氯代类化合物及其制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氯代类化合物及其制备方法。


背景技术：

2.随着我国新药研发领域的快速发展，对化学试剂种类的需求潜力巨大，卤代类化合物尤其是氯代化合物，在医药分子的合成中有着举足轻重的作用。氯代化合物是一类具有广泛应用的有机化合物中间体，适合于复杂药物分子的构建，在取代反应、重排反应、关环反应和偶联反应等中有着良好的应用价值。
3.对于氯代化合物的新型合成方法的开发也在持续优化中。一般都是由醇类化合物进行氯代反应，因为原料易得，含羟基的醇类化合物是目前有机化合物中丰度最高的系列。氯代化合物的合成方法主要是用二氯亚砜等强酸性试剂对羟基进行氯代，但二氯亚砜使用时较危险，反应会释放对人体及环境有害的氯化氢气体，反应液后处理用碱对氯化亚砜的淬灭会放出大量的热和酸性气体，存在较大的危险。同时对于一些带有酸性敏感基团的化合物，必须先进行保护反应，再进行氯代。大大增加了反应的复杂性。同时，伴随着原子经济效能与原子转化利用率的绿色化学理念，必须要有更环保的方法取而代之。


技术实现要素：

4.针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种氯代类化合物的制备方法。
5.本发明的次要目的是提供上述氯代类化合物。
6.为达到上述首要目的，本发明的解决方案是：
7.一种氯代类化合物的制备方法，其包括如下步骤：
8.(1)、将醇类化合物和三甲基氯硅烷混合加热，搅拌，得到反应液；
9.(2)、液相色谱-质谱联用监测反应液，然后加水与乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层并干燥，旋干，油泵室温抽取得到氯代类化合物。
10.优选地，步骤(1)中，醇类化合物中的官能团选自苄基、甲氧基苄、甲基苄、氯化苄、三氟甲基苄、二甲基苄、氟化苄、氯-二苯甲烷、氟-甲氧基苄或二苯甲烷中的一种以上。
11.优选地，步骤(1)中，加热的温度为25-60℃。
12.优选地，步骤(1)中，搅拌的时间为1-16h。
13.优选地，步骤(2)中，旋干的温度为35-42℃。
14.优选地，步骤(2)中，抽取的时间为5-10h。
15.为达到上述次要目的，本发明的解决方案是：
16.一种氯代类化合物，其由上述的制备方法得到。
17.由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
18.本发明的三甲基氯硅烷中三甲基硅正离子相当于一个体型比较大的氢离子，则相对于盐酸其酸性较弱，但是反应活性又没有削弱，所以能使很多无法使用强酸氯代的反应
也能安全、可靠、温和地由醇类化合物生成氯代类化合物，从而扩大使用范围。另外，本发明的制备方法操作处理简单，反应后处理简单，反应机理单一，无副反应，后处理无需柱层析纯化且收率高绿色环保，符合现代有机化学发展的理念。
附图说明
19.图1为本发明的实施例1中氯化苄的核磁共振氢谱图。
20.图2为本发明的实施例1中氯化苄的gcms图。
21.图3为本发明的实施例2中4-甲氧基苄氯的核磁共振氢谱图。
22.图4为本发明的实施例2中4-甲氧基苄氯的gcms图。
23.图5为本发明的实施例3中4-甲基氯化苄的核磁共振氢谱图。
24.图6为本发明的实施例3中4-甲基氯化苄的gcms图。
25.图7为本发明的实施例4中4-氯氯苄的核磁共振氢谱图。
26.图8为本发明的实施例4中4-氯氯苄的gcms图。
27.图9为本发明的实施例5中3-三氟甲基苄氯的核磁共振氢谱图。
28.图10为本发明的实施例5中3-三氟甲基苄氯的gcms图。
29.图11为本发明的实施例6中4-(三氟甲基)氯苄的核磁共振氢谱图。
30.图12为本发明的实施例6中4-(三氟甲基)氯苄的gcms图。
31.图13为本发明的实施例7中2,3-二甲基苄基氯的核磁共振氢谱图。
32.图14为本发明的实施例7中2,3-二甲基苄基氯的gcms图。
33.图15为本发明的实施例8中4-氟苄氯的核磁共振氢谱图。
34.图16为本发明的实施例8中4-氟苄氯的gcms图。
35.图17为本发明的实施例9中4-氯二苯氯甲烷的核磁共振氢谱图。
36.图18为本发明的实施例9中4-氯二苯氯甲烷的gcms图。
37.图19为本发明的实施例10中2-氟-4-甲氧基苄氯的核磁共振氢谱图。
38.图20为本发明的实施例10中2-氟-4-甲氧基苄氯的gcms图。
39.图21为本发明的实施例11中氯化二苯基甲烷的核磁共振氢谱图。
40.图22为本发明的实施例11中氯化二苯基甲烷的gcms图。
具体实施方式
41.本发明提供了一种氯代类化合物及其制备方法。
42.《氯代类化合物的制备方法》
43.本发明的氯代类化合物的制备方法的反应式为：
[0044][0045]
其中，r选自苄基、甲氧基苄、甲基苄、氯化苄、三氟甲基苄、二甲基苄、氟化苄、氯-二苯甲烷、氟-甲氧基苄或二苯甲烷中的一种以上。
[0046]
具体包括如下步骤：
[0047]
(1)、将1.0eq.醇类化合物加入到瓶中，然后加入5.0eq.三甲基氯硅烷(tmscl)混合加热，搅拌，得到反应液；
[0048]
(2)、液相色谱-质谱联用监测反应液结束，然后加水与乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层并干燥，旋干，最后用油泵室温抽取得到氯代类化合物，收率为85-95％，纯度为95-98％。
[0049]
其中，在步骤(1)中，三甲基氯硅烷既作为溶剂又作为反应物；且性质温和。添加三甲基氯硅烷的多寡取决于反应的快慢，以及体系中醇类化合物的溶解程度，如投入大量的原料，可适当减少三甲基氯硅烷的用量。而当醇类化合物的摩尔质量很大时，投入5当量(eq.)的三甲基氯硅烷，相对质量会减少。可限定三甲基氯硅烷和醇类化合物的摩尔比为4-8即投入三甲基氯硅的量为4-8eq.。
[0050]
在步骤(1)中，加热的温度可以为25-60℃，优选为25℃。因为加热能使反应体系内分子之间加速碰撞，从而加速反应的进程。
[0051]
在步骤(1)中，搅拌的时间可以为1-16h，优选为2h。
[0052]
在步骤(2)中，后处理只需要用乙酸乙酯简单地萃取就能得到纯净的产物，而其他杂质都会溶解在水相中。
[0053]
《氯代类化合物》
[0054]
由上述的制备方法得到本发明的氯代类化合物。
[0055]
实际上，本发明的氯代类化合物具体可以为以下结构式：
[0056][0057]
下面结合实施例对本发明的技术内容做进一步的说明。下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0058]
实施例1：
[0059]
本实施例的氯化苄的制备方法包括如下步骤：
[0060]
(1)称取20g的苯甲醇加入250ml的单口瓶内，加入100.5g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到25℃，持续搅拌2h，得到反应液。
[0061]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯50mlx2萃取，合并有机层，旋干得到22g氯化苄为无色透明液体，收率为94％，纯度为98％。反应试剂的具体情况如表1所示。谱图如图1和图2所示。
[0062]
其中，反应方程式为：
[0063][0064]
表1各试剂的参数
[0065]
试剂分子式分子量投料量投料比苯甲醇c7h8o108.1420g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.64100.5g5.0eq.
[0066]
实施例2：
[0067]
本实施例的4-甲氧基苄氯的制备方法包括如下步骤：
[0068]
(1)称取10g的4-甲氧基苄醇加入100ml的单口瓶内，加入39.4g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到50℃，持续搅拌6h，得到反应液。
[0069]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯50mlx2萃取，合并有机层，旋干得到的4-甲氧基苄氯为无色透明液体，收率为89％，纯度为97％。反应试剂的具体情况如表2所示。谱图如图3和图4所示。
[0070]
其中，反应方程式为：
[0071][0072]
表2各试剂的参数
[0073]
试剂分子式分子量投料量投料比4-甲氧基苄醇c8h
10
o2138.1610g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6439.4g5.0eq.
[0074]
实施例3：
[0075]
本实施例的4-甲基氯化苄的制备方法包括如下步骤：
[0076]
(1)称取50g的4-甲基苄醇加入500ml的单口瓶内，加入220g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到45℃，持续搅拌16h，得到反应液。
[0077]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加200ml水与200ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯100mlx2萃取，合并有机层，旋干得到54g的4-甲基氯化苄为无色或淡黄色透明液体，收率为95％，纯度为98％。反应试剂的具体情况如表3所示。谱图如图5和图6所示。
[0078]
其中，反应方程式为：
[0079][0080]
表3各试剂的参数
[0081]
试剂分子式分子量投料量投料比4-甲基苄醇c8h
10
o122.1650g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.64220g5.0eq.
[0082]
实施例4：
[0083]
本实施例的4-氯氯苄的制备方法包括如下步骤：
[0084]
(1)称取20g的对氯苯甲醇加入250ml的单口瓶内，加入76.2g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到60℃，持续搅拌5h，得到反应液。
[0085]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯80mlx2萃取，合并有机层，旋干得到20g的4-氯氯苄为无色透明液体，收率为89％，纯度为95％。反应试剂的具体情况如表4所示。谱图如图7和图8所示。
[0086]
其中，反应方程式为：
[0087][0088]
表4各试剂的参数
[0089]
试剂分子式分子量投料量投料比对氯苯甲醇c7h7clo142.5820g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6476.2g5.0eq.
[0090]
实施例5：
[0091]
本实施例的3-三氟甲基苄氯的制备方法包括如下步骤：
[0092]
(1)称取10g的3-三氟甲基苯甲醇加入100ml的单口瓶内，加入32g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到55℃，持续搅拌6h，得到反应液。
[0093]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯50mlx2萃取，合并有机层，旋干得到10.3g的3-三氟甲基苄氯为无色透明液体，收率为93％，纯度为95％。反应试剂的具体情况如表5所示。谱图如图9和图10所示。
[0094]
其中，反应方程式为：
[0095][0096]
表5各试剂的参数
[0097]
试剂分子式分子量投料量投料比3-三氟甲基苯甲醇c8h7f3o176.1410g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6432g5.0eq.
[0098]
实施例6：
[0099]
本实施例的4-(三氟甲基)氯苄的制备方法包括如下步骤：
[0100]
(1)称取10g的对三氟甲基苯甲醇加入100ml的单口瓶内，加入32g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到55℃，持续搅拌6h，得到反应液。
[0101]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯50mlx2萃取，合并有机层，旋干得到10g的4-(三氟甲基)氯苄为无色透明液体，收率为90％，纯度为98％。反应试剂的具体情况如表6所示。谱图如图11和图12所示。
[0102]
其中，反应方程式为：
[0103][0104]
表6各试剂的参数
[0105]
试剂分子式分子量投料量投料比对三氟甲基苯甲醇c8h7f3o176.1410g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6432g5.0eq.
[0106]
实施例7：
[0107]
本实施例的2,3-二甲基苄基氯的制备方法包括如下步骤：
[0108]
(1)称取30g的2,3-二甲基苄醇加入500ml的单口瓶内，加入120g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到30℃，持续搅拌3h，得到反应液。
[0109]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加200ml水与200ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯80mlx2萃取，合并有机层，旋干得到29g的2,3-二甲基苄基氯为白色固体粉末，收率为85％，纯度为97％。反应试剂的具体情况如表7所示。谱图如图13和图14所示。
[0110]
其中，反应方程式为：
[0111][0112]
表7各试剂的参数
[0113]
试剂分子式分子量投料量投料比2,3-二甲基苄醇c9h
12
o136.1930g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.64120g5.0eq.
[0114]
实施例8：
[0115]
本实施例的4-氟苄氯的制备方法包括如下步骤：
[0116]
(1)称取15g的对氟苄醇加入250ml的单口瓶内，加入65g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到45℃，持续搅拌5h，得到反应液。
[0117]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加150ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯80mlx2萃取，合并有机层，旋干得到15g的4-氟苄氯为无色透明液体，收率为88％，纯度为98％。反应试剂的具体情况如表8所示。谱图如图15和图16所示。
[0118]
其中，反应方程式为：
[0119][0120]
表8各试剂的参数
[0121]
试剂分子式分子量投料量投料比对氟苄醇c7h7fo126.1315g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6465g5.0eq.
[0122]
实施例9：
[0123]
本实施例的4-氯二苯氯甲烷的制备方法包括如下步骤：
[0124]
(1)称取20g的4-氯二苯甲醇加入250ml的单口瓶内，加入50g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到60℃，持续搅拌15h，得到反应液。
[0125]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加150ml水与150ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯80mlx2萃取，合并有机层，旋干得到18.8g的4-氯二苯氯甲烷为无色至浅黄色
液体，收率为87％，纯度为95％。反应试剂的具体情况如表9所示。谱图如图17和图18所示。
[0126]
其中，反应方程式为：
[0127][0128]
表9各试剂的参数
[0129]
试剂分子式分子量投料量投料比4-氯二苯甲醇c
13h11
clo218.6820g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6450g5.0eq.
[0130]
实施例10：
[0131]
本实施例的2-氟-4-甲氧基苄氯的制备方法包括如下步骤：
[0132]
(1)称取10g的2-氟-4-甲氧基苄醇加入100ml的单口瓶内，加入35g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到45℃，持续搅拌5h，得到反应液。
[0133]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加100ml水与100ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯50mlx2萃取，合并有机层，旋干得到10.1g的2-氟-4-甲氧基苄氯为无色透明液体，收率为90％，纯度为96％。反应试剂的具体情况如表10所示。谱图如图19和图20所示。
[0134]
其中，反应方程式为：
[0135][0136]
表10各试剂的参数
[0137]
试剂分子式分子量投料量投料比2-氟-4-甲氧基苄醇c8h9fo2156.1510g1.0eq.三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6435g5.0eq.
[0138]
实施例11：
[0139]
本实施例的氯化二苯基甲烷的制备方法包括如下步骤：
[0140]
(1)称取30g的二苯甲醇加入2500ml的单口瓶内，加入90g三甲基氯硅烷(tmscl)进行搅拌，之后加热到50℃，持续搅3h，得到反应液。
[0141]
(2)lc-ms监测反应液结束后，然后加200ml水与150ml乙酸乙酯萃取，分液，水层再次用乙酸乙酯100mlx2萃取，合并有机层，旋干得到29.5g氯化二苯基甲烷为淡黄色透明液体，收率为89％，纯度为97％。反应试剂的具体情况如表11所示。谱图如图21和图22所示。
[0142]
其中，反应方程式为：
[0143][0144]
表11各试剂的参数
[0145]
试剂分子式分子量投料量投料比二苯甲醇c
13h12
o184.2330g1.0eq.
三甲基氯硅烷c3h9clsi108.6490g5.0eq.
[0146]
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。