一种布洛芬杂质F的合成方法与流程

一种布洛芬杂质f的合成方法
技术领域
1.本发明属于药物杂质标准品的合成技术领域，具体涉及一种布洛芬杂质f的合成方法。


背景技术：

2.布洛芬(ibuprofen)，中文别名拔怒风，是一种芳基烷酸类非甾体抗炎药物，化学名为：2-(4-异丁基苯基)丙酸，化学结构式如下：
[0003][0004]
作为阿司匹林的替代药物，布洛芬在临床上被广泛使用，可在感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中起到解热消炎和镇痛的作用，且副作用比之小很多，是大部分家庭必备药物的首选。在欧洲药典、中国药典和美国药典等中均记载了布洛芬这一药物品种，同时，也对其有关物质和相关杂质的测定作出了详细的阐述和说明。
[0005]
布洛芬杂质f，化学名为3-(4-异丁基苯基)丙酸，是布洛芬的同分异构体，也是欧洲药典(ep)规定的杂质，布洛芬杂质f的结构式如下：
[0006][0007]
药品质量是药品安全性，有效性及稳定性的首要保障，它关系到患者的健康和生命安全，更关乎于社会医疗安全。而杂质研究则是药品质量研究中的重要一环，在进行杂质研究时，其杂质标准品的获取更是一切研究的保证。截止目前，关于布洛芬杂质f的合成方法还非常少。
[0008]
公开号为cn 112441902 a的中国专利申请公开了一种布洛芬杂质f的合成方法，该合成方法以4-异丁基苯基甲醛为起始原料，依次经过wittig反应、催化氢化和水解反应得到布洛芬杂质f，该合成方法合成的布洛芬杂质f的纯度较高，不过存在以下缺陷：(1)第一步需要用到wittig试剂，所用的wittig试剂成本高并且相对用量大(实施例中摩尔量为醛的三倍)，导致整个路线的成本升高；(2)三步反应中有两步都要用到柱层析进行分离，尤其是第三步中的产物酸柱层析困难，增加了后处理的难度，进而限制了反应的规模；(3)反应中要用到大量的碱，会产生大量的废水，对环境不友好。


技术实现要素：

[0009]
本发明主要目的在于提供一种布洛芬杂质f的合成方法，该合成方法工艺简单，操作方便，产品易于纯化，对环境友好，并且按照该合成方法得到的布洛芬杂质f纯度高，无明
显杂质点。
[0010]
一种布洛芬杂质f的合成方法，包括如下步骤：
[0011]
在催化剂和酸的作用下，1-(4-异丁基苯基)乙醇与co进行反应，反应结束后经过后处理得到所述的布洛芬杂质f；
[0012]
所述催化剂由钯催化剂和膦助剂组成。
[0013]
反应式如下：
[0014][0015]
本发明使用1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料，在催化剂和酸的作用下依次经羰基化和重排反应，得到布洛芬杂质f的混合物，再经过结晶得到高纯度的布洛芬杂质f，大大缩短了反应步骤，整个路线所用的原料简单易得，并且不用柱层析进行分离，仅仅经过重结晶即可得到高纯度的产物，操作简单。
[0016]
本发明中，反应所用的钯催化剂可以为零价钯化合物或者二价钯化合物，优选为醋酸钯、氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双乙腈氯化钯或四(三苯基膦)钯等化合物，作为进一步的优选，所述的钯催化剂为醋酸钯或四(三苯基膦)钯。
[0017]
本发明中，所用的膦助剂会对反应结果产生关键性的影响，所用的膦助剂选择磺酸基修饰的膦配体，优选为磺酸基修饰的三苯基膦，例如：3-二苯膦基苯磺酸钠(63995-75-5)、二水合双(对-磺酰苯基)苯基膦化二钾盐、三苯基膦三间磺酸钠盐等，作为优选，所述的膦助剂为三苯基膦三间磺酸钠盐。
[0018]
作为优选，所述的钯催化剂、膦助剂和1-(4-异丁基苯基)乙醇的物质的量比为1：40～60：4000～5000。
[0019]
本发明中，所述的酸可以为常见的有机质子酸和无机质子酸，为反应提供酸性环境，作为优选，所述的酸为盐酸、对甲苯磺酸或醋酸；作为进一步的优选，所述的酸为盐酸，浓度为10～20wt％，所述的酸与1-(4-异丁基苯基)乙醇的摩尔比为1：1.1～1.5。
[0020]
作为优选，反应温度为110～140℃，反应压力为5～7mpa。
[0021]
作为优选，反应中还加入丙酮。所述的丙酮与1-(4-异丁基苯基)乙醇的质量比为1：0.8～1.2。
[0022]
本发明的反应结束之后，不需要经过额外的柱层析操作，更适合大量投料，作为优选，所述的后处理包括：
[0023]
当反应至无压降时，先将反应液浓缩除溶剂，再用碱性溶液调节至弱酸性(ph6～7)，静置分层除去水相，然后加入结晶溶剂进行结晶，得到高纯度的3-(4-异丁基苯基)丙酸。
[0024]
作为进一步的优选，所述的碱性溶液为饱和碳酸氢钠水溶液。
[0025]
作为进一步的优选，所述的结晶溶剂为环己烷，所述环己烷与浓缩除溶剂后反应液的质量比为1:0.8～1.2。
[0026]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0027]
本发明通过使用1-(4-异丁基苯基)乙醇为原料，经一步羰基化反应及重排反应
后，得到布洛芬杂质f的混合物，再经过结晶得到高纯度的布洛芬杂质f。本方法工艺稳定，反应步骤少，操作简便，得到的目标物纯度高，适合用作杂质对照品的合成方法。
附图说明
[0028]
图1为实施例1中布洛芬杂质f的ms谱图；
[0029]
图2为实施例1中布洛芬杂质f的1hnmr谱图。
具体实施方式
[0030]
下面结合实施例来对本发明的上述内容进行进一步的阐释和说明，但本发明并不受其限制。
[0031]
实施例1：布洛芬杂质f的合成
[0032][0033]
称取式ⅰ所示化合物84g，三苯基膦三间磺酸钠2.7g，醋酸钯24mg，混合溶解后转移至1l高压釜中；称取16％盐酸84g，加入高压釜内，丙酮洗涤容器，加入釜内，用量小于100g即可；n2，co各置换3次，充入co压力6mpa，温度设置125℃保温反应，直至没有压降。降温泄压出料。经旋转蒸发仪(60℃，-0.09mpa)浓缩除溶剂后的反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至弱酸性(ph试纸检测6-7)，静置分层后除去水相，加入与浓缩除溶剂后反应液等质量的环己烷放入60℃水浴中加热15min，后自然降温至25℃，析出后保温30min，再控制结晶条件，得到高纯度的杂质f(产量为27.6g，收率28.1％，hplc纯度为99.1％)。
[0034]
产物的ms谱图和1hnmr谱图分别见图1和图2，结构式如下：
[0035][0036]
采用400m核磁共振仪对化合物进行分析，1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ：7.134(2h,d),δ7.090(2h,d),δ2.964(2h,t)，δ2.703(2h,t)，δ2.464(2h,d)，δ1.907-1.805(1h,m)，δ0.918(6h,m)，羟基是活泼氢在cdcl3中被水交换而没有显现出信号峰。
[0037]
按照本发明实施例1的反应工艺，虽然最终结晶收率低于cn112441902a的产品收率，但是步骤更短，不用柱层析就能获得高纯度的杂质f，投料量可更高，更适合大规模制备。
[0038]
实施例2
[0039]
反应条件与实施例1基本相同，不同之处在于将84g 16％盐酸替换为对甲苯磺酸63g，得到高纯度的布洛芬杂质f 22.2g，收率22.6％，hplc纯度为99.3％。
[0040]
实施例3
[0041]
反应条件与实施例1基本相同，不同之处在于将醋酸钯24mg替换为四(三苯基膦)钯120mg，得到高纯度的布洛芬杂质f 23.9g，收率24.4％，hplc纯度为99.2％。
[0042]
对比例1
[0043]
反应条件与实施例1基本相同，不同之处在于将三苯基膦三间磺酸钠2.7g替换为1.3g三苯基膦，得到高纯度的布洛芬杂质f 0.8g，收率0.8％，hplc纯度为99.2％。
[0044]
对比例1的结果表明，三苯基膦三间磺酸钠上的磺酸基团对反应的进行产生了很大的影响。