一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用

本发明涉及一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用。

背景技术：

1、炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。临床上对炎症的治疗主要有两大类药物：一类是具甾体结构的糖皮质激素类抗炎药，另一类是非甾体抗炎药。

2、以可的松类药物为代表的糖皮质激素类抗炎药问世于20世纪40年代，在治疗关节炎等疾病方面取得了令人瞩目的疗效，但长期应用可产生依赖性和一些包括肾上腺皮质功能的严重副作用，限制其在临床广泛使用。

3、非甾体抗炎药的概念可追随到20世纪50年代，即在其结构中不含有甾体结构。随后抗炎药物研究和开发成了热点，一系列非甾体结构的抗炎药物陆续研发上市，主要可分为吡唑酮类、邻氨基苯甲酸类、吲哚乙酸类、芳基烷酸类等。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有的抗炎药物的结构单一，为此，本发明提供了一种大环内酰胺类化合物、其制备方法及应用，该类化合物结构新颖，具有良好的炎症抑制活性，为开发抗炎症药物提供了新的候选化合物。

2、本发明提供了一种如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，r1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

5、r2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

6、r3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

7、r4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

8、l1为其中a端与r5连接于同一个碳原子；

9、x1为o、s或nh；

10、x2为o、s或nh；

11、r7-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

12、r7-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

13、r7-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

14、r7-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

15、r7-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

16、r7-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

17、r7-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

18、r7-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

19、x3为o、s或nh；

20、x4为o、s或nh；

21、r8-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

22、r8-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

23、r8-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

24、r8-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

25、r8-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

26、r8-6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

27、r8-7为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

28、r8-8为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

29、r8-9为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

30、x5为o、s或nh；

31、r9-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

32、r9-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

33、r9-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

34、r9-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

35、r5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

36、r6为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

37、l2为其中c端与r6连接于同一个碳原子；

38、x6为o、s或nh；

39、r10-1为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

40、r10-2为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

41、r10-3为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

42、r10-4为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

43、r10-5为氢、羟基、氨基、氰基、卤素、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c2～c6炔基、c1～c6烷氧基、3～6元环烷基、c6～c10芳基、3～6元杂环烷基或5～10元杂芳基；

44、l3为键或亚甲基；

45、上述的3～6元杂环烷基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的3～6元杂环烷基中的杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2中或3种；上述的5～10元杂芳基独立地含有1、2或3个杂原子；上述的5～10元杂芳基中的杂原子独立地选自n、o和s中的1种、2中或3种。

46、在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐里，某些基团的定义如下所述，其余基团的定义如其余任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：

47、所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为

48、在某一方案中，为

49、在某一方案中，为

50、在某一方案中，为

51、在某一方案中，为

52、在某一方案中，为

53、在某一方案中，所述的c1～c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或2-甲基丁基。

54、在某一方案中，所述的c2～c6烯基为乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。

55、在某一方案中，所述的c2～c6炔基为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。

56、在某一方案中，所述的c1～c6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。

57、在某一方案中，所述的3～6元环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

58、在某一方案中，所述的c6～c10芳基为苯基或萘基。

59、在某一方案中，所述的3～6元杂环烷基为四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基或哌嗪基。

60、在某一方案中，所述的5～10元杂芳基为吡咯基、呋喃基、吡啶基、吲哚基或喹啉基。

61、在某一方案中，所述的被羟基取代的c1～c6烷基为羟甲基。

62、在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为

63、r1为c1～c6烷氧基；

64、r2为羟基；

65、r3为羟基；

66、r4为c1～c6烷基；

67、l1为其中a端与r5连接于同一个碳原子；

68、x1为o；

69、r7-1为氢；

70、r7-2为羟基；

71、x2为o；

72、r7-3为c1～c6烷基；

73、r7-4为氢；

74、r7-5为c1～c6烷基；

75、r7-6为氢；

76、r7-7为c1～c6烷基；

77、r7-8为氢；

78、x3为o；

79、r8-1为羟基；

80、r8-2为氢；

81、r8-3为氢；

82、r8-4为c1～c6烷基；

83、r8-5为氢；

84、r8-6为c1～c6烷基；

85、r8-7为氢；

86、r8-8为c1～c6烷基；

87、r8-9为氢；

88、x5为o；

89、r9-1为羟基；

90、r9-2为氢；

91、r9-3为羟基；

92、r9-4为c1～c6烷基；

93、r5为氢或c1～c6烷基；

94、r6为氢或c1～c6烷基；

95、l2为其中c端与r6连接于同一个碳原子；

96、x6为o；

97、r10-1为c1～c6烷基；

98、r10-2为c1～c6烷基；

99、r10-3为c1～c6烷基；

100、r10-4为氢；

101、r10-5为氢；

102、r11为氢；

103、r12为羟基或被羟基取代的c1～c6烷基；

104、l3为键或亚甲基。

105、在某一方案中，所述的如式1所示的大环内酰胺类化合物为如下任一结构：

106、

107、

108、本发明还提供了一种上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物的制备方法，其包括下述步骤：对streptomyces somaliensis的发酵培养物进行分离，即可。

109、在所述的制备方法中，所述的streptomyces somaliensis可为购自上海博量生物科技公司的streptomyces somaliensis。

110、在所述的制备方法中，所述的发酵培养物所使用的培养基的配方可为：每升培养基中含有4克酵母提取物、10克麦芽提取物、4克葡萄糖、2.5克海盐、0.02％消泡剂、蒸馏水1l。

111、在所述的制备方法中，所述的发酵培养物所使用的培养基的配方可为：4克酵母提取物(oxoid lp0021)、10克麦芽提取物(oxoid lp0039)、4克葡萄糖(鸿润宝顺q007)、2.5克海盐(清风堂海盐)、0.02％消泡剂(恒鑫化工)、蒸馏水1l。

112、在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵温度可为28℃。

113、在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵条件可为28℃、220rpm。

114、在所述的制备方法中，所述的发酵培养物的发酵时间可为3天～7天。

115、在所述的制备方法中，所述的分离可依次为过滤、萃取、柱层析。

116、在所述的制备方法中，所述的过滤可为纱布过滤，获得发酵液即可。

117、在所述的制备方法中，所述的萃取可为乙酸乙酯萃取。

118、在所述的制备方法中，所述的萃取可为等体积的乙酸乙酯3次萃取。

119、在所述的制备方法中，所述的柱层析的次数可为1次、2次或3次。

120、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相可为凝胶柱。

121、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相可为sephadex lh-20凝胶柱。

122、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的固定相的尺寸可为直径：6cm，长度：150cm。

123、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的流动相可为二氯甲烷和甲醇。

124、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第一次柱层析的流动相可为ch2cl2:meoh＝1:1。

125、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的固定相可为中压正相硅胶柱或反相中压硅胶柱。

126、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的固定相可为sepaflash silica flash column或sepaflash sw 120bonded spherical c18,15μm,100a[sw-5223-120-sp]。

127、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的流动相可为二氯甲烷和甲醇、甲醇和水。

128、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第二次柱层析的流动相可为二氯甲烷-甲醇(100:0 30min，100:0-95:5 210min，95:5-50:5030min，50:50-0:10030min，最后用纯甲醇冲柱)、或者、10％-100％5h，再100％甲醇冲柱30min。

129、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的固定相可为反相半制备高效液相。

130、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的固定相可为ymc-pack pro c18 rs 250*10.0mml.d.s-5μm,8nm、ymc-pack pro c18 rs 250*4.6mml.d.s-5μm,8nm或atlantis prep t3 5μm 10×250mm column。

131、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的流动相可为乙腈和水。

132、在所述的制备方法中，当所述的柱层析的次数为3次时，第三次柱层析的流动相可为45％乙腈/水(0.1％hcooh)、42％乙腈/水、55％乙腈/水或90％乙腈/水。

133、在所述的制备方法中，所述的分离可如下任一所述：

134、(1)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；

135、上述乙酸乙酯萃取部位经sephadex lh-20凝胶柱色谱分离，以ch2cl2:meoh＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分fr.a-fr.e；

136、fr.b采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分fr.b1-fr.b8，fr.b4经过反相半制备高效液相纯化(45％乙腈/水(0.1％hcooh))得到化合物somalactam a；

137、(2)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；

138、上述乙酸乙酯萃取部位经sephadex lh-20凝胶柱色谱分离，以ch2cl2:meoh＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分fr.a-fr.e；

139、fr.b采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分fr.b1-fr.b8，fr.b5经过反相半制备高效液相纯化(55％乙腈/水)得到化合物somalactamb；

140、(3)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；

141、上述乙酸乙酯萃取部位经sephadex lh-20凝胶柱色谱分离，以ch2cl2:meoh＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分fr.a-fr.e；

142、fr.b采用中压正相硅胶柱色谱分离，采用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到组分fr.b1-fr.b8，fr.b6经过反相半制备高效液相纯化(90％乙腈/水)分别得到somalactam c或d；

143、(4)纱布过滤，获得发酵液，用等体积的乙酸乙酯萃取发酵液3次，合并萃取物并浓缩得到乙酸乙酯萃取部位；

144、上述乙酸乙酯萃取部位经sephadex lh-20凝胶柱色谱分离，以ch2cl2:meoh＝1:1作为溶剂进行洗脱，得到组分fr.a-fr.e；

145、fr.d采用反相中压硅胶柱色谱分离，采用甲醇-水梯度洗脱，得到组分fr.d1-fr.d7，fr.d3经过反相半制备高效液相纯化(42％乙腈水)，得到化合物somalactam c或d。

146、本发明还提供了一种streptomyces somaliensis在制备上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物中的应用。

147、在所述的应用中，所述的streptomyces somaliensis可为购自上海博量生物科技公司的streptomyces somaliensis。

148、本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质x和药用辅料；所述的物质x为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

149、在所述的药物组合物中，所述的药物组合物可为用于抗炎的药物组合物。

150、在所述的药物组合物中，所述的药物组合物可为用于抑制il-6的药物组合物。

151、在所述的药物组合物中，所述的物质x可为治疗有效量的物质x。

152、本发明还提供了一种物质x在制备抗炎药物中的应用，所述的物质x为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

153、本发明还提供了一种物质x在制备il-6抑制剂中的应用，所述的物质x为上述的如式1所示的大环内酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。

154、在所述的应用中，所述的il-6抑制剂可为在体外使用的il-6抑制剂。

155、如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：

156、术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

157、术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c1～c6)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基等。

158、术语“烷氧基”是指基团rx-o-，其中，rx为上文所定义的烷基。

159、术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如c3～c6)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

160、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为饱和单环。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。

161、术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如c6～c10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且每个环均具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基包括但不限于苯基、萘基等。

162、术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且每个环均具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。

163、结构片段中的是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，是指环己基。

164、术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,and use(p.heinrich stahl,2002)。

165、术语“治疗有效量”是指给予患者的、足以有效治疗疾病的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、疾病种类、疾病的严重度、患者的年龄等变化，但可由本领域技术人员视情况调整。

166、术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。

167、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

168、术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

169、术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或handbook of pharmaceutical excipients(raymond crowe,2009)。

170、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

171、本发明所用试剂和原料均市售可得。

172、本发明的积极进步效果在于：该类化合物具有良好的炎症抑制活性，为开发抗炎症药物提供了新的候选化合物。