mol,3eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在硝基苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0082]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共19.11g，收率28.7％。
[0083]
实施例9：制备化合物8
[0084]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入46.5％三氟化硼乙醚溶液(40.36ml,0.31mol,2.5eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在硝基苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0085]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共18.38g，收率27.6％。
[0086]
实施例10：制备化合物8
[0087]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在硝基苯(300ml)中，加入46.5％三氟化硼乙醚溶液(32.55ml,0.25mol,2eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在硝基苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0088]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共18.04g，收率27.1％。
[0089]
实施例11：制备化合物8
[0090]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在氯苯(300ml)中，加入三氯化铝(41.82g,0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(52.89g,0.314mol,2.5eq.)溶解在氯苯(260ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0091]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共14.98g，收率22.5％。
[0092]
实施例12：制备化合物8
[0093]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在氯苯(300ml)中，加入三氯化铁(50.88g,
0.312mol,2.5eq.)，将化合物1(63.47g,0.376mol,3eq.)溶解在氯苯(320ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0094]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共18.18g，收率27.3％。
[0095]
实施例13：制备化合物8
[0096]
将化合物7(50g,0.125mol)溶解在氯苯(300ml)中，加入46.5％的三氟化硼乙醚溶液(40.36ml,0.31mol,2.5eq.)，将化合物1(74.05g,0.439mol,3.5eq.)溶解在氯苯(370ml)，将反应体系加热至100～110℃，将化合物1的溶液滴加进入，滴加用时3小时，得到的反应混合物，继续在100～110℃搅拌反应2小时，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:20，254nm紫外灯观察)至化合7基本消失，停止加热，冷却至20℃以下。
[0097]
将反应液滴加到10％稀盐酸溶液(1000ml)中，分出下层有机相，用饱和氯化钠溶液(300ml
×
3)洗涤，有机相减压浓缩至干，残余物使用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:2，收集主产物点，蒸除溶剂，残余物加入乙酸乙酯(50ml)和正庚烷(100ml)在10
±
5℃析晶，得到化合物8，共19.51g，收率29.3％。
[0098]
实施例14：使用硝酸铈铵制备化合物4
[0099][0100]
将化合物8(15g,0.028mol)溶解在乙腈(100ml)和水(100ml)的混合溶剂中，加入硝酸铈铵(30.7g,0.056mol,2eq.)，混合物加热至45
±
5℃，搅拌反应，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:5，254nm紫外灯观察)，至反应完全，将反应液冷却至10℃以下，滴加到5％的硫代硫酸钠溶液(200ml)中，加入乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml
×
3)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:1，分出主产物点，浓缩至干，在45
±
5℃真空干燥，得到白色固体，共10.72g，收率93.3％，为化合物4。
[0101]
esi
‑
ms(+):411.2[m+h]
+
.1h
‑
nmr(400mhz,cdcl3):8.33(d,j＝5.0hz,1h),7.95～7.90(m,3h),7.67～7.65(m,1h),7.53～7.49(m,3h),7.32～7.20(m,6h),6.73(d,j＝5.0hz,1h),6.11(d,j＝5.0hz,1h),4.70(brs,1h),4.41(t,j＝7.0hz,1h),3.92(t,j＝7.0hz,2h),3.15(t,j＝7.0hz,2h),2.90(t,j＝7.0hz,2h),2.19～2.17(m,2h).
[0102]
实施例15：使用ddq制备化合物4
[0103]
将化合物8(15g,0.028mol)溶解在乙腈(100ml)和水(100ml)的混合溶剂中，加入二氯二氰基苯醌(12.7g,0.056mol,2eq.)，混合物加热至45
±
5℃，搅拌反应，使用tlc监控反应(tlc监控条件为，gf254硅胶板，展开剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:5，254nm紫外灯观察)，至反应完全，将反应液冷却至10℃以下，滴加到5％的硫代硫酸钠溶液(200ml)中，加入乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml
×
3)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压浓缩至干，残余物用硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚(v/v)＝1:10至1:1，分出主产物点，浓缩至干，在45
±
5℃真空干燥，得到白色固体，共9.18g，收率80.2％，为化合物4。
[0104]
实施例16：制备化合物6
[0105][0106]
将化合物4(8g,0.019mol)、三乙胺(2.96g,0.029mol,1.5eq.)，4
‑
二甲氨基吡啶(0.232g,1.9mmol,0.1eq.)，溶解在四氢呋喃(100ml)中，降温至0～5℃，滴加甲基磺酰氯(2.98g,0.0228mol,1.2eq)，滴加完毕，在0～5℃反应1小时，加入二甲胺2mol/l的四氢呋喃溶液(10.45ml,0.021mol,1.1eq)，在25
±
5℃搅拌反应15小时，减压浓缩，残余物加入水(200ml)、二氯甲烷(200ml)，分出有机相，在45℃以下减压浓缩得到化合物6，为褐色油状物。共6.2g，收率74.6％，质谱和氢谱如图2和图3所示。
[0107]
实施例17：制备化合物6
[0108]
将化合物4(8g,0.019mol)、三乙胺(2.96g,0.029mol,1.5eq.)，4
‑
二甲氨基吡啶(0.232g,1.9mmol,0.1eq.)，溶解在四氢呋喃(100ml)中，降温至0～5℃，滴加对甲苯磺酰氯(4.35g,0.0228mol,1.2eq)溶解在四氢呋喃(40ml)里的溶液，滴加完毕，在0～5℃反应1小时，加入二甲胺2mol/l的四氢呋喃溶液(10.45ml,0.021mol,1.1eq)，在25
±
5℃搅拌反应15小时，减压浓缩，残余物加入水(200ml)、二氯甲烷(200ml)，分出有机相，在45℃以下减压浓缩得到化合物6，为褐色油状物。共5.6g，收率67.4％。
[0109]
实施例18：制备化合物6的盐酸盐
[0110]
将化合物6(5g,0.0114mol)，溶解在50ml乙酸乙酯中，降温至0～5℃，向反应液通入干燥的氯化氢气体，室温搅拌1小时，过滤，得到类白色固体，在45
±
5℃真空干燥，共5.0g，收率为92.3％
[0111]
esi
‑
ms(+):438.2497[m+h]
+
.1h
‑
nmr(600mhz,dmso
‑
d6):11.41(s,1h),8.11(d,j＝12hz,1h,),8.01(d,j＝6hz,1h,),7.96(d,j＝6hz,2h),7.65～7.56(m,4h),7.50～7.44(m,6h),7.20(d,j＝12hz,1h),6.65(d,j＝12hz,1h),4.71(t,j＝6hz,1h),4.10～4.07(m,1h),3.67～3.63(m,1h),3.39～3.35(m,2h),3.28(t,2h,j＝6hz),2,93(m,1h),2.92(s,3h),2.91～2.90(m,1h),2.84(s,3h).
[0112]
本发明提供了一种达泊西汀杂质对照品的制备方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。