1.本发明属于医药领域。具体涉及一种新型酰胺吡咯类化合物及其作为药物的用途，尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。本发明还涉及这些含新型酰胺吡咯类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物，及其在用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(hbv)感染中的应用。
背景技术：
：：2.乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计，全球有20亿人感染过hbv，约有3.5亿的慢性感染者，每年大约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma，hcc)。3.目前对于慢性乙型肝炎(chronichepatitisb，chb)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(ifn-α)和聚乙二醇化ifn-α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过fda批准的抗hbv药物，其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果，但因其应答率低，具有多种副作用，价格昂贵且治疗对象局限等原因，其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗hbv共同点是特异性作用于病毒dna聚合酶，具有强大的抑制病毒复制的效果，患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用，可诱导dna聚合酶突变形成耐药性，导致耐药株的不断出现，使治疗远不能达到理想疗效。4.因此，目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。技术实现要素：5.本发明涉及新型酰胺吡咯类化合物和其在制备用于治疗与预防hbv感染的药物中的用途。特别地，本发明涉及一种新型酰胺吡咯类化合物，及其药学上可接受的组合物，该化合物具有溶解性好、稳定性好、对肝药酶基本无诱导作用和较小的毒性等优点，尤其具有非常好的药代动力学性质。本发明化合物可以有效抑制hbv感染，其在抗hbv方面有很好的应用前景。6.一方面，本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0007][0008]其中，各r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、r2和r3独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、sf5、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1-4卤代烷基、三氟甲氧基、甲氧基或乙氧基；[0009]环b为c6-10芳基、5-6个环原子组成的杂芳基、(i-2)或其中，所述的c6-10芳基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r6所取代；[0010]各r6独立地为氘、f、cl、br、i、cn、-oh、-cooh、硝基、氨基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc1-6亚烷基-oc1-6烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基或羧基c1-6烷基，其中，所述的氨基、-c(＝o)oc1-6烷基、-oc1-6亚烷基-oc1-6烷基、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基和羧基c1-6烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw1所取代；[0011]各r1a、r1b、r1、r4、ra和rb独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1-4卤代烷基；[0012]各r2a、r2b和r2c独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1-4卤代烷基，其中，所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和c1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw2所取代；[0013]各r3a、r3b、r3c、r4a、r4b和r4c独立地为c1-6烷基、c6-10芳基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中，所述的c6-10芳基和5-6个环原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw3所取代；[0014]l1为单键、亚甲基或亚乙基；其中，所述的亚甲基和亚乙基各自独立地未被取代或被1、2或3个rw4所取代；[0015]l2为单键或-nrb-；[0016]各rw1、rw2、rw3、rw4和rw5独立地为氘、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)oc1-6烷基、氨基、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基c1-6烷基、c1-6卤代烷基或c1-6烷氧基；[0017]环a为环己基、5-6个环原子组成的单环杂环基、8-10个环原子组成的稠合双环杂环基或6-10个环原子组成的桥环杂环基，其中，所述的环己基、5-6个环原子组成的单环杂环基、8-10个环原子组成的稠合双环杂环基和6-10个环原子组成的桥双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4、或5个rx所取代；[0018]各rx独立地为氘、＝o、＝s、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-conh2、-c(＝o)oc1-6烷基、-c1-4亚烷基-n(ra)s(＝o)2c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基c1-6烷基或c1-6卤代烷基，其中，所述的-conh2、-c(＝o)oc1-6烷基、-c1-4亚烷基-n(ra)s(＝o)2c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基c1-6亚烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、羧基c1-6烷基和c1-6卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw5所取代。[0019]在一些实施方案中，本发明所述的环b为苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、其中，所述的苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r6所取代；[0020]其中，各r1a、r2a、r3a、r4a、r1b、r2b、r3b、r4b、r2c、r3c、r4c和r6具有本发明所述的含义。[0021]在一些实施方案中，本发明所述的各r6独立地为氘、f、cl、br、i、cn、-oh、-cooh、硝基、氨基、-c(＝o)oc1-4烷基、-oc2-4亚烷基-oc1-4烷基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基或羧基c1-4烷基，其中，所述的氨基、-c(＝o)oc1-4烷基、-oc2-4亚烷基-oc1-4烷基、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基和羧基c1-4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw1所取代，其中，各rw1具有本发明所述的含义。[0022]在一些实施方案中，本发明所述的各r6独立地为氘、f、cl、br、i、cn、-oh、-cooh、硝基、氨基、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o异丙基、-och2ch2ch2-och3、-och2ch2ch2-och2ch3、-och2ch2ch2ch2-och3、-och2ch2ch2ch2-och2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1-4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-och2f、-och2cl、-ochf2、-ochcl2、-ocf3、-och2ch2f、-och2ch2cl、-och2chf2、-och2chcl2、-ochfch2f、-ochclch2cl、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、c2-4烯基、c2-4炔基或羧基c1-4烷基，其中，所述的氨基、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o异丙基、-och2ch2ch2-och3、-och2ch2ch2-och2ch3、-och2ch2ch2ch2-och3、-och2ch2ch2ch2-och2ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1-4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、-och2f、-och2cl、-ochf2、-ochcl2、-och2ch2f、-och2ch2cl、-och2chf2、-och2chcl2、-ochfch2f、-ochclch2cl、-och2cf3、-och(cf3)2、-ocf2ch2ch3、-och2ch2ch2f、-och2ch2chf2、-och2ch2cf3、c2-4烯基、c2-4炔基和羧基c1-4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw1所取代，其中，各rw1具有本发明所述的含义。[0023]在一些实施方案中，本发明所述的各r3a、r3b、r3c、r4a、r4b和r4c独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基，其中，所述的苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5-三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw3所取代，其中，各rw3具有本发明所述的含义。[0024]在一些实施方案中，本发明所述的各rw1、rw2、rw3、rw4和rw5独立地为氘、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)oc1-4烷基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基、c1-4卤代烷基或c1-4烷氧基。[0025]在一些实施方案中，本发明所述的各rw1、rw2、rw3、rw4和rw5独立地为氘、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o异丙基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基、c1-4卤代烷基或c1-4烷氧基。[0026]在一些实施方案中，本发明所述的环a为在一些实施方案中，本发明所述的环a为在一些实施方案中，本发明所述的环a为其中所述的式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)、式(ii-5)、式(ii-6)、式(ii-7)、式(ii-8)、式(ii-9)、式(ii-10)、式(ii-11)、式(ii-12)、式(ii-13)和式(ii-14)各自独立地未被取代或被1、2、3、4、或5个rx所取代，其中，各rx具有本发明所述的含义。[0027]在一些实施方案中，本发明所述的各rx独立地为氘、＝o、＝s、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-conh2、-c(＝o)oc1-4烷基、-c1-3亚烷基-n(ra)s(＝o)2c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4亚烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其中，所述的-conh2、-c(＝o)oc1-4烷基、-c1-3亚烷基-n(ra)s(＝o)2c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基c1-4亚烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基和c1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw5所取代，其中，各ra和rw5具有本发明所述的含义。[0028]在一些实施方案中，本发明所述的各rx独立地为氘、＝o、＝s、f、cl、br、cn、-oh、-cooh、硝基、-conh2、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o异丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2甲基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2乙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2正丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2异丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2正丁基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2异丁基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2甲基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2乙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2正丙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2异丙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2正丁基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2异丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基正丁基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、1-丁氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、2-丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基或c1-4卤代烷基，其中，所述的-conh2、-c(＝o)o甲基、-c(＝o)o乙基、-c(＝o)o正丙基、-c(＝o)o异丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2甲基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2乙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2正丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2异丙基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2正丁基、-亚甲基-n(ra)s(＝o)2异丁基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2甲基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2乙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2正丙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2异丙基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2正丁基、-亚乙基-n(ra)s(＝o)2异丁基、羟基甲基、羟基乙基、羟基正丙基、羟基正丁基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-l-丙氧基、2-丁氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-丙氧基甲基、2-丙氧基甲基、1-丁氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、2-丙氧基乙基、1-丁氧基乙基、c2-4烯基、c2-4炔基、羧基c1-4烷基和c1-4卤代烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rw5所取代，其中，各ra和rw5具有本发明所述的含义。[0029]另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，包含本发明所述的化合物，及药学上可接受的辅料。[0030]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其它抗hbv药物。[0031]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0032]在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0033]在一些实施方案中，其包含以下其中之一的结构，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0034][0035][0036][0037][0038][0039][0040][0041][0042][0043][0044]另一方面，本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0045]在一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0046]在另外一些实施方案中，本发明所述的用途，其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0047]另一方面，本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途，包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0048]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0049]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法，所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0050]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0051]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症，并减轻其严重程度的药物的用途。[0052]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法，该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0053]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0054]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法，该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是，所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0055]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0056]本发明所涉及的化合物，及其药学上可接受的组合物，都可以有效抑制hbv感染。[0057]除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐和前药都属于本发明的范围。[0058]具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。[0059]本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(i)所示化合物的中间体或式(i)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。[0060]如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸、如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、苹果酸、2-羟基丙酸、枸橼酸、草酸、羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸等等或它们的组合。[0061]如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物，铵，n+(r14)4的盐和碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，n+(r14)4的盐，如r14是h、c1-4烷基、c6-10芳基、c6-10芳基c1-4烷基等，和环状氨，如哌啶、吗啉和哌嗪等，和从钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂得到无机盐。也包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0062]前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0063]定义和一般术语[0064]本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或像本发明申请所控制的范围。[0065]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，cas版本和化学药品手册，75，thed，1994来定义。另外，有机化学一般原理见"organicchemistry,"thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and"march'sadvancedorganicchemistry,"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007，因此所有的内容都融合了参考文献。[0066]像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。[0067]在本说明书的各部分，本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“c1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0068]本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(me，-ch3)、乙基(et，-ch2ch3)、正丙基(n-pr，-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr，-ch(ch3)2)、正丁基(n-bu，-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基丙基或异丁基(i-bu，-ch2ch(ch3)2)、1-甲基丙基或仲丁基(s-bu，-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t-bu，-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)、正庚基、正辛基，等等。[0069]术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用(如“氨基羰基”或“酰氧基”)，表示-(c＝o)-。[0070]术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个或多个氢原子所得到的饱和的二价或多价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基(-ch2-)，亚乙基(-ch2ch2-)，亚正丙基(-ch2ch2ch2-),亚异丙基(-ch(ch3)ch2-)等等。[0071]术语“羟基烷基”和“羟基烷氧基”表示烷基或烷氧基，视情况而定，被一个或多个羟基基团所取代，其中，“羟基烷基”、“羟基亚烷基”与“羟烷基”相互之间可以交换使用，这样的实例包含，但并不限于，羟基甲基(-ch2oh)、羟基乙基(-ch2ch2oh,-chohch3)、羟基丙基(如，-ch2ch2ch2oh,-ch2chohch3,-chohch2ch3)、羟基甲氧基(-och2oh)等。[0072]术语“烯基”表示含有2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c-c为sp2双键，其中烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括有“顺”、“反”或"z"、"e"异构体，其中具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-ch＝ch2)，丙烯基(-ch＝chch3)、烯丙基(-ch2ch＝ch2)等等，其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0073]术语“炔基”表示含有2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少有一个位置的c-c为sp三键，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-c≡ch)、炔丙基(-ch2c≡ch)、丙炔基(-c≡c-ch3)、1-炔丁基(-ch2ch2c≡ch)、2-炔丁基(-ch2c≡cch3)、3-炔丁基(-c≡cch2ch3)等等，其中所述炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0074]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中，烷基、烯基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，二氟乙基(-ch2chf2,-cf2ch3,-chfch2f)、三氟乙基(-ch2cf3,-cf2ch2f,-cfhchf2)、三氟甲基(-cf3)、三氟甲氧基(-ocf3)、氟乙烯基(-ch＝chf,-cf＝ch2)等。[0075]术语“羧基烷基”表示烷基被一个或2个羧基取代基所取代，其中，烷基和羧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于，-ch2cooh、-ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2cooh、-ch2ch2ch2ch2cooh等。[0076]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-8个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0077]烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(meo、-och3)，乙氧基(eto、-och2ch3)，1-丙氧基(正丙氧基、n-pro、n-丙氧基、-och2ch2ch3)，2-丙氧基(i-pro、i-丙氧基、-och(ch3)2)，1-丁氧基(n-buo、n-丁氧基、-och2ch2ch2ch3)，2-甲基-l-丙氧基(i-buo、i-丁氧基、-och2ch(ch3)2)，2-丁氧基(s-buo、s-丁氧基、-och(ch3)ch2ch3)，2-甲基-2-丙氧基(t-buo、t-丁氧基、-oc(ch3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-och2ch2ch2ch2ch3)，2-戊氧基(-och(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊氧基(-och(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-oc(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁氧基(-och(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-och2ch2ch(ch3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-och2ch(ch3)ch2ch3)，等等。[0078]术语“m-m1个环原子组成的”或“m-m1个原子组成的”表示所述环状基团由m-m1个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如，“6-10个原子组成的杂芳基”代表其包括6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基。[0079]术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分，饱和的，含有3-12个环碳原子的单环，双环或三环体系。其中一些实施例，环烷基是6-10个原子组成的螺双环烷基；另外一些实施例，环烷基是6-10个原子组成的稠合双环烷基；另外一些实施例，环烷基是含3-10个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-7个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-8个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含3-6个环碳原子的环体系；另外一些实施例，环烷基是含5-6个环碳原子的环体系；环烷基基团的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等，且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0080]术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连环环系。术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的，非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少有一个环原子选自氮，硫和氧原子，且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环杂环基、双环或多环稠合杂环基、螺式或桥连杂环杂环基，还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系，其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明，杂环基的-ch2-基团可以任选地被-c(＝o)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n-氧化合物。在一些实施方案中，杂环基为3-12个环原子组成的环体系；在一些实施方案中，杂环基为4-7个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的单环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为7-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为8-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，杂环基为6-10个环原子组成的桥双环杂环基；在其它一些实施方案中，杂环基为3-8个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3-6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6-8个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5-6个环原子组成的环体系；在其它一些实施方案中，杂环基为3个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为4个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为5个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为6个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为7个环原子组成的环体系；在其他一些实施方案中，杂环基为8个环原子组成的环体系。[0081]杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，氧杂环丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，氧氮杂卓基，二氮杂卓基，硫氮杂卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3h-吲哚基喹嗪基和n-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1,1-二氧硫代吗啉基；其中，环上碳原子被氧代(＝o)基团所取代的实例包括，但不限于嘧啶二酮基、1,2,4-噻二唑-5(4h)-酮基，1,2,4-噁二唑-5(4h)-酮基，1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮基等；其中环上碳原子被＝s基团所取代的实例包括，但不限于1,2,4-噁二唑-5(4h)-硫酮基，1,3,4-噁二唑-2(3h)-硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0082]术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的环体系，所述环体系中的两个环共用一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。[0083]术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的，饱和或部分不饱和的非芳香性的环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子，并且两个环只共用一个原子。[0084]例如，像下面式a-1所描述的，一个饱和的环体系(环c和b′)被称为“稠合双环”，而环a′和环b共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0085][0086]术语“稠合双环杂环基”表示单价的饱和或部分不饱和的非芳香性并环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。所述环体系中的每一个环包含3-7个原子，且至少一个环包含一个或多个杂原子，即包含1-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，在一些实施方案中，稠合双环杂环基为7-10个环原子组成的稠合双环杂环基；在一些实施方案中，稠合双杂环基为8-10个环原子组成的稠合双环杂环基；这样的实例包括，但并不限于，3-氮杂稠合[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.3.0]辛烷、六氢-呋喃[3,4-c]吡咯基、六氢-噻吩[3,4-c]吡咯基、3,4,5,6-四氢-环戊烷[c]噻吩基、等。所述稠合杂双环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0087]术语“桥双环基”表示饱和或部分不饱和的非芳香性的桥环体系，如式(b)所示，即环a1与环a2共有一个烷链或一个杂烷链，其中x3为c，n，o，p，s；j为1、2、3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。其中每一个环，如a1或a2，包含3-7个原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基等。所述桥双环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0088][0089]术语“桥碳双环基”表示饱和或部分不饱和的非芳香性的桥双环体系，其中每一个环包含3-7个碳原子，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1]庚烷基等。所述桥双环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0090]术语“桥双环杂环基”表示饱和或部分不饱和的非芳香性的桥双环体系，其中每一个环包含3-7个原子，且至少一个环包含一个或多个杂原子，即包含1-6个碳原子和选自n，o，p，s的1-3个杂原子，在此s或p任选地被一个或多个氧原子所取代得到像so，so2，po，po2的基团，在一些实施方案中，桥双环杂环基为6-10个环原子组成的桥双环杂环基，这样的实例包括，但并不限于2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-硫代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2-氧代-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基，2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基，2-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷基、等。所述桥双环杂环基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0091]术语“芳基”表示含有6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少有一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个碳原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用，如芳基可以包括苯基，萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0092]术语“杂芳基”表示含有5-16个环原子的单环，双环或三环体系，其中至少有一个环体系是芳香族的，且至少有一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个环原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5-6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中，杂芳基为包含1，2，3或4个独立选自o，s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。[0093]另外一些实施例是，杂芳基包括以下的单环基团，但并不限于这些单环基团：2-呋喃基，3-呋喃基，n-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，n-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶york；andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。[0100]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和n+(c1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0101]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0102]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9-芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-ch2ch2so2ph、氰基乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯磺酰基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991；andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005。[0103]本发明的化合物的药物组合物，制剂，给药和化合物及药物组合物的用途[0104]根据另一方面，本发明的药物组合物的特点包括式(i)的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例化合物，和药学上可接受的辅料。本发明的药物组合物中化合物能有效的抑制乙型肝炎病毒，适用于病毒引起的疾病尤其是急性和慢性持续的hbv感染的治疗，hbv引发的慢性病毒病可能导致病态变严重，慢性乙型肝炎病毒感染在许多情况下可导致肝硬化和/或肝细胞癌变。[0105]对本发明的化合物来说，可能被提及的疾病治疗的区域是，例如：可能导致传染性肝炎的急性和慢性病毒感染的治疗，例如，乙肝病毒感染。本发明的化合物尤其适合治疗慢性乙肝感染和急性和慢性乙肝病毒感染。[0106]本发明包括药物制剂，除了无毒，惰性的制药学上合适的辅料外，还含有一种或多种本发明的式(i)化合物或其药物组合物或含有一种或多种活性成分式(i)化合物或本发明的药物组合物。[0107]上述药物制剂也可以包含式(i)化合物以外的其他活性药物成分。[0108]本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。[0109]像本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(i)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：inremington:thescienceandpracticeofpharmacy,21stedition,2005,ed.d.b.troy,lippincottwilliams&wilkins,philadelphia,andencyclopediaofpharmaceuticaltechnology,eds.j.swarbrickandj.c.boylan,1988-1999,marceldekker,newyork,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。[0110]可作为药学上可接受的辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物50mg/kg体重，但也可以不按照上述的剂量，即取决于治疗对象的种类和体重、疾病的性质和严重程度、制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔。[0119]本发明提供的药物组合物中还包含抗hbv药物。其中抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0120]所述抗hbv药物有拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯，恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法普洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α-1b、干扰素α、干扰素α-2a、干扰素β-1a、干扰素α-2、白细胞介素-2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α-2a、病毒唑、罗扰素-a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid，heplisav、干扰素α-2b、左旋咪唑或丙帕锗等。[0121]本发明另一方面涉及一种本发明的化合物或药物组合物来制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药品的用途，包括给予患者药学上可接受的有效剂量对患者进行给药。乙型肝炎疾病是指由乙肝病毒感染或乙型肝炎感染导致引起的肝脏疾病，包括急性肝炎、慢性肝炎，肝硬化和干细胞癌。急性乙型肝炎病毒感染可以是无症状或表现为急性肝炎症状。慢性病毒感染患者患有活动性疾病，可发展为肝硬化和肝癌。[0122]抗hbv药物可以与包含本发明的化合物的组合物分开给药，作为多次给药方案的一部分。或者，那些药物可以是单剂型的一部分，与本发明的化合物混合在一起形成单个组合物。如果给药作为多次给药方案的一部分，两个活性剂可以同时连续地或在一段时间内互相传递，从而得到目标试剂活性。[0123]可以结合辅料物质产生单剂型的化合物和药物组合物的用量(那些包含一个药物组合物像本发明所描述的)的改变取决于主治和特殊给药模式。正常地，本发明的药物组合物的量将不超过组合物包含作为唯一的活性剂的正常给药的量。另一方面，现公开的药物组合物的量的范围大约是现有药物组合物正常量的50％-100％，包含的试剂作为唯一活性治疗剂。在那些包含的组合物中，组合物将与本发明的化合物起协同作用。[0124]本发明的化合物显示出较强的抗病毒作用。这类化合物对hbv具有出乎预料的抗病毒活性，因此适于用来治疗病毒引起的各种疾病，尤其是急性和慢性持久性hbv感染引起的疾病。由hbv引起的慢性病毒性疾病可以导致各种不同严重程度的综合症状，众所周知，慢性乙肝病毒感染可导致肝硬化和/或肝细胞癌。[0125]可用本发明化合物治疗的适应症的实例有：可导致感染性肝炎的急性和慢性病毒感染，例如乙型肝炎病毒感染。特别优选的是慢性乙型肝炎感染和急性乙型肝炎病毒感染。[0126]本发明还涉及，本发明的化合物和药物组合物用于制备治疗和预防病毒性疾病特别是乙型肝炎的药物的用途。[0127]一般合成方法[0128]一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(i)所示。下面的合成方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。[0129]所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。[0130]下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如aldrichchemicalcompany,arcochemicalcompanyandalfachemicalcompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。[0131]色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以cdc13,dmso-d6,cd3od或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用tms(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartets，四重峰),br(broadened，宽峰),dd(doubletofdoublets，双二重峰),dt(doubletoftriplets，双三重峰),br.s(broadenedsinglet，宽单峰),td(threedoublets,三二重峰)。偶合常数j，单位用赫兹(hz)表示。[0132]低分辨率质谱(ms)数据通过配备g1312a二元泵和ag1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6320系列lc-ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315bdad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。[0133]低分辨率质谱(ms)数据还通过配备g1311a四元泵和g1316atcc(柱温保持在30℃)的agilent6120系列lc-ms的光谱仪来测定，g1329a自动采样器和g1315ddad检测器应用于分析，esi源应用于lc-ms光谱仪。[0134]以上两种光谱仪都配备了agilentzorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6ml/min；hplc的峰值是通过在210nm和254nm处的uv-vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相a)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相b)。梯度洗脱条件如表1所示：[0135]表1：梯度洗脱条件[0136]时间(min)a(ch3cn，0.1％hcooh)b(h2o，0.1％hcooh)0-35-10095-03-610006-6.1100-50-956.1-8595[0137]化合物纯度是通过agilent1100系列高效液相色谱(hplc)来评价的，其中uv检测在210nm和254nm处，zorbaxsb-c18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。[0138]下面简写词的使用贯穿本发明：[0139][0140]合成方法[0141]以下合成方案列出了制备本发明中公开化合物的实验步骤。其中，各环b、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e、rx、r1、r2、r3和r4具有如本发明所述的含义。[0142]合成方案1[0143][0144]式(a-6)所示化合物可以通过合成方案1中所描述的方法制备得到，其中，所述y为o或s；x为氯或溴。化合物(a-1)(可参考wo2015132276实施例11中化合物m的合成方法得到)与化合物(a-2)在碱性条件下(如，氢化钠等)反应生成化合物(a-3)；然后，化合物(a-3)在合适的条件下(如，三氟乙酸)脱去boc保护基得到化合物(a-4)或其盐；最后，化合物(a-5)(可参考wo2017156255说明书101页，化合物42的合成方法得到)与化合物(a-4)或其盐在合适的条件下(如在hatu和dipea下)发生缩合反应，得到化合物(a-6)。[0145]合成方案2[0146][0147]式(b-4)所示化合物可以通过合成方案2中所描述的方法制备得到，其中，d为任选地被1、2、3、4、或5个rx所取代的4-7个环原子组成的含n的单环杂环基或6-10个环原子组成的含n的桥双环杂环基；x为氯或溴。化合物(a-5)与化合物(b-1)在合适的条件下(如，如在hatu和dipea下)发生缩合反应，生成化合物(b-2)；然后，化合物(b-2)在合适的条件下(如，三氟乙酸)脱去boc保护基得到化合物(b-3)或其盐；最后，化合物(b-3)或其盐与化合物(a-2)在碱性的条件下(如，碳酸钾等)反应，得到化合物(b-4)。[0148]合成方案3[0149][0150]式(b-4)所示化合物还可以通过合成方案3中所描述的方法制备得到，其中，d为任选被1、2、3、4、或5个rx所取代的4-7个环原子组成的含n的单环杂环基或6-10个环原子组成的含n的桥双环杂环基；x为氯或溴。化合物(a-2)与化合物(b-1)在碱性的条件下(如，碳酸钾等)反应，生成化合物(c-1)；然后，化合物(c-1)在合适的条件下(如，三氟乙酸)脱去boc保护基得到化合物(c-2)或其盐；最后，化合物(c-2)或其盐与化合物(a-5)在合适的条件下(如，如在hatu和dipea下)发生缩合反应，得到化合物(b-4)。具体实施方式[0151]以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。[0152]制备实施例[0153]在以下制备实施例中，发明人以本发明的部分化合物为例，详细描述了本发明化合物的制备过程。[0154]表一、化合物编号及其对应的结构[0155][0156][0157][0158][0159][0160][0161][0162][0163][0164][0165]化合物1的合成[0166][0167]步骤1：化合物1-1的合成[0168]将化合物f1(1.5g,6.20mmol，参考wo2015132276实施例11中化合物m的合成方法得到)溶于dmf(20ml)中，0℃下将氢化钠(0.4g,10mmol,60mass％)加入体系，反应1h后将1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯(1.7g,7.6mmol)缓慢地加入反应体系，之后室温下搅拌反应6h后，加入水(5ml)淬灭反应，之后加入dcm(10ml)和水(10ml)，弃去水相，有机相依次用水(10ml×2)、饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝10/1)纯化，得到白色固体(1.32g,55％)。ms(esi,pos.ion)m/z:328.2[m-56+h]+。[0169]步骤2：化合物1-2的合成[0170]将化合物1-1(650mg,1.69mmol)溶于dcm(5ml)中，之后加入三氟乙酸(3ml)，室温下搅拌反应3h后，减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(673mg,99％)，直接投下一步。[0171]步骤3：化合物1的合成[0172]将化合物f2(682mg,2.028mmol,参考wo2017156255说明书101页，化合物42的合成方法得到)、dipea(0.9ml,5mmol)和hatu(880mg,2.199mmol)溶于dmf(20ml)中，搅拌十分钟后将化合物1-2(673mg,1.69mmol)加入体系，室温下搅拌反应21h后，加入水(20ml)和dcm(20ml)，分离有机层，有机层分别用稀盐酸(1m,20ml×1)、氢氧化钠溶液(1m,20ml×1)和饱和食盐水(20ml×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物经柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(737mg,73％)。ms(esi,pos.ion)m/z:602.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.46(s,1h),7.86(dd,j＝13.0,7.5hz,1h),7.50–7.33(m,4h),7.27–7.19(m,1h),4.49–4.29(m,3h),3.85–3.63(m,2h),3.60(d,j＝3.6hz,3h),3.46–3.38(m,1h),3.17–3.07(m,1h),3.06–3.00(m,1h),2.95–2.85(m,2h),2.83–2.70(m,1h),2.46(s,3h),2.25(d,j＝2.1hz,3h).[0173]化合物2的合成[0174]将2-(氯甲基)-3,4-二甲氧基吡啶替换1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为白色固体(384mg,51％)。ms(esi,pos.ion)m/z:611.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.49(s,1h),8.53(t,j＝7.2hz,1h),7.92–7.82(m,1h),7.56(t,j＝5.5hz,1h),7.49–7.33(m,2h),4.57(d,j＝10.6hz,2h),4.41(dd,j＝40.6,11.8hz,1h),4.10(d,j＝3.6hz,3h),3.87(d,j＝6.9hz,3h),3.83–3.65(m,2h),3.60(s,3h),3.55–3.37(m,2h),3.20–3.3.02(m,2h),2.95–2.69(m,2h),2.46(s,3h),2.25(s,3h).[0175]化合物3的合成[0176]将2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶替换1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，制备参考化合物1的合成方法，得到目标产物为白色固体(358mg,44％)。ms(esi,pos.ion)m/z:663.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.50(s,1h),8.71(s,1h),7.87(s,1h),7.58(s,1h),7.43(s,2h),5.16(s,2h),4.62(d,j＝9.3hz,2h),4.41(dd,j＝38.9,10.4hz,1h),3.96–3.64(m,2h),3.60(s,3h),3.55–3.35(m,2h),3.20–3.05(m,1h),3.02–2.75(m,3h),2.46(s,3h),2.25(s,6h).[0177]化合物4的合成[0178]将2-(氯甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶替换1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，制备参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为白色固体(356mg,44％)。ms(esi,pos.ion)m/z:653.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.50(s,1h),8.74–8.58(m,1h),7.97–7.80(m,1h),7.60–7.53(m,1h),7.46–7.38(m,2h),4.62(d,j＝10.8hz,2h),4.50–4.33(m,3h),3.88–3.65(m,2h),3.60(s,3h),3.51(s,3h),3.45–3.35(m,1h),3.26(s,3h),3.20–3.06(m,2h),3.02–2.72(m,2h),2.46(s,3h),2.30–2.17(m,6h),2.06(s,2h)[0179]化合物5的合成[0180][0181]将化合物f3(即(r)-6-(溴甲基)-4-(2-氯-4-氟苯基)-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯，参考wo2015078391a1实施例11化合物w2的合成方法得到)替换1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(351mg,66％)。ms(esi,pos.ion)m/z:823.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.46(d,j＝4.8hz,1h),9.62(s,0.5h),9.05(d,j＝17.8hz,0.5h),8.03–7.97(m,1h),7.95–7.81(m,2h),7.43(s,4h),7.25–7.13(m,1h),6.07–5.90(m,1h),4.70–4.59(m,1h),4.55–4.30(m,2h),3.90–3.68(m,3h),3.60(d,j＝6.4hz,3h),3.55(d,j＝8.0hz,3h),3.50–3.42(m,1h),3.28–3.07(m,2h),3.02–2.87(m,1h),2.85–2.72(m,1h),2.45(d,j＝5.6hz,3h),2.30–2.17(m,3h).[0182]化合物6的合成[0183][0184]将化合物f4(其合成方法为：将(r)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐替换(s)-哌嗪-2-甲酸二盐酸盐，参考f1的合成方法得到)和化合物f3分别替换化合物f1和1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(350mg,71％,)。ms(esi,pos.ion)m/z:823.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.69(d,j＝7.6hz,1h),8.11(d,j＝17.3hz,1h),7.85(d,j＝3.0hz,1h),7.78–7.73(m,1h),7.46(dd,j＝2.9,1.5hz,1h),7.28–7.23(m,2h),7.21–7.12(m,2h),6.95–6.88(m,1h),6.21(d,j＝2.2hz,1h),4.44(dd,j＝17.7,6.4hz,1h),4.18–4.10(m,1h),3.95(d,j＝17.6hz,1h),3.71(d,j＝2.2hz,3h),3.62(d,j＝2.4hz,3h),3.56(d,j＝8.3hz,2h),3.51–3.43(m,2h),3.02–2.86(m,1h),2.82(s,2h),2.70–2.60(m,1h),2.51(d,j＝1.6hz,3h),2.42(d,j＝2.1hz,3h).[0185]化合物7的合成[0186][0187]将化合物f5(其为参考wo2015144093a1实施例39步骤1至步骤2的合成方法得到)替换1-(溴甲基)-2-氯-4-氟苯，参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(220mg,53％)。ms(esi,pos.ion)m/z:823.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.98(d,j＝15.4hz,1h),7.86(d,j＝3.0hz,1h),7.76–7.68(m,1h),7.65–7.42(m,2h),7.39–7.33(m,1h),7.20–7.14(m,2h),7.02–6.88(m,1h),6.20–6.08(m,1h),4.85–4.55(m,3h),4.15–3.80(m,3h),3.72(d,j＝4.5hz,3h),3.66–3.60(m,3h),3.30–3.10(m,3h),2.94–2.74(m,2h),2.51(d,j＝3.1hz,3h),2.44–2.39(m,3h).[0188]化合物8的合成[0189]步骤1：f6的合成[0190][0191]于反应瓶中依次加入化合物f1(10g,41.4mmol)和无水甲苯(200ml)，氮气保护下加入五硫化二磷(4.61g,20.7mmol)，升温至115℃反应，保温反应6h，降温至室温，加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)，萃取分层，有机层浓缩，浓缩残留物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝1/1)纯化，得白色固体(3.12g,29.2％)。ms(esi,pos.ion)m/z:258.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)6.58(s,1h),4.37(d,j＝10.8hz,1h),4.32–4.00(m,2h),3.96–3.84(m,1h),3.73(t,j＝9.5hz,1h),3.28–3.18(m,1h),3.07–2.94(m,1h),2.84(s,1h),2.71(s,1h),1.47(s,9h)。[0192]步骤2：化合物8的合成[0193]将化合物f6替换化合物f1，参考化合物1的合成方法，制备得到目标产物为白色固体(40mg,16％)。ms(esi,pos.ion)m/z:618.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.76–7.68(m,1h),7.58–7.46(m,2h),7.20–7.13(m,2h),7.04–6.97(m,1h),5.09–4.92(m,2h),4.75–4.58(m,2h),4.05–3.90(m,1h),3.75–3.60(m,2h),3.71(d,j＝6.2hz,3h),3.30–3.18(m,2h),3.11–2.88(m,1h),2.73–2.65(m,1h),2.50(d,j＝6.7hz,3h),2.41(d,j＝7.9hz,3h)。[0194]化合物9的合成[0195][0196]步骤1：化合物9-1的合成[0197]将化合物f2(1.0g,3.0mmol)溶于dmf(10ml)中，之后加入dipea(1.6ml,8.7mmol)和hatu(2.4g,6.0mmol)，搅拌两分钟后将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(830mg,4.456mmol)加入体系，室温下搅拌反应13h后，加入水(10ml)淬灭反应。之后加入dcm(20ml)，静置分层，水相用dcm(20ml)萃取。合并有机相，有机相用1m稀盐酸洗涤两次(20ml×2)，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)纯化，得到目标化合物为白色固体(1.13g,75％)。ms(esi,pos.ion)m/z:449.60[m-56+h]+。[0198]步骤2：化合物9-2的合成[0199]将化合物9-1(371mg,0.74mmol)溶于dcm(3ml)中，加入三氟乙酸(5ml)，室温下搅拌反应1h后，旋干溶剂，得产物粗品(381mg,100％)，直接投下一步。[0200]步骤3：化合物9的合成[0201]室温下将化合物f3(364mg,0.82mmol)和化合物9-2(381mg,0.74mmol)溶于无水乙醇(4ml)中，之后加入碳酸钾(339mg,2.45mmol)，40℃下搅拌反应4h后，垫硅藻土，过滤出固体。固体用dcm(10ml)洗涤，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为黄色固体(210mg,37％)。ms(esi,pos.ion)m/z:768.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.47(s,1h),9.69(s,1h),8.03(d,j＝3.1hz,1h),7.95(d,j＝3.1hz,1h),7.87(dd,j＝12.5,7.2hz,1h),7.48–7.35(m,4h),7.17(td,j＝8.5,2.5hz,1h),6.05(s,1h),4.08–3.88(m,2h),3.67(s,2h),3.61(s,3h),3.52(s,3h),3.42–3.36(m,2h),2.65(s,2h),2.59(d,j＝6.0hz,2h),2.48(s,3h),2.28(s,3h).[0202]化合物10的合成[0203]将2-(氯甲基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶替换化合物f3，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为白色固体(284mg,80％)。ms(esi,pos.ion)m/z:598.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)10.52(s,1h),8.55(d,j＝6.1hz,1h),7.87(dd,j＝11.8,7.1hz,1h),7.51–7.31(m,3h),4.31(t,j＝5.1hz,2h),4.17(s,3h),3.74(s,3h),3.61(s,3h),3.55–3.43(m,5h),2.86(d,j＝21.9hz,4h),2.47(s,3h),2.26(s,3h),2.19(s,3h),2.07–1.95(m,2h).[0204]化合物11的合成[0205]将2-(氯甲基)-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶替换化合物f3，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为白色固体(52mg,21％)。ms(esi,pos.ion)m/z:608.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.82(s,1h),8.70(d,j＝4.6hz,1h),7.79–7.72(m,1h),7.34–7.30(m,1h),7.17–7.10(m,2h),4.62(q,j＝7.5hz,2h),4.02(s,2h),3.85(s,2h),3.67(s,3h),3.56(s,2h),2.89–2.84(m,2h),2.82–2.76(m,2h),2.51(s,3h),2.34(s,6h).[0206]化合物12的合成[0207]将(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(280mg,46％)。ms(esi,pos.ion)m/z:782.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.18(d,j＝19.7hz,1h),7.90(d,j＝3.0hz,1h),7.78–7.70(m,1h),7.64–7.60(m,1h),7.26–7.24(m,1h),7.23–7.12(m,2h),7.05–6.95(m,1h),6.19(d,j＝7.8hz,1h),4.60–4.30(m,4h),4.05–3.97(m,1h),3.70(s,3h),3.63(s,3h),3.59–3.48(m,2h),3.17–2.96(m,2h),2.51(d,j＝4.0hz,3h),2.40(d,j＝8.7hz,3h),1.73–1.58(m,3h)[0208]化合物13的合成[0209]将2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(670mg,95％)。ms(esi,pos.ion)m/z:794.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.87(d,j＝7.9hz,1h),7.77–7.58(m,1h),7.49–7.30(m,2h),7.25–7.12(m,2h),7.08–6.81(m,2h),6.16(d,j＝9.7hz,1h),4.96–4.73(m,2h),4.38–3.74(m,4h),3.72–3.65(m,3h),3.63(s,3h),2.63–2.36(m,6h),2.35–2.05(m,2h),1.35–1.25(m,2h),0.94–0.78(m,2h).[0210]化合物14的合成[0211]将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(670mg,95％)。ms(esi,pos.ion)m/z:794.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.10(d,j＝3.7hz,1h),7.89(t,j＝3.0hz,1h),7.79–7.70(m,1h),7.59(t,j＝2.7hz,1h),7.36–7.30(m,1h),7.27–7.22(m,1h),7.21–7.11(m,1h),7.02-6.94(m,1h),6.22(d,j＝1.8hz,1h),4.91–4.78(m,1h),4.32(dd,j＝16.5,5.3hz,1h),4.22–4.07(m,2h),3.70(d,j＝1.5hz,3h),3.62(s,3h),3.36–2.99(m,4h),2.49(d,j＝1.9hz,3h),2.47–2.42(m,1h),2.40(s,3h),2.14–2.07(m,1h),1.30–1.25(m,1h),0.90–0.85(m,1h).[0212]化合物15的合成[0213]将化合物f7(其参考wo2015078391中实施例8步骤1至步骤2的合成方法得到)替换化合物f3，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(570mg,75％)。ms(esi,pos.ion)m/z:854.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.93–7.84(m,2h),7.78–7.71(m,1h),7.55(d,j＝2.9hz,1h),7.44–7.37(m,1h),7.24–7.19(m,1h),7.15(dd,j＝9.8,7.5hz,1h),7.03–6.98(m,1h),6.29(s,1h),4.95(q,j＝7.1hz,1h),4.42(s,2h),4.25–4.17(m,2h),4.14–4.00(m,2h),3.80(s,2h),3.72(d,j＝2.5hz,3h),3.28–3.10(m,4h),2.52(s,3h),2.42(s,3h),1.32(d,j＝7.1hz,3h),1.28(t,j＝7.1hz,3h).[0214]化合物16的合成[0215]将(1r,4r)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(150mg,50％)。ms(esi,pos.ion)m/z:780.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.54(d,j＝13.3hz,1h),8.04(d,j＝10.0hz,1h),7.85–7.64(m,2h),7.41(dd,j＝14.7,3.1hz,1h),7.29–7.25(m,1h),7.23–7.11(m,2h),6.98–6.89(m,1h),6.18(d,j＝5.4hz,1h),5.01–4.36(m,1h),4.26(d,j＝17.4hz,1h),4.14(d,j＝17.4hz,1h),3.74–3.66(m,5h),3.58(d,j＝16.9hz,3h),3.55–3.46(m,1h),3.14–2.97(m,2h),2.51(d,j＝16.6hz,3h),2.43(d,j＝14.0hz,3h),2.14(t,j＝9.7hz,1h),1.95–1.85(m,1h).[0216]化合物17的合成[0217]将(1s,4s)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(230mg,77％)。ms(esi,pos.ion)m/z:780.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.62(d,j＝10.5hz,1h),8.22(d,j＝16.2hz,1h),7.84–7.51(m,2h),7.43(dd,j＝15.4,3.1hz,1h),7.28–7.18(m,2h),7.17–7.09(m,2h),6.95–6.88(m,1h),6.20(d,j＝7.6hz,1h),4.50–4.31(m,2h),4.00–3.80(m,2h),3.70(s,3h),3.65–3.42(m,5h),3.22–3.10(m,1h),3.03–2.90(m,1h),2.51(d,j＝18.3hz,3h),2.44(d,j＝27.2hz,3h),2.14–2.05(m,1h),1.87(dd,j＝16.7,10.3hz,1h).[0218]化合物18的合成[0219]将(s)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(290mg,59％)。ms(esi,pos.ion)m/z:782.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.72(d,j＝10.0hz,1h),7.86(t,j＝3.5hz,1h),7.79–7.71(m,1h),7.67(s,1h),7.49–7.45(m,1h),7.31–7.27(m,1h),7.20–7.13(m,2h),6.95–6.88(m,1h),6.22(d,j＝5.2hz,1h),4.35–4.26(m,1h),4.15(dd,j＝17.7,7.3hz,1h),4.02(dd,j＝17.7,3.9hz,1h),3.73(d,j＝4.8hz,3h),3.62(d,j＝1.6hz,3h),3.57–3.47(m,1h),3.45–3.33(m,1h),3.25–3.17(m,1h),3.15–3.08(m,1h),2.93–2.73(m,2h),2.54(d,j＝4.5hz,3h),2.47(d,j＝3.0hz,3h),1.28(d,3h).[0220]化合物19的合成[0221]将3,6-二氮杂双环[3.1.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(360mg,49％)。ms(esi,pos.ion)m/z:780.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.65(d,j＝5.4hz,1h),7.95–7.82(m,2h),7.76–7.68(m,1h),7.46(d,j＝3.1hz,1h),7.28–7.23(m,1h),7.20–7.10(m,2h),6.96–6.86(m,1h),6.18(d,j＝6.5hz,1h),4.29–4.09(m,1h),4.05–3.94(m,1h),3.92–3.79(m,3h),3.74(d,j＝2.0hz,3h),3.72–3.60(m,2h),3.50(d,j＝10.4hz,3h),3.03–2.92(m,1h),2.59(d,j＝3.1hz,3h),2.52(s,3h),1.78–1.69(m,2h).[0222]化合物20的合成[0223][0224]步骤1：化合物20-1的合成[0225]将化合物f3(608mg,1.37mmol)、碳酸钾(755mg,5.46mmol)和(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(410mg,2.05mmol)溶于dmf(6ml)中，室温下搅拌反应15h后，加入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)，弃去水相，有机相用饱和食盐水(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝2/1)纯化，得到目标化合物为黄色固体(600mg,78％)。ms(esi,pos.ion)m/z：564.2[m+h]+。[0226]步骤2：化合物20-2的合成[0227]将化合物20-1(600mg,1.06mmol)溶于dcm(14ml)中，之后加入三氟乙酸(7ml)，室温下搅拌反应0.5h后，旋干溶剂，得褐色油状物(615mg,100％)，直接投下一步。[0228]步骤3：化合物20的合成[0229]将化合物f2(357mg,1.06mmol)、dipea(0.7ml,4mmol)和hatu(554mg,1.38mmol)溶于dcm(10ml)中，搅拌十分钟后将化合物20-2(615mg,1.06mmol)加入体系，室温下搅拌反应15h后加入水(20ml)洗涤，有机相再分别用稀盐酸(1m,20ml×2)、氢氧化钠(1m,10ml)和饱和食盐水(10ml)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，然后旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)纯化，得到目标化合物为黄色固体(200mg,24％)。ms(esi,pos.ion)m/z:782.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.15(s,1h),7.93–7.86(m,1h),7.79-7.71(m,1h),7.60(t,j＝3.4hz,1h),7.36(dd,j＝14.2,7.5hz,1h),7.27–7.22(m,1h),7.21–7.10(m,2h),7.05–6.98(m,1h),6.18(d,j＝7.7hz,1h),5.02–4.82(m,1h),4.48–4.35(m,3h),4.01–3.74(m,4h),3.70(d,j＝2.4hz,3h),3.64(s,3h),3.48–3.35(m,1h),2.51(d,j＝3.4hz,3h),2.37(s,3h),1.60(dd,j＝34.2,5.5hz,3h).[0230]化合物21的合成[0231]将3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸叔丁酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(105mg,25％)。ms(esi,pos.ion)m/z:794.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.39(d,j＝8.4hz,1h),7.93–7.87(m,1h),7.80–7.72(m,1h),7.60(dd,j＝6.1,3.0hz,1h),7.47–7.38(m,1h),7.21–7.08(m,2h),7.03(td,j＝8.4,2.3hz,1h),6.16(s,1h),4.71–4.48(m,3h),4.45–4.33(m,2h),4.22–4.12(m,1h),3.89(d,j＝13.8hz,1h),3.70(s,3h),3.63(d,j＝2.5hz,3h),3.59–3.55(m,1h),2.54(d,j＝4.0hz,3h),2.49–2.40(m,2h),2.37(d,j＝5.7hz,3h),2.28–2.05(m,2h)化合物22的合成[0232]将(s)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(590mg,78％)。ms(esi,pos.ion)m/z:782.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.54(s,1h),7.82(dd,j＝12.1,9.0hz,2h),7.78–7.71(m,1h),7.46(dd,j＝3.0,1.6hz,1h),7.23–7.13(m,3h),6.97–6.88(m,1h),6.21(d,j＝1.8hz,1h),4.85–4.75(m,1h),4.58–4.52(m,1h),4.08(dd,j＝17.1,2.3hz,1h),3.93–3.83(m,2h),3.72(s,3h),3.60(d,j＝2.5hz,3h),3.58–3.53(m,1h),3.40–3.29(m,1h),3.07–3.01(m,1h),2.80–2.65(m,1h),2.53(s,3h),2.46(d,j＝6.0hz,3h),1.54–1.47(m,3h).化合物23的合成[0233]将将哌嗪-1-羧酸叔丁酯和化合物f5分别替换成(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和化合物f3，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(230mg,50％)。ms(esi,pos.ion)m/z:768.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.56(s,1h),8.26(s,1h),7.85(d,j＝3.1hz,1h),7.79–7.73(m,1h),7.47(d,j＝3.1hz,1h),7.30–7.25(m,1h),7.18–7.12(m,2h),6.92(td,j＝8.3,2.5hz,1h),6.21(s,1h),4.12(d,j＝17.2hz,1h),3.93–3.81(m,3h),3.71(s,3h),3.61(s,3h),3.54(brs,2h),2.69(brs,2h),2.62(brs,2h),2.50(s,3h),2.41(s,3h).[0234]化合物24的合成[0235]步骤1：化合物f8的合成:[0236][0237]于干燥反应瓶中依次加入化合物f3(145.99g,328.1mmol)、甲苯(1200ml)和ddq(82.0g,361.2mmol)，升温至110℃反应，保温搅拌1.5h，降温至室温，反应液依次用10％氢氧化钠水溶液(500ml×2)和饱和食盐水(500ml×2)洗涤，有机层减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝3/1)纯化，得米黄色固体(80.2g.55.2％)。[0238]步骤2：化合物24的合成[0239]将哌嗪-1-羧酸叔丁酯和化合物f8分别替换成(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯和化合物f3，制备参考化合物20的合成方法，得到目标产物为褐色固体(330mg,78％)。ms(esi,pos.ion)m/z:766.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.09(d,j＝3.1hz,1h),8.05(s,1h),7.78–7.71(m,1h),7.61(d,j＝3.1hz,1h),7.41(dd,j＝8.5,5.9hz,1h),7.27–7.20(m,2h),7.17–7.10(m,2h),4.03(s,2h),3.68(s,6h),3.64(s,2h),3.32(s,2h),2.61(brs,2h),2.52(s,2h),2.46(s,3h),2.37(s,3h).[0240]化合物25的合成[0241]将3,6-二氮杂双环[3.1.1]辛烷-6-羧酸叔丁酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(300mg,44％)。ms(esi,pos.ion)m/z:780.3[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.51(d,j＝7.3hz,1h),7.80(t,j＝2.8hz,1h),7.78–7.67(m,2h),7.46(dd,j＝2.9,1.5hz,1h),7.31–7.28(m,1h),7.22–7.13(m,3h),6.98–6.90(m,1h),6.21(d,j＝2.6hz,1h),4.73–4.53(m,2h),4.35–4.08(m,2h),3.72(d,j＝1.0hz,3h),3.61(d,j＝4.6hz,3h),3.43–3.34(m,2h),3.32–3.21(m,2h),2.79–2.72(m,1h),2.64–2.58(m,1h),2.50(d,j＝3.3hz,3h),2.47(s,3h).[0242]化合物26的合成[0243]将(s)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(430mg,90％)。ms(esi,pos.ion)m/z:798.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.67(d,j＝11.1hz,1h),8.23–8.00(m,1h),7.84(d,j＝3.0hz,1h),7.79–7.66(m,1h),7.47(d,j＝2.9hz,1h),7.27–7.22(m,1h),7.19–7.09(m,2h),6.97–6.87(m,1h),6.19(d,j＝7.4hz,1h),4.45(d,j＝17.6hz,1h),4.10–3.92(m,2h),3.87–3.72(m,2h),3.70(d,j＝6.4hz,3h),3.62(d,j＝2.6hz,3h),3.59–3.44(m,2h),3.23–3.12(m,1h),3.09–3.00(m,1h),2.87–2.77(m,1h),2.65(d,j＝12.7hz,1h),2.50(d,j＝6.7hz,3h),2.39(d,j＝4.0hz,3h).[0244]化合物27的合成[0245]化合物f9的合成路线：[0246][0247]步骤1：化合物f9-1的合成[0248]将化合物f9-0(5.0g,14.3mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，降温至-20℃，向其中缓慢加入氢化钠(1.1g,28mmol,60mass％)，反应5min后向其中加入碘甲烷(1.3ml,21mmol)，加毕，缓慢升至室温继续反应5h。加入水(20ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤(50ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝3/1)纯化，得目标化合物为无色油状物(2.81g,54％)。ms(esi,pos.ion)m/z:365.2[m+h]+。[0249]步骤2：化合物f9的合成[0250]于干燥反应瓶中依次加入化合物f9-1(2.51g,6.89mmol)、10％pd/c(251mg)和甲醇(20ml)中，氢气氛围中于室温下搅拌4h。过滤，滤饼用二氯甲烷(20ml)洗涤，滤液减压浓缩，得目标化合物为白色固体(1.58g,99％)。ms(esi,pos.ion)m/z:231.2[m+h]+。[0251]步骤3：化合物27的合成[0252]将化合物f9替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(350mg,72％)。ms(esi,pos.ion)m/z:812.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.54(d,j＝4.7hz,1h),8.63(s,0.5h),8.37(s,0.5h),7.84(dd,j＝4.1,3.3hz,1h),7.80–7.71(m,1h),7.47(dd,j＝4.3,3.3hz,1h),7.37–7.29(m,2h),7.20–7.11(m,2h),6.98–6.88(m,1h),6.18(d,j＝1.2hz,1h),4.88–4.81(m,0.5h),4.53–4.48(m,0.5h),3.98–3.87(m,3h),3.84–3.78(m,1h),3.69(d,j＝4.5hz,3h),3.61(s,3h),3.57–3.42(m,1h),3.32–3.19(m,4h),3.17–3.05(m,1h),2.97–2.70(m,1h),2.55–2.50(m,1h),2.49(d,j＝4.2hz,3h),2.43–2.37(m,4h).[0253]化合物28的合成[0254]将化合物f9替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(320mg,80％)。ms(esi,pos.ion)m/z:812.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.69(d,j＝7.6hz,1h),8.11(d,j＝17.3hz,1h),7.87–7.83(m,1h),7.79-7.73(m,1h),7.46(dd,j＝2.9,1.5hz,1h),7.28–7.22(m,2h),7.21–7.11(m,2h),6.96–6.87(m,1h),6.21(d,j＝2.2hz,1h),4.44(dd,j＝17.7,6.4hz,1h),4.15–4.02(m,1h),3.95(d,j＝17.6hz,1h),3.71(d,j＝2.2hz,3h),3.62(d,j＝2.4hz,3h),3.58–3.42(m,5h),3.24(d,j＝31.5hz,3h),3.02–2.85(m,2h),2.72–2.57(m,1h),2.51(d,j＝1.6hz,3h),2.42(d,j＝2.1hz,3h).[0255]化合物29的合成[0256]将(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标化合物为黄色固体(30mg,7％)。ms(esi,pos.ion)m/z:798.2[m+h]+。[0257]化合物30的合成[0258]将(r)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(145mg,16％)。ms(esi,pos.ion)m/z:798.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.93–8.73(m,1h),7.88(d,j＝2.6hz,1h),7.85–7.73(m,1h),7.65–7.61(m,1h),7.37–7.26(m,2h),7.23–7.17(m,1h),7.13(dd,j＝18.2,9.0hz,1h),7.05–6.98(m,1h),6.16(s,1h),4.55(d,j＝22.9hz,2h),4.45–4.35(m,1h),4.30–4.20(m,1h),4.19–4.05(m,2h),3.93–3.74(m,2h),3.67(d,j＝3.1hz,3h),3.63(d,j＝3.7hz,3h),3.42–3.34(m,1h),3.31–3.22(m,1h),3.15–3.05(m,1h),2.52(d,j＝13.0hz,3h),2.38(d,j＝3.9hz,3h).[0259]化合物31的合成[0260][0261]步骤1：化合物31-1的合成[0262]将化合物f10(500mg,0.91mmol，参考wo2020135439中实施例1步骤1的合成方法得到)溶于dcm(10ml)中，之后将nbs(169mg,0.95mmol)分批加入体系，40℃下搅拌反应3h后旋干溶剂，得黄色油状物(550mg,95.8％)，直接投下一步。ms(esi,pos.ion)m/z:530.1[m+h-100]+。[0263]步骤2：化合物31-2的合成[0264]室温下将化合物31-1(550mg,0.87mmol)、dipea(0.6ml,4mmol)和化合物9-2(450mg,0.87mmol)溶于dcm(6ml)中，室温下搅拌反应15h后,加入水(10ml)和乙酸乙酯(15ml)，水相用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤(30ml)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)纯化，得到黄色固体(520mg,62.7％)。ms(esi,pos.ion)m/z:954.3[m+h]+。[0265]步骤3：化合物31-3的合成[0266]室温下将化合物31-3(520mg,0.55mmol)、氢氧化钠(110mg,2.75mmol)溶于甲醇(6ml)、水(2ml)和thf(4ml)中，之后加热至70℃下搅拌反应10h，然后加入水(10ml)和乙酸乙酯(15ml)，用1m的稀盐酸调节溶液的ph至4～5。水相用乙酸乙酯(10ml×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(30ml×1)，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到黄色固体(330mg,70.9％)。ms(esi,pos.ion)m/z:854.1[m+h]+。[0267]步骤4：化合物31的合成[0268]将化合物31-3(330mg,0.39mmol)溶于1,4-二氧六环(3ml)中，之后加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4ml,16mmol,4mol/l)，室温下搅拌反应18h。旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(dcm/ch3oh(v/v)＝25/1)纯化，得到黄色固体(53mg,18％)。ms(esi,pos.ion)m/z:754.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.39(s,1h),7.88(d,j＝2.7hz,1h),7.72–7.64(m,1h),7.58(d,j＝2.8hz,1h),7.27–7.22(m,2h),7.12(dd,j＝10.6,8.5hz,2h),6.89–6.80(m,1h),6.11(s,1h),4.58–4.40(m,2h),3.88–3.75(m,2h),3.67(s,3h),3.62–3.40(m,6h),3.20–3.10(m,2h),2.49(s,3h),2.30(s,3h).[0269]化合物32的合成[0270][0271]步骤1：化合物32-1的合成[0272]将化合物f2(500mg,1.49mmol)和hatu(895mg,2.24mmol)溶于dmf(5ml)中，向其中分别加入dipea(578mg,4.46mmol)和(s)-1-叔丁基2-甲基哌嗪-1,2-二羧酸酯(363mg,1.49mmol)，室温下搅拌24h。向其中加入水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷(50ml)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤(50ml×2)，无水硫酸钠干燥，旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(pe/ea(v/v)＝1/3)纯化，得标题化合物为棕色固体(650mg,78％)。ms(esi,pos.ion):m/z507.2[m-56+h]+。[0273]步骤2：化合物32-2的合成[0274]将化合物32-1(600mg,1.07mmol)溶于四氢呋喃(5ml)和水(5ml)混合溶剂中，向其中加入一水合氢氧化锂(90mg,2.15mmol)，室温下搅拌2h。向其中加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取(50ml×2)，水相用1m盐酸调ph至3～4，有大量固体析出，搅拌30min后抽滤，滤饼干燥，得标题化合物为棕色固体(550mg,94％)。ms(esi,pos.ion):m/z493.2[m-56+h]+。[0275]步骤3：化合物32-3的合成[0276]将化合物32-2(200mg,0.36mmol)、hatu(212mg,0.55mmol)和dipea(95mg,0.73mmol)溶于dmf(5ml)中，然后向其中加入氯化铵(39mg,0.73mmol)，室温下搅拌12h，再向其中加入水(20ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(80ml)，有机层分别用1m稀盐酸(50ml)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，所得残留物经硅胶柱层析分离(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得标题化合物为棕色固体(150mg,75％)。ms(esi,pos.ion):m/z492.2[m-56+h]+。[0277]步骤4：化合物32-4的合成[0278]将32-3(200mg,0.37mmol)悬浮于二氯甲烷(2ml)中，向其中缓慢加入三氟乙酸(2ml)，室温下搅拌20min。直接旋干，得标题化合物三氟乙酸盐为棕色油状物(200mg,98％)。[0279]步骤5：化合物32的合成[0280]将化合物32-4(200mg,0.36mmol)和dipea(140mg,1.08mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入化合物f3(175mg,0.39mmol)，室温下搅拌16h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝20/1)纯化，得标题化合物为黄色固体(180mg,62％)。ms(esi,pos.ion):m/z811.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.64–9.49(m,1h),8.58–8.26(m,1h),7.90–7.80(m,1h),7.78–7.70(m,1h),7.60–7.40(m,1h),7.35–7.25(m,1h),7.20–7.10(m,2h),7.03–6.85(m,2h),6.21–6.12(m,1h),6.00–5.83(m,1h),4.39–4.19(m,1h),3.96–3.72(m,1h),3.68(s,3h),3.65–3.52(m,5h),3.48–3.04(m,4h),2.87–2.54(m,1h),2.48(d,j＝3.9hz,3h),2.37(d,j＝6.3hz,3h).[0281]化合物33的合成[0282]将化合物32-2替换化合物32-3，参考化合物32中步骤4至步骤5的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(200mg,69％)。ms(esi,pos.ion)m/z:812.2[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.00–8.71(m,1h),7.92(dd,j＝8.3,2.9hz,1h),7.79–7.69(m,1h),7.65(t,j＝3.1hz,1h),7.37–7.29(m,2h),7.19–7.07(m,2h),7.04–6.92(m,1h),6.22(s,1h),4.58(d,j＝16.5hz,1h),4.38(dd,j＝29.4,16.7hz,1h),4.27–3.96(m,2h),3.97–3.75(m,2h),3.70–3.51(m,8h),3.11–2.74(m,1h),2.46(d,j＝6.6hz,3h),2.30(d,j＝5.0hz,3h).[0283]化合物34的合成[0284]将(2s,4s)-1-叔丁基2-甲基4-氨基吡咯烷-1,2-二羧酸酯替换哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物9的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(72mg,71％)。ms(esi,pos.ion)m/z:826.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.61(s,1h),7.83(d,j＝8.0hz,1h),7.72(s,1h),7.67–7.57(m,2h),7.32–7.21(m,2h),7.15–7.01(m,3h),6.92–6.84(m,1h),6.14(d,j＝6.7hz,1h),4.71–4.60(m,1h),4.35(d,j＝17.4hz,1h),4.12(d,j＝17.4hz,1h),3.74–3.61(m,4h),3.57(d,j＝4.7hz,6h),3.18(d,j＝9.5hz,1h),2.95(dd,j＝9.3,4.1hz,1h),2.76–2.65(m,1h),2.29(s,3h),2.23(s,3h),2.18–2.08(m,1h).[0285]化合物35的合成[0286]将(2r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(60mg,59％)。ms(esi,pos.ion)m/z:826.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.68(s,1h),7.82(d,j＝8.0hz,1h),7.69–7.59(m,2h),7.55(s,1h),7.31–7.21(m,2h),7.16–7.03(m,3h),6.94–6.84(m,1h),6.15(d,j＝6.1hz,1h),4.72–4.62(m,1h),4.36(d,j＝17.4hz,1h),4.13(d,j＝17.5hz,1h),3.78–3.64(m,4h),3.59(s,6h),3.19(d,j＝9.7hz,1h),3.02–2.90(m,1h),2.78–2.66(m,1h),2.31(s,3h),2.25(s,3h),2.17–2.10(m,1h).[0287]化合物36的合成[0288]于干燥反应瓶中依次加入化合物34(0.2g,0.24mmol)和四氢呋喃(5ml)，搅拌均匀后加入氢氧化锂一水合物(20mg,0.48mmol)的水(1ml)溶液，室温搅拌12h，然后向反应液中加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)，萃取分层，有机层用饱和食盐水洗涤(20ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(dcm/ch3oh(v/v)＝10/1)纯化，得到目标产物为黄色固体(120mg,61％)。ms(esi,pos.ion)m/z:812.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.01(s,1h),7.91–7.61(m,3h),7.35–7.20(m,2h),7.19–6.95(m,3h),6.11(d,j＝33.5hz,1h),4.63(s,2h),3.91(d,j＝14.5hz,1h),3.82–3.41(m,7h),3.27–3.09(m,1h),2.82–2.59(m,1h),2.36(s,3h),2.31–2.14(m,5h).[0289]化合物37合成[0290]将化合物35替换化合物34，参考化合物36合成方法，制备得到目标产物为黄色固体(120mg,68％)。ms(esi,pos.ion)m/z:812.1[m+h]+；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.99(s,1h),7.95–7.64(m,3h),7.35–7.23(m,2h),7.15–6.95(m,3h),6.15(s,1h),4.63(s,2h),3.91(d,j＝13.2hz,1h),3.81–3.56(m,6h),3.54–3.41(m,1h),3.25–3.10(m,1h),2.66(s,1h),2.45–2.31(m,4h),2.29–2.19(m,4h).[0291]化合物38的合成[0292]化合物f11的合成路线：[0293][0294]步骤1：化合物f11-1的合成[0295]将化合物f11-0(1.35g,4.28mmol)和三乙胺(866mg,8.56mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，冰水浴下向其中加入甲基磺酰氯(588mg,5.13mmol)，加毕，室温下搅拌15h，然后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(pe/ea(v/v)＝1/1)纯化，得标题化合物为白色固体(1.21g,72％)。ms(esi,pos.ion):m/z416.1[m+na]+。[0296]步骤2：化合物f11-2的合成[0297]将化合物f11-1(1.21g,3.07mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，向其中加入三氟乙酸(10ml)，室温下搅拌20h，减压浓缩，得标题化合物的三氟乙酸盐为棕色油状物(1.18g,91.1％)。ms(esi,pos.ion):m/z194.1[m+h]+[0298]步骤3：化合物f11的合成[0299]将化合物f11-2(1.10g,2.61mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，向其中加入三乙胺(1.32g,13.0mmol)，冰水浴下向其中缓慢加入(boc)2o(513mg,2.35mmol)，加毕，继续在该温度下反应14h，旋干，所得残留物经硅胶柱层析(dcm/meoh(v/v)＝10/1)，得标题化合物为白色固体(630mg,82％)。ms(esi,pos.ion):m/z294.2[m+h]+。[0300]步骤4：化合物38的合成[0301]将化合物f11替换(r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，参考化合物20的合成方法，得到目标产物为黄色固体(130mg,50％)。ms(esi,pos.ion)m/z:875.0[m+h]+；1hnmr(400mhz,74-1)作为阳性对照化合物，最高浓度为1μm。阴性对照孔加入1μldmso，终浓度为0.5％.[0313]72h后，弃去旧培养基，加入含有10％cck8溶液的培养基，孵育20-40min,于酶标仪中检测，得到od值，导出数据计算抑制率，利用graphpadprism5软件非线性回归模型处理并绘制曲线计算化合物的cc50。实验结果见表1。[0314]体外抗hbv活性测定[0315]将hepad38复苏待细胞状态良好后，于培养基中加入tetracycline(终浓度为300ng/ml)以及g418(终浓度为400μg/ml)，tetracycline存在下病毒不表达，待长满后消化，计数，用含10％fbs的dmem/f-12k培养基(包含终浓度为300ng/ml的tetracycline以及终浓度为400μg/ml的g418，1％双抗)稀释成浓度为2×105/ml细胞悬液，以每孔100μl的量接种于96孔板(整块板铺满)，置于37℃、5％co2恒温培养箱中孵育24h。24h后，弃去旧培养基，加入200μl新鲜的含2％fbs及1％双抗dmem/f-12k培养基。[0316]抗病毒实验中化合物配制和细胞处理：用dmso溶解化合物至20mm，进一步用dmso稀释化合物到800μm，然后进行8个稀释度的4倍稀释，最高浓度为800μm。加系列稀释的化合物1μl每孔到上述细胞板中，实验最高终浓度为4μm(200倍稀释)。tdf(富马酸替诺福韦二吡呋酯,selleck,cats1400)作为阳性对照化合物，最高浓度为4μm。阴性对照孔加入1μldmso，终浓度为0.5％.[0317]hbvdnaq-pcr[0318]使用圣湘生物48人份(pcr-荧光探针法)一步法的乙型肝炎病毒核酸定量测定试剂盒进行q-pcr，吸取2.5μl上清进行q-pcr，使用前待试剂盒试剂融化后涡旋混匀，离心后将酶混合液放置冰上待用，并保证后续步骤在冰上完成。于q-pcr板中每孔加入2.5μl样本释放剂，2.5μl测试样本上清(实验组，对照组，标准曲线组)。qpcr反应后得到各孔病毒dna拷贝数。用graphpadprism5软件处理浓度-病毒拷贝数，通过四参数非线性回归模型计算化合物对病毒复制的ec50。实验结果见表1。[0319]表1：本发明化合物体外抗hbv活性和细胞毒性实验结果[0320]化合物ec50(nm)cc50(μm)155n/a215798345n/a4190n/a5120＞100684＞1008131n/a929＞10010129n/a1186n/a1221＞10013145＞1001486＞1001646＞1001781＞1001820＞1001920＞1002048＞1002140＞1002280＞10024120＞10025152＞1002627n/a27109＞1002858＞1002934n/a3080＞10032556234167＞10038164＞100[0321]注明：n/a表示未测[0322]结论：实验结果表明，本发明化合物对hbv具有较好的抑制活性，并且本发明化合物对细胞的毒性小。当前第1页12当前第1页12