两亲性分子化合物、制备方法、两亲性的纳米材料

1.本发明涉及有机化合物技术领域，具体涉及一种两亲性分子化合物、制备方法、两亲性的纳米材料。


背景技术：

2.手性是自然界中很常见的一种现象，可以分为s构型和r构型俩种。手性对于生物体系很重要。在进化过程中，仅单一手性的氨基酸和糖类被保留下来，并通过分子间作用力、氢键等作用力将分子的手性放大到更复杂的纳米结构中，如dna双螺旋、α-螺旋蛋白等。受这些天然大分子的启发，研究大分子化学结构对其形成高级纳米结构以及功能的影响引起了科研人员的极大兴趣，尤其是手性对其纳米结构和功能的影响。但研究者们对手性纳米结构的兴趣更多集中在催化、传感、手性拆分等领域，对于不同手性纳米材料在生物体内的影响研究较少，因此研究不同手性纳米材料在生物体中的影响具有重要价值。
3.构筑手性材料主要有俩种方法，一种是自上而下的方法，通过光刻或电子束刻等方法，将材料塑造成所需要的形状。自下而上的方法通常是将小分子组装得到更复杂更有序的纳米材料。这俩种方法都能用来制造纳米材料，但是存在制造方法复杂、耗时长等问题。通过自组装得到手性纳米材料具有制造方便、合成时间少等优势。
4.很多药物由于存在水溶性差、毒性强或体内循环时间短等问题，因此，限制了它们的使用。


技术实现要素：

5.有鉴于此，本发明提供一种两亲性分子化合物、制备方法、两亲性的纳米材料，以期部分解决上述技术问题。
6.为实现上述技术问题，作为本发明的一个方面，本发明提供一种两亲性分子化合物，包括：
7.手性双烷基、氨基甲酸酯连接的苯环链段和手性甘醇链段。
8.根据本发明实施例，其中，上述两亲性分子的化合物结构如式(i)所示：
[0009][0010]
式(i)，其中，r包括：式(ii)、式(iii)所示的结构中的任意一种：
[0011]
[0012][0013]
作为本发明的另一方面，本发明还提供上述的两亲性分子化合物的制备方法，包括：
[0014]
将异氰酸酯与手性疏水羟基化合物，反应得到中间体化合物；
[0015]
将上述中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，反应得到两亲性分子化合物。
[0016]
根据本发明实施例，其中，上述将异氰酸酯与手性疏水羟基化合物，反应得到中间体化合物，包括：
[0017]
将酰基叠氮在加热的条件下转为异氰酸酯，上述异氰酸酯与手性的疏水羟基化合物，在第一催化剂的作用下，在氮气保护的条件下，加热到80～90℃，反应第一预设时间，反应得到氨基甲酸酯的第一混合溶液；再将甲苯磺酸一水合物用甲醇溶解后，缓慢加入上述第一混合溶液中，反应第二预设时长，得到上述中间体化合物。
[0018]
根据本发明实施例，其中，上述将上述中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，反应得到两亲性分子化合物，包括：
[0019]
将中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，在第二催化剂的作用下，在氮气保护条件下，加热到80～90℃，反应第三预设时长，得到两亲性分子化合物。
[0020]
根据本发明实施例，其中，上述第一催化剂和上述第二催化剂包括二月桂酸二丁基锡。
[0021]
根据本发明实施例，其中，上述酰基叠氮与上述手性疏水羟基化合物的质量比，包括：1～5:3～5。
[0022]
根据本发明实施例，其中，上述手性疏水羟基化合物，包括邻硝基苄醇。
[0023]
根据本发明实施例，其中，上述中间化合物与手性三乙二醇单甲醚的质量比，包括1～20：10～30。
[0024]
作为本发明的另一方面，本发明还提供一种两亲性的纳米材料，包括上述的两亲性分子化合物形成的组装体。
[0025]
根据本发明实施例，两亲性分子化合物包括手性双烷基、氨基甲酸酯连接的苯环链段和手性甘醇链段，是一种双手性的两亲性分子化合物，通过接支三乙二醇单甲醚组成了手性甘醇链段，手性甘醇链段为树枝状六臂亲水端，具有良好的亲水性，因此，赋予两亲性分子化合物优越的生物相容性，可广泛用于生物体系，如药物递送，解决药物水溶性差、毒性强或在动物体内循环时间短等问题。
附图说明
[0026]
图1示意性示出了中间体化合物2的核磁共振氢谱。
[0027]
图2示意性示出了中间体化合物4的核磁共振氢谱。
[0028]
图3示意性示出了中间体化合物5的核磁共振氢谱。
[0029]
图4示意性示出了中间体化合物8的核磁共振氢谱。
[0030]
图5示意性示出了中间体化合物9的核磁共振氢谱。
[0031]
图6示意性示出了中间体酰基叠氮的核磁共振氢谱。
[0032]
图7示意性示出了中间体邻硝基苄醇的核磁共振氢谱。
[0033]
图8示意性示出了中间体疏水分子的核磁共振氢谱。
[0034]
图9示意性示出了中间体化合物7的质谱图。
[0035]
图10示意性示出了中间体化合物8的质谱图。
[0036]
图11示意性示出了中间体化合物9的质谱图。
[0037]
图12示意性示出了中间体化合物10的质谱图。
[0038]
图13示意性示出了中间体疏水分子的质谱图。
[0039]
图14示意性示出了目标产物两亲性分子化合物的质谱图。
[0040]
图15示意性示出了两亲性分子化合物在水溶液中自组装形成纳米纤维的透射电镜图。
[0041]
图16示意性示出了两亲性分子化合物在水溶液中自组装形成纳米纤维的原子力显微镜图。
具体实施方式
[0042]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
[0043]
很多药物由于存在水溶性差、毒性强或体内循环时间短等问题，因此，限制了它们的使用。
[0044]
两亲性分子，即一段亲水、一段疏水的分子，是最常用来构筑纳米材料的体系。同时用两亲性分子在水中自组装形成的纳米材料跟生物体系的相容性较好，可广泛应用于生物体系，如药物递送等。
[0045]
研究者们提出可以采用纳米颗粒或囊泡来包裹药物，一方面降低药物的毒副作用，另一方面可以实现药物可控释放、靶向递送和延长体内循环时间等功能。然而较小的纳米颗粒(《3～5nm)通常会较快地通过肾脏代谢，而较大的纳米颗粒(》10～20nm)更可能在肝脾富集，增加了靶向递送的难度。除了尺寸因素外，纳米材料的形貌对药物在体内的代谢和生物分布也有很大的影响，一些研究表明相同尺寸的纳米纤维比起球状纳米颗粒能更快地输送到肿瘤组织，并更多地富集在肿瘤，且更容易被肾脏清除。
[0046]
因此研究不同形貌纳米材料在生物体系里的作用和功能具有重大意义。因此构筑手性两亲性纳米材料以及研究手性对其在生物体系的应用具有重大意义。
[0047]
因此，本发明提供本发明提供一种两亲性分子化合物，包括：手性双烷基链、氨基甲酸酯连接的苯环链段和手性甘醇链段。
[0048]
本发明实施例中，两亲性分子化合物包括手性双烷基链、氨基甲酸酯连接的苯环链段和手性甘醇链段，是一种双手性的两亲性分子化合物，通过接支三乙二醇单甲醚组成手性甘醇链段，手性甘醇链段为树枝状六臂亲水端为，具有良好的亲水性，赋予两亲性分子化合物优越的生物相容性，可广泛用于生物体系，如药物递送，解决药物水溶性差、毒性强或在动物体内循环时间短等问题。
[0049]
根据本发明实施例，其中，上述两亲性分子的化合物结构如式(i)所示：
[0050][0051]
式(i)，其中，r包括：式(ii)、式(iii)所示的结构中的任意一种：
[0052][0053][0054]
本发明实施例中，两亲性分子化合物外围的六臂三乙二醇单甲醚作为亲水链，赋予两亲性分子化合物良好亲水性的同时，可溶解于水中形成纳米纤维，其庞大的支化结构也可以防止纳米纤维进一步聚集，提高了纳米纤维的稳定性。中间段的氨基甲酸酯和苯环可以通过氢键和π-π堆积作用增强疏水性药物的包覆率。内部的疏水链段可以提供更强的疏水作用，有利于纳米纤维的形成。
[0055]
作为本发明的另一方面，本发明还提供上述的两亲性分子化合物的制备方法，包括：
[0056]
将异氰酸酯与手性疏水羟基化合物，反应得到中间体化合物；
[0057]
将上述中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，反应得到两亲性分子化合物。
[0058]
根据本发明实施例，其中，上述将异氰酸酯与手性疏水羟基化合物，反应得到中间体化合物，包括：
[0059]
将酰基叠氮在加热的条件下转为异氰酸酯，上述异氰酸酯与手性疏水羟基化合物，在第一催化剂的作用下，在氮气保护的条件下，加热到80～90℃，反应第一预设时间，反应得到氨基甲酸酯的第一混合溶液；再将甲苯磺酸一水合物用甲醇溶解后，缓慢加入上述第一混合溶液中，反应第二预设时长，得到中间体化合物。
[0060]
根据本发明实施例，其中，上述将上述中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，反应得到两亲性分子化合物，包括：
[0061]
将中间体化合物与手性三乙二醇单甲醚，在第二催化剂的作用下，在氮气保护条件下，加热到80～90℃，例如，80℃、85℃、90℃，反应第三预设时长，得到两亲性分子化合物。
[0062]
根据本发明实施例，其中，上述第一催化剂和第二催化剂包括二月桂酸二丁基锡。
[0063]
根据本发明实施例，其中，上述酰基叠氮与上述手性疏水羟基化合物的质量比，包括：1～5:3～5。
[0064]
本发明实施例中，上述酰基叠氮与上述手性疏水羟基化合物的质量比，包括：1～5:3～5，例如，1：3、2：5、5:4。
[0065]
根据本发明实施例，其中，上述手性疏水羟基化合物，包括邻硝基苄醇。
[0066]
根据本发明实施例，其中，上述中间化合物与手性三乙二醇单甲醚的质量比，包括1～20：10～30。
[0067]
作为本发明的另一方面，本发明还提供一种两亲性的纳米材料，包括上述的两亲性分子化合物形成的组装体。
[0068]
根据本发明实施例，两亲性的纳米材料，通过将的两亲性分子化合物溶解在水中形成的纳米纤维组装体，由于两亲性分子化合物具有双手形，其具有优异的生物相容性，因此，两亲性分子化合物可容易的组装成纳米纤维，同时，手性甘醇链段作为树枝状亲水端具有庞大的支化结构，可以阻止纳米纤维进一步聚集，提高纳米纤维的稳定性；中间段的氨基甲酸酯和苯环可以通过氢键和π-π堆积作用增强疏水性药物的包覆率；内部的疏水链段可以提供更强的疏水作用，有利于纳米纤维的形成。
[0069]
一下结合具体实施例，对本发明进一步详细的解释。
[0070]
实施例1
[0071]
第一步，制备手性三乙二醇单甲醚，以s构型为例，r构型合成路线相同，其反应式如式(iv)所示：
[0072][0073]
制备方法：1)将l-(-)-乳酸乙酯(化合物1，11.8g，100mmol，1equiv.)和催化剂吡啶对甲苯磺酸盐(ppts，2.5g，10mmol，0.1equiv.)加入烧瓶中，取100ml二氯甲烷溶解，冰浴20min；用50ml二氯甲烷稀释二氢吡喃(10.1g，120mmol，1.2equiv.)，在冰浴下缓慢滴加，反应过夜；反应结束后，加入二氯甲烷，分别用水和饱和氯化钠溶液萃取两次，无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到19.2g化合物2，产率：95％。
[0074]
化合物2的核磁共振氢谱，结果如图1所示。
[0075]
图1示意性示出了中间体化合物2的核磁共振氢谱。
[0076]
2)在烧瓶中加入氢化锂铝(lialh4，3.8g,100mmol，2equiv.)，在冰浴条件下加入40ml四氢吡喃(thf)，搅拌20min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物2(10.1g，50mmol，1equiv.)，滴加完后继续反应1.5h；在冰浴条件下，分别加入10ml水，10ml饱和naoh水溶液淬灭反应，再加入50ml水，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相用无水硫酸钠干燥；减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到7.4g化合物3，产率92.3％。
[0077]
3)在烧瓶中加入氢化钠(nah，2.4g，60mmol，1.5equiv)，在氮气保护气氛和冰浴条件下加入40ml四氢吡喃(thf)，搅拌10min；在冰浴条件下，缓慢滴加化合物3(6.4g，40mmol，1equiv.)，完毕后搅拌10min，然后缓慢滴加对甲苯磺酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(13.2g，48mmol，1.2equiv)，然后继续在冰浴条件下搅拌10min，结束后撤去冰浴，加热至回流，反应12h；加水淬灭反应，减压旋转蒸发有机溶剂，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，减压旋转蒸发，得到化合物4，直接进行下一步反应。
[0078]
化合物4的核磁共振氢谱，结果如图2所示。
[0079]
图2示意性示出了中间体化合物4的核磁共振氢谱。
[0080]
4)将上一步得到化合物4的原料溶解在30ml甲醇中，加入一水合对甲苯磺酸(tsoh
·
h2o)，调节至ph 2-3，反应6h，加入饱和nahco3溶液调节ph至弱碱性淬灭反应，用300ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到5.3g化合物5，产率：75％。
[0081]
化合物5的核磁共振氢谱，结果如图3所示。
[0082]
图3示意性示出了中间体化合物5的核磁共振氢谱。
[0083]
5)称取氢化钠(1.4g，36mmol，3equiv)于一烧瓶，在氮气保护下和冰浴条件下，取30ml无水四氢呋喃(thf)加入烧瓶中，冰浴搅拌10min；取3-氯-2-氯甲基丙烯(1.5g，12mmol，1equiv)缓慢滴加至体系中，冰浴搅拌10min；缓慢滴加化合物5，冰浴10min后，撤去冰浴，加热回流过夜；加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得到3.7g化合物6，产率：75％。
[0084]
6)将化合物6(3.7g，9mmol，1equiv)先进行甲苯共沸除水，在冰浴下搅拌10min，加入硼烷-四氢呋喃络合物(bh3·
thf，1mol/l)3ml，冰浴下反应2h，之后加入3mol/l氢氧化钠淬灭反应，搅拌15min，再加入30％过氧化氢溶液，搅拌30min，再加入碳酸钾固体至饱和，用二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，得到2.9g化合物7，产率：75％。
[0085]
化合物7质谱图，结果如图9所示。
[0086]
图9示意性示出了中间体化合物7的质谱图。
[0087]
7)将化合物7(2.9g，7mmol，1equiv.)先进行甲苯共沸除水，加入5ml二氯甲烷(dcm)，冰浴下搅拌10min；把对甲苯磺酰氯(tscl，1.9g，10mmol，1.5equiv)溶解在5ml二氯甲烷中，缓慢加入体系，搅拌10min，加入无水三乙胺(tea)2ml，反应24h，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得3.1g化合物8，产率：76％。
[0088]
化合物8的质谱图，结果如图10所示。
[0089]
图10示意性示出了中间体化合物8的质谱图。
[0090]
8)将没食子酸甲酯(3,4,5-三羟基苯甲酸甲酯，276mg，1.5mmol，1equiv)，碳酸钾(1.86g，13.5mmol，9equiv)，四丁基溴化铵(tbab，58mg，1.8mmol，1.2equiv)置于两口圆底
烧瓶中，加入15ml乙腈(ch3cn)，在氮气保护下85℃搅拌30min；将化合物8(2.9g，5mmol，3.3equiv)在氮气流下快速加入体系中，85℃回流搅拌1天，加入二氯甲烷溶解，然后饱和食盐水水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析纯化得到1.7g化合物9，产率：80％。
[0091]
化合物9的质谱图，结果如图11所示。
[0092]
图11示意性示出了中间体化合物9的质谱图。
[0093]
9)取1g化合物9于干燥的圆底烧瓶中，加入甲醇10ml，加热回流，在回流的状态下将氢氧化钾85mg慢慢加入圆底烧瓶中，反应过夜。反应完全后，冷却至室温，然后向体系中缓慢加入盐酸，调节体系的ph为3左右，然后加入二氯甲烷20ml，用饱和食盐水水洗三遍，有机相用无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂得到893mg化合物10，产率：90％。
[0094]
化合物10的质谱图，结果如图12所示。
[0095]
图12示意性示出了中间体化合物10的质谱图。
[0096]
10)将上一步所得化合物10的产物(837mg，0.6mmol，1equiv)加于干燥的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(thf)3ml然后在冰浴条件下加入三乙胺(tea，67mg，0.66mmol，1.1equiv)，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(dppa，182mg，0.66mmol，1.1equiv)，反应2小时，将四氢呋喃旋干，加入二氯甲烷10ml，用1m的盐酸水洗三遍，再用饱和碳酸氢钠溶液洗三遍，最后用饱和食盐水洗三遍，有机相用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂即得到化合物11为手性三乙二醇单甲醚，它具有树枝状六臂的亲水端，直接用于下一步反应。
[0097]
实施例2
[0098]
第二步，制备疏水部分，其反应式如式(v)所示：
[0099][0100]
将带双手性烷基链的邻硝基苄醇(930mg，2mmol，1equiv)、酰基叠氮原料(968mg，2.2mmol，1.1equiv)以及催化剂二月桂酸二丁锡(dbtl，13mg，0.02mmol，0.01equiv)加入一干燥烧瓶中，然后加入无水甲苯10ml，用油泵将甲苯完全抽去，重复3次。再加入10ml的2-甲基四氢呋喃作为反应溶剂，在氮气保护的条件下加热到85℃，反应过夜。反应结束后恢复室温，取对甲苯磺酸一水合物(tsoh
·
h2o 19mg，0.1mmol，0.05equiv)用5ml甲醇溶解后缓慢滴入反应体系，滴加完毕后室温反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤三次后，分液取有机相，无水硫酸镁干燥，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得中间产物，作为疏水分子，共1.3g，产率：86％。
[0101]
图6示意性示出了中间体酰基叠氮的核磁共振氢谱。
[0102]
图7示意性示出了中间体邻硝基苄醇的核磁共振氢谱。
[0103]
图13示意性示出中间体疏水分子的质谱图。
[0104]
实施例3
[0105]
第三步，合成两亲性分子化合物，其反应式如式(vi)所示：
[0106]
以s构型为例，r构型合成路线相同，具体合成步骤如下：
[0107]
将疏水分子(763mg，1mmol，1equiv)、实施例1制备得到的手性三乙二醇单甲醚(1705mg，1.2mmol，1.2equiv)、以及催化剂二月桂酸二丁锡(dbtl，13mg，0.02mmol，0.02equiv)置于干燥的圆底烧瓶中，先甲苯共沸除水，再加入2-甲基四氢呋喃5ml作为反应溶剂，在85℃氮气保护条件下加热4h，然后冷却至室温继续反应过夜，减压旋转蒸发有机溶剂，经柱层析纯化得两亲性分子化合物，产物1316mg，产率：67％。
[0108]
两亲性分子化合物的质谱图，结果如图14所示。
[0109]
图14示意性示出了两亲性分子化合物的质谱图。
[0110]
实施例4
[0111]
两亲性的纳米材料
[0112]
取5mg实施例3制备得到的两亲性分子化合物，溶解在1ml 1,4-二氧六环中，在搅拌条件下，缓慢加入9ml超纯水，加完后继续搅拌半小时，搅拌结束后将水溶液转移到透析袋中，在超纯水中透析2小时，结束后换干净的超纯水，继续透析2小时，重复三次，即可得到所述纳米纤维组装体，即为两亲性的纳米材料。
[0113]
对两亲性分子化合物组装厂的纳米纤维进行透射电镜和原子力显微镜测试，结果如图15和图16所示。
[0114]
图15示意性示出了两亲性分子化合物在水溶液中自组装形成纳米纤维的透射电镜图。
[0115]
图16示意性示出了两亲性分子在水溶液中自组装形成纳米纤维的原子力显微镜图。
[0116]
实施例5
[0117]
两亲性分子化合物用于包裹药物的应用
[0118]
取5mg两亲性分子和0.5mg阿霉素溶解在1ml 1,4-二氧六环中，在搅拌条件下，缓慢加入9ml超纯水，加完后继续搅拌半小时，搅拌结束后将水溶液转移到透析袋中，在超纯水中透析2小时，结束后换干净的超纯水，继续透析2小时，重复三次，即可得到包覆药物的纳米材料。
[0119]
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。