非奈利酮及其中间体的合成方法与流程

技术特征：
1.一种新的非奈利酮中间体化合物4的合成方法，该合成方法包括下列步骤：（1）在酸存在下，并在惰性溶剂或无溶剂条件中，由丙二酸二乙酯、4-氰基-2-甲氧基苯甲醛、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶反应制备得到化合物1；（2）步骤(1)得到的化合物1在惰性溶剂或无溶剂条件中，酸催化下与原甲酸三乙酯发生烷基化反应制备得到化合物2；（3）将步骤（2）得到的化合物2经还原剂还原制备得到化合物3；（4）在催化剂存在下，化合物3和醇经化学方法拆分，制备得到手性化合物4；工艺路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的反应在无溶剂条件下进行，反应温度为室温~110℃；所述的酸为醋酸、三氟乙酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸，优选醋酸。3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述的反应在无溶剂条件下进行；反应温度为室温~100℃；所述酸为硫酸，硫酸与化合物1的摩尔比为1:20~1:5，原甲酸三乙酯的量为5~10ml/g 化合物1。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述的还原剂为硼氢化钠、四氢化铝锂、二异丁基氢化铝四氢呋喃溶液、二异丁基氢化铝甲苯溶液、二异丁基氢化铝环己烷溶液、二异丁基氢化铝庚烷溶液、氢化铝钠四氢呋喃溶液、氢化铝、三叔丁氧基氢化铝锂四氢呋喃溶液或双（2-甲氧乙氧基）氢化铝钠甲苯溶液（60wt%）中的任意一种。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的催化剂选自如下结构式所示的化合物中的一种或多种：
，，，，，，，，，
，，，，，，，。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）所述的催化剂与化合物3的摩尔比为0.02~0.5:1。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）还包含碱，所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、咪唑、四丁基氟化铵、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮二环[5.4.0]-7-十一烯中的一种或多种；所述碱与化合物3的摩尔比为2~5:1。8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（4）还包含氧化剂，所述的氧化剂为4,4'-联苯醌、3,5-二甲基-3',5'-二叔丁基-4,4'-联苯醌、3,5-二甲基-3',5'-二异丙基-4,4'-联苯醌、3,3'-二甲基-5,5'-二叔丁基联苯醌、3,3',5,5'-四叔丁基-[1,1'-双(环己基)]
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2,2',5,5'-四烯-4,4'-二酮或4-(3,5-二甲基-4-氧代-2,5-环己二烯-1-基)-2,6-二甲基-2,5-环己二烯-1-酮中的一种或多种；所述氧化剂与化合物3的摩尔比为0.5~2:1。9.一种新的非奈利酮的合成方法，其合成方法包括下列步骤：由权利要求1~8所述的合成方法得到的化合物4在溶剂中与氨水反应得到非奈利酮i。10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为醇，所述的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；该步骤反应温度为0℃~室温，优选为0℃~10℃，反应时间为10~20小时，优选为16~20小时。

技术总结
本发明提供了一种新的非奈利酮中间体的合成方法。该方法包括：（1）在酸存在下，并在惰性溶剂或无溶剂条件中，由丙二酸二乙酯、4-氰基-2-甲氧基苯甲醛、4-氨基-5-甲基-2-羟基吡啶反应制备得到化合物1；（2）步骤(1)得到的化合物1在惰性溶剂或无溶剂条件中，酸催化下与原甲酸三乙酯发生烷基化反应制备得到化合物2；（3）将步骤（2）得到的化合物2经还原剂还原制备得到化合物3；（4）在催化剂存在下，化合物3和醇经化学方法拆分，制备得到手性化合物4；反应式如下所示：。应用本发明的技术方案，避免使用手性柱拆分方法，降低了成本；所采用化学方法拆分，降低了原料损耗，后处理简单，利于工业化放大生产。利于工业化放大生产。


技术研发人员：阮诗文 张薇 严恭超 张鑫鑫
受保护的技术使用者：上海鼎雅药物化学科技有限公司
技术研发日：2021.12.18
技术公布日：2022/3/8