甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用与流程

甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用
1.本技术是申请人为江苏豪森药业集团有限公司、上海翰森生物医药科技有限公司、申请日为2019年01月31日、申请号为201980001502.7、发明名称为“甾族类衍生物调节剂、其制备方法和应用”的分案申请。
技术领域
2.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种甾族类衍生物调节剂及其制备方法和应用。


背景技术：

3.gabaa受体是细胞膜上的化学门控通道，属于离子型受体。广泛分布于神经系统内，可与抑制性神经递质gaba(γ-氨基丁酸)结合，导致氯离子通道开放，引起神经元的抑制。gabaa受体调节剂(四氢孕酮)是gabaa受体的正性调节剂。四氢孕酮与突触内gabaa受体调节剂结合后能够增加该受体上的氯离子通道开放频率，是氯离子内流增加，从而增加phasic电流，产生快速抑制效应，降低神经兴奋性，从而产生抗焦虑抗抑郁作用；四氢孕酮与突触外gabaa受体结合，产生一种持续性氯离子电流，介导了一种持久的持续性的抑制效应。四氢孕酮还可以增加神经营养因子(bdnf)的含量，促进海马神经元再生，产生神经保护作用，从而改善焦虑抑郁症状，但具体作用机制尚未明确。
4.重度抑郁症(mdd)是一种常见的，慢性复发性疾病，它所导致的疾病负担和不良后果越来越严重。虽然在过去的40年，抗抑郁药的研发和临床应用有了很大发展，但大多数抗抑郁药(氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰等)的起效需2～4周，而重度抑郁症特别是由自杀倾向的抑郁症病人的临床处理往往需要及时和迅速，所以急需开发快速起效的抗抑郁药物。
5.过去二十年来，抑郁症治疗的发现和发展方面几乎没有什么创新，gabaa受体调节剂的发展目标是通过改变mdd的治疗方案来改变患者的期待。如果研制成功，gabaa受体调节剂有可能成为二十多年来第一个为治疗抑郁症提供真正新作用机制的药物。目前包括sage therapeutics和marinus等公司在内的国外药企正在全力进行gabaa受体调节剂的开发。
6.现已公开的gabaa受体调节剂专利申请包括：wo2003077919、wo2014169833、wo2016061537、wo2015180679和wo2015027227。
7.gabaa受体调节剂作为药物在医药行业热门的靶点，目前具有良好的应用前景，
8.其一：gabaa受体调节剂可应用于重度抑郁症(mdd)，mdd中国每年的发病率约为2％，具有巨大的市场潜力。
9.其二：现有的抗抑郁药起效慢，常需3～4周，且失败率高，可达40％，需要长期用药。gabaa受体调节剂可在24小时内产生显著的抗抑郁作用，用药效果长达数天至两周。
10.其三：gabaa受体调节剂可以满足mdd患者每日一次的口服治疗需求。


技术实现要素：

11.本发明的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(i)所示的化合物结构如下：
[0012][0013]
其中：
[0014]
x选自-cr
17-或-n-；
[0015]
y选自-cr
23r24-、-s(ch2)
n1-、-p(ch2)
n1-、-o(ch2)
n1-、-(ch2)
n1
nr
22-、、
[0016]rx
、ry、rz和rf相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、巯基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0017]
或者，r
x
、ry、rz和rf任意两个相邻或不相邻的基团链接可形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
和-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
中的一个或多个取代基所取代；
[0018]
再或者，r
x
、ry、rz和rf任意两个相邻的两个基团不存在，形成一个双键；
[0019]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0020]
当x选自-cr
17-时，r
17
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0021]
或者，r
17
与r
x
、ry、rz和rf中任意基团链接可形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
和-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
中的一个或多个取代基所取代；
[0022]r22
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0023]r23
、r
24
、r
25
和r
26
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
m为0、1、3、4、5、6、7、8、9或10的整数；
(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0043]r23
、r
24
、r
25
和r
26
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0044]
n为1或2的整数；
[0045]
m1为0、1或2的整数；且
[0046]
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
[0047]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(ii)所示的化合物，其为通式(iii-a)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0048][0049]
其中：
[0050]
z选自-cr
23r24-、-nr
23-、-(ch2)
n1
o(ch2)
n2-或-o-；优选为亚甲基；
[0051]
环c选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0052]
rc相同或不同，选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)nr
23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，
(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
s(o)(＝nr
23
)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0061]
x、m1和n1如通式(ii)所述。
[0062]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(ii)所示的化合物，其为通式(iii-b)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0063][0064]
其中：
[0065]
r5选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
烷氧基；
[0066]r19
选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、-(ch2)
n1
or
23
或-(ch2)
n1
sr
23
；
[0067]
rc选自氢原子、氰基或c
1-6
烷基；
[0068]
z为0、1或2的整数；且
[0069]
n为0、1或2。
[0070]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(ii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(iv-a)和(iv-b)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0071][0072]
其中：
[0073]r3a
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
烷氧基；
[0074]r19
选自氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(＝nr
23
)r
24
或-(ch2)
n1
sr
23
；
[0075]
ra选自氢原子、氰基、卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、羟烷基、杂环
基、杂芳基、-(ch2)
n1
cr
23r24r25
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(＝nr
23
)r
24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
；其中所述的烷基、环烷基、杂环基或杂芳基任选进一步被选自氢原子、烷基、卤素、氰基、羟基、环烷基、杂环基和杂芳基中的一个或多个所取代；
[0076]
x为0、1或2的整数，且
[0077]
r5、m1和n1如权利要求2所述。
[0078]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(ii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(viii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0079][0080]
其中：
[0081]
环a、z、ra和x如通式(iii)所述。
[0082]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(vi)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0083][0084]
其中：
[0085]
z选自-cr
23r24-、-(ch2)
n1
nr
23-、-(ch2)
n1
o(ch2)
n2-或-o-；优选为亚甲基；
[0086]
环b选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0087]
rb相同或不同，选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)nr
23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
23
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷
基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；且
[0088]
y选自0、1、2、3或4的整数。
[0089]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(viii)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0090][0091]
其中：
[0092]r21
选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(ch2)
n1r23
、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
nr
23
c(o)r
24
或-(ch2)
n1
nr
23
s(o)
m1r24
，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-(ch2)
n1r25
、-(ch2)
n1
or
25
、-(ch2)
n1
sr
25
、-(ch2)
n1
c(o)r
25
、-(ch2)
n1
c(o)or
25
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r25
、-(ch2)
n1
nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nr
25r26
、-(ch2)
n1
c(o)nhr
25
、-(ch2)
n1
nr
25
c(o)r
26
和-(ch2)
n1
nr
25
s(o)
m1r26
中的一个或多个取代基所取代；
[0093]r23
～r
26
、m1和n1如权利要求1所述。
[0094]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其为通式(x)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
[0095][0096]
其中：
[0097]
m选自-cr
23-或氧原子；
[0098]
y选自-s(ch2)
n1-、
(ch2)
n1
c(o)r
23
、-(ch2)
n1
c(o)nr
23r24
、-(ch2)
n1
c(o)or
23
或-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
，其中所述的c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、c
1-6
羟烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氢原子、c
1-6
烷基、卤素、氰基、羟基、c
3-6
环烷基、c
1-6
羟烷基、5-10元杂环基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0105]r23
和r
24
各自独立的选自氢原子、c
1-6
烷基或3-8元杂环基。
[0106]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受盐，
[0107]
其中：
[0108]
z选自-ch
2-、-ch2nh-、-ch2o-、-ch
2-、-nh-或-nhso
2-；
[0109]r3a
选自c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
烷氧基；优选c
1-3
烷基或c
1-3
烷氧基；更优选甲基或甲氧基甲基；
[0110]
r5选自氢原子、卤素、氰基、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基或c
1-6
烷氧基；优选氢原子和c
1-3
烷基；
[0111]r19
选自氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、-(ch2)
n1
or
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
、-(ch2)
n1
s(o)(＝nr
23
)r
24
或-(ch2)
n1
sr
23
；优选氰基、卤素、c
1-3
烷氧基、c
1-3
卤代烷基、-(ch2)
n1
sr
23
、-(ch2)
n1
s(o)
m1r23
或-(ch2)
n1
s(o)(＝nr
23
)r
24
；更优选卤素；
[0112]
或者，r5和r
19
任意两个相邻的基团之间可形成一个c
3-6
环烷基，优选环丙基。
[0113]
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
[0114]
[0115]
[0116]
[0117]
[0118]
[0119]
[0120][0121]
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0122]
本发明进一步涉及任一所示的通式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受
的盐，或所述的药物组合物在制备gabaa受体调节剂药物中的应用。
[0123]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗cns相关疾病的药物中的应用，其中所述cns相关疾病是选自睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆障碍和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。。
[0124]
本发明进一步涉及通式(i)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗cns相关疾病的方法。
[0125]
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗cns相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
[0126]
发明的详细说明
[0127]
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0128]
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
[0129]
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-ch
2-、“亚乙基”指-(ch2)
2-、“亚丙基”指-(ch2)
3-、“亚丁基”指-(ch2)
4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
[0130]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
[0131]
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0132][0133]
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
[0134][0135]
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0136][0137]
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0138][0139]
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷
基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0140]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基和1,4-二氮杂烷基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、1,4-二氮杂烷基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
[0141]
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0142][0143][0144]
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0145][0146]
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或s(o)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0147][0148]
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0149]
等。
[0150]
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
[0151]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0152]
[0153]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0154]
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、四唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或嘧啶基；更有选三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基或咪唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0155][0156]
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0157]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0158]“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0159]“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
[0160]“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
[0161]“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂
环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0162]“炔基”指(ch≡c-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
[0163]“羟基”指-oh基团。
[0164]“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0165]“氨基”指-nh2。
[0166]“氰基”指-cn。
[0167]“硝基”指-no2。
[0168]“羧基”指-c(o)oh。
[0169]“thf”指四氢呋喃。
[0170]“etoac”指乙酸乙酯。
[0171]“meoh”指甲醇。
[0172]“dmf”指n、n-二甲基甲酰胺。
[0173]“dipea”指二异丙基乙胺。
[0174]“tfa”指三氟乙酸。
[0175]“mecn”指乙晴。
[0176]“dma”指n,n-二甲基乙酰胺。
[0177]“et2o”指乙醚。
[0178]“dce”指1,2二氯乙烷。
[0179]“dipea”指n，n-二异丙基乙胺。
[0180]“nbs”指n-溴代琥珀酰亚胺。
[0181]“nis”指n-碘代丁二酰亚胺。
[0182]“cbz-cl”指氯甲酸苄酯。
[0183]“pd2(dba)
3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
[0184]“dppf”指1,1
’‑
双二苯基膦二茂铁。
[0185]“hatu”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲六氟磷酸酯。
[0186]“khmds”指六甲基二硅基胺基钾。
[0187]“lihmds”指双三甲基硅基胺基锂。
[0188]“meli”指甲基锂。
[0189]“n-buli”指正丁基锂。
[0190]“nabh(oac)
3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
[0191]“x选自a、b、或c”、“x选自a、b和c”、“x为a、b或c”、“x为a、b和c”等不同用语均表达了相同的意义，即表示x可以是a、b、c中的任意一种或几种。
[0192]
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
[0193]“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
[0194]“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0195]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0196]“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
[0197]
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
[0198]
实施例
[0199]
本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)来确定的。nmr化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代甲醇(cd3od)和氘代氯仿(cdcl3)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0200]
液质联用色谱lc-ms的测定用agilent 1200infinity series质谱仪。hplc的测定使用安捷伦1200dad高压液相色谱仪(sunfire c18 150
×
4.6mm色谱柱)和waters 2695-2996高压液相色谱仪(gimini c18 150
×
4.6mm色谱柱)。
[0201]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，tlc采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0202]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
[0203]
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
[0204]
实施例1
[0205]
1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0206][0207]
第一步：(8s,9s,10s,13s,14s)-10-氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(6h)-二酮
[0208][0209]
100ml三口瓶中依次加入(8r,9s,,13s,14s)-3-羟基-13-甲基-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-十氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2.7g,10mmol)和乙腈(100ml)，搅拌下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(3.6g，10mmol)。油浴加热升温至45℃，反应5小时后冷却至室温，反应液浓缩，用二氯甲烷(100ml)溶解后用饱和食盐水洗涤(30mlx3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(8s,9s,10s,13s,14s)-10-氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(6h)-二酮(1.8g，淡黄色固体，产率：62.5％)。
[0210]
ms m/z(esi):289.1[m+h]
+
.
[0211]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.12-7.05(m,1h),6.30-6.19(m,1h),6.04(s,1h),2.70-2.60(m,1h),2.52-2.45(m,2h),2.16-1.86(m,7h),1.65-1.18(m,5h),0.98(s,3h).
[0212]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-165.20.
[0213]
第二步：(5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮
[0214][0215]
100ml单口瓶中加入(8s,9s,10s,13s,14s)-10-氟-13-甲基-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(6h)-二酮(1.8g，6.25mmol)溶于乙醇(50ml)中，室温下搅拌2-3分钟后，加入钯硫酸钡催化剂(300mg)，加毕室温条件下氢气环境中搅拌5小时。将反应混合液过滤，用20ml二氯甲烷溶解，有白色固体析出，过滤，滤液旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(600mg，白色固体，产率：32.9％)。
[0216]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.63-2.45(m,2h),2.43-2.33(m,3h),2.30-1.80(m,8h),1.75-1.55(m,5h),1.45-1.35(m,3h),1.25-1.18(m,1h),0.94(s,3h).
[0217]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-159.89.
[0218]
第三步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0219]
[0220]
100ml三口瓶中加入2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(1.45g,6.6mmol)溶于无水甲苯(15ml)中，冰浴冷却至0～5℃，氮气保护下滴加三甲基铝(1.7ml,2m,3.3mmol)，加毕自然升温至室温，搅拌1小时。反应液冷却至-78℃，(5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(320mg，1.1mmol)的甲苯(5ml)溶液滴加至上述反应液中，反应液在-78℃下反应1小时。然后滴加甲基溴化镁(1.0ml，3m，3mmol)，反应液在-78℃下反应1小时。反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(20ml)萃取，有大量白色固体析出，过滤，滤液分层，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：2/1)纯化得到(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(250mg，白色固体，产率：74.0％)
[0221]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.46(dd,j＝19.3,8.7hz,1h),2.17
–
1.72(m,8h),1.71
–
1.44(m,10h),1.38(s,3h),1.34
–
1.11(m,3h),0.90(s,3h).
[0222]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.16.
[0223]
第四步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-17-亚乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0224][0225]
100ml三口瓶中依次加入叔丁醇钾(500mg,4.5mmol)，四氢呋喃(15ml)，反应液冷却至0℃，分批加入乙基三苯基溴化膦(1.82g,4.8mmol)，反应液在60℃下搅拌2小时，将(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(250mg，0.75mmol)加入到上述反应液中，反应液在60℃下反应8小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯(20ml)萃取,经饱和食盐水洗涤(10mlx2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-17-亚乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(110mg，白色固体，收率42％)。
[0226]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.15-5.08(m,1h),2.40-1.80(m,8h),1.65
–
1.45(m,13h),1.36(s,3h),1.31
–
1.05(m,4h),0.89(s,3h).
[0227]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-157.91.
[0228]
第五步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0229][0230]
(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-17-亚乙基-10-氟-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯
并[a]菲-3-酚(110mg，0.35mmol)溶于干燥四氢呋喃(5ml)中，室温下加入硼烷四氢呋喃络合物(1.1ml,1m,1.05mmol)，加毕搅拌1小时。反应液用冰水浴冷却，慢慢滴加naoh(10％，1.5ml)，有大量气体放出，然后慢慢滴加双氧水(30％，2ml)，反应液在室温下搅拌1小时，反应液用乙酸乙酯萃取(10mlx2)，用10％的硫代硫酸钠洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(100mg，白色固体)。
[0231]
第六步：1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0232][0233]
(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(100mg,0.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入氯铬酸吡啶(130mg,0.6mmol)，室温条件下搅拌12小时。反应液过滤，减压浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：5/1)，得到得到1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,白色固体，产率：81％)。
[0234]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.53(t,j＝9.0hz,1h),2.23-2.16(m,1h),2.12(s,3h),2.10-1.83(m,5h),1.73-1.42(m,12h),1.38(s,3h),1.35-1.02(m,4h),0.64(s,3h).
[0235]
实施例2
[0236]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0237][0238]
第一步：2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0239][0240]
1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.25mmol)溶于甲醇(5ml)，加入3滴溴化氢和3滴液
溴，室温条件下搅拌12小时。反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mlx2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到得到2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，81％)，直接用于下一步反应。
[0241]
第二步：1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0242][0243]
2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入4-氰基吡唑(46mg，0.5mmol)和碳酸钾(84mg，0.6mmol)反应液在室温条件下搅拌5h。反应液过滤，浓缩，用prep-hplc分离得产品(25mg，白色固体，产率30.3％)。
[0244]
ms m/z(esi):428.3[m+h]
+
.
[0245]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),7.81(s,1h),5.10-4.83(m,2h),2.60(t,j＝8.8hz,1h),2.28-2.18(m,1h),2.15-2.07(m,2h),2.05
–
1.75(m,5h),1.69
–
1.45(m,10h),1.38(s,3h),1.35
–
1.23(m,3h),1.19
–
1.07(m,1h),0.70(s,3h).
[0246]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.28.
[0247]
实施例3和实施例4
[0248]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(3)
[0249]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(4)
[0250][0251]
2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入3-氰基吡唑(46mg，0.5mmol)和碳酸钾(84mg，0.6mmol)反应液在室温条件下搅拌5h。反应液过滤，浓缩，用prep-hplc分离得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(3)(18mg，白色固体，产率21.9％)和产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(4)(5mg，白色固体，产率6.0％)。
[0252]
实施例3：
[0253]
ms m/z(esi):428.1[m+h]
+
.
[0254]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),6.74(d,j＝2.4hz,1h),5.15-4.85(m,2h),2.60(t,j＝8.9hz,1h),2.26-2.16(m,1h),2.05-1.90(m,2h),1.85
–
1.73(m,3h),1.67
–
1.43(m,12h),1.38(s,3h),1.38
–
1.25(m,3h),1.18
–
1.06(m,1h),0.71(s,3h).
[0255]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.21.
[0256]
实施例4：
[0257]
ms m/z(esi):428.1[m+h]
+
.
[0258]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),6.76(d,j＝2.4hz,1h),5.15-4.85(m,2h),2.78(dd,j＝8.0,2.8hz，1h),2.10-1.73(m,7h),1.70
–
1.36(m,11h),1.35(s,3h),1.32
–
1.10(m,4h),0.98(s,3h).
[0259]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.42.
[0260]
实施例5和实施例6
[0261]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(5)
[0262]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(6)
[0263][0264]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(5)(35.5mg，白色固体，产率43％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(6)(12.3mg，白色固体，产率14.9％)。
[0265]
实施例5：
[0266]
ms m/z(esi):471.3[m+h]
+
.
[0267]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),6.59(d,j＝2.1hz,1h),5.05-4.92(m,2h),2.59(t,j＝8.8hz,1h),2.25-2.15(m,1h),2.15-2.05(m,2h),2.03
–
1.69(m,5h),1.70
–
1.41(m,12h),1.38(s,3h),1.06(m,4h),0.71(s,3h).
[0268]
实施例6：
[0269]
ms m/z(esi):471.3[m+h]
+
.
[0270]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝1.3hz,1h),6.61(d,j＝2.3hz,1h),5.07-4.90(m,2h),2.77(dd,j＝7.9,3.0hz,1h),2.12
–
1.72(m,9h),1.72
–
1.38(m,11h),1.34(s,3h),1.33-1.04(m,4h),0.96(s,3h).
[0271]
实施例7和实施例8
[0272]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(7)
[0273]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8)
[0274][0275]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(7)(22mg，白色固体，产率32.9％)和产物1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(8)(8mg，白色固体，产率11.5％)。
[0276]
实施例7：
[0277]
ms m/z(esi):471.2[m+h]
+
.
[0278]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,2h),5.05
–
4.85(m,2h),2.60(t,j＝8.0hz,1h),2.30-2.15(m,1h),2.15-2.05(m,2h),2.01
–
1.93(m,2h),1.92
–
1.83(m,1h),1.81
–
1.71(m,2h),1.71
–
1.43(m,10h),1.38(s,3h),1.35
–
1.25(m,3h),1.19
–
1.10(m,1h),0.71(s,3h).
[0279]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-56.44,-158.26.
[0280]
实施例8：
[0281]
ms m/z(esi):471.3[m+h]
+
.
[0282]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),7.73(s,1h),5.29-5.19(m,2h),2.79(dd,j＝7.9,2.7hz,1h),2.10-2.03(m,1h),1.95-1.75(m,6h),1.65
–
1.25(m,17h),1.19
–
1.10(m,1h),0.98(s,3h).
[0283]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-56.42,-158.43.
[0284]
实施例9和实施例10
[0285]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(9)
[0286]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(10)
[0287]
[0288]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例6第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(9)(32mg，白色固体，产率32.9％)和产物1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-1,2,3-三唑-2-基)乙烷-1-酮(10)(20mg，白色固体，产率20.5％)。
[0289]
实施例9：
[0290]
ms m/z(esi):404.2[m+h]
+
.
[0291]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.65(s,1h),5.30-5.13(m,2h),2.65(t,j＝8.0hz,1h),2.25-2.15(m,1h),2.13-2.03(m,2h),2.05
–
1.75(m,5h),1.68
–
1.43(m,10h),1.38(s,3h),1.35
–
1.25(m,3h),1.19
–
1.10(m,1h),0.71(s,3h).
[0292]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.26.
[0293]
实施例10：
[0294]
ms m/z(esi):404.2[m+h]
+
.
[0295]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.69(s,2h),5.24(s,2h),2.57(t,j＝8.0hz,1h),2.27-2.16(m,1h),2.15-2.07(m,2h),2.05
–
1.75(m,5h),1.68
–
1.43(m,10h),1.38(s,3h),1.35
–
1.25(m,3h),1.19
–
1.05(m,1h),0.74(s,3h).
[0296]
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ-158.24.
[0297]
实施例11
[0298]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0299][0300]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例6第八步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(11)(24mg，白色固体，产率29％)。
[0301]
ms m/z(esi):417.3[m+h]
+
.
[0302]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,1h),7.18(s,1h),4.90-4.79(m,2h),2.56(t,j＝8.9hz,1h),2.27-2.13(m,1h),2.11(s,3h),2.06-1.80(m,4h),1.80-1.40(m,11h),1.38(s,3h),1.35-1.19(m,5h),1.18
–
1.03(m,1h),0.71(s,3h).
[0303]
实施例12和实施例13
[0304]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12)
[0305]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(13)
[0306][0307]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(12)(12mg，白色固体，产率16％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(13)(9mg，白色固体，产率12％)。
[0308]
实施例12：
[0309]
ms m/z(esi):405.2[m+h]
+
.
[0310]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.57(s,1h),5.46(s,2h),2.64(t,j＝8.0hz,1h),2.28-2.19(m,1h),2.18-2.07(m,2h),2.05
–
1.75(m,4h),1.71
–
1.43(m,11h),1.38(s,3h),1.34
–
1.26(m,3h),1.21
–
1.11(m,1h),0.75(s,3h).
[0311]
实施例13：
[0312]
ms m/z(esi):405.2[m+h]
+
.
[0313]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(s,1h),5.35-5.15(m,2h),2.67(t,j＝8.0hz,1h),2.30-2.19(m,1h),2.15-2.07(m,1h),2.05
–
1.75(m,4h),1.68
–
1.45(m,11h),1.39(s,3h),1.35
–
1.25(m,4h),1.20
–
1.10(m,1h),0.71(s,3h).
[0314]
实施例14和实施例15
[0315]
2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(15)
[0316]
2-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(16)
[0317][0318]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例6第八步得产品2-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(14)(11mg，产率14％)和2-(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(15)(31mg，产率41％)。
[0319]
实施例14：
[0320]
ms m/z(esi):453.3[m+h]
+
.
[0321]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(dd,j＝6.6,3.0hz,2h),7.40(dd,j＝6.6,3.0hz,2h),5.53(t,j＝4.7hz,2h),2.64(t,j＝8.9hz,1h),2.34
–
1.41(m,16h),1.38(s,3h),1.35
–
0.97(m,6h),0.78(s,3h).
[0322]
实施例15：
[0323]
ms m/z(esi):453.3[m+h]
+
.
[0324]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝7.5hz,1h),7.50(t,j＝7.5hz,1h),7.46
–
7.30(m,2h),5.42(s,2h),2.70(t,j＝8.5hz,1h),2.35
–
1.42(m,16h),1.38(s,3h),1.35
–
1.01(m,6h),0.77(s,3h).
[0325]
实施例16和实施例17
[0326]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)乙烷-1-酮(16)
[0327]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙烷-1-酮(17)
[0328][0329]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例6第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(16)(9.2mg，白色固体，产率10.5％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(17)(16mg，白色固体，产率18.3％)。
[0330]
实施例16：
[0331]
ms m/z(esi):454.2[m+h]
+
.
[0332]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.33(s,1h),8.19(s,1h),8.13(s,1h),7.72(s,1h),5.42-5.25(m,2h),2.70(t,j＝8.0hz,1h),2.30-2.10(m,3h),2.05-1.85(m,8h),1.70
–
1.45(m,7h),1.39(s,3h),1.32
–
1.25(m,3h),0.90-0.85(m,1h),0.75(s,3h).
[0333]
实施例17：
[0334]
ms m/z(esi):454.2[m+h]
+
.
[0335]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.36(s,1h),8.13(s,1h),7.71(s,1h),5.32-5.25(m,2h),2.69(t,j＝8.0hz,1h),2.25-2.10(m,3h),2.05-1.75(m,5h),1.70
–
1.45(m,10h),1.39(s,3h),1.35
–
1.25(m,3h),1.20-1.10(m,1h),0.76(s,3h).
[0336]
实施例18、实施例19和实施例20
[0337]
2-(5-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(18)
[0338]
2-(6-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(19)
[0339]
2-(5-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(20)
[0340][0341]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得2-(5-氟-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(18)(20mg，白色固体，产率14.9％)，2-(6-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(19)(18mg，白色固体，产率13.1％)和2-(5-氟-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(20)(19mg，白色固体，产率13.9％)。
[0342]
实施例18：
[0343]
ms m/z(esi):472.3[m+h]
+
.
[0344]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(dd,j＝9.3,4.7hz,1h),7.47(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.21(m,1h),5.55-5.45(m,2h),2.65(t,j＝8.8hz,1h),2.32
–
2.08(m,3h),2.04
–
1.45(m,15h),1.38(s,3h),1.35
–
1.23(m,3h),1.20-1.10(m,1h),0.78(s,3h).
[0345]
实施例19：
[0346]
ms m/z(esi):472.3[m+h]
+
.
[0347]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(dd,j＝8.9,4.4hz,1h),7.20-7.10(m,1h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),5.45-5.35(m,2h),2.69(d,j＝8.7hz,1h),2.31
–
2.08(m,3h),2.04
–
1.45(m,15h),1.39(s,3h),1.35-1.25(m,3h),1.20-1.10(m,1h),0.76(s,3h).
[0348]
实施例20：
[0349]
ms m/z(esi):472.3[m+h]
+
.
[0350]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(d,j＝7.9hz,1h),7.35-7.28(m,2h),5.45-5.35(m,2h),2.69(d,j＝8.7hz,1h),2.31
–
2.08(m,3h),2.04
–
1.45(m,15h),1.39(s,3h),1.35-1.25(m,3h),1.20-1.10(m,1h),0.76(s,3h).
[0351]
实施例21和实施例22
[0352]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)乙烷-1-酮(21)
[0353]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-酮(22)
[0354][0355]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例6第二步得1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2h-吲唑-2-基)乙烷-1-酮(21)(15.0mg，白色固体，产率27.2％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4,5,6,7-四氢-1h-吲唑-1-基)乙烷-1-酮(22)(8.0mg，白色固体，产率12.1％)。
[0356]
实施例21：
[0357]
ms m/z(esi):457.2[m+h]
+
.
[0358]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.10(s,1h),4.90
–
4.85(m,2h),2.72-2.66(m,2h),2.62-2.52(m,3h),2.25-1.40(m,22h),1.37(s,3h),1.33
–
1.23(m,3h),1.17-1.07(m,1h),0.71(s,3h).
[0359]
实施例22：
[0360]
ms m/z(esi):457.2[m+h]
+
.
[0361]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(s,1h),4.85
–
4.75(m,2h),2.60-2.50(m,3h),2.45-2.39(m,2h),2.25-1.40(m,22h),1.37(s,3h),1.33
–
1.23(m,3h),1.15-1.05(m,1h),0.71(s,3h).
[0362]
实施例23
[0363]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((4-氟苯基)氨基)乙烷-1-酮
[0364][0365]
2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入4-氟苯胺(42mg，0.4mmol)和三乙胺(60mg，0.6mmol)。反应液在室温条件下搅拌5h。反应液浓缩，用prep-hplc分离得产品(18mg，白色固体，产率21％)。
[0366]
ms m/z(esi):446.3[m+h]
+
.
[0367]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.94-6.88(m,2h),6.58
–
6.53(m,2h),3.96
–
3.85(m,2h),2.57(t,j＝8.0hz,1h),2.30-2.20(m,1h),2.15-2.06(m,1h),2.05
–
1.71(m,6h),1.68
–
1.43(m,10h),1.38(s,3h),1.34
–
1.20(m,3h),1.18
–
1.07(m,1h),0.68(s,3h).
[0368]
实施例24
[0369]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环
戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-氟苯基)氨基)乙烷-1-酮
[0370][0371]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例23得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-氟苯基)氨基)乙烷-1-酮(11mg，白色固体，产率20.5％)。
[0372]
ms m/z(esi):446.2[m+h]
+
.
[0373]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.04
–
6.92(m,2h),6.71
–
6.61(m,1h),6.60
–
6.52(m,1h),4.03
–
3.86(m,2h),2.58(t,j＝8.8hz,1h),2.33
–
1.44(m,18h),1.38(s,3h),1.33
–
1.05(m,4h),0.69(s,3h).
[0374]
实施例25
[0375]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟苯基)氨基)乙烷-1-酮
[0376][0377]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例23得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟苯基)氨基)乙烷-1-酮(4.5mg，白色固体，产率7.0％)。
[0378]
ms m/z(esi):446.2[m+h]
+
.
[0379]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15
–
7.07(m,1h),6.51
–
6.38(m,2h),6.30(d,j＝11.4hz,1h),3.98
–
3.85(m,2h),2.57(t,j＝8.8hz,1h),2.12
–
1.64(m,18h),1.38(s,3h),1.30
–
1.26(m,3h),1.18
–
1.11(m,1h),0.68(s,3h).
[0380]
实施例26
[0381]
2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0382][0383]
将(2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg，0.193mmol)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入2,4-二氟苯胺(37mg，0.289mmol)和碳酸钾(53mg，0.438mmol)，然后在室温搅拌16h。向反应液中加水(15ml)，用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(15ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，然后制备色谱分离得到白色固体2-((2,4-二氟苯基)氨基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(7mg，产率：7.8％)。
[0384]
ms m/z(esi):464.2[m+h]
+
.
[0385]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84
–
6.70(m,2h),6.50-6.45(m,1h),3.98-3.88(m,2h),2.57(t,j＝8.9hz,1h),2.31
–
2.19(m,1h),2.10(m,1h),2.04
–
1.74(m,7h),1.51
–
1.44(m,5h),1.38(s,3h),1.37
–
1.20(m,8h),1.13(m,2h),0.69(s,3h).
[0386]
实施例27
[0387]
5-氟-2-((2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)氨基)苯甲腈
[0388][0389]
将2-氨基-5-氟苯甲腈(147mg,1.08mmol)溶解在0摄氏度的四氢呋喃(5ml)中，然后加入钠氢(29mg,0.72mmol)在0摄氏度搅拌40分钟，然后滴加2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(150mg,0.36mmol)和四氢呋喃(2ml)的混合溶液在0摄氏度搅拌30分钟，向反应液中加水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，然后经过制备色谱分离纯化，得到5-氟-2-((2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)氨基)苯甲腈(10mg，白色固体，产率：6％)
[0390]
ms m/z(esi):471.2[m+h]
+
.
[0391]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(dd,j＝9.6,3.0hz,1h),7.10
–
7.01(m,1h),6.62(dd,j＝9.1,4.5hz,1h),4.90-4.73(m,2h),2.58(t,j＝8.8hz,1h),2.28-1.78(m,9h),1.65-1.58(m,3h),1.61-1.44(m,4h),1.38(s,3h),1.31-1.26(m,4h),1.15-1.09(m,2h),0.90-0.86(m,2h),0.73(s,3h).
[0392]
实施例28
[0393]
1-((3s,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟吡啶-4-基)氨基)乙烷-1-酮
[0394][0395]
将4-氨基-3-氟吡啶(32.4mg，0.28mmol)，2-溴-1-((3s,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg，0.14mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入三乙胺(42.5mg，0.42mmol)，室温搅拌过夜。加入5ml水，乙酸乙酯萃取(30mlx3)，饱和食盐水(20ml)洗一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干，用prep-hplc分离得产品1-((3s,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((3-氟吡啶-4-基)氨基)乙烷-1-酮(6.1mg，白色固体，产率9.7％)。
[0396]
ms m/z(esi):447.2[m+h]
+
.
[0397]
实施例29
[0398]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(哒嗪-4-氧基)乙烷-1-酮
[0399][0400]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(哒嗪-4-氧基)乙烷-1-酮(19mg，白色固体，产率30.5％)。
[0401]
ms m/z(esi):431.2[m+h]
+
.
[0402]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.72(s,1h),6.60(s,1h),4.99
–
4.73(m,2h),2.67
–
2.54(m,1h),2.32
–
1.49(m,18h),1.38(s,3h),1.31
–
1.01(m,4h),0.71(s,3h).
[0403]
实施例30和施例32
[0404]
5-氟-2-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(30)
[0405]
5-氟-2-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32)
[0406][0407]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品5-氟-2-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(30)(14.5mg，白色固体，产率21.2％)和5-氟-2-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32)(13.5mg，白色固体，产率19.8％)。
[0408]
实施例30：
[0409]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31(dd,j＝7.4,3.1hz,1h),7.25
–
7.18(m,1h),6.74(dd,j＝9.3,4.0hz,1h),4.69
–
4.53(m,2h),2.90(t,j＝8.7hz,1h),2.32
–
1.43(m,18h),1.37(s,3h),1.31
–
1.03(m,4h),0.70(s,3h).
[0410]
实施例32：
[0411]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.32(m,1h),7.25
–
7.17(m,2h),5.67
–
5.40(m,2h),3.40(t,j＝8.9hz,1h),2.44
–
1.08(m,25h),0.73(s,3h).
[0412]
实施例31
[0413]
3-氟-4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
[0414][0415]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品3-氟-4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(13mg，白色固体，产率19.0％)。
[0416]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50
–
7.34(m,2h),6.86(t,j＝8.4hz,1h),4.76
–
4.59(m,2h),2.79(t,j＝8.9hz,1h),2.29
–
1.42(m,17h),1.38(s,3h),1.34
–
1.07(m,5h),0.70(s,3h).
[0417]
实施例33
[0418]
4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
[0419][0420]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(27.5mg，白色固体，产率41.9％)。
[0421]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝8.8hz,2h),6.92(d,j＝8.8hz,2h),4.65
–
4.52(m,2h),2.77(t,j＝8.7hz,1h),2.24
–
1.49(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.25(m,3h),1.18
–
1.06(m,1h),0.71(s,3h).
[0422]
实施例34
[0423]
4-氟-3-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
[0424][0425]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品4-氟-3-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(32mg，白色固体，产率46.9％)。
[0426]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.27(m,1h),7.20(dd,j＝10.6,8.4hz,1h),7.11(dd,j＝7.6,1.9hz,1h),4.76
–
4.51(m,2h),2.77(t,j＝8.9hz,1h),2.24
–
1.51(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.23(m,3h),1.19
–
1.06(m,1h),0.71(s,3h).
[0427]
实施例35
[0428]
2-氟-4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈
[0429][0430]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品2-氟-4-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)苯甲腈(23mg，白色固体，产率33.7％)。
[0431]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.27(m,1h),7.20(dd,j＝10.6,8.4hz,1h),7.11(dd,j＝7.6,1.9hz,1h),4.76
–
4.51(m,2h),2.77(t,j＝8.9hz,1h),2.24
–
1.51(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.23(m,3h),1.19
–
1.06(m,1h),0.71(s,3h).
[0432]
实施例36
[0433]
2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0434][0435]
以2-溴-1-((3r,5r,8r,9r,10s,13s,14s,15r,17s)-3-羟基-3,13,15-三甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品2-(2,4-二氟苯氧基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(16.4mg，白色固体，产率24.4％)。
[0436]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.95
–
6.83(m,2h),6.82
–
6.69(m,1h),4.67
–
4.45(m,2h),2.81(t,j＝8.8hz,1h),2.36
–
2.16(m,1h),2.14
–
2.04(m,1h),2.03
–
1.78(m,4h),1.76
–
1.69(m,1h),1.65
–
1.44(m,11h),1.37(s,3h),1.32
–
1.21(m,3h),1.19
–
0.99(m,1h),0.69(s,3h).
[0437]
实施例37
[0438]
2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0439]
[0440]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品2-(4-氯-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(22mg，白色固体，产率34.9％)。
[0441]
ms m/z(esi):437.2[m+h]
+
.
[0442]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(s,1h),7.42(s,1h),5.04
–
4.62(m,2h),2.57(t,j＝8.8hz,1h),2.31
–
1.45(m,18h),1.38(s,3h),1.33
–
1.23(m,3h),1.18
–
1.05(m,1h),0.70(s,3h).
[0443]
实施例38和实施例39
[0444]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(38)
[0445]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(39)
[0446][0447]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-3-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(38)(16.5mg，白色固体，产率19.5％)和1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-5-甲基-1h-吡唑-4-甲腈(39)(9.5mg，白色固体，产率11％)。
[0448]
实施例38：
[0449]
ms m/z(esi):442.2[m+h]
+
.
[0450]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(s,1h),4.96
–
4.79(m,2h),2.65
–
2.54(m,1h),2.38(s,3h),2.17
–
1.58(m,18h),1.38(s,3h),1.33
–
1.24(m,3h),1.18
–
1.06(m,1h),0.70(s,3h).
[0451]
实施例39：
[0452]
ms m/z(esi):442.2[m+h]
+
.
[0453]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),4.86
–
4.80(m,2h),2.61
–
2.54(m,1h),2.33(s,3h),2.23
–
1.55(m,18h),1.38(s,3h),1.30
–
1.27(m,3h),1.15
–
1.11(m,1h),0.71(s,3h).
[0454]
实施例40
[0455]
3-环丙基-1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0456][0457]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品3-环丙基-1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(15mg，白色固体，产率22.2％)。
[0458]
ms m/z(esi):468.2[m+h]
+
.
[0459]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),4.92
–
4.72(m,2h),2.57(t,j＝8.8hz,1h),2.26
–
1.40(m,19h),1.38(s,3h),1.37
–
1.05(m,4h),1.05
–
0.91(m,4h),0.69(s,3h).
[0460]
实施例41和实施例42
[0461]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(41)
[0462]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(42)
[0463][0464]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-2h-四唑-2-基)乙烷-1-酮(41)(23mg，白色固体，产率22.8％)。和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲基-1h-四唑-1-基)乙烷-1-酮(42)(6.5mg，白色固体，产率6.5％)。
[0465]
实施例41：
[0466]
ms m/z(esi):419.2[m+h]
+
.
[0467]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.46
–
5.27(m,2h),2.63(d,j＝8.5hz,1h),2.57(s,3h),2.31
–
1.46(m,18h),1.38(s,3h),1.35
–
1.03(m,4h),0.75(s,3h).
[0468]
实施例42：
[0469]
ms m/z(esi):419.2[m+h]
+
.
[0470]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.19
–
5.02(m,2h),2.66(t,j＝8.5hz,1h),2.48(s,3h),2.30
–
1.48(m,18h),1.39(s,3h),1.33
–
1.07(m,4h),0.72(s,3h).
[0471]
实施例43
[0472]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噻唑-2-基氨基)乙烷-1-酮
[0473][0474]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(噻唑-2-基氨基)乙烷-1-酮(13mg，白色固体，产率20.7％)。
[0475]
ms m/z(esi):435.2[m+h]
+
.
[0476]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.37(d,j＝4.9hz,1h),5.92(d,j＝4.9hz,1h),4.70
–
4.46(m,2h),2.68(t,j＝8.9hz,1h),2.32
–
1.46(m,17h),1.37(s,3h),1.35
–
1.20(m,4h),1.16
–
1.06(m,1h),0.70(s,3h).
[0477]
实施例44
[0478]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)乙烷-1-酮
[0479][0480]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例23得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)乙烷-1-酮(8.2mg，白色固体，产率13.2％)。
[0481]
ms m/z(esi):432.3[m+h]
+
.
[0482]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(s,1h),7.26(s,1h),3.94
–
3.88(m,2h),3.83(s,3h),2.52(t,j＝8.7hz,1h),2.27
–
1.46(m,16h),1.37(s,3h),1.33
–
1.05(m,6h),0.65(s,3h).
[0483]
实施例45
[0484]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(异噻唑-4-基氨基)乙烷-1-酮
[0485][0486]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(异噻唑-4-基氨基)乙烷-1-酮(8.5mg，白色固体，产率14.0％)。
[0487]
ms m/z(esi):419.2[m+h]
+
.
[0488]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.91(s,1h),3.85
–
3.65(m,2h),2.53(t,j＝8.7hz,1h),2.23
–
1.72(m,8h),1.51
–
1.13(m,17h),0.67(s,3h).
[0489]
实施例46、实施例47和实施例48
[0490]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(46)
[0491]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(47)
[0492]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(48)
[0493][0494]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)乙烷-1-酮(46)(13.5mg，白色固体，产率11.6％)，1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(47)(14mg，白色固体，产率12.0％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-甲氧基-1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)乙烷-1-酮(48)(14mg，白色固体，产率12.0％)。
[0495]
实施例46：
[0496]
ms m/z(esi):484.2[m+h]
+
.
[0497]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75
–
7.70(m,1h),7.11
–
7.04(m,2h),5.49
–
5.40(m,2h),
3.88(s,3h),2.62(t,j＝8.8hz,1h),2.30
–
1.46(m,18h),1.38(s,3h),1.34
–
1.10(m,4h),0.78(s,3h).
[0498]
实施例47：
[0499]
ms m/z(esi):484.2[m+h]
+
.
[0500]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝2.2hz,1h),7.22(d,j＝9.0hz,1h),7.15(dd,j＝9.0,2.2hz,1h),5.39
–
5.35(m,2h),3.90(s,3h),2.70
–
2.64(m,1h),2.26
–
1.45(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.12(m,4h),0.76(s,3h).
[0501]
实施例48：
[0502]
ms m/z(esi):484.2[m+h]
+
.
[0503]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(d,j＝9.1hz,1h),7.01(dd,j＝9.1,2.2hz,1h),6.60(d,j＝2.2hz,1h),5.35
–
5.31(m,2h),3.87(s,3h),2.73
–
2.65(m,1h),2.26
–
1.46(m,18h),1.38(s,3h),1.34
–
1.10(m,4h),0.77(s,3h).
[0504]
实施例49
[0505]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(嘧啶-5-氧基)乙烷-1-酮
[0506][0507]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(嘧啶-5-氧基)乙烷-1-酮(10.3mg，白色固体，产率20.0％)。
[0508]
ms m/z(esi):431.2[m+h]
+
.
[0509]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.92(s,1h),8.44(s,2h),4.78
–
4.63(m,2h),2.75-2.70(m,1h),2.29-2.20(m,1h),2.15-2.05(m,3h),2.02-1.93(m,3h),1.92
–
1.82(m,1h),1.81-1.73(m,2h),1.62-1.60(m,2h),1.59
–
1.43(m,6h),1.38(s,3h),1.35-1.25(m,3h),1.20-1.07(m,1h),0.72(s,3h).
[0510]
实施例50
[0511]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈
[0512][0513]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3,5-二甲腈(26mg，白色固体，产率39.7％)。
[0514]
ms m/z(esi):451.2[m-h]-.
[0515]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),5.19
–
5.14(m,2h),2.63(t,j＝8.9hz,1h),2.29
–
1.49(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.30(m,3h),1.20
–
1.10(m,1h),0.75(s,3h).
[0516]
实施例51
[0517]
3-氯-1-(2-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0518][0519]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品3-氯-1-(2-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(12mg，白色固体，产率：22％)。
[0520]
ms m/z(esi):462.2[m+h]
+
.
[0521]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.82(s,1h),4.98-4.85(m,2h),2.58(t,j＝8.5hz,1h),2.26-2.18(m,1h),2.15
–
1.75(m,7h),1.66
–
1.45(m,10h),1.40
–
1.25(m,7h),1.15-1.09(m,1h),0.70(s,3h).
[0522]
实施例52
[0523]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0524][0525]
第一步：2-(1h-吡唑-4-基)噁唑的制备
[0526][0527]
将1h-吡唑-4-甲醛(0.8g,8.33mmol)，1-((异氰基甲基)磺酰)-4-甲基苯(1.79g，9.16mmol)，碳酸钾(2.53g,18.33mmol)和甲醇(20ml)的混合物在70摄氏度搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)，得到白色固体2-(1h-吡唑-4-基)噁唑(160mg，产率：14％)
[0528]
ms m/z(esi):136.2[m+h]
+
.
[0529]1h nmr(400mhz,dmso)δ13.19(s,1h),8.30(s,1h),8.15(s,1h),7.83(s,1h),7.26(s,1h).
[0530]
第二步：1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0531][0532]
将2-溴1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(60mg,0.14mmol)，2-(1h-吡唑-4-基)噁唑(28mg,0.21mmol)，碳酸钾(39mg,0.28mmol)和四氢呋喃(3ml)的混合物在室温搅拌16小时，将反应液减压浓缩干，经过制备色谱分离纯化，得到1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(噁唑-2-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(13mg，白色固体，产率:20％)。
[0533]
ms m/z(esi):470.2[m+h]
+
.
[0534]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.76(s,1h),7.69(s,1h),7.13(s,1h),4.99-4.89(m,2h),2.61(t,j＝8.8hz,1h),2.28
–
2.18(m,1h),2.15
–
2.08(m,2h),2.03
–
1.82(m,4h),1.78-1.76(m,2h),1.64-1.62(m,3h),1.52
–
1.43(m,5h),1.38(s,3h),1.31-1.26(m,4h),1.16-1.11(m,2h),0.73(s,3h).
[0535]
实施例53和实施例54
[0536]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(53)
[0537]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环
戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(54)
[0538][0539]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(53)(20mg，白色固体，产率27.1％)和1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)乙烷-1-酮(54)(15mg，白色固体，产率20.3％)。
[0540]
实施例53：
[0541]
ms m/z(esi):511.3[m+h]
+
.
[0542]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.93(s,1h),7.87(s,1h),7.51(d,j＝8.5hz,1h),7.14(d,j＝8.5hz,1h),4.96
–
4.84(m,2h),2.64(t,j＝8.7hz,1h),2.31
–
2.17(m,1h),2.16
–
2.06(m,2h),2.04
–
1.93(m,2h),1.92
–
1.75(m,2h),1.71
–
1.43(m,15h),1.39(s,3h),1.35
–
1.20(m,5h),1.18
–
1.05(m,1h),0.75(s,3h).
[0543]
实施例54：
[0544]
ms m/z(esi):511.3[m+h]
+
.
[0545]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.19(s,1h),7.77(d,j＝8.5hz,1h),7.46(s,1h),7.39(d,j＝8.1hz,1h),5.12
–
4.89(m,2h),2.68(t,j＝8.2hz,1h),2.31
–
2.06(m,7h),2.04
–
1.47(m,15h),1.38(s,3h),1.35
–
1.21(m,5h),1.20
–
1.02(m,1h),0.75(s,3h).
[0546]
实施例55
[0547]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0548][0549]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固体，产率：38％)。
[0550]
ms m/z(esi):449.2[m+h]
+
.
[0551]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53(s,1h),7.43(s,1h),4.95-4.85(m,2h),2.58(t,j＝
8.9hz,1h),2.35(s,3h),2.25-2.17(m,1h),2.10(d,j＝11.4hz,2h),2.02
–
1.82(m,4h),1.77-1.74(m,2h),1.68
–
1.42(m,9h),1.38(s,3h),1.35
–
1.21(m,4h),1.17
–
1.04(m,1h),0.71(s,3h).
[0552]
实施例56
[0553]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基《亚磺酰》)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0554][0555]
将1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(35mg,0.078mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(17mg，0.0858mmol)在-78摄氏度搅拌2小时，用饱和亚硫酸钠溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，然后经过制备色谱分离纯化，得到白色固体1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲基亚硫酰基《亚磺酰》)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固体，产率：69％)。
[0556]
ms m/z(esi):465.2[m+h]
+
.
[0557]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(d,j＝4.6hz,2h),4.96-4.85(m,2h),2.90(s,3h),2.61(t,j＝8.7hz,1h),2.27
–
2.17(m,1h),2.13-2.07(m,2h),2.04
–
1.73(m,4h),1.66-1.62(m,4h),1.50-1.48(m,5h),1.38(s,3h),1.33
–
1.22(m,5h),1.14-1.11(m,2h),0.71(s,3h).
[0558]
实施例57
[0559]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲磺酰)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0560][0561]
将1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲硫基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(15mg，0.033mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(17mg，0.1mmol)在室温搅拌6小时，将反应液减压浓缩干，经过制备色谱分离纯化，得到1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(甲磺酰)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(10mg，白色固体，产率：63％)。
[0562]
ms m/z(esi):481.2[m+h]
+
.
[0563]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.87(s,1h),4.99-4.90(m,2h),3.13(s,3h),2.62(t,j＝8.7hz,1h),2.24-2.20(m,1h),2.12-2.09(m,2h),2.03
–
1.74(m,5h),1.66-1.63(m,4h),1.53
–
1.42(m,6h),1.38(s,3h),1.28-1.26(m,3h),1.15(m,1h),0.89-0.86(m,1h),0.71(s,3h).
[0564]
实施例58
[0565]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0566][0567]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-硝基-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(39mg，白色固体，产率：60.3％)。
[0568]
ms m/z(esi):448.2[m+h]
+
.
[0569]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),8.08(s,1h),5.08
–
4.81(m,2h),2.62(t,j＝8.7hz,1h),2.30
–
1.46(m,16h),1.38(s,3h),1.34
–
1.04(m,6h),0.71(s,3h).
[0570]
实施例59
[0571]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
[0572][0573]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(32mg，白色固体，产率46.6％)。ms m/z(esi):475.3[m+h]
+
.
[0574]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(s,1h),7.92(s,1h),5.04
–
4.80(m,2h),4.38
–
4.19(m,2h),2.60(t,j＝8.7hz,1h),2.27
–
1.45(m,21h),1.38(s,3h),1.37
–
1.25(m,3h),1.20
–
1.07(m,1h),0.71(s,3h).
[0575]
实施例60
[0576]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-n,n-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0577][0578]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-n,n-二甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(10mg，白色固体，产率：14.6％)。
[0579]
ms m/z(esi):474.3[m+h]
+
.
[0580]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(s,2h),5.09
–
4.82(m,2h),3.16(s,6h),2.69
–
2.53(m,1h),2.30
–
1.45(m,18h),1.38(s,3h),1.32
–
1.05(m,4h),0.72(s,3h).
[0581]
实施例61
[0582]
n-乙基-1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-n-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺
[0583][0584]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品n-乙基-1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-n-甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺(14mg，白色固体，产率19.8％)。
[0585]
ms m/z(esi):488.3[m+h]
+
.
[0586]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.73(s,1h),5.02
–
4.80(m,2h),3.66
–
3.44(m,2h),3.28
–
2.93(m,3h),2.60(t,j＝8.6hz,1h),2.30
–
1.45(m,18h),1.38(s,3h),1.34
–
1.06(m,7h),0.71(s,3h).
[0587]
实施例62
[0588]
2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0589][0590]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品2-(4-(吖丁啶-1-羰基)-1h-吡唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(12mg，白色固体，产率：17.1％)。
[0591]
ms m/z(esi):486.2[m+h]
+
.
[0592]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),7.76(s,1h),5.02
–
4.82(m,2h),4.39
–
4.21(m,4h),2.59(t,j＝8.5hz,1h),2.46
–
1.59(m,20h),1.38(s,3h),1.34
–
1.19(m,3h),1.17
–
1.05(m,1h),0.71(s,3h).
[0593]
实施例63和实施例64
[0594]
2-(4-环丙基-2h-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63)
[0595]
2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)
[0596][0597]
第一步：4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑的制备
[0598][0599]
向零摄氏度的2h-1,2,3-三唑(3g,43.43mmol)的水(30ml)溶液中缓慢滴加液溴(3ml)，有淡黄色固体析出，然后在室温搅拌16小时，将反应液过滤，滤饼用水(20ml)洗涤，滤饼烘干，未经纯化直接用于下一步，得到4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(5.7g，白色固体，产率：58％)。
[0600]
ms m/z(esi):227.2[m+h]
+
.
[0601]
第二步：4-溴-2h-1,2,3-三唑的制备
[0602][0603]
将4,5-二溴-2h-1,2,3-三唑(5.7g，25.13mmol)悬浮在水(50ml)中，然后加入亚硫酸钠(9.5g,75.38mmol)在100摄氏度搅拌3天，反应液冷却到室温，用乙酸乙酯萃取(30mlx6)，合并有机相用饱和食盐水(100ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到4-溴-2h-1,2,3-三唑(3g，白色固体，产率：81％)。
[0604]
ms m/z(esi):148.2[m+h]
+
,150.2[m+2+h]
+
.
[0605]
第三步：4-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑的制备
[0606][0607]
向零摄氏度的4-溴-2h-1,2,3-三唑(2g,13.51mmol)的四氢呋喃(20ml)中缓慢加入钠氢(760mg,18.9mmol)，然后在0摄氏度搅拌0.5小时，然后滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(2.48g,14.86mmol)，滴加完毕在室温搅拌2小时，向反应液中加水(50ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化，得到4-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑(1.4g,白色固体，产率：38％)。
[0608]
ms m/z(esi):278.2[m+h]
+
,280.2[m+2+h]
+
.
[0609]
第四步：4-环丙基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑的制备
[0610][0611]
将4-溴-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑(0.5g,1.79mmol)，环丙基三氟硼酸钾(530mg,3.58mmol)溶解在1,4-二氧六环(10ml)中，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.5g,1.79mmol)和碳酸钠(0.5g,1.79mmol)，氮气置换三次后在氮气保护下100摄氏度搅拌16小时，垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到残余物，向残余物中加水(30ml),然后用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到4-环丙基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑(70mg,淡黄色油状物，产率:16％)。
[0612]
ms m/z(esi):240.2[m+h]
+
.
[0613]
第五步：4-环丙基-2h-1,2,3-三唑的制备
[0614][0615]
将4-环丙基-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2h-1,2,3-三唑(50mg,0.208mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)在室温搅拌3小时，向反应液
中加水(10ml)，加饱和碳酸钠溶液调节ph＝8,然后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(50ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到4-环丙基-2h-1,2,3-三唑(35mg，白色固体，粗品)
[0616]
ms m/z(esi):110.2[m+h]
+
.
[0617]
第六步：2-(4-环丙基-2h-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63)和2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)的制备
[0618][0619]
向2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(80mg,0.193mmol)和四氢呋喃(3ml)的混合溶液中加入碳酸钾(80mg,0.579mmol)，然后在室温搅拌16小时，向反应液中加水(20ml)，然后用乙酸乙酯萃取(20mlx3)，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离纯化得到白色固体2-(4-环丙基-2h-1,2,3-三唑-2-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(63)(34mg，白色固体，产率39.8％)和白色固体2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(64)(14mg，白色固体，产率16.4％)
[0620]
实施例63：
[0621]
ms m/z(esi):444.2[m+h]
+
.
[0622]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,1h),5.15-5.05(m,2h),3.91(d,j＝3.0hz,1h),2.61
–
2.47(m,1h),2.25-2.08(m,4h),2.04
–
1.81(m,5h),1.78-1.71(m,2h),1.54
–
1.42(m,6h),1.37(s,3h),1.33
–
1.20(m,4h),1.18
–
1.04(m,2h),0.99-0.96(m,2h),0.80
–
0.75(m,2h),0.73(s,3h).
[0623]
实施例64：
[0624]
ms m/z(esi):444.2[m+h]
+
.
[0625]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(s,1h),5.16-5.06(m,2h),3.91(d,j＝3.0hz,1h),2.54(t,j＝8.8hz,1h),2.24-2.09(m,4h),2.04
–
1.81(m,5h),1.78-1.70(m,2h),1.54
–
1.42(m,6h),1.37(s,3h),1.31-1.22(m,4h),1.18
–
1.04(m,2h),0.99
–
0.96(m,2h),0.80-0.76(m,2h),0.73(s,3h).
[0626]
实施例66
[0627]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮
[0628][0629]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氧代)乙烷-1-酮(39.2mg，白色固体，产率65.5％)。
[0630]
ms m/z(esi):499.2[m+h]
+
.
[0631]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(s,2h),4.84
–
4.70(m,2h),2.68(t,j＝8.9hz,1h),2.23(m,1h),2.09(d,j＝10.8hz,1h),1.98(t,j＝12.6hz,3h),1.91
–
1.83(m,1h),1.79(t,j＝8.4hz,2h),1.60
–
1.52(m,4h),1.48(dd,j＝19.5,12.9hz,5h),1.38(s,3h),1.35
–
1.21(m,4h),1.20
–
1.05(m,1h),0.73(s,3h).
[0632]
实施例67
[0633]
3-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮
[0634][0635]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品3-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)噻唑烷-2,4-二酮(18.5mg，白色固体，产率28.3％)。
[0636]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.43
–
4.32(m,2h),4.03(s,2h),2.56(t,j＝8.7hz,1h),2.21
–
1.54(m,18h),1.37(s,3h),1.32
–
1.25(m,3h),1.17
–
1.08(m,1h),0.68(s,3h).
[0637]
实施例68
[0638]
(1r,3r,5r)-2-(2-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈
[0639][0640]
第一步：叔丁基(1r,3r,5r)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯的制备
[0641][0642]
向-20摄氏度的叔丁基(1r,3r,5r)-3-氨基甲酰-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(2g,8.85mmol)和吡啶(25ml)的悬浮液中缓慢滴加三氟乙酸酐(5ml,35.3mmol)，然后在-20摄氏度搅拌1小时，然后升温到室温搅拌8小时，向反应液中加冰水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(30mlx3)，合并有机相用稀盐酸(10％)洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到叔丁基(1r,3r,5r)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(1.5g，白色固体，产率:83％)。
[0643]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.71(dd,j＝41.1,9.6hz,1h),3.58(d,j＝33.8hz,1h),2.63
–
2.47(m,1h),2.35(d,j＝12.7hz,1h),1.70-1.60(m,1h),1.52(s,9h),1.02(s,1h),0.90-0.81(m,1h).
[0644]
第二步：(1r,3r,5r)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈的制备
[0645][0646]
将叔丁基(1r,3r,5r)-3-氰基-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯(0.8g,3.85mmol)溶解在二氧六环(2ml)中，然后加入盐酸-二氧六环(8ml)，在室温搅拌2小时，将反应液减压浓缩干，向残余物中加水(50ml)，然后用(二氯甲烷/甲醇＝10：1)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到(1r,3r,5r)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(0.5g，褐色油状物，粗品)。
[0647]
第三步：(1r,3r,5r)-2-(2-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈的制备
[0648][0649]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品(1r,3r,5r)-2-(2-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-2-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲腈(12mg，白的固体，产率:23％)。
[0650]
ms m/z(esi):443.2[m+h]
+
.
[0651]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ4.08(s,2h),3.70(s,2h),2.49(t,j＝8.7hz,1h),2.24
–
2.16(m,2h),2.12
–
1.82(m,11h),1.74-1.70(m,2h),1.60-1.48(m,6h),1.37(s,3h),1.31-1.25(m,6h),1.12-1.07(m,1h),0.65(s,3h).
[0652]
实施例69
[0653]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氧代)乙烷-1-酮
[0654][0655]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氧代)乙烷-1-酮(20mg，白色固体，产率32.0％)。
[0656]
ms m/z(esi):433.3[m+h]
+
.
[0657]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),7.08(s,1h),4.48
–
4.28(m,2h),3.82(s,3h),2.74(t,j＝8.9hz,1h),2.22
–
1.50(m,18h),1.37(s,3h),1.30
–
1.10(m,4h),0.68(s,3h).
[0658]
实施例70
[0659]
7-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉-1-氮氧化物
[0660][0661]
第一步：1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮的制备
[0662][0663]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮(60.0mg，白色固体，产率52.1％)。
[0664]
ms m/z(esi):480.2[m+h]
+
.
[0665]
第二步：7-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉1-氮氧化物的制备
[0666][0667]
100ml的单口瓶中加入1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(喹啉-7-氧基)乙烷-1-酮(60mg，0.125mmol)和二氯甲烷(10ml)，再加入间氯过氧苯甲酸(78mg，0.313mmol)。该反应液在室温下搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗后浓缩。浓缩后得到的粗产品通过prep-hplc纯化得到7-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙氧基)喹啉-1-氮氧化物(29.2mg，白色固体，产率47.1％)。
[0668]
ms m/z(esi):496.2[m+h]
+
.
[0669]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.59(d,j＝6.0hz,1h),7.97(d,j＝2.2hz,1h),7.83(d,j＝9.0hz,1h),7.78(d,j＝8.3hz,1h),7.43(dd,j＝9.0,2.4hz,1h),7.26
–
7.20(m,1h),4.87
–
4.73(m,2h),2.83-2.75(m,1h),2.33-2.21(m,1h),2.13-2.07(m,1h),2.06-1.95(m,4h),1.94-1.84(m,2h),1.82-1.74(m,2h),1.62-1.42(m,8h),1.38(s,3h),1.35
–
1.25(m,
3h),1.20-1.06(m,1h),0.75(s,3h).
[0670]
实施例71
[0671]
n-(2-((3s,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)苯磺酰胺
[0672][0673]
将苯磺酰胺(28mg，0.18mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，0℃下加入氢化钠(7.2mg，0.18mmol)，0℃下搅拌0.5小时。0℃下加入2-溴-1-((3s,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(50mg，0.12mmol)，室温搅拌过夜。加入5ml水，乙酸乙酯萃取(30mlx3)，饱和食盐水(20ml)洗一次，有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干，用prep-hplc分离得产品(7.1mg，白色固体，产率12％)。
[0674]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(d,j＝7.2hz,2h),7.58(t,j＝7.4hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,2h),5.48(s,1h),3.87
–
3.68(m,2h),2.36(t,j＝8.9hz,1h),2.06-2.08(m,2h),1.94-1.97(m,2h),1.90-1.80(m,1h),1.71
–
1.62(m,4h),1.52
–
1.39(m,6h),1.37(s,3h),1.34
–
1.25(m,4h),1.24
–
1.01(m,3h),0.38(s,3h).
[0675]
实施例72
[0676]
(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-n-(4-氟苯基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺
[0677][0678]
第一步：(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-3,13-二甲基-17-亚甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[0679][0680]
向甲基三苯基溴化磷(13.9g,38.961mmol)和四氢呋喃(50ml)的溶液中加入叔丁醇醇钾(4.36g,38.961mmol)，然后在65摄氏度搅拌1小时，滴加(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(2g,6.494mmol)和四氢呋喃(30ml)的混合溶液，然后在65摄氏度搅拌1小时，反应液冷却到室温，加水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到(3r,5r,8s,9s,
10r,13s,14s)-10-氟-3,13-二甲基-17-亚甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(1.8g，白色固体，产率:90％)。
[0681]
第二步：(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-17-(羟甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚的制备
[0682][0683]
将(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-3,13-二甲基-17-亚甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(0.5g,1.634mmol)溶解在四氢呋喃(8ml)中，然后滴加硼烷-四氢呋喃(8.2ml,8.169mmol)，在室温搅拌1.5小时，然后冷却到0摄氏度滴加氢氧化钠(327mg,8.169mmol)的水(3ml)溶液，缓慢滴加双氧水(3ml,30％)，然后在室温搅拌1.5小时，向反应液中加水(50ml)，然后用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-17-(羟甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg,粗品)
[0684]
第三步：(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸的制备
[0685][0686]
向(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-17-(羟甲基)-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(400mg,1.234mmol)，n,n-二甲基甲酰胺(15ml)和水(1ml)的混合物中加入重铬酸吡啶(4.6g，12.34mmol)，在室温搅拌16小时，向反应液中加饱和亚硫酸钠溶液(50ml)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取(40mlx3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，得到淡黄色固体(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸(400mg,淡黄色固体，粗品)
[0687]1h nmr(400mhz,dmso)δ11.92(s,1h),4.38(s,1h),2.90-2.70(m,2h),2.05
–
1.52(m,9h),1.39-1.19(m,15h),0.61(s,3h).
[0688]
第四步：(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-n-(4-氟苯基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺的制备
[0689][0690]
将3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-羧酸(200mg,0.592mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(270mg,0.71mmol)，三乙胺(119mg,1.18mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入对氟苯胺(79mg,0.71mmol)在室温搅拌3小时，向反应液中加水(30ml)，然后用二氯甲烷萃取(40mlx3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干，经过制备色谱分离纯化，得到(3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-n-(4-氟苯基)-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-甲酰胺(25mg,白色固体，产率:10％)。
[0691]
ms m/z(esi):432.2[m+h]
+
.
[0692]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.51
–
7.41(m,2h),7.05-6.95(m,2h),2.43
–
2.17(m,2h),2.14
–
1.80(m,8h),1.72-1.69(m,3h),1.51
–
1.11(m,15h),0.93(s,3h).
[0693]
实施例73
[0694]
2-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0695][0696]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例23得产品2-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3,13-二甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(29mg，白色固体，产率42.2％)。
[0697]
ms m/z(esi):476.3[m+h]
+
.
[0698]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.61
–
6.49(m,2h),6.40
–
6.31(m,1h),3.91(d,j＝6.3hz,2h),3.87
–
3.82(m,3h),2.58(t,j＝8.8hz,1h),2.31
–
1.42(m,18h),1.38(s,3h),1.35
–
1.03(m,4h),0.69(s,3h).
[0699]
实施例79a
[0700]
1-(2
–
((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-(氟甲基-3-羟基-3,13-二甲基六氢十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0701][0702]
本实施例79a通过以下具体实施方案合成：
[0703][0704]
实施例82a
[0705]
1-(2
–
((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-(二氟甲基)-3-羟基-3,13-二甲基六氢十氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0706][0707]
本实施例82a通过以下具体实施方案合成：
[0708][0709]
实施例90
[0710]
1-(2-((2r,4ar,4bs,6as,8bs,8cr,10ar)-2-羟基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氢环戊二烯[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0711][0712]
本实施例90通过以下具体实施方案合成：
[0713][0714]
ms m/z(esi):465.3[m]
+
.
[0715]
实施例91
[0716]
1-(2-((2r，4ar，4bs，6as，8bs，8cr，10ar)-2-羟基甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氢环戊二烯[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-3-甲腈
[0717][0718]
ms m/z(esi):465.3[m]
+
.
[0719]
实施例92
[0720]
1-(2-((2r,4ar,4bs,6as,8bs,8cr,10ar)-2-硫甲基-4a-(甲氧基甲基)-2,6a-二甲基十六氢环戊二烯[4,5]环戊二烯并[1,2-α]菲-7-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
1-酮
[0731][0732]
ms m/z(esi):531.3[m]
+
.
[0733]
实施例95
[0734]
2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-10-((甲硫基)甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙-1-酮
[0735][0736]
ms m/z(esi):496.3[m]
+
.
[0737]
实施例96
[0738]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-10-((甲基磺酰基)甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0739][0740]
ms m/z(esi):501.3[m]
+
.
[0741]
实施例97
[0742]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基-10-((s-甲基磺酰亚氨基)甲基)十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-氧代乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0743][0744]
ms m/z(esi):500.3[m]
+
.
[0745]
ms m/z(esi):456.3[m]
+
.
[0746]
实施例114
[0747]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0748][0749]
第一步：(5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢螺[环戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙环]-17(2h)-酮
[0750][0751]
100ml三口瓶中依次加入三甲基碘化亚砜(2.65g,12mmol)和四氢呋喃(50ml),搅拌下加入叔丁醇钾(1.35g，12mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时。(5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(3.0g，10mmol)加入到反应液中，反应液在室温下反应2小时。反应液用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取，食盐水洗涤(10mlx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢螺[环戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙环]-17(2h)-酮(2.5g,淡黄色固体，产率：79.5％)。
[0752]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.72
–
2.67(m,2h),2.52
–
2.43(m,1h),2.31
–
1.06(m,21h),
0.92(s,3h).
[0753]
第二步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0754][0755]
100ml单口瓶中加入(5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-13-甲基十四氢螺[环戊二烯并[a]菲并-3,2'-噁丙环]-17(2h)-酮(2.5g，7.5mmol)溶于甲醇(50ml)中，室温下搅拌2-3分钟后，加入甲醇钠(1.25g，22.5mmol)，加毕60℃条件下搅拌5小时。反应液冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液萃灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取，食盐水洗涤(10mlx3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：3/1)纯化得到(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮(1.6g,淡黄色固体，产率：57.9％)。
[0756]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.39(s,3h),3.21(s,2h),2.51
–
2.40(m,1h),2.37
–
1.04(m,21h),0.90(s,3h).
[0757]
第三步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-17-亚乙基-10-氟-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0758][0759]
以(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-17h-环戊二烯并[a]菲-17-酮为原料参考实例1第四步得产品(3r,5r,8s,10r,13s,14s)-17-亚乙基-10-氟-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚(600mg，白色固体，产率36.2％)。
[0760]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.18
–
4.96(m,1h),3.39(s,3h),3.20(s,2h),2.44
–
0.99(m,25h),0.90(s,3h).
[0761]
第四步：(3r,5r,8s,10r,13s,14s,17r)-10-氟-17-(1-羟基乙基)-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0762]
13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(11mg，白色固体，产率17.8％)。
[0774]
ms m/z(esi):458.3[m+h]
+
.
[0775]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(s,1h),7.82(s,1h),5.04
–
4.90(m,2h),3.40(s,3h),3.22(s,2h),2.58(t,j＝8.9hz,1h),2.22
–
1.01(m,22h),0.71(s,3h).
[0776]
实施例115
[0777]
1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0778]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(25mg，白色固体，产率37.0％)。ms m/z(esi):501.2[m+h]
+
.
[0779]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,2h),5.05
–
4.82(m,2h),3.40(s,3h),3.22(s,2h),2.59(t,j＝8.6hz,1h),2.45
–
1.05(m,22h),0.72(s,3h).
[0780]
实施例116
[0781]
1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈
[0782][0783]
以2-溴-1-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5r,8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10-氟-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-13-甲基十六氢-1h-环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(19mg，白色固体，产率30.8％)。ms m/z(esi):458.3[m+h]
+
.
[0784]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),6.74(d,j＝2.4hz,1h),5.03
–
4.88(m,2h),3.39(s,3h),3.22(s,2h),2.59(t,j＝8.8hz,1h),2.38
–
1.05(m,22h),0.71(s,3h).
[0785]
实施例117
[0786]
1-(2-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0787][0788]
第一步：((8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-10h-环戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
[0789][0790]
100ml三口瓶中依次加入吡啶(20ml)和(8r,9s,10s,13s,14s)-10-(羟甲基)-13-甲基-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢-3h-环戊二烯并[a]菲-3,17(2h)-二酮(6.0g，20mmol)，搅拌下加入4-甲基苯磺酰氯(11.4g，60mmol)。室温下搅拌12小时后倒入到冰水浴中，有白色固体析出，滤出固体，固体用水洗，干燥得产品((8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-10h-环戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.0g,白色固体，产率：88％)。
[0791]
ms m/z(esi):457.2[m+h]
+
.
[0792]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),5.87(s,1h),4.39-4.23(m,2h),2.52-2.47(m,1h),2.46(s,3h),2.38-2.25(m,5h),2.12-1.70(m,7h),1.65-1.40(m,2h),1.30-1.05(m,4h),0.89(s,3h).
[0793]
第二步：(5s,8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基十二氢-17h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3,17(4h)-二酮
[0794][0795]
100ml单口瓶中加入((8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基-3,17-二羰基-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-10h-环戊二烯并[a]菲-10-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(7.1g，15.5mmol)及醋酸(300ml)和水(300ml)，室温下搅拌2-3分钟后，加入锌粉(35g，538mmol)，加毕在120℃下反应1.5小时。将反应混合液过滤，滤液旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯：35/1)纯化得到(5s,8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基十二氢-17h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3,17(4h)-二酮(2.5g，白色固体，产率：56％)。
[0796]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.56-2.53(m,2h),2.49-2.27(m,2h),2.14-1.70(m,9h),1.55-0.90(m,8h),0.89(s,3h),0.55(d,j＝6.0hz,1h),0.45(d,j＝6.0hz,1h).
[0797]
第三步：(3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-17h-5,10-亚
甲基环戊二烯并[a]菲-17-酮
[0798][0799]
以(5s,8r,9s,10s,13s,14s)-13-甲基十二氢-17h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3,17(4h)-二酮为原料参考实例1第三步得产品(3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-17h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-酮(白色固体，产率52％)。
[0800]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.47-2.39(m,1h),2.10
–
1.25(m,16h),1.19(s,3h),1.15
–
0.85(m,4h),0.86(s,3h),0.42(s,2h).
[0801]
第四步：(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0802][0803]
以(3r,5s,8r,9s,10s,13s,14s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-17h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-酮为原料参考实例1第四步得产品(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚(白色固体，产率：61.5％)。
[0804]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.15-5.08(m,1h),2.40-1.20(m,18h),1.19(s,3h),1.16
–
0.87(m,6h),086(s,3h),0.43(d,j＝4.4hz,1h),0.35(d,j＝4.4hz,1h).
[0805]
第五步：(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚
[0806][0807]
以(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-亚乙基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例1第五步得产品(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚(白色固体，产率100％)。
[0808]
第六步：1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0809][0810]
以(3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s)-17-(1-羟基乙基)-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-3-酚为原料参考实例1第六步得产品1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(白色固体，产率：71％)。
[0811]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ2.54(t,j＝8.0hz,1h),2.12(s,3h),2.10-1.25(m,17h),1.19(s,3h),1.15
–
0.72(m,4h),0.60(s,3h),0.41(d,j＝4.4hz,1h),0.36(d,j＝4.4hz,1h).
[0812]
第七步：2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮
[0813][0814]
以1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第七步得产品2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮(白色固体，产率：100％)。
[0815]
第八步：1-(2-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈
[0816][0817]
以2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例1第八步得产品1-(2-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-4-甲腈(18mg，白色固体，产率：21.9％)。
[0818]
ms m/z(esi):404.2[m-17]
+
.
[0819]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.81(s,1h),5.05-4.85(m,2h),2.61(t,j＝8.8hz,1h),2.25-2.15(m,1h),2.10-1.95(m,2h),1.90-1.25(m,15h),1.19(s,3h),1.15
–
1.05(m,1h),0.90
–
0.80(m,2h),0.66(s,3h),0.43-0.38(m,2h).
[0820]
实施例118
[0821]
1-(2-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈
[0822][0823]
以2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-(2-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-羰基乙基)-1h-吡唑-3-甲腈(10.5mg，白色固体，产率15.4％)。
[0824]
ms m/z(esi):404.2[m-h2o+h]
+
.
[0825]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝2.4hz,1h),6.73(d,j＝2.4hz,1h)5.10-4.85(m,2h),2.61(t,j＝8.9hz,1h),2.24-1.98(m,3h),1.90
–
1.25(m,15h),1.16(s,3h),1.15
–
1.05(m,1h),0.90
–
0.80(m,2h),0.67(s,3h),0.43-0.37(m,2h).
[0826]
实施例119
[0827]
1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮
[0828][0829]
以2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮为原料参考实例2第二步得产品1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(4-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(10.5mg，白色固体，产率：15.4％)。
[0830]
ms m/z(esi):465.2[m+h]
+
.
[0831]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,2h),5.10-4.85(m,2h),2.61(t,j＝8.9hz,1h),2.26-1.98(m,3h),1.90
–
1.25(m,15h),1.19(s,3h),1.15
–
1.05(m,1h),0.90
–
0.80(m,2h),0.67(s,3h),0.43-0.37(m,2h).
[0832]
实施例120和实施例121
[0833]
1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(120)
[0834]
1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(121)
[0835][0836]
以2-溴-1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)乙烷-1-酮参考实例6第八步得产品1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(120)(7.2mg，白色固体，产率12.2％)和1-((3r,5s,8s,9s,10s,13s,14s,17s)-3-羟基-3,13-二甲基十四氢-6h-5,10-亚甲基环戊二烯并[a]菲-17-基)-2-(1h-1,2,3-三唑-1-基)乙烷-1-酮(121)(10mg，白色固体，产率17.1％)。
[0837]
实施例120：
[0838]
ms m/z(esi):398.2[m+h]
+
.
[0839]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.68(s,2h),5.26-5.20(m,2h),2.59(t,j＝8.0hz,1h),2.24-1.95(m,3h),1.90
–
1.25(m,15h),1.19(s,3h),1.15
–
1.05(m,1h),0.90
–
0.80(m,2h),0.70(s,3h),0.43-0.37(m,2h).
[0840]
实施例121：
[0841]
ms m/z(esi):398.2[m+h]
+
.
[0842]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.76(s,1h),7.65(s,1h),5.35-5.10(m,2h),2.66(t,j＝8.0hz,1h),2.25-1.97(m,3h),1.90
–
1.25(m,15h),1.20(s,3h),1.13
–
1.05(m,1h),0.90
–
0.80(m,2h),0.67(s,3h),0.43-0.36(m,2h).
[0843]
生物学测试评价
[0844]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[0845]
一、本发明化合物对gabaa受体结合能力的测定1.1实验目的：该测试例的目的是测量化合物变构抑制离子通道阻滞剂(tbps)和gaba-a受体结合的能力。
[0846]
实验仪器：
[0847][0848]
1.2实验步骤
[0849]
1.2.1大脑皮层细胞膜提取：
[0850]
1.分离雄性sprague-dawley rat的大脑皮层
[0851]
2.加入大鼠大脑皮层10倍体积预冷的0.32m蔗糖溶液(每100ml加一片蛋白酶抑制剂)，用50ml玻璃组织匀浆器分批碾碎，混匀。
[0852]
3.1,500g，4℃离心10min，收集上清。
[0853]
4.20,000g，4℃离心30min，弃上清。
[0854]
5.用预冷的pbs(每100ml加一片蛋白酶抑制剂)将沉淀重悬，平均每只大鼠加4ml pbs，用玻璃组织匀浆器混匀。
[0855]
6.10,000g，4℃离心10min，弃上清。
[0856]
7.重复步骤5-6三次。
[0857]
8.最终用4倍体积的pbs将沉淀重悬，分装，液氮速冻，存放-80℃。
[0858]
9.选用bca法测蛋白浓度。
[0859]
1.2.2 35s-tbps binding assay
[0860]
1.1.1ml深孔板中每孔加入230ul pbs。
[0861]
2.每孔加入60ul大脑皮层细胞膜(5ug/ul)溶液，混匀。
[0862]
3.加入待测化合物(每孔3ul)，25℃孵育5min。dmso浓度为1％,化合物初始浓度为1um，3倍梯度稀释，共8个梯度，2个重复，1％dmso作为阴性对照，10um p026-2做阳性对照。
[0863]
4.加入gaba，终浓度为5um，25℃孵育5min。配制1mm gaba溶液，每孔加1.5ul。
[0864]
5.加入35s-tbps，终浓度为2nm，同位素母液浓度为9.7um，用pbs稀释100倍后，每孔加入6ul稀释的同位素溶液。
[0865]
6.4℃孵育20h。
[0866]
7.filtermate gf/c板用0.5％pei预处理，4℃孵育1h。
[0867]
8.用universal harvester洗filtermate gf/c板2次，每次50ml pbs。
[0868]
9.将反应液转移到gf/c板上后每孔用900ul pbs洗4次。
[0869]
10.洗后的gf/c板放置于55℃干燥10min。
[0870]
11.每孔加40ul闪烁液，用topcount读取cpm值。
[0871]
1.2.3实验数据处理方法:
[0872]
实验中由topcount读取cpm(counts per minute)值，根据high control(dmso)和low control(10um阳性化合物)实验组的读值按如下公式计算％inhibition：％inhibition＝100x(cpm
high control-cpm
sample
)/(cpm
high control
–
cpm
low control
)
[0873]
依据如下4参数非线性逻辑公式计算化合物的ic
50
：
[0874]
y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope)),
[0875]
其中：
[0876]
x是log of compound concentration
[0877]
y是％inhibition
[0878]
本发明中化合物对tbps结合活性通过以上的试验进行测定，测得的ic
50
值见表1。
[0879]
表1本发明中化合物对tbps结合活性性抑制ic
50
[0880][0881]
结论：本发明化合物对tbps结合活性具有明显的抑制作用。
[0882]
二、balb/c小鼠药代动力学测定
[0883]
1.研究目的：
[0884]
以balb/c小鼠为受试动物，研究化合物实施例2、实施例5、实施例7、实施例12、实施例18、实施例23、实施例26、实施例38、实施例41、实施例50实施例51和实施例66，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内(血浆和脑组织)的药代动力学行为。
[0885]
2.试验方案：
[0886]
2.1试验药品：
[0887]
本发明实施例2、实施例5、实施例7、实施例12、实施例18、实施例23、实施例26、实施例38、实施例41、实施例50、实施例51和实施例66，自制。
[0888]
2.2试验动物：
[0889]
balb/c mouse，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(scxk
(沪)2013-0006n0.311620400001794)。
[0890]
2.3给药：
[0891]
每组balb/c小鼠24只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10ml/kg。
[0892]
2.4样品采集：
[0893]
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用co2处死，心脏采血0.2ml，置于edta-k2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；全脑组织取出称重后，置于2ml离心管中，于-80℃保存。
[0894]
2.5样品处理：
[0895]
1)血浆样品40ul加入160ul乙腈沉淀,混合后3500
×
g离心5～20分钟。
[0896]
2)血浆和脑匀浆样品30μl加入90μl含内标(100ng/ml)乙腈沉淀,混合后13000rpm离心8分钟。
[0897]
3)取处理后上清溶液70ul加入70μl水，涡旋混合10分钟，随后取20μl进行lc/ms/ms分析待测化合物的浓度，lc/ms/ms分析仪器：ab sciex api 4000qtrap。
[0898]
2.6液相分析
[0899]
·
液相条件：shimadzu lc-20ad泵
[0900]
·
色谱柱：agilent zorbax xdb-c18(50
×
2.1mm,3.5μm)移动相：a液为0.1％甲酸水溶液，b液为乙腈
[0901]
·
流速：0.4ml/min
[0902]
·
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
[0903][0904]
3.试验结果与分析
[0905]
药代动力学主要参数用winnonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表2：
[0906]
表2小鼠药代实验结果
[0907]
[0908][0909]
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量auc和最大血药浓度c
max
都表现良好。
[0910]
三、小鼠强迫游泳模型体内药效实验
[0911]
3.1实验目的
[0912]
利用小鼠强迫游泳模型评价化合物的抗抑郁作用。
[0913]
3.2实验主要仪器和试剂
[0914]
3.2.1仪器
[0915]
强迫游泳装置(jlbehv-fsc-4，上海吉量软件科技有限公司)
[0916]
3.2.2试剂
[0917]
羧甲基纤维素钠(cmc-na，slbv9664，sigma)
[0918]
tween 80(bcbv8843，sigma)
[0919]
3.2.3受试化合物
[0920]
本发明实施例化合物实施例2、实施例5、实施例7、实施例18、实施例23、实施例26、实施例50，自制。
[0921]
3.3实验步骤
[0922]
3.3.1适应：
[0923]
雄性icr小鼠(25～35g)在强迫游泳测试前将动物在实验环境中适应3天。3.3.2分组给药：
[0924]
根据实验设计，在实验前一天根据小鼠的体重随机分组，每组12只小鼠。测试前根据小鼠药代动力学实验中各实施例化合物在脑中的tmax时间灌胃给药。
[0925]
分别为：
[0926]
1)模型组(0.5％cmc-na+1％tween 80溶液，p.o.，10ml/kg)；
[0927]
2)实施例化合物实施例2、实施例5、实施例7、实施例18、实施例23、实施例26、和实施例50(10mg/kg，p.o.，10ml/kg)；
[0928]
给药时，各实施例化合物均以0.5％cmc-na-1％tween 80溶液混悬至所需浓度。
[0929]
3.3.2强迫游泳测试：
[0930]
给药0.5-1h后，将icr小鼠放入强迫游泳装置中[透明玻璃圆桶中(水深18厘米，水温25～26℃)每缸1只]强迫游泳6分钟，强迫游泳装置记录整个6分钟内icr小鼠漂浮的时间，后4分钟的数据用于数据分析。游泳实验结束后，立即取出小鼠，擦干小鼠身上水并放回原来笼中。
[0931]
注：判定不动时间的标准是小鼠在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面上。
[0932]
3.4数据分析
[0933]
漂浮时间百分比＝100*漂浮时间/240s。
[0934]
3.5试验数据：
[0935]
实施例编号剂量(mpk)均数(静止,s)均数(静止,％)vehicle/163.7068.22实施例21087.3436.39实施例51065.0727.11实施例710141.5858.99实施例1810146.8661.19实施例231068.5128.55实施例2610128.3053.46实施例5010101.0742.11
[0936]
3.6实验结果
[0937]
从上述结果中可以看出，本专利的实验各实施例可明显缩短小鼠强迫游泳累计不动时间，具有明显抗抑郁作用；
[0938]
其中，实施例2与模型组相比，后4分钟的不动时间具有显著性差异；实施例5、实施例23和实施例50与模型组相比，后4分钟的不动时间具有极显著性差异。
[0939]
四、ptz诱导小鼠癫痫模型体内药效试验
[0940]
4.1试验目的
[0941]
建立ptz诱导cd-1小鼠癫痫模型，并利用该模型评价化合物实施例5和实施例23的抗癫痫作用。
[0942]
4.2试验方法
[0943]
4.21试验动物
[0944]
30只雄性cd-1小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司。实验动物在送达上海睿智化学有限公司三号楼动物房，并适应7天后开展正式实验。测试当天动物平均体重为32.2
±
0.2克。饲养环境为5只/笼饲养，室温23
±
2℃，12/12小时昼夜明暗交替，食物和水自由摄取。
[0945]
试验当天随机分组用于实验。
[0946]
4.22受试化合物
[0947]
受试化合物实施例5和实施例23(自制)，受试药品均在冰箱中4℃保存。
[0948]
表3：供试品信息
[0949][0950]
4.2.1试验器械
[0951]
·
1毫升带针无菌一次性注射器(购自浙江康德莱医疗器械有限公司)
[0952]
·
移液枪：eppendorf research plus(100-1000μl)
[0953]
·
vortex涡旋仪：kylin-bell vortex 5
[0954]
·
超声仪：jl-360型超声波清洗器
[0955]
·
天平：mettler toledo xs204精密天平
[0956]
·
天平：mettler toledo xs6002s电子天平
[0957]
·
有机玻璃盒：25厘米长*15厘米宽*15厘米高，一边侧壁为不透光设计，苏州冯氏实验动物设备有限公司特殊定制；
[0958]
·
3通道计时器：oregon/model no.wb-388。
[0959]
4.2.2试验动物分组
[0960]
1)vehicle/ptz：0.5％cmc-na+1％tween-80(10ml/kg，p.o.)，给予ptz前0.5hr；ptz(120ml/kg，s.c.)，实验前给药；
[0961]
2)3mg/kg实施例化合物/ptz：实施例5和实施例23(3mg/kg，10ml/kg，p.o.)，给予ptz前0.5hr；ptz(120ml/kg,s.c.)，实验前给药。
[0962]
4.3实验步骤
[0963]
4.3.1溶剂配制
[0964]
1)0.5％cmc-na+1％tween-80(给药体积：10ml/kg)：
[0965]
精密称取1g羧甲基纤维素钠加入250ml溶剂瓶中，并加入150ml双蒸水，磁力搅拌器常温搅拌4小时，即获得均一澄清溶液。再慢慢加2ml吐温-80继续常温搅拌3小时，并获得澄清均一溶液。将该溶液缓慢转移到200ml定容瓶中，加入双蒸水并定容至200ml，转移至
250ml溶剂瓶磁力搅拌器继续搅拌1小时，得到均一澄清溶液。
[0966]
2)30％羟丙基-β-环糊精：
[0967]
精密称取30.6122g羟丙基-β-环糊精(纯度：98％)加入100ml溶剂瓶中，并加入60ml双蒸水，涡旋仪涡旋3分钟，并室温超声15分钟即获得均一澄清溶液。然后再加入双蒸水定容至100ml，涡旋仪涡旋1分钟然后室温超声5分钟，得到均一澄清溶液。
[0968]
4.3.2待测化合物配制
[0969]
1)12mg/ml ptz(剂量：120mg/kg；给药体积：10ml/kg)：
[0970]
精密称取248mg ptz置于40ml棕色试剂瓶中，加入20.667ml的生理盐水，涡旋仪涡旋2分钟后常温超声2分钟，即获得均一澄清溶液(浓度:12mg/ml)。
[0971]
2)0.3mg/ml的实施例5和实施例23(剂量：3mg/kg；给药体积：10ml/kg)：
[0972]
量取一定量的0.5％cmc-na+1％tween80，加入一定量装有实施例5和实施例23的试剂瓶中，涡旋仪涡旋3分钟后常温超声15分钟，即获得均一混悬溶液(浓度：0.3mg/ml)。
[0973]
4.3.3试验方法
[0974]
1)测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境；
[0975]
2)随机分组并标记称重；
[0976]
3)ptz给药前1小时分别给予实施例5和实施例23，或ptz给药前0.5小时分别给予0.5％cmc-na+1％tween-80、实施例5和实施例23；
[0977]
4)实验观察前通过皮下给予ptz(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；
[0978]
5)ptz给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发作的次数，e)出现动物死亡的时间,6)如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
[0979]
·
阵发性痉挛(clonic seizure)：动物全身肌阵挛并持续3s以上，并伴有跌倒；
[0980]
·
强直性阵挛(tonic seizure)：四肢伸直，与身体呈90
°
；
[0981]
6)给药后观察记录药物可能诱导的副作用，可分为四个级别：
[0982]
·
无：正常
[0983]
·
轻度镇静(mild sedation)
[0984]
·
中度镇静(moderate sedation)
[0985]
·
重度镇静(severe sedation)
[0986]
7)测试时间为12:00am至16:30pm。
[0987]
4.4适应环境
[0988]
测试前1小时将实验动物转入操作间适应环境。
[0989]
4.5分组给药
[0990]
随机分组并标记称重；每组10只小鼠。ptz给药前30-60分钟，分别口服给予待测化合物，给药体积为10ml/kg。
[0991]
4.6 ptz造模及测试
[0992]
实验观察前通过皮下给予ptz(120mg/kg)，并将此时间点记录为观察开始点；ptz给药后立即把动物置于观察箱中并观察30分钟，同时记录动物出现：a)第一次阵挛发作的潜伏期，b)第一次全身强直性阵挛发作的潜伏期，c)阵挛发作的次数，d)全身强直性阵挛发
作的次数，e)出现动物死亡的时间。如动物在30min观察期中未出现癫痫发作，则潜伏期记为1800sec，发作次数记为0。
[0993]
4.7数据分析
[0994]
所有计量资料均以均数
±
标准误(mean
±
sem)表示，采用prism 6.0统计软件中作检验分析数据。
[0995]
4.8试验数据：
[0996][0997]
4.9实验结果
[0998]
相对于对照组，实验各实施例显著性延长阵挛发作和全身强直性阵挛发作的潜伏期及发作次数；可以保护60％的动物免遭死亡，显著延长死亡潜伏期，具有较好的抗癫痫作用。