氯诺昔康晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯诺昔康晶型及其制备方法。


背景技术：

2.挪威nycomed公司开发的氯诺昔康是1997年10月首次在丹麦上市的。其作用部位主要在中枢神经系统和外周疼痛区，具有止痛、抗炎和解热功效，临床上广泛应用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎等疾病的治疗，在非甾体类镇痛抗炎药中占据重要地位，具有较好的市场发展前景，不仅有片剂还有静脉注射剂、肌肉注射剂。
3.中国专利cn 111004256a公开一种氯诺昔康葛根素共晶及其制备方法，：所述共晶具有以2θ角值表示的粉末x射线衍射图，粉末x射线衍射分别在9.39
°
、12.15
°
、13.97
°
、15.03
°
、22.48
°
、23.12
°
、39.65
°
、39.90
°
处有特征衍射峰。制备方法包括步骤：氯诺昔康与葛根素按照一定的摩尔比溶解于有机溶剂中，经减压旋转蒸发溶剂，真空干燥，置于电阻炉内脱去溶剂，即得氯诺昔康葛根素共晶。该专利得到的是一种共晶。
4.氯诺昔康原料药的晶型研究对于固体制剂非常重要，氯诺昔康不同的晶型在固体制剂中可以有不同的溶出曲线，在人体中的溶解和释放过程也会有区别。现有氯诺昔康晶型ⅰ为三斜晶系大多呈长方体和氯诺昔康晶型ⅱ正交晶系大多数呈椭球体，但现有的氯诺昔康晶型稳定性较差。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种氯诺昔康晶型，该晶型的性能稳定，tga热失重温度和dsc差示扫描量热数据较高；本发明同时提供其制备方法。
6.本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
7.本发明所述的氯诺昔康晶型，该晶型的x-射线粉末衍射图的2θ衍射在11.930
°
、14.150
°
、14.970
°
、16.400
°
、19.180
°
、20.320
°
、21.430
°
、25.830
°
、27.340
°
、30.390
°
处有特征衍射峰。
8.本发明所述的氯诺昔康晶型的制备方法，包括以下步骤：
9.(1)将氯诺昔康固体加入有机溶剂中搅拌混合，加入碱液，溶清后继续搅拌；
10.(2)向步骤(1)得到的溶液中加入酸液调节ph值，析晶，保温搅拌，减压抽滤，得到的滤饼真空干燥，再降温氮气破空，得到氯诺昔康晶型。
11.其中：
12.所述的氯诺昔康固体与有机溶剂的质量比为1:14～16，所述的有机溶剂为丙酮。
13.15～25℃下加入碱液调节ph值至8～9；所述的碱液为三乙胺水溶液、n,n-二异丙基乙胺水溶液或氢氧化钾水溶液的中的一种或多种。
14.所述的碱液的质量百分浓度为5～7％。
15.所述的溶清后于25～35℃下继续搅拌30～35分钟。
16.所述的酸液为10～12wt.％醋酸水溶液，调节ph值《5。
17.所述的保温搅拌30～35分钟。
18.所述的真空干燥温度为90～100℃，真空干燥时间为6～8小时，真空度为-0.07mpa～-0.1mpa。
19.所述的降温至25～35℃氮气破空。
20.本发明的有益效果如下：
21.本发明将氯诺昔康固体加入丙酮中搅拌混合后，15～25℃下加入碱液，反应体系溶清，溶清后于25～35℃下继续搅拌30～35分钟；再向得到的溶液中加入酸液调节ph值《5，析出黄色结晶，25～35℃保温搅拌30～35分钟，减压抽滤，得到的滤饼于90～100℃、-0.07mpa～-0.1mpa的条件下真空干燥，再降温至25～35℃氮气破空，得到氯诺昔康晶型。
22.现有文献和专利中氯诺昔康的重结晶溶剂普遍使用了二氧六环或甲醇等二类有机溶剂，该有机溶剂的毒性较大，在医药化学品的重结晶过程中不建议使用。而本发明选用丙酮作为主要溶剂，丙酮属于三类有机溶剂，毒性相对较低；而且丙酮属于偶极溶剂，分子中的氢与分子内原子结合牢固，不易给出质子。偶极溶剂的结构特征是偶极负端露于分子外部，偶极正端藏于分子内部。氯诺昔康化合物的分子结构中存在烯醇式的β-二羰基结构，若使用甲醇质子性溶剂溶解氯诺昔康后，在析晶过程中，由于在甲醇溶液体系内氯诺昔康的固态晶体分子析出时非常容易包杂甲醇分子，导致晶体中残留溶剂甲醇含量过高。而丙酮溶剂对于氯诺昔康分子烯醇式的β-二羰基结构很少溶剂化，一般不受偶极溶剂分子包围，在丙酮溶液体系内氯诺昔康溶液过饱和的状态推动了氯诺昔康的固态新晶型析出，且不存在溶剂残留的风险。
23.本发明首先选用有机溶剂丙酮，降低了甲醇溶剂残留的风险，晶型质量更加可靠；其次本发明的析晶温度条件不需要高温加热，而现有的二氧六环重结晶需要高温100～105℃，本发明的结晶温度在室温条件下即可完成。
24.本发明得到的晶型其x-射线粉末衍射图的2θ衍射在11.930
°
、14.150
°
、14.970
°
、16.400
°
、19.180
°
、20.320
°
、21.430
°
、25.830
°
、27.340
°
、30.390
°
处有特征衍射峰，丰富了氯诺昔康原料药的晶型研究数据。本发明制备出的晶型热稳定良好，tga热失重温度和dsc差示扫描量热数据均高于现有报道的晶型。
附图说明
25.图1为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅱ正交晶系)的x-射线粉末衍射图；
26.图2为本发明氯诺昔康晶体的x-射线粉末衍射图；
27.图3为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅰ三斜晶系)的x-射线粉末衍射图；
28.图4为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅱ正交晶系)的电子显微镜下晶体形貌图；
29.图5为本发明氯诺昔康晶体的电子显微镜下晶体形貌图；
30.图6为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅰ三斜晶系)的电子显微镜下晶体形貌图；
31.图7为本发明氯诺昔康晶体的tga图；
32.图8为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅱ正交晶系)的tga图；
33.图9为本发明氯诺昔康晶体的dsc图；
34.图10为现有技术中氯诺昔康晶体(晶型ⅱ正交晶系)的dsc图。
具体实施方式
35.以下结合实施例对本发明做进一步描述。
36.实施例1
37.将4.00g氯诺昔康固体与63.16g丙酮加入四口反应瓶中，开启搅拌，搅拌混合后开启加热，温度控制在20℃下加入5wt.％氢氧化钾水溶液和5wt.％三乙胺水溶液调节ph值至8，反应体系溶清，溶清后30℃下继续搅拌30分钟。再向澄清的溶液中缓慢滴加10wt.％的醋酸水溶液调节溶液的ph《5，析出黄色结晶，30℃下保温搅拌30分钟；减压抽滤收集固体滤饼，固体滤饼置于真空干燥箱中，开启真空泵抽真空(-0.07mpa～-0.1mpa)，于95℃下真空干燥6小时，之后降温至30℃，氮气破空，收集固体即得氯诺昔康晶型的固体粉末，收率98.2％，纯度99.8％。其x-射线粉末衍射图如图2所示，其电子显微镜下晶体形貌图如图5所示。该晶型的x-射线粉末衍射图的衍射角2θ具有的典型特征吸收峰如表1所示。该晶型的tga图如图7所示，dsc图如图9所示。其中tga图中上面的曲线以右边的纵坐标为基础，下面的曲线以左边的纵坐标为基础。
38.表1氯诺昔康晶型的x-射线粉末衍射的特征吸收峰
[0039][0040][0041]
实施例2
[0042]
将4.00g氯诺昔康固体与60g丙酮加入四口反应瓶中，开启搅拌，搅拌混合后开启加热，温度控制在15℃下加入5wt.％三乙胺水溶液调节ph值至9，反应体系溶清，溶清后35
℃下继续搅拌30分钟。再向澄清的溶液中缓慢滴加10wt.％的醋酸水溶液调节溶液的ph《5，析出黄色结晶，35℃下保温搅拌30分钟；减压抽滤收集固体滤饼，固体滤饼置于真空干燥箱中，开启真空泵抽真空(-0.07mpa～-0.1mpa)，于100℃下真空干燥7小时，之后降温至35℃，氮气破空，收集固体即得氯诺昔康晶型的固体粉末，收率98.7％，纯度99.8％。
[0043]
实施例3
[0044]
将4.00g氯诺昔康固体与64g丙酮加入四口反应瓶中，开启搅拌，搅拌混合后开启加热，温度控制在25℃下加入5wt.％氢氧化钾水溶液和5wt.％n,n-二异丙基乙胺水溶液调节ph值至8，反应体系溶清，溶清后25℃下继续搅拌35分钟。再向澄清的溶液中缓慢滴加10wt.％的醋酸水溶液调节溶液的ph《5，析出黄色结晶，25℃下保温搅拌35分钟；减压抽滤收集固体滤饼，固体滤饼置于真空干燥箱中，开启真空泵抽真空(-0.07mpa～-0.1mpa)，于90℃下真空干燥8小时，之后降温至25℃，氮气破空，收集固体即得氯诺昔康晶型的固体粉末，收率98.5％，纯度99.7％。
[0045]
对比例1
[0046]
将氯诺昔康粗品4.00g加入到二氧六环280ml中，于102℃加热回流，不断搅拌使其溶解，滤去不溶物，滤液冷却至室温，将此滤液离心，使沉淀完全。收集得到的沉淀减压干燥，即得到氯诺昔康晶型ⅰ三斜晶系产品。其x-射线粉末衍射图如图3所示，其电子显微镜下晶体形貌图如图6所示。该晶型的x-射线粉末衍射图的衍射角2θ具有的典型特征吸收峰如表2所示。
[0047]
表2氯诺昔康晶型ⅰ的x-射线粉末衍射的特征吸收峰
[0048][0049]
对比例2
[0050]
直接将浙江震元股份有限公司的产品氯诺昔康晶型ⅱ正交晶系进行x射线衍射粉
末，其粉末x射线衍射图如图1所示，电子显微镜下晶体形貌图如图4所示。该晶型的x-射线粉末衍射图的衍射角2θ具有的典型特征吸收峰如表3所示。该晶型的tga图如图8所示，dsc图如图10所示。其中tga图中上面的曲线以右边的纵坐标为基础，下面的曲线以左边的纵坐标为基础。
[0051]
表3氯诺昔康晶型ⅱ的x-射线粉末衍射的特征吸收峰
[0052][0053][0054]
通过对比图7和图8可以看出，本发明氯诺昔康晶型的tga热失重温度高于氯诺昔康晶体晶型ⅱ(正交晶系)的tga热失重温度；dsc图中横坐标表示温度，纵坐标表示样品吸热的速率，又称为热流率，代表每秒吸收的能量，通过对比图9和图10可以看出，与氯诺昔康晶体晶型ⅱ(正交晶系)相比，本发明晶型在235℃处的热流率相对较低，即单位时间内吸收的热量少，热稳定性相对较好。所以本发明制备出的晶型热稳定性良好，tga热失重温度和dsc差示扫描量热数据较高。