一种十六肽化合物及其制备方法与流程

1.本发明属于多肽合成技术领域，具体涉及一种十六肽化合物及其制备方法。


背景技术：

2.类肉毒素是一种神经递质抑制类胜肽，可通过参与竞争snap-25在融泡复合体的位点，促使囊泡不能有效释放神经递质，实现减弱肌肉收缩的效果。现有技术中的类肉毒素多肽，如乙酰基六肽-8(市售六胜肽)是有名的去皱活性成分，其机理是抑制神经传导素乙酰胆碱(acetylcholine)的释放，因此可以减少肌肉的收缩，从而达到减少动态纹、表情纹的产生。但乙酰基六肽-8与靶点rabphilin-3a之间存在有效结合面积小，亲和力差的问题。
3.在多肽合成领域，合成多采用固相合成法，具体为在固相载体上键合c端氨基酸，逐个延伸、依次合成形成酰胺键。多肽逐个延伸法的弊端在于：固相反应很难实现每一步都能进行充分的重结晶或柱层析操作，每步缩合的副产物及缺失肽只能累积到序列合成结束，裂解后粗肽纯度较差，制备纯化困难；同时，对于十六个氨基酸组成的多肽序列，多选用的固相载体上载量为sd＝0.4-0.6mmol/g，合成产量低，粗品纯度不高，制备纯化损失大，整体合成收率较低；合成中也常使用液相片段合成，固相组装的方式合成多肽，此方法多适用于短肽、中短肽序列。针对于序列较长且困难氨基酸序列较多的十六肽，不适用于此方法。


技术实现要素：

4.鉴于此，本发明提供了一种十六肽化合物及其制备方法，所述十六肽化合物与rabphilin-3a之间的亲和力更强，具有更优异的抗皱、紧致及修复效果，同时提供一种合成收率高、易纯化、可规模化的十六肽的制备方法。
5.在一种实施例中，所述十六肽化合物的多肽序列为：c-xaa(1)-xaa(2)-fm-xaa(3)-ne-xaa(4)-eemqrra,其中xaa(1)＝thr或ser，xaa(2)＝glu或asp，xaa(3)＝lys或arg，xaa(4)＝leu、ile或val。
6.区别于现有技术，本发明所述的十六肽，是一种含有十六个氨基酸的活性多肽，其序列为：cys-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn-glu-xaa(4)-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala，其中xaa(1)＝thr或ser(thr、ser同为含羟基氨基酸)，xaa(2)＝glu或asp(glu、asp同为酸性氨基酸)，xaa(3)＝lys或arg(lys、arg同为碱性氨基酸)，xaa(4)＝leu、ile或val(leu、ile、val同为烷基支链氨基酸)，它是通过计算机辅助模拟和结构设计，根据snap25与rabphilin-3a间的有效结合氨基酸位点，截取关键氨基酸，重组设计，获得新的多肽序列。
7.本发明所述的十六肽是一种类肉毒素多肽，具有和乙酰基六肽-8(市售六胜肽)类似的作用机理，十六肽与rabphilin-3a之间的亲和力强，提高了5～6个数量级，其特殊的-sh结构可以与纳米金粒子结合，透皮性和抗降解性大幅增强。与现市售六胜肽相比，该十六肽具有更优异的抗皱、紧致及修复效果。
8.在一种实施例中，所述十六肽化合物的制备方法包括以下步骤：
chloride resin中加入三氟乙醇:乙酸:二氯甲烷体积比为20:7.25:72.5的裂解液，常温搅拌2～3小时，过滤，加入nahco3水溶液调节滤液至中性，合并水相，减压脱除有机溶剂，得到fmoc-glu(otbu)-xaa(4)-glu(otbu)-glu(otbu)-cooh。
19.在一种实施例中，所述全保护七肽片段由以下步骤合成：
20.采用2-chlorotrityl chloride resin作为载体，将2-chlorotrityl chloride resin用二氯甲烷溶胀，加入fmoc-asn(trt)-oh、n,n-二异丙基乙胺，在氮气保护下，常温反应1～2小时，抽滤、依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤，得到fmoc-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin；
21.将得到的fmoc-glu(otbu)-2-chlorotrityl chloride resin用哌啶与n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:4的混合液脱fmoc保护基一次，加入n,n-二甲基甲酰胺、1-羟基苯丙三唑、n,n'-二异丙基碳二亚胺，依次连接fmoc-xaa(3)-oh、fmoc-met-oh，fmoc-phe-oh、fmoc-xaa(2)-oh、fmoc-xaa(1)-oh、fmoc-cys(trt)-oh在氮气保护下，常温反应2～3小时，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤，得到fmoc-cys(trt)-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin；
22.向fmoc-cys(trt)-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin中加入三氟乙醇:乙酸:二氯甲烷体积比为20:7.25:72.5裂解液，反应后处理得到fmoc-cys(trt)-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn(trt)-oh。
23.在一种实施例中，所述全保护的十六肽树脂由以下步骤合成：
24.将全保护五肽树脂用哌啶与n,n-二甲基甲酰胺的体积比为1:4的混合液脱fmoc一次，加入n,n-二甲基甲酰胺、全保护四肽片段、1-羟基苯丙三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、n-甲基吗啉，在氮气保护下，常温搅拌2～4小时，得到fmoc-glu(otbu)-xaa(4)-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin，在fmoc-glu(otbu)-xaa(4)-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin基础上采用相同方法再连接全保护七肽片段，得到全保护十六肽树脂。
25.优选的缩合剂为6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯，反应活性高；优选的有机碱为n-甲基吗啉，碱性较强，催化能力强。缩合剂和有机碱的联合使用，可以更快更高效率的进行片段组装，同时抑制了多肽合成氨基酸的差向异构消旋副反应，反应速率快，产率高。
26.在一种实施例中，所述十六肽化合物由以下步骤合成：
27.向全保护十六肽树脂中加入体积比为三氟乙酸:三异丙基硅烷:苯甲硫醚:纯水＝88:5:4:3的切割液，冰浴反应2～3小时，抽滤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入冰乙醚析晶，得到十六肽粗品，粗品经反相色谱纯化、乙酸铵体系转盐、冷冻干燥，得到目标十六肽，即cys-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn-glu-xaa(4)-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala。
28.在一种实施例中，所述2-chlorotrityl chloride resin与fmoc-arg(pbf)-oh、fmoc-gln(trt)-oh、fmoc-met-oh、fmoc-glu(otbu)-oh、fmoc-xaa(4)-oh、fmoc-asn(trt)-oh、fmoc-xaa(3)-oh、fmoc-phe-oh、fmoc-xaa(2)-oh、fmoc-xaa(1)-oh、fmoc-cys(trt)-oh的摩尔比均为1:(2～3)；所述2-chlorotrityl chloride resin、1-羟基苯丙三唑、n,n'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比均为1:(2～4)：(2～4)。
29.在一种实施例中，所述全保护五肽树脂与所述全保护四肽片段、全保护七肽片段、1-羟基苯丙三唑、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、n-甲基吗啉的摩尔比为1:2:2:3:4:(4～6)。
30.在一种实施例中，所述2-chlorotrityl chloride resin的sd＝1.0-1.6mmol/g。可以理解，使用sd＝1.0～1.6mmol/g的2-chlorotiityl chloride resin，相较于逐个延伸法固相载体取代度仅为0.4～0.5mmol/g，从原子经济学角度来讲，相同的投料情况下，合成产率增加1～1.5倍。
附图说明
31.为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
32.图1是本实施例2得到的十六肽醋酸盐的hplc图谱；
33.图2是本实施例2得到的十六肽醋酸盐的esi-ms图谱；
34.图3是对比例1的固相逐个延伸法合成十六肽粗品的hplc图谱。
具体实施方式
35.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
36.下面对说明书中的简写进行说明，2-chlorotrityl chloride resin，取代度为1.1mmol/g、1.6mmol/g和0.47mmol/g；otbu：叔丁氧基；trt：三苯甲基；pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基；tbu：叔丁基；分析型高效液相色谱仪为安捷伦1260；制备型高效液相色谱仪为创新恒通lc3000，c18分析色谱柱为大连物理化学研究所4.6mm
×
250mm，c18制备色谱柱为成都科普生物有限公司10cm
×
65cm；质谱仪为waters uplc-液质连用。
37.实施例1
38.本发明的一种十六肽化合物的多肽序列为：cys-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn-glu-xaa(4)-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala,其中xaa(1)＝thr或ser，xaa(2)＝glu或asp，xaa(3)＝lys或arg，xaa(4)＝leu、ile或val。。
39.区别于现有技术，本发明所述的十六肽，是一种含有十六个氨基酸的活性多肽，其序列为：cys-xaa(1)-xaa(2)-phe-met-xaa(3)-asn-glu-xaa(4)-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala，其中xaa(1)＝thr或ser(thr、ser同为含羟基氨基酸)，xaa(2)＝glu或asp(glu、asp同为酸性氨基酸)，xaa(3)＝lys或arg(lys、arg同为碱性氨基酸)，xaa(4)＝leu、ile或val(leu、ile、val同为烷基支链氨基酸)，它是通过计算机辅助模拟和结构设计，根据snap25与rabphilin-3a间的有效结合氨基酸位点，截取关键氨基酸，重组设计，获得新的多肽序列。
40.本发明所述的十六肽是一种类肉毒素多肽，具有和乙酰基六肽-8(市售六胜肽)类
似的作用机理，十六肽与rabphilin-3a之间的亲和力强，提高了5～6个数量级，其特殊的-sh结构可以与纳米金粒子结合，透皮性和抗降解性大幅增强。与现市售六胜肽相比，该十六肽具有更优异的抗皱、紧致及修复效果。
41.实施例2
42.十六肽化合物的制备方法包括以下步骤：
43.1、合成全保护五肽树脂：
44.(1.1)：称取10g2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.1mmol/g)，加入合成柱，加入50ml二氯甲烷溶胀1小时，抽滤，加入60ml二氯甲烷、3.76g(12.1mmol)fmoc-ala-oh、7.3ml(44mmol)n,n-二异丙基乙胺，在氮气保护下，常温反应2小时，抽滤反应液，加入5ml无水甲醇，45mln,n-二异丙基乙胺，封闭未反应活性位点30min，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次50ml，得到fmoc-ala-2-chlorotrityl chloride resin。
45.(1.2)：向fmoc-ala-2-chlorotrityl chloride resin加入20％哌啶的n,n-二甲基甲酰胺溶液60ml，脱除fmoc保护基30min，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n，n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次60ml，茚三酮检测树脂阳性，树脂显黑色；向合成柱加入60mln,n-二甲基甲酰胺、14.3g(22mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、4.5g(33mmol)1-羟基苯丙三唑、5.1ml(33mmol)n,n'-二异丙基碳二亚胺，在氮气保护下，常温反应2小时，茚三酮检测树脂阴性，树脂无色透明，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次60ml，得到fmoc-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin。
46.(1.3)：按照步骤(1.2)的方法，依次向fmoc-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin连接14.3g(22mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、13.4g(22mmol)fmoc-gln(trt)-oh、8.2g fmoc-met-oh，得到全保护五肽树脂fmoc-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin。
47.2、合成全保护四肽片段：
48.(2.1)投料2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.6mmol/g)15g，按照步骤(1.1)的方法向上连接11.2g(26.4mmol)fmoc-glu(otbu)-oh,得到fmoc-glu(otbu)-2-chlorotrityl chloride resin。
49.(2.2)按照步骤(1.2)的方法依次连接20.4g(48mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、16.9g(48mmol)fmoc-leu-oh、20.4g(48mmol)fmoc-glu(otbu)-oh，得到fmoc-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-2-chlorotrityl chloride resin。
50.(2.3)向fmoc-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-met-2-chlorotrityl chloride resin中加入50ml三氟乙醇、18.8ml乙酸、181.2ml二氯甲烷，常温反应2小时，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷洗涤三次，合并滤液，加入nahco3水溶液调节滤液ph＝7，合并水相，40℃减压脱除有机溶剂，在水相中析出白色固体，过滤，滤饼分别用饱和食盐水和纯水洗涤，40℃烘干，得到全保护四肽片段20.7g，即fmoc-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-cooh，收率95％。
51.3、合成全保护七肽片段：
52.(3.1)投料2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.6mmol/g)15g，按照步骤(1.1)的方法连接15.7g(26.4mmol)fmoc-asn(trt)-oh,得到fmoc-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin；
53.(3.2)按照步骤(1.2)的方法依次连接31.1g(48mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、17.8g(48mmol)fmoc-met-oh，18.5g(48mmol)fmoc-phe-oh、20.4g(48mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、18.4g(48mmol)fmoc-ser(tbu)-oh、28.1g(48mmol)fmoc-cys(trt)-oh，得到fmoc-cys(trt)-ser(tbu)-glu(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin；
54.(3.3)向fmoc-cys(trt)-ser(tbu)-glu(otbu)
‑‑
phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-2-chlorotrityl chloride resin中加入80ml三氟乙醇、30ml乙酸、1290ml二氯甲烷，反应后处理得到全保护七肽片段38.2g，即fmoc-cys(trt)-ser(tbu)-glu(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-oh，收率93％。
55.4、十六肽组装：
56.将全保护五肽树脂fmoc-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin用80ml20％的哌啶的n,n-二甲基甲酰胺溶液脱除fmoc保护基30min，抽滤反应液，依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤2次，每次70ml，茚三酮检测树脂阳性，树脂显黑色；将得到的全保护四肽片段称取20g(22mmol)fmoc-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-cooh和4.5g(33mmol)1-羟基苯丙三唑、18.2g(44mmol)6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯溶于100mln,n-二甲基甲酰胺中，溶解澄清后，加入4.6ml(44mmol)n-甲基吗啉活化5min，将活化后的反应液加入树脂载体中，在氮气保护下，常温反应3小时，茚三酮检测树脂阴性，树脂无色透明，抽滤反应液，滤饼依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤，每次80ml，得到fmoc-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin；
57.在fmoc-glu(otbu)-xaa(4)-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin基础上采用相同方法连接全保护七肽片段37.7g(22mmol)fmoc-cys(trt)-ser(tbu)-glu(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-oh，组装完成后，用100ml20％哌啶的n,n-二甲基甲酰胺溶液脱除fmoc保护基30min，异丙醇、n，n-二甲基甲酰胺依次洗涤两次，每次90ml，茚三酮甲醇树脂阳性，分别以甲醇和二氯甲烷洗涤树脂，每次80ml，干燥得到十六肽树脂。
58.5、制备目标十六肽：
59.向干燥后的全保护十六肽树脂中加入264ml三氟乙酸、15ml三异丙基硅烷、12ml苯甲硫醚、9ml纯水，冰浴反应2小时，抽滤，滤饼用少许乙腈洗涤，合并滤液减压浓缩至基本无馏分溢出，向浓缩液中加入冰乙醚，析出白色固体，过滤，滤饼真空干燥，得到十六肽粗品三氟乙酸盐。
60.粗品以20％的乙腈水溶液溶解，过滤，定容。反相色谱纯化(填料：c18)，a相0.1％tfa/h2o,b相0.1％tfa/meoh，a相平衡上样，洗脱程序：20％～80％60min，收集洗脱液。使用50mmol/l乙酸铵体系转盐，分析程序：5％～65％30min，波长215nm，冷冻干燥，得到目标十六肽醋酸盐15.1g，即cys-ser-glu-phe-met-arg-asn-glu-leu-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala，收率65.8％，纯度97％。
61.采用质谱仪对合成产物的结构进行表征，十六肽的分子量为m＝2029.3。由图1及图2可见，所合成的产物的分子量及分子离子峰与十六肽的分子量及分子离子峰一致，说明合成产物为目标十六肽。
62.实施例3
63.在本实施例中，本实施例中的一种十六肽化合物的制备方法的方案与实施例2中方案相同部分不再赘述，将重点描述本实施例中一种十六肽化合物的制备方法的不同点。
64.在本实施例中，合成全保护五肽树脂时，2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.1mmol/g)投料为10g。
65.在本实施例中，合成全保护四肽片段时，2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.6mmol/g)投料为15g，得到20.9g全保护四肽片段fmoc-glu(otbu)-ile-glu(otbu)-glu(otbu)-cooh。
66.在本实施例中，合成全保护七肽片段时，2-chlorotrityl chloride resin(sd＝1.6mmol/g)投料为15g，其中保护氨基酸fmoc-xaa(1)-oh为fmoc-thr(tbu)-oh，fmoc-xaa(2)-oh为fmoc-asp(otbu)-oh、fmoc-xaa(3)-oh为fmoc-arg(pbf)-oh，得到38.6g全保护七肽片段fmoc-cys(trt)-thr(tbu)-asp(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-oh。
67.在本实施例中，进行十六肽固相分段组装，得到全保护十六肽树脂h-cys(trt)-thr(tbu)-asp(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-glu(otbu)-ile-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin。
68.在本实施例中，制备目标十六肽，得到十六肽醋酸盐14.2g，即cys-thr-asp-phe-met-arg-asn-glu-ile-glu-glu-met-gln-arg-arg-ala，收率62％，纯度95％。
69.对比例1
70.本对比例采用多肽固相合成逐个延伸法，，缩合剂选用苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，合成十六肽，序列与实施例1相同。
71.称取10g2-chlorotrityl chloride resin(sd＝0.47mmol/g)，按照实施例2步骤一的技术方案，连接1.6g(5.17mmol)fmoc-ala-oh，合成得到fmoc-ala-2-chlorotrityl chloride resin；
72.向fmoc-ala-2-chlorotrityl chloride resin加入20％哌啶的n,n-二甲基甲酰胺溶液60ml，脱除fmoc保护基30min，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n，n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次60ml，茚三酮检测树脂阳性，树脂显黑色；向合成柱加入60ml n,n-二甲基甲酰胺、6.1g(9.4mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、1.9g(14.1mmol)1-羟基苯丙三唑、5.4g(14.1mmol)苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐，3.1ml(18.8mmol)n,n-二异丙基乙胺，在氮气保护下，常温反应2小时，茚三酮检测树脂阴性，树脂无色透明，抽滤，滤饼依次用异丙醇、n,n-二甲基甲酰胺洗涤两次，每次60ml，得到fmoc-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin；
73.依次连接6.1g(9.4mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、5.7g(9.4mmol)fmoc-gln(trt)-oh、3.5g(9.4mmol)fmoc-met-oh、4g(9.4mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、4g(9.4mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、3.3g(9.4mmol)fmoc-leu-oh、4g(9.4mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、5.6g(9.4mmol)fmco-asn(trt)-oh、6.1g(9.4mmol)fmoc-arg(pbf)-oh、3.5g(9.4mmol)fmoc-met-oh，3.6g(9.4mmol)fmoc-phe-oh、4g(9.4mmol)fmoc-glu(otbu)-oh、3.6g(9.4mmol)fmoc-ser(tbu)-oh、5.5g(9.4mmol)fmoc-cys(trt)-oh，得到十六肽树脂h-cys(trt)-ser(tbu)-glu(otbu)-phe-met-arg(pbf)-asn(trt)-glu(otbu)-leu-glu(otbu)-glu(otbu)-met-gln(trt)-arg(pbf)-arg(pbf)-ala-2-chlorotrityl chloride resin；
74.向十六肽树脂中加入250ml裂解切割液，反应后处理，得到十六肽粗品，纯度60％，如图3所示。十六肽粗品经反相色谱制备纯化、转盐、冷冻干燥，得到2.74g十六肽醋酸盐，收率28％，纯度95％。
75.根据对比例1可知：采用固相逐个延伸法合成目标十六肽，固相载体的上载量小，且合成收率大幅降低。粗品纯度较差，相较于本发明实施例2，本发明的固相分段组装合成技术方案，合成收率提高了2倍以上。
76.以上对本发明实施例公开的一种十六肽化合物及其制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的一种十六肽化合物及其制备方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。