一种Fmoc-L-Pro-L-Pro-OH的制备方法与流程

本发明涉及一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法。

背景技术：

1、fmoc-l-pro-l-pro-oh即芴甲氧羰基-l-脯氨酰-l-脯氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽药物的合成。现有技术中，制备fmoc-l-pro-l-pro-oh的常用方法有两种：

2、一种是固相合成法，先反应生成fmoc-pro-or活化酯后，与树脂反应，脱fmoc，再与fmoc-pro-or活化酯接肽，然后用三氟乙醇把fmoc-pro-pro从树脂上脱下，经过纯化，结晶得到fmoc-pro-pro-oh。但是该方法中使用了树脂，价格较高，而且fmoc-pro-or活化酯也是百分之几百的过量，成本较高。

3、另外一种是液相合成法，先反应生成fmoc-pro-or活化酯后，与pro-or′反应，接肽生成fmoc-pro-pro-or’，然后皂化生成pro-pro，再上fmoc保护基团生成fmoc-pro-pro-oh。但是该方法步骤较长，制备过程需要先脱去fmoc基团，再上fmoc基团，增加了fmoc试剂的用量，增加了成本。

4、已有液相法合成策略通常反应步骤较长，更严重的缺点是，由于反应中碱存在时带来的副反应影响，产品纯度通常在90％以下，很难达到95％以上。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是现有的fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法单一，为此，本发明提供了一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，该方法可以高效制备fmoc-l-pro-l-pro-oh，可以高质量、高收率地得到目标产品。

2、本发明提供了一种fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，其包括下述步骤：在溶剂中，将化合物i与化合物ii进行偶联反应得到fmoc-l-pro-l-pro-oh即可；

3、

4、其中，所述的偶联反应在碱不存在的条件下进行。

5、在所述的偶联反应中，所述的碱可为本领域中常规的碱，例如1-羟基苯并三唑的钾盐。

6、在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂和/或极性非质子溶剂。

7、在所述的偶联反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。

8、在所述的偶联反应中，所述的极性非质子溶剂可为二氯甲烷。

9、在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯。

10、在所述的偶联反应中，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比值可为(27～45)：1。

11、在所述的偶联反应中，所述的溶剂与所述的化合物ii的质量比值可为5～15，又可为9～11。

12、在所述的偶联反应中，所述的化合物ii与所述的化合物i的摩尔比值可为1.2～3.0，又可为1.8～2.0。

13、所述的偶联反应的反应温度可为20℃～50℃，又可为25℃～35℃。

14、在所述的偶联反应的反应压力可为常压。

15、所述的偶联反应的反应气体环境可为空气。

16、所述的偶联反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物i消失时作为反应终点，所述的偶联反应的进程可采用hplc进行检测，所述的偶联反应的反应时间可为0.5-5小时，又可为1-2小时。

17、在所述的偶联反应中，所述的溶剂可为二氯甲烷和甲苯，所述的二氯甲烷和甲苯的质量比可为(27～45)：1，所述的溶剂与所述的化合物ii的质量比值可为9～11，所述的化合物ii与所述的化合物i的摩尔比值可为1.8～2.0，反应温度可为25℃～35℃；反应压力可为常压；反应气体环境可为空气。

18、所述的偶联反应，还可进一步包括下述步骤：

19、在溶剂中，将化合物1和氯化试剂进行酰氯化反应制得化合物i；

20、

21、其中，氯化试剂为三氯化磷、五氯化磷或氯化亚砜。

22、在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂可为氯化亚砜。

23、在所述的酰氯化反应中，可使用催化剂，所述的催化剂可为n,n-二甲基甲酰胺(即dmf)。

24、在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为芳香烃类溶剂。

25、在所述的酰氯化反应中，所述的芳香烃类溶剂可为甲苯。

26、在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂可为甲苯。

27、在所述的酰氯化反应中，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值可为2～8，例如，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4。

28、在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值可为1.0～4.0，又可为1.7。

29、在所述的酰氯化反应中，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值可为0.01～0.1，又可为0.02。

30、在所述的酰氯化反应中，所述的酰氯化反应的反应温度可为10℃～60℃，又可为20℃～45℃。

31、在所述的酰氯化反应中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如tlc、hplc或nmr)进行监测，一般以监测到化合物1消失时作为反应终点，所述的反应的进程可采用hplc进行检测，所述的酰氯化反应的反应时间可为1-5小时，又可为2小时。

32、在所述的酰氯化反应中，所述的氯化试剂为氯化亚砜，所述的催化剂为dmf，所述的溶剂为甲苯，所述的溶剂与所述的化合物1的质量比值为4.4，所述的氯化试剂与所述的化合物1的摩尔比值为1.7，所述的催化剂与所述的化合物1的摩尔比值为0.02，所述的酰氯化反应的反应温度为20℃～45℃。

33、所述的偶联反应的后处理可包括下述步骤：

34、将所述的fmoc-l-pro-l-pro-oh进行酸洗、水洗、加热和过滤。

35、在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液、硫酸溶液、硝酸溶液、磷酸溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢钾溶液、硫酸氢钾溶液、甲酸溶液或三氟乙酸溶液中的一种或多种。

36、在所述的后处理中，所述的酸洗的酸性溶液可为盐酸溶液，又可为0.1n盐酸水溶液。

37、在所述的后处理中，所述的加热的温度可为30℃-70℃，又可为35℃-50℃。

38、所述的后处理可为先在0.1n盐酸水溶液中酸洗2次，再水洗1次，合并有机相，在甲苯中加热到35℃-50℃，搅拌，过滤。

39、本发明还提供了一种如式1所示的化合物l-pro-pro-oh。

40、

41、本发明还提供了一种如式2所示的化合物fmoc-l-pro-l-pro-l-pro-oh。

42、

43、本发明还提供了一种tirzepatide的制备方法，其包括以下步骤：

44、(1)按照上述fmoc-l-pro-l-pro-oh的制备方法，制得fmoc-l-pro-l-pro-oh；

45、(2)将fmoc-l-pro-l-pro-oh经反应制备得到tirzepatide。

46、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

47、本发明所用试剂和原料均市售可得。

48、本发明的积极进步效果在于：该方法可以高效制备fmoc-l-pro-l-pro-oh，可以高质量、高收率的得到目标产品。更适合应用于多肽药物的固相合成，具有潜在的市场应用价值。