技术特征：
1.通式(ii)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：其中，x2、x3、x4分别独立地选自cr3或n，且x2、x3、x4不同时为cr3；r3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、c
1-6
烷羰基、氨基羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、c
1-6
烷羰基、氨基羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基、4-6元杂环基羰基和5-6元杂芳基-氧基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰氨基、c
1-6
烷羰氧基、c
3-6
环烷基、c
2-8
炔基、卤代c
1-6
烷基、c
2-8
烯基、卤代c
1-6
烷氧基、未被取代或任选被取代基取代的4-6元杂环基和未被取代或任选被取代基取代的杂芳基的基团取代；上述任选被取代基取代的4-6元杂环基、任选被取代基取代的杂芳基的取代基选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
烷氧基；l为键、-nh-(ch2)t-，t为0、1、2或3；环a为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，其中所述3-12元杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或其任意组合，s原子可任选被氧化为s(o)或s(o)2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自o、s、n中的一种或其任意组合；每个r1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
1-6
烷基羰基氨基和c
1-6
烷基磺酰氨基的基团取代；m为0、1、2或3；r2选自氢、c
1-6
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、卤代c
1-6
烷基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，
x2、x3、x4分别独立地选自cr3或n，且x2、x3、x4不同时为cr3；r3在每次出现时独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、c
1-6
烷羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、c
1-6
烷羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷基羰基氨基、c
1-6
烷基磺酰氨基、c
1-6
烷羰氧基和未被取代或被c
1-6
烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；l为键、-nh-(ch2)t-，t为0、1、2或3；环a为3-12元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、3-12元环烷基、3-12元环烯基，所述3-12元杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或其任意组合，s原子可任选被氧化为s(o)或s(o)2，所述5-10元杂芳基的杂原子选自o、s、n中的一种或其任意组合；每个r1分别独立地选自氢、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、卤代c
1-6
烷基、卤代c
1-6
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-12元杂环基、芳基和5-10元杂芳基未被取代或任选被选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷氧c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
1-6
烷基羰基氨基和c
1-6
烷基磺酰氨基的基团取代；m为0、1、2或3；r2选自氢、c
1-6
烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、卤代c
1-6
烷基。3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2、x3、x4分别独立地选自cr3或n，且x2、x3、x4不同时为cr3；r3在每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元含氮杂环基、c
1-6
烷羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、c
1-6
烷基磺酰基、c
1-6
烷基硫基、c
3-6
环烷基、4-6元含氮杂环基、c
1-6
烷羰基、c
1-6
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷基氨基、(c
1-6
烷基)2氨基、c
1-6
烷羰氧基、c
3-6
环烷基和未被取代或被c
1-6
烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；l为键；环a为3-12元杂环基，所述3-12元杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或其任意组合，s原子可任选被氧化为s(o)或s(o)2；每个r1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂芳基，其中所述c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基和5-6元杂芳基未被取代或被羟基取代；
m为0、1或2；r2选自氢或c
1-6
烷基。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2为n，x3、x4分别独立地选自cr3或n；r3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷羰基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基、c
1-4
烷基磺酰基、c
1-4
烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷羰基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基、c
1-4
烷基磺酰基、c
1-4
烷基硫基、氨基羰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基和哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、氰基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、环丙基、c
1-4
烷羰氧基、未被取代或被c
1-4
烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；l为键；环a为4-12元杂环基，所述4-12元杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或两种的组合，且至少含有一个n，环a通过n原子与l相连接，s原子可任选被氧化为s(o)2；每个r1分别独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，基中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；m为0、1或2。5.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2为n，x3为cr3，x4选自cr3或n；r3在每次出现时独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吗啉基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-4
烷基)2氨羰基和氨基羰基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吗啉基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷羰基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-4
烷基)2氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、c
1-4
烷氧基、环丙基、氨基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、未被取代或被c
1-4
烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；l为键；环a为4-7元单杂环基，所述4-7元单杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或两种的组合，且至少含有一个n，环a通过n原子与l相连接，s原子可任选被氧化为s(o)2；优选地，环a选自每个r1分别独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、吡唑基、噻唑基和三唑基未被取代或被羟基取代；m为0、1或2。6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2为n，x3、x4分别独立地为cr3；r3在每次出现时独立地选自氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷氨羰基和氨
基羰基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷氨羰基和氨基羰基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、环丙基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基和未被取代或被c
1-4
烷基取代的4-6元杂环基的基团取代；l为键；环a为每个r1分别独立地选自氢、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基；m为0、1或2。7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2为n，x3、x4分别独立地为cr3；r3在每次出现时，选自氢、卤素、c
1-4
烷基和吗啉基，其中所述c
1-4
烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；l为键；环a为每个r1分别独立地选自吡唑基、噻唑基和三唑基。8.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，r3在每次出现时独立地选自氢、氨基、氰基、卤素、羧基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-4
烷基)2氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、c
2-6
烯基和环丙基，基中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷氨羰基、(c
1-6
烷基)2氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、c
2-6
烯基和环丙基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、环丙基和c
1-4
烷羰氧基的基团取代；l为键；环a为7-12元螺杂环基，所述螺杂环基的杂原子选自o、s、n中的一种或两种的组合，且至少含有一个n，环a通过n原子与l相连接，s原子可任选被氧化为s(o)2；优选地，环a选自每个r1分别独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、及未被取代或被羟基取代的c
1-4
烷基；m为为0、1或2。9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
x2为n，x3、x4分别独立地为cr3或n；r3在每次出现时独立地选自氢、氰基、氨基、卤素、羧基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
1-4
烷氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
1-4
烷氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、环丙基、c
1-4
烷羰氧基的基团取代；l为键；环a选自m为0。10.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，x2为n，x3为cr3，x4为n；r3在每次出现时独立地选自氢、氰基、氨基、卤素、羧基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
1-4
烷氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基，其中所述c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、c
2-6
烯基、c
1-4
烷羰基、c
2-6
炔基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、c
1-4
烷氨羰基、c
1-4
烷基硫基、c
1-4
烷基磺酰基、环丙基、氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基未被取代或任选被一至多个独立选自羟基、氨基、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷基氨基、(c
1-4
烷基)2氨基、环丙基、c
1-4
烷羰氧基的基团取代；l为键；环a选自m为0。11.如权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，l为键；x2为n，x3、x4分别独立地选自cr3或n；环a选自如下基团：12.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，选自如
下结构的化合物：
13.含有权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂的药物组合物。14.含有权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体的药物制剂，优选地，所述药物制剂包含一种或多种药用载体。15.权利要求1-12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或权利要求13所述的药物组合物或权利要求14所述的药物制剂在制备治疗或者预防由pde9介导的相关疾病的药物中的用途；优选地，所述pde9介导的相关疾病为由中枢神经系统紊乱导致的认知损害，更优选地，所述认知损害包括知觉、注意力、记忆力及学习损害。
技术总结
本发明属于医药技术领域，具体涉及式(II)所示的PDE9抑制剂化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，本发明还涉及这些化合物的药物制剂、药物组合物及其应用。X2、X3、X4、R1、R2、R3、环A、L和m如说明书中所定义。本发明化合物可用于制备治疗或者预防由PDE9介导的相关疾病的药物。病的药物。病的药物。
技术研发人员：吴永谦 李琳 杨小菊
受保护的技术使用者：药捷安康（南京）科技股份有限公司
技术研发日：2018.09.26
技术公布日：2022/1/21