一种头孢妥仑匹酯的杂质及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种头孢妥仑匹酯的杂质及其制备方法。


背景技术：

2.头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)，化学名为(6r,7r)-2,2-二甲基丙酰氧甲基-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰胺基]-3-[(z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，其化学结构如下所示：
[0003][0004]
头孢妥仑匹酯具有广泛的抗菌作用，尤其对葡萄球菌属、链球菌等革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌，以及消化链球菌属、拟杆菌属等厌氧菌的抗菌能力比已有的头部烯类优越。该药的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、血药浓度高、体内分布广等特点。
[0005]
药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物中存在的杂质不仅影响药物的疗效，也会带来非治疗性的副作用，必须进行控制。为了提高头孢妥仑匹酯产品的质量，保证药物的安全性和有效性，需要对头孢妥仑匹酯合成及储存的过程中产生的杂质进行详细的研究和监控。虽然现有文献和资料报道了一些头孢妥仑匹酯的相关杂质，但对头孢妥仑匹酯合成及储存过程中产生的新颖结构的杂质的研究是一个动态发展和不断推进的过程，可进一步完善头孢妥仑匹酯的质量标准。


技术实现要素：

[0006]
鉴于此，本发明提供一种头孢妥仑匹酯的杂质及其制备方法，该头孢妥仑匹酯的杂质为头孢妥仑匹酯亚砜，是在合成、储存和运输的过程中均会引入的一种杂质，因此，是头孢妥仑匹酯质量控制中需要研究的重要杂质。且该杂质的制备方法简单高效，可用于提供大量高品质的杂质对照品，对头孢妥仑匹酯的质量控制起到积极的作用。
[0007]
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
[0008]
一种头孢妥仑匹酯的杂质，所述杂质为头孢妥仑匹酯亚砜，其结构式如式(ⅰ)所示：
[0009][0010]
发明人在制备及存储头孢妥仑匹酯的过程中发现了一种新的杂质，经多方面分析确定该杂质的结构如式(ⅰ)所示，是一种新发现的杂质，命名为头孢妥仑匹酯亚砜。为了更有效地控制头孢妥仑匹酯产品的质量，本发明合成了该杂质，且合成的杂质纯度较高，可达95％以上，可以作为该杂质检测的对照品使用，为提高头孢妥仑匹酯产品的安全性和有效性的同时，对头孢妥仑匹酯的质量控制以及后续的制剂研究具有十分重要的意义。
[0011]
上述头孢妥仑匹酯的杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0012]
在-20～-5℃下，头孢妥仑匹酯与氧化剂在溶剂中进行氧化反应，反应结束后，经后处理，得所述头孢妥仑匹酯的杂质；
[0013]
其中，所述溶剂为正己烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
[0014]
发明人在研发制备上述杂质的过程中尝试了不同反应条件，如浓硫酸、重铬酸钾和双氧水等氧化剂，四氢呋喃、乙醇和二氯甲烷等溶剂，以及不同的反应温度等等，但是效果并不理想，最终得到的头孢妥仑匹酯亚砜产率低且不易于分离纯化，甚至得不到目标产物，经深入分析原因，可能是由于氧化剂分解，溶剂被氧化引入了新的杂质，过度氧化将生成的头孢妥仑匹酯亚砜进一步氧化成头孢妥仑匹酯砜，甚至出现了环的裂解、头孢妥仑匹酯侧链中中的氨基被氧化成一系列产物(羟胺、亚硝基、硝基)等等，反应过程中这些因素的影响大大增加了目标产物头孢妥仑匹酯亚砜的制备难度。发明人在深入总结分析上述一系列失败的经验的基础上，最终发现在特定的正己烷、二氯甲烷和三氯甲烷三种溶剂中结合特定的反应温度-20～-5℃下，可以显著提高头孢妥仑匹酯亚砜的产率，最终制得的头孢妥仑匹酯亚砜可作为杂质对照品使用，对头孢妥仑匹酯的质量控制起到了积极的作用。
[0015]
反应方程式如下：
[0016][0017]
可选地，所述头孢妥仑匹酯与所述溶剂的质量体积比为1g:(10～30)ml。
[0018]
可选地，所述头孢妥仑匹酯与所述氧化剂的摩尔比为1:1.0～1.2。
[0019]
可选地，所述氧化剂为过氧乙酸、过氧化氢和次氯酸中的至少一种。
[0020]
可选地，所述氧化剂的浓度为15wt％～25wt％。
[0021]
可选地，所述氧化反应的时间为1～3h。
[0022]
可选地，所述后处理包括用碱性水溶液萃灭和洗涤，去除溶剂，干燥；
[0023]
其中，所述碱性水溶液为饱和碳酸氢钠水溶液、饱和碳酸钠水溶液或饱和氢氧化钠水溶液。
[0024]
通过进一步限定氧化剂的种类及各参数，可显著提高头孢妥仑匹酯亚砜的产率至90％以上，且后处理简单，直接用饱和碳酸氢钠水溶液萃灭和洗涤，然后溶剂并干燥后，得到的纯度可达95％以上。
[0025]
此外，本发明提供上述头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，不仅反应时间段短，后处理简单，而且产物纯度高，成本低，适合进行工业化生产。
附图说明
[0026]
图1为头孢妥仑匹酯的1h nmr图；
[0027]
图2为头孢妥仑匹酯的
13
c nmr图；
[0028]
图3为本发明实施例1中头孢妥仑匹酯亚砜的hplc色谱图；
[0029]
图4为本发明中头孢妥仑匹酯亚砜的1h nmr图；
[0030]
图5为本发明中头孢妥仑匹酯亚砜的
13
c nmr图；
[0031]
图6为实施例1中头孢妥仑匹酯的hplc色谱图；
[0032]
图7为头孢妥仑匹酯/头孢妥仑匹酯亚砜的混合定位hplc色谱图；
[0033]
图8为对比例1在20℃下反应3h后的hplc色谱图；
[0034]
图9为对比例1中补加氧化剂后在20℃下反应1h后的hplc色谱图；
[0035]
图10为对比例2中40℃下反应3h后的hplc色谱图；
[0036]
图11为对比例2中补加氧化剂后在40℃下反应1h后的hplc色谱图。
具体实施方式
[0037]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0038]
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
[0039]
以下各实施例及对比例中采用的头孢妥仑匹酯的氢谱、碳谱如图1-2所示，具体数据如下：
[0040]1h nmr(400mhz,dmso)δ：9.69(d,j＝8.1hz,1h),8.95(d,j＝7.0hz,1h),7.22(s,2h),6.74(t,j＝5.8hz,2h),6.31(d,j＝11.7hz,1h),5.88(dt,j＝13.7,6.9hz,1h),5.75(d,j＝5.9hz,1h),5.70
–
5.65(m,1h),5.30(d,j＝4.9hz,1h),3.84(d,j＝6.4hz,3h),3.33(s,2h),2.37(s,3h),1.05(d,j＝5.7hz,9h)。
[0041]
13
c nmr(101mhz,dmso)δ176.30,168.85,164.34,163.46,160.59,153.59,152.92,149.43,142.99,129.42,127.02,126.34,124.52,122.22,109.26,79.89,62.36,59.40,
58.10,38.58,26.85,15.73。
[0042]
ms-esi：[m+h]
+
620.9。
[0043]
各实施例及对比例中头孢妥仑匹酯亚砜的纯度均采用hplc进行测定，具体的检测方法如下：
[0044]
照高效液相色谱法测定(中国药典2020版四部通0512)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以流动相a：1.58mg/ml甲酸铵溶液(用1％甲酸调节ph为6.0)；流动相b：甲醇-乙腈(1:1)为流动相；检测波长为230nm，柱温25℃。梯度洗脱程序如下表1所示。
[0045]
表1洗脱程度
[0046][0047][0048]
实施例1
[0049]
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯的杂质头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，具体步骤如下：
[0050]
将6.2g(0.01mol)头孢妥仑匹酯加入160ml二氯甲烷中，搅拌溶清后，控制体系温度为-20℃，并在该温度下加入20wt％过氧乙酸4g，并继续保持在该温度下反应1h至反应结束后，用80ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭并洗涤，然后将二氯甲烷相旋蒸，30℃下干燥1h，得5.9g头孢妥仑匹酯亚砜，hplc纯度为97.18％。头孢妥仑匹酯亚砜的氢谱和碳谱如图4-5所示，具体数据如下：
[0051]1h nmr(400mhz,dmso)δ:8.99(d,j＝7.7hz,1h),8.86(s,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),6.74(d,j＝6.7hz,1h),6.69(t,j＝8.5hz,1h),6.20(d,j＝11.7hz,1h),5.89(dt,j＝25.9,12.9hz,1h),5.71(d,j＝5.9hz,1h),5.63(d,j＝5.9hz,1h),5.04(dd,j＝30.9,3.6hz,1h),3.79(s,3h),3.30(s,2h),2.30(d,j＝6.2hz,3h),0.98(s,9h)。
[0052]
13
c nmr(101mhz,dmso)δ:176.29,168.81,163.51,163.29,159.84,153.10,149.28,142.90,129.36,128.67,126.81,126.17,124.31,123.28,109.22,79.96,66.93,62.44,58.73,46.20,38.57,26.82,15.72。
[0053]
ms-esi：[m+h]
+
636.9。
[0054]
为了验证本发明制备的头孢妥仑匹酯的杂质(头孢妥仑匹酯亚砜)是否可在头孢妥仑匹酯中进行有效检测，进行了如下实验。
[0055]
称取上述制得的头孢妥仑匹酯亚砜适量，精密称定100mg，加适量乙腈溶解，用乙腈定容至2mg/ml溶液，作为上述头孢妥仑匹酯亚砜的储备液。取头孢妥仑匹酯，精密称定
100mg，加适量乙腈溶解，用乙腈定容至2mg/ml溶液，作为上述头孢妥仑匹酯的储备液。将头孢妥仑匹酯亚砜的储备液与头孢妥仑匹酯的储备液，按体积比1：1混合，配置成混合定位液；将头孢妥仑匹酯亚砜的储备液稀释至1mg/ml，得头孢妥仑匹酯亚砜的定位溶液；将头孢妥仑匹酯的储备液稀释子至约0.75mg/ml，得头孢妥仑匹酯的定位溶液；按照上述hplc检测方法分别将头孢妥仑匹酯亚砜的定位溶液、头孢妥仑匹酯的定位溶液及混合定位液进样检测，图谱分别如图3、图6和图7所示。其中，图3中，头孢妥仑匹酯亚砜的出锋时间为7.303min，图6中头孢妥仑匹酯的出锋时间为11.397min，图7中头孢妥仑匹酯的出峰时间为11.408min，头孢妥仑匹酯亚砜的出峰时间为7.315min，且头孢妥仑匹酯的色谱峰与头孢妥仑匹酯亚砜的色谱峰能够完全分离。由此可见，本发明制备的头孢妥仑匹酯的杂质可作为对照品，保证分析工作的准确性，有利于进一步完善头孢妥仑匹酯或其制剂的质量标准。
[0056]
实施例2
[0057]
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯的杂质头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，具体步骤如下：
[0058]
将6.2g(0.01mol)头孢妥仑匹酯加入180ml正己烷中，搅拌溶清后，控制体系温度为-5℃，并在该温度下加入15wt％过氧化氢2.5g，并继续保持在该温度下反应2h至反应结束后，用80ml饱和氢氧化钠溶液淬灭并洗涤，然后将正己烷相旋蒸，30℃下干燥1h，得5.8g头孢妥仑匹酯亚砜，hplc纯度为95.81％。
[0059]
实施例3
[0060]
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯的杂质头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，具体步骤如下：
[0061]
将6.2g(0.01mol)头孢妥仑匹酯加入150ml二氯甲烷中，搅拌溶清后，控制体系温度为-10℃，并在该温度下加入25wt％过氧乙酸3.7g，并继续保持在该温度下反应3h至反应结束后，用80ml饱和碳酸钠溶液淬灭并洗涤，然后将二氯甲烷相中旋蒸，30℃下干燥1h，得6.0g头孢妥仑匹酯亚砜，hplc纯度为96.24％。
[0062]
实施例4
[0063]
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯的杂质头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，具体步骤如下：
[0064]
将6.2g(0.01mol)头孢妥仑匹酯加入120ml三氯甲烷中，搅拌溶清后，控制体系温度为-10℃，并在该温度下加入20wt％次氯酸2.8g，并继续保持在该温度下反应2h至反应结束后，用80ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭并洗涤，然后将二氯甲烷相中旋蒸，30℃下干燥1h，得5.9g头孢妥仑匹酯亚砜，hplc纯度为95.32％。
[0065]
实施例5
[0066]
本实施例提供一种头孢妥仑匹酯的杂质头孢妥仑匹酯亚砜的制备方法，具体步骤如下：
[0067]
将6.2g(0.01mol)头孢妥仑匹酯加入100ml正己烷中，搅拌溶清后，控制体系温度为-15℃，并在该温度下加入15wt％过氧化氢2.5g，并继续保持在该温度下反应1.5h至反应结束后，用80ml饱和碳酸钠溶液淬灭并洗涤，然后将二氯甲烷相中旋蒸，30℃下干燥1h，得5.8g头孢妥仑匹酯亚砜，hplc纯度为97.11％。
[0068]
对比例1
[0069]
本对比例与实施例1形成对比，区别在于反应温度不同，本对比例的温度控制在20℃，在该温度下反应3h后，取样进行hplc检测的结果如图8所示，其中11.205min的峰是头孢妥仑匹酯，7.234min的峰是头孢妥仑匹酯亚砜，对比可知，头孢妥仑匹酯原料有大量剩余，
[0070]
1)在此基础上，如果延长反应时间，氧化剂在长时间的加热状态下会分解消耗，仍会有大量头孢妥仑匹酯原料剩余，且体系会产生新的杂质，影响产品的提纯。
[0071]
2)在此基础上，向该反应体系中补加20wt％过氧乙酸4g，继续在20℃反应1h，hplc检测的结果如图9所示，由图9可知，头孢妥仑匹酯原料消耗完，但生成一系列未知杂质，尤其是7.093min出现了一个含量比较高的未知杂质，猜测应该是过度氧化产生，而目标产物没得到。
[0072]
对比例2
[0073]
本对比例与实施例1形成对比，区别在于反应温度不同，本对比例的温度控制在40℃，在该温度下反应3h后，取样进行hplc检测的结果如图10所示，其中11.200min的峰是头孢妥仑匹酯，7.232min的峰是头孢妥仑匹酯亚砜，对比可知，头孢妥仑匹酯原料有大量剩余(延长反应时间会出现与对比例1中相同的情况)，向该反应体系中补加20wt％过氧乙酸4g，继续在40℃反应1h，hplc检测的结果如图11所示，由图11可知，头孢妥仑匹酯原料消耗完，但生成一系列未知杂质(7.111min处的未知杂质应该是过渡氧化产生的)，目标产物没得到。
[0074]
按照正常的理论，在20℃或40℃下反应不完全，升高反应温度应该效果会更好，但是发明人经研究却发现，如果延长反应时间会导致氧化剂分解消耗，最终导致反应不完全，增加产品纯化的难度。如果在40℃的基础上再升高温度，反应加快的同时，氧化剂的分解消耗也加快，同时促进了更多的副反应。发明人经深入研究发现，针对特定的反应底物头孢妥仑匹酯，在较低的反应温度下，不仅能够使氧化剂处于稳定的状态，而且能使得反应更完全，得到的头孢妥仑匹酯亚砜产品更单一。
[0075]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。