一种氨基苯硼酸的制备方法与流程

1.本发明涉及一种氨基苯硼酸的制备方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.氨基苯硼酸，主要包括2-氨基苯硼酸、3-氨基苯硼酸和4-氨基苯硼酸。其不仅是农药、医药中间体、有机合成中间体和化工生产原料的重要组成部分，并且在suzuki偶联反应、药物中间体、材料等也应用广泛。氨基苯硼酸作为其中的一类，在药物中间体的需求量较大，并被广泛应用于医药中间体、材料学、生物学和医学上。例如3-氨基苯硼酸与苯胺聚合得到一种共聚薄膜，应用于感光材料等。
3.随着对氨基苯硼酸需求量的加大，传统实验室合成需要对氨基进行保护，超低温硼化，脱保护，操作繁琐且原料价格高。目前，氨基苯硼酸的合成报道如下：
4.一、专利ep2801577,2014,a1以间溴苯胺为原料，与二苯甲酮在对甲苯磺酸催化下缩合保护胺基，随后超低温下与正丁基锂/硼酸三异丙酯硼化，酸脱保护得到3-氨基苯硼酸，总收率51.6％；反应方程式如下：
[0005][0006]
该反应路线为大规模生产的主流路线，但收率相对低，对设备要求高，反应需要超低温。
[0007]
二、文献[journal of the american chemical society,1994,vol.116,#17,p.7597-7605]采用2-硝基苯硼酸加氢制备，收率67％。该反应原料不易得，随着pd/c成本较高，该方法不适合规模化生产；反应方程式如下：
[0008][0009]
三、文献[journal of organic chemistry,2013,vol.78,#13,p.6427-6439]采用4-溴苯胺与四羟基二硼、催化量1,3-双[(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(ii)、三苯基膦及当量n-乙基-n,n-二异丙胺反应偶联反应制得。其中原料4-溴苯胺与与四羟基二硼价格较高；反应方程式如下：
[0010][0011]
针对上述合成方法看出，不同氨基苯硼酸合成方法不同，需要试剂各不相同，对设备要求各不相同。本发明采用一种全新的合成路线，且流程简便，产品质量高，收率高，统一的合成方法，使其适应其工厂生产，以满足日益增长的市场需求。


技术实现要素：

[0012]
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种氨基苯硼酸的制备方法。以羧基苯硼酸为原料，在氯化亚砜作用下酯化得到烷氧羰基苯硼酸，随后先将硫酸/盐酸羟胺在醇钠中游离，加入烷羰基苯硼酸中进行胺酯交换反应得到n-羟基氨基甲酰基苯硼酸，随后洛森重排得到氨基苯硼酸。本发明工艺流程简单，总收率高达80-85％，成本较低，反应条件温，对设备要求低，避免了超低温反应。
[0013]
本发明所述一种氨基苯硼酸的制备方法，反应方程式表示如下：
[0014][0015]
包括如下步骤：
[0016]
第一步，酯化反应：
[0017]
将羧基苯硼酸与c1-c4烷基醇混合，加入氯化亚砜，升温得到烷氧羰基苯硼酸；
[0018]
第二步，胺酯交换反应：
[0019]
将硫酸/盐酸羟胺与c1-c4烷基醇混合，加入醇钠解离，随后加入烷氧羰基苯硼酸/c1-c4烷基醇溶液，再加入醇钠，升温至40-45℃反应，得到n-羟基氨基甲酰基苯硼酸；
[0020]
第三步，洛森重排：
[0021]
将n-羟基氨基甲酰基苯硼酸、无机碱和有机溶剂混合，升温至70-90℃反应，得到氨基苯硼酸。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述羧基苯硼酸选自2-羧基苯硼酸、3-羧基苯硼酸或4-羧基苯硼酸。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述羧基苯硼酸与氯化亚砜摩尔比为:1：1.15-1.20。
[0024]
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述醇钠选自甲醇钠或乙醇钠。
[0025]
进一步地，在上述技术方案中，第二步进行醇钠解离时，加入稳定剂(尤其是放大时，为了批次平行性，需要加入稳定剂)。稳定剂选自羟基乙叉二磷酸或1,2-氨基环己烷-n,n,n,n-四乙酸。
[0026]
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述烷氧羰基苯硼酸、羟胺与醇钠摩尔比为1：1.1-1.2：2.0-3.0。
[0027]
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述无机碱选自碳酸钾或磷酸钾，有机溶剂选自二甲基亚砜或乙腈。
[0028]
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述n-羟基氨基甲酰基苯硼酸与无机碱摩尔比为1：2.0-2.5。
[0029]
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应结束，加入盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取，水相用碱调节至等电点，萃取产品，有机相浓缩得到氨基苯硼酸。为进一步纯化产物，采用50％乙醇/水或35％甲醇/水进行重结晶，可得到更高纯度氨基苯硼酸(hplc：99.5％以上)。
[0030]
发明有益效果
[0031]
本发明中异羟肟酸属于亲核取代，甲/乙氧羰基苯硼酸与游离羟胺反应时进行加成，与酯形成带有正、负电荷的中间体。随后在碱催化作用下氨化失去醇，失醇过程中不稳定，尤其在水中稳定性不好，通过严格控制溶剂水分来避免其不稳定造成的杂质增多，简化后处理纯化。
[0032]
本发明中醇钠在反应过程不仅起到游离作用，同时也起到碱催化作用，碳酸钾需要经研磨，增加其接触面积。放大过程中通过加入稳定剂羟基乙叉二磷酸或1,2-氨基环己烷-n,n,n,n-四乙酸，可高收率得到n-羟基氨基甲酰基苯硼酸。
具体实施例
[0033]
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
[0034]
实施例1
[0035][0036]
在四口反应瓶内，投入2-羧基苯硼酸(83g,0.5mol)和无水甲醇400ml，升温至30℃，控温30-45℃滴加二氯亚砜(68.4g,0.575mol)，加毕升温至回流反应3小时，降温至40-45℃减压浓缩至不流液，加入无水甲醇400ml减压浓缩至不流液，加入200ml正庚烷降温至0℃打浆，过滤50-55℃减压干燥得到2-甲氧羰基苯硼酸82.8g，hplc99.8％，收率92％。
[0037]
实施例2
[0038][0039]
在四口反应瓶内，投入3-羧基苯硼酸(83g,0.5mol)和无水乙醇400ml，升温至30℃，控温30-45℃滴加二氯亚砜(68.4g,0.575mol)，加毕升温至回流反应5小时，降温至40-45℃减压浓缩至不流液，加入无水乙醇400ml减压浓缩至不流液，加入200ml正庚烷降温至0℃打浆，过滤55-60℃减压干燥得到3-甲氧基苯硼酸88.3g，hplc99.7％，收率91％。
[0040]
实施例3
[0041][0042]
在四口反应瓶内，投入4-羧基苯硼酸(83g,0.5mol)和无水甲醇400ml，升温至30℃，控温30-45℃滴加二氯亚砜(68.4g,0.575mol)，加毕升温至回流反应4小时，降温至40-45℃减压浓缩至不流液，加入无水甲醇400ml减压浓缩至不流液，加入200ml正庚烷降温至0℃打浆，过滤50-55℃减压干燥得到4-甲氧基苯硼酸84.6g，hplc99.5％，收率94％。
[0043]
实施例4
[0044][0045]
在四口夹套玻璃瓶内，投入盐酸羟胺(34.4g,0.495mol)和240ml无水甲醇混合，降温至0-5℃，滴加30％甲醇钠/甲醇溶液(97.2g,0.54mol)，分批加入2-甲氧基苯硼酸(81g,0.45mol,1eq)，随后滴加30％甲醇钠/甲醇溶液(97.2g,0.54mol)，升温至30-35℃反应2小时。降温至0-5℃，滴加1m盐酸调节ph＝1.0-1.5，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼丙酮打浆，烘干得到2-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸74.4g，hplc 99.43％，收率91.4％。1hnmr(400mhz,dmso-d6/d2o):7.99-7.96(m,2h),7.61-7.59(m,2h).
[0046]
实施例5
[0047][0048]
在四口夹套玻璃瓶内，投入硫酸羟胺(44.3g,0.27mol)和170ml无水乙醇，降温至0-5℃滴加20％乙醇钠/乙醇溶液(199g,0.54mol)，分批加入3-甲氧羰基苯硼酸(87.3g,0.45mol)，随后滴加20％乙醇钠乙醇溶液(199g,0.54mol)，升温至30-35℃反应3小时，降温至0-5℃，滴加1m盐酸调节ph＝1.0-1.5，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼丙酮打浆，烘干得到3-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸72.9g，hplc99.5％，收率89.5％。1h nmr(400mhz,dmso-d6/d2o):8.02-7.94(m,3h),7.53-7.51(s,1h).
[0049]
实施例6
[0050][0051]
在四口夹套玻璃瓶内，投入盐酸羟胺(34.4g,0.495mol)和230ml无水甲醇，降温至
0-5℃滴加30％甲醇钠/甲醇溶液(97.2g,0.54mol)，分批加入4-甲氧基苯硼酸(81g,0.45mol)，随后滴加30％甲醇钠/甲醇溶液(97.2g,0.54mol)，升温至30-33℃反应2小时，降温至0-5℃，滴加1m盐酸调节ph＝1.0-1.5，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼丙酮打浆，烘干得到4-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸75.5g，hplc99.4％，收率92.7％。1h nmr(400mhz,dmso-d6/d2o):7.99-7.96(m,2h),7.93-7.90(m,2h).
[0052]
实施例7
[0053][0054]
在四口反应瓶内，投入2-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸(72.4g,0.40mol)、研磨碳酸钾(121g,0.88mol)和二甲基亚砜300ml，氮气保护下升温至70-80℃反应2小时，hplc原料剩余0.03％，降温至10℃，加入水400ml，接着加入30％盐酸调节ph＝1.0-1.5，200ml乙酸乙酯萃取杂质，共萃取2次，水相用30％naoh调节ph＝6.2-7.0，乙酸乙酯150ml萃取，共萃取4次，有机相合并浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到2-氨基苯硼酸48g，hplc99.1％，收率87.6％。产品与标准品核磁一致。
[0055]
实施例8
[0056][0057]
在四口反应瓶内，投入3-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸(72.4g,0.40mol)、研磨磷酸钾(195g,0.90mol)和二甲基亚砜330ml，氮气保护下升温至70-75℃反应2小时，hplc原料剩余0.05％，降温至10℃，加入水500ml，接着加入30％调节ph＝1.0-1.5，200ml乙酸乙酯萃取杂质，共萃取2次，水相用30％naoh调节ph＝6.2-7.0，乙酸乙酯150ml萃取，共萃取4次，有机相合并浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到3-氨基苯硼酸49.7g，hplc99.1％，收率90.7％。产品与标准品核磁一致。
[0058]
实施例9
[0059][0060]
在四口反应瓶内，投入4-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸(72.4g,0.40mol)、研磨碳酸钾(121g,0.88mol)和乙腈500ml，氮气保护下升温至82℃反应5小时，hplc原料剩余0.4％，降温至10℃，加入400ml水，分层，水相200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩至不流液，加入400ml乙酸乙酯，过滤除无机杂质，滤液用加入30％盐酸调节ph＝1.0-1.5，分层，水相用30％naoh调节ph＝6.2-7.0，乙酸乙酯150ml萃取，共萃取4次，有机相合并浓缩，加入正庚
烷打浆，过滤得到4-氨基苯硼酸43.6g，hplc99.1％，收率79.6％。产品与标准品核磁一致。
[0061]
实施例10
[0062]
在50l夹套玻璃反应釜内，投入3-羧基苯硼酸5.0kg和无水甲醇25kg，升温至30℃，控制温度30-45℃滴加二氯亚砜4.10kg，滴加结束后升温至60-65℃反应6小时，减压浓缩蒸除剩余二氯亚砜，再次加入甲苯蒸馏两次，最后加入甲醇得到3-甲氧羰基苯硼酸/甲醇溶液17kg备用。
[0063]
向另一个100l夹套玻璃反应釜内投入2.4kg盐酸羟胺、稳定剂羟基乙叉二磷酸5.2g和12kg无水甲醇混合，降温至0-5℃，滴加30％甲醇钠/甲醇溶液8.1kg，加毕搅拌30分钟，接着滴加上述3-甲氧基苯硼酸甲醇溶液17kg，随后滴加30％甲醇钠/甲醇溶液8.1kg，升温至25-30℃反应3小时。降温至0-5℃，滴加1m盐酸调节ph＝1.0-1.5，过滤，滤饼用水淋洗，滤饼丙酮打浆，烘干得到3-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸5.02kg，hplc99.4％，两步总收率92％。
[0064]
在50l夹套玻璃反应釜内，投入3-n-羟基氨基甲酰基苯硼酸5.0kg、研磨碳酸钾7.8kg和二甲基亚砜25kg，氮气保护下升温至70-80℃反应3小时，取样原料剩余0.2％，加入15kg水，接着加入30％盐酸调ph＝1.0-1.5，10l乙酸乙酯萃取杂质，共萃取2次，水相30％naoh调ph＝6.2-7.0，乙酸乙酯7l萃取，共萃取4次，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，得到3-氨基苯硼酸3.45kg，hplc99.4％，收率91％。
[0065]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。