具有MAT2A抑制活性的嘧啶-2(1H)-酮并二环类化合物及其用途的制作方法

本发明涉及一种嘧啶-2(1h)-酮并二环类化合物、其立体异构体或其可药用盐，以及其可以用于制备mat2a抑制剂，治疗和/或预防肿瘤的用途。

背景技术：

1、癌症治疗是当今世界面对的巨大挑战，对于现有的常用疗法，比如化疗和免疫治疗，最大的问题是细胞杀伤效果往往不仅针对癌症细胞，对于正常细胞和组织也会产生很大的副作用。因此，迫切需要开发新型治疗手段以更好的靶向癌症细胞。

2、合成致死被定义为两个或多个基因的缺失导致细胞死亡，而其中任何一个基因的单独缺失不会有影响。近年来，大量的研究显示在癌症细胞中存在着多种基因突变导致它们对于合成致死的治疗手段更加敏感。这些肿瘤特异性的基因突变可以促使我们使用合适的靶向治疗药物杀伤癌症细胞，而对于正常细胞没有影响。

3、甲硫氨酸腺苷转移酶2a(methionine adenosyltransferase 2a,mat2a)是一种能够催化甲硫氨酸(methionine，met)与atp反应生成s-腺苷甲硫氨酸(s-adenosyl-l-methionine，sam)的酶。sam是体内主要的甲基供体，能够通过对dna，rna和蛋白的转甲基反应，调控基因的表达，进而对细胞的分化、生长和死亡产生重要影响。精氨酸甲基转移酶5(arginine n-methyltransferase 5，prmt5)是一种以sam为甲基供体的甲基化酶。sam对于prmt5的活性至关重要，同时甲硫腺苷(5’methylthioadenosine，mta)可以抑制prmt5的活性。mta是甲硫氨酸补偿途径的产物，其在细胞内通过甲硫腺苷转化酶(methylthioadenosine phosphorylase，mtap)催化生成5-甲基硫代核糖-1-磷酸及腺嘌呤而维持在较低的水平。

4、mtap基因位于9号染色体，该染色体在多种癌症病人的细胞中存在缺失，包括胰腺癌、食管癌、膀胱癌和肺癌等(cbioportal数据库)。mtap的缺失会导致细胞内mta的富集，进而使这些细胞相比于正常细胞更加依赖于sam的产量和mat2a的活性。研究表明，在mtap缺失的癌细胞中抑制mat2a的表达相较于mtap正常的癌细胞可以选择性的抑制细胞活性(mcdonald et.al.,2017cell 170,577-592)。同时，降低mat2a表达可以选择性的抑制mtap缺失的肿瘤细胞小鼠异种移植瘤模型中的肿瘤生长(marjon et.al.,2016cell reports15(3),574-587)。这些结果表明mat2a抑制剂可以为癌症病人，尤其是肿瘤含有mtap缺失的病人，提供一种新型有效的治疗手段。

技术实现思路

1、本发明提供了式(i)化合物、其立体异构体、其可药用盐、其药物组合物及其组合。发明人出人意料地发现，所述式(i)化合物为良好的mat2a抑制剂。

2、根据本发明，提供一种如式(i)所示的化合物、其立体异构体或其可药用盐，

3、

4、其中，

5、x1为cr3或n，x2为cr4或n，x3为cr5或n，x4为cr6或n；且x1、x2、x3、x4至多两个同时为n；

6、r3，r4，r5，r6各自独立的选自h、d、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基磺酰基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、巯基、c1-c6烷基氨基、氨基、硝基、羧基、nhcora，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基所取代，ra选自c1-c10烷基、c3-c10环烷基；

7、优选地，r3，r4，r5，r6各自独立的选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、氨基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基取代；

8、进一步优选地，r3、r5、r6各自独立地选自h和卤素，r4选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、氨基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基取代；

9、进一步优选地，r3、r5、r6均为h，r4选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、氨基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基取代；

10、例如，x1为ch或n，x2为cr4或n，x3为ch或n，x4为ch或n；且x1、x2、x3、x4至多两个同时为n；所述r4选自f、cl、br、ch3、cd3、cf3、cf2h、cf2d、oh、sh、nh2、cn、och3、ch3ch2、-ch2ch2ch3、环丙基、-ch2(ch3)ch3、no2。

11、优选地，x1、x2、x3、x4中至多一个为n。

12、进一步优选地，x1为cr3，x2为cr4，x3为cr5，x4为cr6，r3，r4，r5，r6分别如上所定义。

13、w选自o、nrb、s、chrb；所述rb选自h、d、c1-c4烷基、c3-c6环烷基，所述烷基和环烷基无取代或被选自d、卤素、-oh中的一个或多个取代基所取代；优选地，所述rb选自h、d、c1-c3烷基、c3-c6环烷基，所述烷基和环烷基无取代或被选自卤素、-oh中的一个或多个取代基所取代；更优选地，所述rb选自h、d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基为无取代或被选自d、卤素、-oh中的一个或多个取代基所取代；

14、优选地，w选自o、nh、nch3、nc2h4oh、nch(ch3)2、nc2h5、s、ch2；

15、r1选自无取代或取代的c3-c10环烷基、无取代或取代的c6-c10芳基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基，其中，r1中所述取代是指被一个或多个选自a组的取代基所取代，a组取代基包括：卤素、cn、oh、氧代、sh、nh2、no2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基(如cf3、cf2h)、cooh、conhrc、nhcorc、nhso2rc，rc选自h、c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基或c6-c10芳基(如苯基、吡啶)，其中rc中的c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c6-c10芳基为无取代的或被选自卤素、羟基、氰基的一个或多个取代，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子；

16、优选地，r1选自无取代或取代的苯基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基，其中，r1中所述取代以及杂芳基和杂环烷基的限定分别如上所述；

17、优选地，r1选自无取代或取代的苯基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基，其中，r1中所述取代是指被一个或多个选自a组的取代基所取代，a组取代基包括：卤素、cn、oh、氧代、sh、nh2、no2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基(如cf3、cf2h)，所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子；

18、优选地，r1选自无取代或取代的苯基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基选自如下基团：

19、

20、其中，r1中所述取代是指被一个或多个选自a组的取代基所取代；a组取代基包括：卤素、cn、oh、氧代、sh、nh2、no2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基(如cf3、cf2h)、cooh、conhrc、nhcorc、nhso2rc，rc选自h、c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基或c6-c10芳基(如苯基、吡啶)，其中rc中的c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c6-c10芳基为无取代或被选自卤素、羟基、氰基的一个或多个取代；

21、优选地，所述r1选自

22、

23、

24、其中，r10选自卤素、cn、oh、sh、nh2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基、cooh、conh2、conhrc、nhcorc，rc选自无取代或被选自卤素、羟基、氰基的一个或多个取代的c1-c4烷基、c3-c6环烷基、c1-c4烷氧基或苯基。

25、优选地，所述r1选自

26、

27、r2选自nr7r8、-or9、或-sr9；

28、r7、r8、r9各自独立地选自h、d、无取代或取代的c1-c6烷基、无取代或取代的c1-c6烷氧基、无取代或取代的c2-c6烯基、无取代或取代的c2-c6炔基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的c5-c10芳基、无取代或取代的3-7元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基、-nhco-(c1-c6烷基)、-nhso2-(c1-c6烷基)；其中，r7、r8、r9中所述取代是指被一个或多个选自如下的取代基所取代：d、卤素、-nhrd、-n(rd)2、-ord、-srd、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基；rd为h、cooh、boc、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基；b组取代基包括：c1-c6烷基、卤素、oh、氨基；

29、或r7、r8与它们相连的n原子一起形成无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代的4-6元杂环烷基：oh、卤素、c1-c10烷基、c3-c10环烷基；

30、其中所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子。

31、优选地，其中，r2选自nr7r8、-or9、或-sr9；

32、r7、r8、r9各自独立地选自h、无取代或取代的c1-c3烷基、无取代或取代的c1-c3烷氧基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的苯基、无取代或取代的3-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基、-nhco-(c1-c3烷基)、-nhso2-(c1-c3烷基)；其中，r7、r8、r9中所述取代是指被一个或多个选自如下的取代基所取代：卤素、-nhrd、-n(rd)2、-ord、-srd、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基，rd为h、cooh、boc、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基；b组取代基包括：c1-c3烷基、卤素、oh、氨基；

33、或r7、r8与它们相连的n原子一起形成无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代的5-6元杂环烷基：oh、卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基；

34、其中所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子。

35、进一步优选地，r2选自nh2、

36、

37、

38、

39、例如，在一个实施方式中，在式(i)所示的化合物中，

40、x1为cr3或n，x2为cr4或n，x3为cr5或n，x4为cr6或n，其x1、x2、x3、x4中至多一个为n，r3、r5、r6各自独立地选自h和卤素，r4选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、氨基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基取代；

41、w选自o、nh、nch3、nc2h4oh、nch(ch3)2、nc2h5、s、ch2；

42、r1选自无取代或取代的苯基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基；所述5-10元杂芳基选自如下基团：

43、

44、其中，r1中所述取代是指被一个或多个选自a组的取代基所取代；a组取代基包括：卤素、cn、oh、氧代、sh、nh2、no2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基(如cf3、cf2h)、cooh、conhrc、nhcorc、nhso2rc，rc选自h、c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基或c6-c10芳基，其中rc中的c1-c4烷基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c6-c10芳基为无取代或被选自卤素、羟基、氰基的一个或多个取代；

45、r2选自nr7r8、-or9、或-sr9；

46、r7、r8、r9各自独立地选自h、无取代或取代的c1-c3烷基、无取代或取代的c1-c3烷氧基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的苯基、无取代或取代的3-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基、-nhco-(c1-c3烷基)、-nhso2-(c1-c3烷基)；其中，r7、r8、r9中所述取代是指被一个或多个选自如下的取代基所取代：卤素、-nhrd、-n(rd)2、-ord、-srd、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基，rd为h、cooh、boc、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基；b组取代基包括：c1-c3烷基、卤素、oh、氨基；

47、或r7、r8与它们相连的n原子一起形成无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代的5-6元杂环烷基：oh、卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基；

48、其中所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子。

49、例如，在一个实施方式中，式(i)所示的化合物如下式i-a所示，

50、

51、其中，w、r1、r2、r3、r4、r5、r6分别如上所述。

52、例如，在一个实施方式中，式(i)所示的化合物如下式i-a所示，

53、

54、其中，w选自o、nrb、s、chrb；所述rb选自h、d、c1-c4烷基、c3-c6环烷基，所述烷基和环烷基无取代或被选自d、卤素、-oh中的一个或多个取代基所取代；

55、r3、r5、r6各自独立地选自h和卤素，r4选自h、卤素、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c7环烷基、氰基、羟基、氨基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基为无取代或任选地被一个或多个选自d、卤素的取代基取代；

56、r1选自无取代或取代的苯基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的5-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基，其中，r1中所述取代是指被一个或多个选自a组的取代基所取代，a组取代基包括：卤素、cn、oh、氧代、sh、nh2、no2、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c4烷氧基、c1-c4卤代烷基；

57、r2选自nr7r8、-or9、或-sr9；

58、r7、r8、r9各自独立地选自h、无取代或取代的c1-c3烷基、无取代或取代的c1-c3烷氧基、无取代或取代的c3-c7环烷基、无取代或取代的苯基、无取代或取代的3-6元杂环烷基、无取代或取代的5-10元杂芳基、-nhco-(c1-c3烷基)、-nhso2-(c1-c3烷基)；其中，r7、r8、r9中所述取代是指被一个或多个选自如下的取代基所取代：卤素、-nhrd、-n(rd)2、-ord、-srd、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基，rd为h、cooh、boc、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c1-c3烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的c3-c7环烷基、无取代或被一个或多个选自b组的取代基所取代的5-10元杂芳基；b组取代基包括：c1-c3烷基、卤素、oh、氨基；

59、或r7、r8与它们相连的n原子一起形成无取代或被选自如下的一个或多个取代基所取代的5-6元杂环烷基：oh、卤素、c1-c3烷基、c3-c6环烷基；

60、其中所述杂芳基和杂环烷基分别含有选自n、o、s中的一个或多个杂原子。

61、本发明的所述的式(i)所示的化合物具体可以选自如下结构：

62、

63、

64、

65、

66、

67、

68、

69、

70、

71、本发明还提供了一种组合物，包含至少一种式(i)所示的化合物、其立体异构体或其可药用盐。

72、本发明还提供了一种药物制剂，包含治疗有效量的式(i)所示的化合物、其立体异构体或其可药用盐，以及一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。

73、在另一个实施方案中，本发明提供组合，尤其是药物组合，其包含治疗有效量的本发明的化合物、其立体异构体或其可药用盐，及一种或多种其它治疗剂。

74、本发明的化合物可以单独地、与其它的本发明的化合物组合地或与一种或多种、优选一种或两种其它物质组合地同时或依次使用。

75、本发明还提供了式(i)所述的化合物、其立体异构体或其可药用盐、或包含其的组合物、所述药物制剂、所述药物组合在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。

76、优选地，所述肿瘤包括：mtap缺失的肿瘤；mtap低表达的肿瘤；mat2a异常表达的肿瘤；其他mat2a依赖的肿瘤。

77、具体地，所述肿瘤包括：乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、脑癌和脊椎癌、头颈癌、皮肤癌、生殖系统癌症、胃肠系统癌症、食道癌、鼻咽癌、胰腺癌、直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胆囊癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、肾脏和膀胱癌、骨癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌肿瘤、恶性横纹肌样瘤、软组织肉瘤、中线束癌和未知原发癌。

78、在本发明的一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防mat2a相关的肿瘤的方法，该方法包括给有需要的患者施用有效量的第一种治疗剂和任选的第二种治疗剂，其中所述第一种治疗剂是本发明的化合物、其立体异构体或其可药用盐，并且所述第二种治疗剂是一种或多种其它治疗剂。

79、另外，本发明提供了产品或试剂盒，其包含如上定义的本发明的化合物或其可药用盐、或其药物组合物和一种或多种其它活性剂在抗癌疗法中同时、分开或依次使用的联合制剂。

80、术语说明

81、在本发明中，除非另外明确地说明，本发明所使用的术语具有下面所定义的含义。本发明未明确定义的术语具有本领域技术人员所普遍理解的一般含义。

82、在本发明的上下文中(尤其在权利要求的上下文中)使用的术语“一个”、“一种”、“该”和类似术语被理解为包括单数和复数，除非文中另外特别指出或根据上下文明显矛盾。

83、不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-o(c1-c3烷基)表示该基团通过氧原子与分子的其余部分连接。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如对于卤素、羟基等取代基而言，“-”可以省略。

84、当基团带有波浪线时，波浪线表示该基团与分子其余部分的连接位置。

85、如本文所用，“杂原子”指氮(n)、氧(o)或硫(s)原子，特别是氮或氧，其各自可以是取代或未取代的，包括其氧化形式。杂原子的实例包括但不限于-o-、-n＝、-nr-、-s-、-s(o)-和-s(o)2-，其中r是氢、c1-c4烷基或氮保护基(例如苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。任何具有未满足的价键的杂原子被认为具有足以满足价键的氢原子，另有指示除外。

86、如本文所用，“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。优选的作为取代基的卤素是氟和氯。

87、如本文所用，“烷基”指完全饱和的直链或支链的一价烃基团。烷基优选包含1-20个碳原子，更优选1-16个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子。烷基前的数字表示碳原子的个数。例如，“c1-c6烷基”表示具有1-6个碳原子的烷基，“c1-c4烷基”表示具有1-4个碳原子的烷基，“c1-c3烷基”表示具有1-3个碳原子的烷基。烷基的代表性示例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。无论术语“烷基”单独出现，还是作为其它基团如卤代烷基、烷氧基等的一部分出现，均适用该定义。

88、如本文所用，“烯基”指包含至少一个双键的直链或支链的一价烃基团。烯基优选包含2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。烯基前的数字表示碳原子的个数。烯基的代表性示例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。

89、如本文所用，“炔基”指包含至少一个叁键的直链或支链的一价烃基团。炔基优选包含2-20个碳原子，更优选2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。炔基前的数字表示碳原子的个数。炔基的代表性示例包括但不限于乙炔基、丙炔基、异丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基、异戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。

90、如本文所用，“烷氧基”指通过氧桥连接的如本文所定义的烷基，即，烷基-o-基团，烷氧基前的数字表示碳原子的个数。例如，“c1-c6烷氧基”表示具有1-6个碳原子的烷氧基，即-o-c1-6烷基；“c1-c4烷氧基”表示具有1-4个碳原子的烷氧基，即-o-c1-4烷基；“c1-c3烷氧基”表示具有1-3个碳原子的烷氧基，即-o-c1-3烷基。烷氧基的代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。优选地，烷氧基含有约1-6个或者约1-4个碳等。

91、如本文所用，“环烷基”指饱和或部分饱和的非芳香族碳环，包括单-、双-或三环，优选具有3-12个环碳原子，更优选3-10个环碳原子，例如3-8个、3-7个、3-6个、4-10个、或4-8个环碳原子。"c3-c8环烷基"意欲包括c3、c4、c5、c6、c7和c8环烷基基团；"c3-c6环烷基"意欲包括c3、c4、c5和c6环烷基基团；以此类推。示例性的单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。示例性的二环环烷基包括冰片基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。示例性的三环环烷基包括金刚烷基等。

92、如本文所用，“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子、例如1、2或3个氢原子被卤素替代的如本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。例如“c1-c4卤代烷基”意欲包括c1、c2、c3和c4卤代烷基基团，“c1-c3卤代烷基”意欲包括c1、c2和c3卤代烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、1,1-二氟乙基、1,1,-二氟丙基和1,1,1-三氟丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，后者意欲包括其中一个或多个氢原子被氟原子取代的如本文定义的烷基。本文“卤代烷基”优选为烷基中至多三个氢原子被卤素替代。

93、如本文所用，“卤代烷氧基”表示通过氧桥连接的具有指定碳原子数的如上定义的卤代烷基，其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4、5、6或7个氢原子、例如1、2或3个氢原子被卤素替代。例如，“c1-c6卤代烷氧基”或“c1至c6卤代烷氧基”意欲包括c1、c2、c3、c4、c5和c6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基。卤代烷氧基的实例还包括“氟烷氧基”。

94、如本文所用，“芳基”是由一个环或多个环稠合构成的具有6-20个、优选6-14个、更优选6-12个、最优选6-10个、例如6-9个环碳原子的单环、双环或三环碳环烃基，其中至少一个环是芳族环，而其它环(如果存在的话)可以是芳族或非芳族的。优选的芳基是具有6-10个环碳原子的芳基，即c6-c10芳基，其包括：单环芳基(例如苯基)；或稠合二环系统，其中一个环是芳族环、而另一个环是芳族(例如在萘、联苯基中)或非芳族环(例如在二氢茚、四氢萘中)。芳基的非限制性示例包括苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、茚基、二氢茚基或蒽基等。

95、如本文所用，“杂芳基”指含有1-8个、优选1-4个、还优选1-3个、更优选1或2个选自n、o或s的环杂原子的5-14元、优选5-10元、更优选5-7元或5-6元芳香族环系，包括单环或二环或稠合多环，其余环原子为碳原子。杂芳基优选为5-10元杂芳基，更优选为5-7元杂芳基或5-6元杂芳基，各自含有1、2或3个选自n、o或s的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噁嗪基、噁二嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、2h-色烯、苯并吡喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基、1h-苯并[d][1,2,3]三唑基等。

96、如本文所用，“杂环烷基”指如本技术中所定义的环烷基，条件是一个或多个环碳被选自n、o或s的杂原子替换，所述杂原子例如是-o-、-n＝、-nr-、-s-、-s(＝o)-和-s(＝o)2-，其中r是氢、c1-4烷基或氮保护基(例如，苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。优选地，杂环烷基是具有3-20个环原子、例如3-12个环原子、例如3-8个环原子、例如3-6个环原子的单环、二环或三环的饱和和部分不饱和非芳族环。更优选地，杂环烷基优选含有1、2或3个选自n、o或s的杂原子的4-至12-元杂环烷基，优选4-至8-元杂环烷基、更优选是4-至7-元、4-至6元或5-至6-元杂环烷基，其中所述杂原子是取代或未取代的，例如被c1-c4烷基取代。例如，杂环烷基的实例包括但不限于：环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环戊烷基(吡咯烷基)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吡咯烷基-2-酮、咪唑酮基、哌啶基(六氢吡啶)、n-甲基哌啶基、四氢吡喃基、噁嗪烷基、1,3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、哌嗪基、哌啶酮基(piperidinylone)、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫代吗啉代-s-单氧化物(sulfanomorpholino)、硫代吗啉代-s,s-二氧化物(sulfonomorpholino)、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基等。

97、如本文所用，“部分或完全饱和的杂环”指部分或完全被氢化的非芳香族环，可以作为单环、双环(包括稠环)或螺环存在。除非另有说明，否则杂环通常是含有1至3个、例如1至3个、优选1或2个独立地选自s、o和/或n的杂原子的3-至12-元环、优选5-至10-元环、更优选9-10元的单环或双环环系，所述杂原子例如是-o-、-n＝、-nr-或-s-，其中r是氢、c1-4烷基或氮保护基。当使用术语"部分或完全饱和的杂环"时，其意欲包括“杂环烷基”和"部分饱和的杂环"。螺环的实例包括2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基等。部分饱和的杂环包括诸如二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噁唑基、二氢吡啶基、咪唑啉基、1h-二氢咪唑基、2h-吡喃基、2h-色烯基、二氢噁嗪基等的基团。部分饱和的杂环还包括具有稠合的芳基或杂芳基环的杂环，优选具有9-10个环成员(例如二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基(或2,3-二氢吲哚基)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吡啶并[3,4-b]吡嗪基等)。

98、如本文所用，术语“-c(＝o)”为羰基，“-s(＝o)”为亚砜基、“-s(＝o)2”为砜基。“＝o”表示氧代，即氧原子通过双键与其它原子连接。

99、本文所用的“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件发生的情形以及所述事件不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未取代的烷基”和“被取代的烷基”。“任选被卤素取代”包括“被卤素取代”的情形和“未被卤素取代”的情形，例如被0-3个卤素取代。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。

100、当在环结构中使用虚线环时，这表示环结构可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。

101、本文所用的术语“取代”、“取代的”或“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝o)时，则单个原子上的两个氢原子被氧替换。在芳香族部分上不存在氧代取代基。当环系(例如碳环或杂环)被羰基基团或双键取代时，意欲羰基基团或双键是环的一部分(即，在环内)。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来并能确定化合物的化学结构，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“取代”、“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。

102、除非另有指出，否则术语“本发明化合物”或“本发明的化合物”指包括本发明的一种或多种本文定义的式(i)或其亚式、如式(i-1)、(i-2)的化合物，或其可药用盐，以及所有异构体如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋物)、几何异构体、构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体、异构体的内部加成产物、前药以及同位素标记的化合物(包括氘取代)和固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂合物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则也包括盐、特别是可药用盐。互变异构体或异构体的内部加成产物的存在可由本领域技术人员使用诸如nmr的工具来鉴别。本发明的式(i)化合物能够容易地形成如本文所描绘的互变异构体和异构体的内部加成产物。

103、本领域技术人员将认可，本发明的化合物可以含有手性中心，照此可以存在不同的异构形式。如本文所用的“异构体”指具有相同分子式、但是原子的排列和构型有区别的不同化合物。

104、如本文所用，“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是"外消旋”混合物。合适时，该术语用于指外消旋混合物。当指示本发明的化合物的立体化学时，采用常规的rs系统指定了具有两个手性中心的已知的相对和绝对构型的单一立体异构体(例如(1s,2s))；具有已知的相对构型、但是绝对构型未知的单一立体异构体标示了星号(例如(1r*,2r*))；具有两个字母的外消旋物(例如(1rs,2rs)为(1r,2r)和(1s,2s)的外消旋混合物；(1rs,2sr)为(1r,2s)和(1s,2r))的外消旋混合物。"非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是相互不为镜像的立体异构体。根据cahn-lngold-prelog r-s系统指明绝对立体化学。当化合物是纯的对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过r或s说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以根据它们在钠d线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。或者，被拆分的化合物可以通过相应的对映异构体/非对映异构体经由手性hplc的各自的保留时间来定义。

105、本文所述的一些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和可以以绝对立体化学定义为(r)-或(s)-的其它立体异构体。

106、当化合物含有双键或一些其它的使得分子具有一定量结构刚性的特征时，可以发生几何异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是e或z构象。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。

107、构象异构体是通过有关一个或多个价键的旋转而不同的异构体。旋转异构体是通过仅单个价键的旋转而不同的构象异构体。

108、"阻转异构体"指基于分子中的旋转受限所产生的轴向或平面手性的结构异构体。

109、除非另有说明，否则本发明的化合物意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、具有旋光活性的形式和中间体混合物。具有旋光活性的(r)-和(s)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂进行制备，或者采用常规技术进行拆分。

110、本发明的化合物可以分离为具有旋光活性的形式或外消旋形式。用旋光活性的形式可以通过外消旋形式的拆分或通过由具有旋光活性的原料合成来制备。用于制备本发明的化合物的所有方法和其中制备的中间体被认为是本发明的一部分。当制备对映体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法如通过色谱法或分步结晶来进行分离。

111、根据方法条件，本发明的终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐形式在本发明的范围内。如果期望的话，则化合物的一种形式可以转化为其它形式。游离碱或酸可以转化为盐；盐可以转化为游离化合物或其它盐；本发明的同分异构化合物的混合物可以分离为单独异构体。

112、如本文所用，“可药用盐”指保持本发明化合物的生物学效应和性能的盐，并且该盐在生物学上或其它方面不是不被期望的。所述盐的非限制性示例包括本发明化合物的无毒的、无机或有机碱或酸的加成盐。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与之相似的基团的存在，本发明化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状的胺、碱性离子交换树脂等，尤其例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。通过常规化学方法，可以从母体化合物(碱性或酸性部分)合成本发明可药用盐。一般来讲，可以如下制备所述的盐：使所述化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如na、ca、mg或k的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或使所述化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。这类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合溶剂中进行。一般来讲，在可行时，非水介质例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。其它合适的盐可以见于remington氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)，第20版，mack出版公司(mack publishing company)，easton，pa.，(1985)，将其引入文中作为参考。

113、如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料、所述类似的物质和其组合，其是本领域普通技术人员所公知的(见，例如，remington氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)，第18版，mack出版公司(mack printingcompany)，1990，pp.1289-1329，引入文中作为参考)。除非任何常规载体是与活性成分不能共存的，可以考虑在治疗或药物组合物中使用它。

114、本文所给的任意式还意欲代表化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替外，同位素标记的化合物具有本文所给的式所描述的结构。可以掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别有2h(即d)、3h(即t)、11c、13c、14c、15n、18f31p、32p、35s、36cl、125i。本发明包括如本文定义的不同的同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素如3h、13c和14c的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14c)、反应动力学研究(例如用2h或3h)、检测或显像技术、例如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)、包括药物或底物组织分布测定，或者可用于患者的放射性治疗。特别地，18f或标记的化合物可以特别希望用于pet或spect研究。通常可以通过进行下文所述的流程中或实施例和制备例中所述的那些方法、用容易获得的同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。

115、而且，被较重同位素、特别是氘(即2h或d)所取代还可以获得由更大的代谢稳定性引起的某些治疗益处，例如延长体内半衰期或降低剂量要求或改善治疗指数。可以理解，上下文中的氘可被看作是本发明的化合物的取代基。这类较重同位素、特别是氘的浓度可以由同位素富集因子来定义。“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度和天然丰度之间的比值。

116、如本文所用，本发明化合物的“治疗有效量”指可以引起个体生物学或医学反应或改善症状、减慢或延缓疾病恶化或预防疾病等的本发明化合物的量。“治疗有效量”可以由参与医师或兽医执业者来确定，并且将随着化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康状况、施用途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。

117、如本文所用，“个体”指动物。优选地，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一优选实施方案中，个体是人。

118、如本文所用，“抑制”指特定的病患、症状或病症或疾病的减轻或抑制，或者生物学活性或过程基线活性的显著降低。

119、如本文所用，在一个实施方案中术语"治疗"任何疾病或病症指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指改善至少一种身体参数，其可能不为患者所察觉。在另一个实施方案中，“治疗"指身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。

120、如本文所用，“预防”指给具有易患所述疾病的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本发明的化合物和/或其可药用盐，用以防止个体罹患该疾病。

121、一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％、例如10％、例如5％。

122、本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。