1,3,5-三取代苯类化合物的制备方法

本发明属于有机化合物制备，涉及1,3,5-三取代苯类化合物的制备方法，特别涉及镍催化端炔环三聚制备1,3,5-三取代苯类化合物的方法。

背景技术：

1、1,3,5-三取代苯结构由于其自身结构的对称性和均匀性在生物学上和材料学上应用广泛。与传统转化方法相比，过渡金属催化的炔烃环三聚反应具有原子经济性，可直接构建三取代苯衍生物，因此一直是绿色化学的研究热点。自从1948年reppe等人第一次报道镍催化乙炔环三聚生成苯的反应以来，大量的过渡金属催化剂对端炔的环三聚反应显示出催化活性。

2、由于端炔环三聚的产物通常是1,2,4-三取代苯和1,3,5-三取代苯的混合物，在已报道的催化剂中，能够催化端炔区域选择性制备1,3,5-三取代苯的催化剂通常结构复杂。例如单核铁、钴配合物和二核的铑、铌、铬配合物，而且这些合成策略的效率和选择性以及官能团兼容性都比较差，这些缺点限制了其广泛的应用，难以适合规模量或生产性制备要求，不具备实用性，因此高效和区域选择性地合成1,3,5-三取代苯依旧是一个巨大挑战。

3、综上所述，1,3,5-三取代苯类化合物具广泛的生物学和材料学应用价值，在已有的合成方法中，存在催化剂和配体结构复杂、产率和区域选择性差等缺点。总之，已有的合成方法还有待于进一步改进，发展高效便捷且区域选择性合成1,3,5-三取代苯类化合物的新方法仍然是一项有意义的研发工作。

技术实现思路

1、本发明的目的在于解决现有技术中制备1,3,5-三取代苯类化合物存在的催化剂结构复杂难以合成、产物的选择性和产率较低等问题，提供一种反应条件简便、高效、便于规模化制备的镍催化端炔环三聚制备1,3,5-三取代苯类化合物的方法。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种1,3,5-三取代苯类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

4、在惰性氛围下，将镍催化剂、磷配体、锌粉、卤化锌、式(1)所示的端炔化合物在有机溶剂中反应，制备得到所述1,3,5-三取代苯类化合物；所述1,3,5-三取代苯类化合物具有如式(2)所示的结构：

5、

6、r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：c1-20烷基、c6-20芳基、5-20元芳杂环基、c3-20环烷基、-sir2r3r4；

7、ra选自c1-20烷基、卤素、-nr5r6；

8、r2、r3、r4、r5、r6相同或者不同，彼此独立地选自h、c1-20烷基。

9、根据本发明的实施方案，所述卤素为f、cl、br或i。

10、根据本发明的实施方案，r1选自无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：c1-12烷基、c6-12芳基、5-12元芳杂环基、c3-10环烷基、-sir2r3r4。

11、根据本发明的实施方案，ra选自c1-12烷基、卤素、-nr5r6；例如，ra为f、br、-nh2、-n(ch3)3。

12、根据本发明的实施方案，r2、r3、r4、r5、r6相同或者不同，彼此独立地选自h、c1-12烷基，例如彼此独立地选自h、-ch3。

13、根据本发明的实施方案，r1选自4-甲基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-溴苯基、正丁基、三甲基甲硅烷基、环丙基、3-甲基苯基或2-氟苯基。

14、根据本发明的实施方案，所述镍催化剂为ni(pph3)2cl2、ni(dppm)cl2、ni(dppe)cl2、ni(dppp)cl2、ni(dppb)cl2等中的至少一种，优选ni(pph3)2cl2。

15、根据本发明的实施方案，所述磷配体为pph3、dppm、dppe、dppp、dppb、dppf、xphos等中的至少一种，优选为dppm。

16、根据本发明的实施方案，所述式(1)所示的端炔化合物选自对甲基苯乙炔、对氨基苯乙炔、4-乙炔基-n,n-二甲基苯胺、对溴苯乙炔、1-己炔、三甲基硅基乙炔、乙炔基环丙烷、1-乙炔基-3-甲基苯或1-乙炔基-2-氟苯，但不限于以上化合物。

17、根据本发明的实施方案，所述镍催化剂、磷配体与式(1)所示的端炔化合物的摩尔比为(0.01-1):(0.01-1):1；优选为(0.05-1):(0.05-1):1，示例性为0.1:0.1:1。

18、根据本发明的实施方案，所述有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、乙腈、甲苯等中的至少一种，优选乙腈。

19、根据本发明的实施方案，所述镍催化剂与锌粉的摩尔比为1:(1-5)；示例性地为1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。

20、根据本发明的实施方案，所述卤化锌为zncl2、znbr2、zni2等中的一种，优选zni2。

21、根据本发明的实施方案，所述镍催化剂与卤化锌的摩尔比为1:(1-4)，示例性地为1:1、1:2、1:3或1:4。

22、根据本发明的实施方案，所述反应温度为30-110℃；示例性地为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或110℃。

23、根据本发明的实施方案，所述反应时间为1-12小时。

24、根据本发明的实施方案，所述反应在惰性气氛环境下进行，例如在氮气气氛下进行。

25、根据本发明的实施方案，所述方法还包括对制备的产物提纯，示例性地，除去反应产物中的有机溶剂，分离杂质，制备纯化的式(2)所示的1,3,5-三取代苯类化合物；示例性地，将反应产物过滤后，减压蒸馏除去有机溶剂，利用柱层析对反应液中的混合物进行分离提纯。

26、示例性地，式(2)所示的1,3,5-三取代苯类化合物选自如下化合物中的一种：1,3,5-三(4-甲基苯基)苯、1,3,5-三(4-氨基苯基)苯、1,3,5-三(4-二甲氨基苯基)苯、1,3,5-三(4-溴苯基)苯、1,3,5-三丁基苯、1,3,5-三(三甲基甲硅烷基)苯、1,3,5-三环丙基苯、1,3,5-三(3-甲基苯基)苯、1,3,5-三(2-氟苯基)苯。

27、作为本发明的一种优选实施方案，所述1,3,5-三取代苯类化合物的制备方法包括如下步骤：

28、反应管中依次加入镍催化剂、磷配体、锌粉、无水卤化锌；将所述反应管先抽真空再通氮气，如此重复操作三次，之后将溶解在有机溶剂的式(1)所示的端炔化合物通过针管加入到所述反应管中；反应于30-110℃下进行1-12小时，待反应结束后冷却至室温；过滤后减压蒸出有机溶剂，利用柱层析对反应液中的混合物进行分离提纯，得到1,3,5-三取代苯类化合物。

29、本发明的有益效果：

30、本发明以端炔化合物为原料、廉价稳定的二价镍源为催化剂，高效区域选择性地制备式(2)所示的1,3,5-三取代苯类化合物。本发明克服了现有技术中催化剂的结构复杂难以合成、产物的选择性和产率较低等不足；具有简单、温和、高效及较好的官能团兼容性等特性，具备很好的应用价值，为实现产业化生产提供了基础。

31、术语定义与说明

32、术语“c1-20烷基”应理解为表示具有1～20个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“c1-12烷基”表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基，“c1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。

33、术语“c6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“c6-12芳基”。术语“c6-12芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“c6-12芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“c6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“c9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“c10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基。当所述c6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。

34、术语“5-20元芳杂环基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自n、o和s的杂原子，例如“5-12元芳杂环基”。术语“5-12元芳杂环基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11或12个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自n、o和s的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，芳杂环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4h-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元芳杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元芳杂环基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元芳杂环基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元芳杂环基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为芳杂环基环上与碳原子相连的氢被取代，或者芳杂环基环上与杂原子相连的氢被取代。当芳杂环基中含有n原子时，所述5-20元芳杂环基还可以被氧化为其氮氧化物。

35、术语“c3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3～20个碳原子，优选“c3-10环烷基”。术语“c3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或桥环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述c3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。所述环烷基可以是螺环，如螺[3,3]环、螺[3,4]环、螺[3,5]环、螺[4,4]环、螺[4,5]环、螺[5,5]环。