用作HPK1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用

用作hpk1激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
技术领域
1.本发明涉及一种激酶抑制剂及其制备方法和应用，尤其涉及一种hpk1抑制剂及其制备方法和应用。


背景技术：

2.手术切除、放疗、化疗、小分子靶向药物是用于治疗癌症的主要方式，遗憾的是，对于很多形式的癌症或肿瘤，手术切除往往不是可行的选择，而放疗和化疗在杀死肿瘤细胞的同时，也会损害健康的细胞。此外，肿瘤细胞基因组的不稳定性促进了肿瘤细胞的突变，进一步导致癌症基因组的快速变化，使其对特异靶向肿瘤的药物产生耐药性，这让癌症的治疗困难重重。近几年来通过癌症患者自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞，并且提高机体抗肿瘤免疫力是一种癌症治疗的新型策略。其中一种方法是抑制维持外周耐受功能的免疫应答的负调节因子，使肿瘤被识别为非己抗原，进而克服肿瘤细胞的免疫逃逸。造血祖细胞激酶(hpk1)是丝裂酶原激活蛋白激酶(map4k)家族成员之一，该家族成员还包括gck/map4k2、glk/map4k3、hgk/map4k4、khs/map4k5、mink/map4k6。hpk1是b细胞、t细胞、树突状细胞活化反应的负调节因子，抑制其表达可以针对性的提高机体抗肿瘤免疫力，其主要表达在造血细胞中，如t细胞、b细胞、树突状细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞。在t细胞中，hpk1通过tcr信号通路调控t细胞激活方面的作用。tcr活化之后，hpk1与t细胞受体蛋白相互作用，被酪氨酸激酶zap70和lck磷酸化，同时会磷酸化slp-76受体蛋白，负调节tcr信号，从而抑制t细胞激活和增殖。研究发现hpk1可以参与许多信号级联反应，包括makp信号通路、fas诱导的细胞凋亡通路及nf-κb信号通路。而且，hpk1还能抑制ap-1，ap-1在肿瘤形成和发展中促进细胞的增殖、抑制分化、促进肿瘤细胞侵袭与转移等方面发挥作用。hpk1激酶在主要器官中不表达，这暗示着hpk1激酶抑制剂可能并不会引起任何严重的并发症。
3.目前针对造血祖细胞激酶(hpk1)靶点尚未有上市药物。


技术实现要素：

4.发明目的：本发明的目的是提供一种具有选择性和高活性的用作hpk1激酶抑制剂的化合物；本发明的另一目的是提供一种用作hpk1激酶抑制剂的化合物的制备方法；本发明的另一目的是提供用作hpk1激酶抑制剂的化合物在制备预防或治疗在受试者中对hpk1活性的抑制有反应的疾病中的应用。
5.技术方案：本发明的如下式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体或水合物；
[0006][0007]
其中：
[0008]
x1和x2各自独立地选自下组：无、nr、o、s(o)
t
、chr、nrc(o)、c(o)nr、nrc(o)c(o)nr、nrc(o)nr、nrc(s)nr、nrc(o)nrch2、nrc(s)nrch2，其中，所述的r选自下组：h、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的3-12元杂环基；
[0009]
x3和x4各自独立的选自无、nra、o、s(o)
t
、c(o)、cr4r5；
[0010]
y选自nra、o、s(o)
t
或cr4r5；
[0011]
m1、m2、或m3各自独立的为ch或n；且当所述的m1、m2、或m3为ch时，所述的可位于所述的m1、m2、或m3上；
[0012]
a环选自下组:h、c
3-8
环烷基、3-12元杂环基、c
6-10
元芳香环、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的5-10元杂环基、6元芳香环与具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的5-7元杂环共同组成的并环、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的6元杂芳环与具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的5-7元杂环共同组成的并环；
[0013]
ra选自下组:h、氘、c(o)c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的3-12元杂环基，其中由r4代表的基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-8
环烷基、5-10元杂环基及nr6r7；
[0014]
r1选自下组：无、h、氘、卤素、oh、cn、no2、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)nr6r7、c(o)nr6s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的5-12元杂芳基、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的3-12元杂环基，其中由r1代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(＝o)2nr6r7、nr6s(＝o)2r7；
[0015]
r2选自下组：无、h、氘、卤素、oh、cn、no2、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)nr6r7、c(o)nr6s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的5-12元杂芳基、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的3-12元元杂环基，其中由r2代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(＝o)2nr6r7、nr6s(＝o)2r7；
[0016]
r3各自独立的选自下组：无、h、氘、卤素、oh、cn、no2、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)
nr6r7、c(o)nr6s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的c
5-12
杂芳基、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的c
3-12
元杂环基，其中由r3代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(＝o)2nr6r7、nr6s(＝o)2r7；
[0017]
r4选自下组：h、氘、c(o)c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的c
3-12
杂环基，其中由r4代表的基团中的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-8
环烷基、c
5-10
元杂环基及nr6r7；
[0018]
ra和r4处于相邻位置上时，连同它们连接的原子可组成5-7元含氮杂环基；
[0019]
r5各自独立的选自下组：h、氘、卤素、oh、cn、no2、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳基、p(o)r6r7、s(o)2r6、s(o)2nr6r7、nr6r7、c(o)nr6r7、c(o)nr6s(o)2r7、nr6s(o)2r7、c(o)r6、nr6c(o)r7、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的c
5-12
杂芳基、具有1-3个选自下组n、s、o的杂原子的c
3-12
元杂环基，其中由r5代表的基团中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷氧基、nr6r7、c(＝o)nr6r7、c(＝o)nr6s(＝o)2r7、p(＝o)r6r7、s(＝o)2r6、s(＝o)2nr6r7、nr6s(＝o)2r7；
[0020]
r6、r7各自独立为h或c
1-6
烷基、c
1-6
氘代烷基、c
3-8
环烷基、具有1-3个选自下组n、s和o的杂原子的c
3-12
杂环基，其中由r6或r7代表的烷基、环烷基、杂环基可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基，c
3-12
杂环基。
[0021]
r6及r7与其所连接的同一个氮原子或磷原子可共同形成c
3-12
杂环基，可被1-3个分别独立选自下组中的取代基取代：卤素、oh、cn、no2、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
氘代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-8
环烷基、c
3-12
杂环基；
[0022]
n为1、2或3；
[0023]
m为1、2或3；及n+m≤4；
[0024]
p为0、1、2或3；
[0025]
q为0、1、2、3、4或5；
[0026]
t为0、1、2。
[0027]
进一步地，所述的化合物的结构选自如下之一：
[0028][0029][0030]
进一步地，所述化合物的结构式选自如下之一：
[0031]
[0032]
[0033]
[0034]
[0035]
[0036]
[0037]
[0038]
[0039]
[0040]
[0041]
[0042]
[0043][0044]
另一方面，本发明的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0045][0046]
用1,2,4-三嗪类化合物进行加成或偶联反应得到式i化合物。
[0047]
另一方面，本发明的药物组合物，该药用组合物的活性成份选自上述化合物或其立体异构体、其药学上可接受的盐、药学上可接受的赋形剂中的一种或两种以上的组合。
[0048]
另一方面，本发明的上述的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、前药、溶剂化物在制备预防或治疗在受试者中对hpk1活性的抑制有反应的疾病的药物组合物中的应用。
[0049]
进一步地，所述疾病为癌症。
[0050]
本发明化合物可单独给药，或与其他药学上可接受的化合物联合给药。
[0051]
本发明化合物与其他肿瘤免疫治疗剂的联合使用方案，所述的其他肿瘤免疫抑制剂选自下组：小分子化合物及抗体(包括但不限于pd-1、pd-l1、ctla-4、sting激动剂等)、肿瘤靶向药、肿瘤疫苗、放疗方案。
[0052]
尤其的，本发明的化合物可与car-t免疫治疗相结合在癌症免疫治疗中应用。
[0053]
联合给药时，所述药物组合物还包含与一种或多种其他药学上可接受的化合物。其他药学上可接受的化合物中的一种或多种可以与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。
[0054]
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药量，对于60kg体重的人来说，日给药剂量通常是1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑病人健康状况、给药途径等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
[0055]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：本发明的用作hpk1激酶抑制剂的化合物具有高选择性和高活性，为肿瘤及相关疾病的治疗提供新型的药物，用作单克隆抗体及小分子化合物以及肿瘤疫苗等其他肿瘤免疫治疗药物，可单独用药或是联合化疗、放疗、肿瘤靶向治疗。
具体实施方式
[0056]
关键中间体1.2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯胺的制备
[0057][0058]
步骤一：25℃下，将氟化银(4mmol,0.2eq.)和2,2
’‑
双-(二苯膦基)-1,1
’‑
联萘(2mmol,0.1eq.)在氮气保护下加入到无水甲醇(20ml)中，搅拌0.5小时，然后将2-硝基苯甲醛(20mmol，1eq.)加入到体系中，-20℃下慢慢加入烯丙基三甲氧基硅烷(50mmol,2.5eq.)，继续反应4小时，升温至25℃反应10小时，体系真空浓缩，粗品经柱层析纯化得到1-(2-硝基苯基)丁烷-3-烯-1-醇。ms(esi):m/z＝194.07[m+h]+。
[0059]
步骤二：将1-(2-硝基苯基)丁烷-3-烯-1-醇(12.8mmol,1eq.)加入到四氢呋喃(50ml)中,降温至0℃,分批加入氢化钠(38.5mmol,3eq.)，冰浴条件下反应0.5小时，滴加烯丙基溴(25.6mmol,2eq.)，加完后升温至25℃继续反应12小时。体系真空浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到2-(1-(烯丙氧基)丁烷-3-烯-1-基)-硝基苯。ms(esi):m/z＝234.11[m+h]+。
[0060]
步骤三：将2-(1-(烯丙氧基)丁烷-3-烯-1-基)-硝基苯(11.6mmol,1eq.)和苯基亚甲基双(三环己基磷)二氯化钌(0.70mol,0.06eq.)加入到二氯甲烷(20ml)中，氮气保护下，25℃避光反应24小时。减压浓缩，经硅胶柱层析纯化得到2-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2h-吡喃。ms(esi):m/z＝206.07[m+h]+。
[0061]
步骤四：将2-(2-硝基苯基)-3,4-二氢-2h-吡喃(10.8mmol)溶解于甲醇(50ml)和三乙胺(2ml)的混合溶剂中，加入钯碳(240mg)，氢气条件下下，25℃反应3小时，反应完毕后，过滤，滤液真空浓缩得2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯胺。
[0062]
关键中间体2.吲哚啉-3-基二甲基氧化膦的制备
[0063][0064]
步骤一：0℃条件下，在含吲哚(2g,17.07mmol)的thf(20ml)溶液中添加nah(819.4mg,20.49mmol)并搅拌30分钟，再添加苯磺酰氯(3.6g，20.49mmol)于室温反应1h，冷却至0℃，使用冰水混合物淬灭，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到1-(苯磺酰基)-1h-吲哚(3.8g,87％)。ms(esi):m/z＝258.31[m+h]+。
[0065]
步骤二将1-(苯磺酰基)-1h-吲哚(500mg,1.94mmol)和agno3(330.34mg,1.94mmol)添加到乙腈(30ml)中，氮气保护下室温搅拌2h﹐接着添加二甲基膦氧化物(455.00mg,5.83mmol)，并于100℃搅拌16小时﹐硅藻土过滤，减压浓缩﹐柱层析纯化得到(1h-吲哚-3-基)二甲基氧化膦。ms(esi):m/z＝194.07[m+h]+。
[0066]
步骤三：在-5℃条件下，在含有(1h-吲哚-3-基)二甲基氧化膦(175mg,905.88umol)的tfa(5ml)溶液中分批添加氰基硼氢化钠(570.71mg,9.06mmol)。混合物于室
温过夜﹐使用2nnaoh溶液调节ph 9-10，9-10﹐使用二氯甲烷/甲醇(10/1)萃取。，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压旋干得到吲哚啉-3-基二甲基氧化膦。ms(esi):m/z＝194.07[m+h]+。
[0067]
关键中间体3.3-(甲磺酰基)-1h吲哚的制备
[0068][0069]
室温条件下，在含吲哚(1g,8.54mmol)的thf(20ml)溶液中添加叔丁醇钾(1.05g，9.39mmol)并搅拌30分钟，再接着依序添加三乙基甲硼烷(920.15mg,9.39mmol)及甲基磺酰氯(1.08g,9.39mmol)于-15℃反应16h，使用饱和氯化铵溶液淬灭，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到固体标题化合物(810mg，46％)。ms(esi):m/z＝196.04[m+h]+。
[0070]
关键中间体4.3-(甲磺酰)吲哚啉的制备
[0071][0072]
步骤一：0℃下﹐在含3-(甲磺酰基)-1h吲哚(546mg，2.8mmol)的thf(5ml)溶液中缓慢添加nah(172mg,4.3mmol)，并于0℃搅拌30分钟，接着添加二碳酸二叔丁酯(934mg,4.3mmol)于25℃搅拌16小时﹐使用饱和氯化铵溶液(10ml)淬灭，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到3-(甲磺酰基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(531mg,64％)。ms(esi):m/z＝296.35[m+h]+。
[0073]
步骤二：在含3-(甲磺酰基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(530mg,1.70mmol)的二氯甲烷(14ml)和甲醇(52ml)溶液中慢慢添加镁粉(207mg,8.52mmol)，于25℃反应16小时﹐使用饱和氯化铵溶液(60ml)淬灭，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到3-(甲磺酰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯。ms(esi):m/z＝298.10[m+h]+。
[0074]
步骤三：0℃下﹐在含3-(甲磺酰基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(260mg,0.83mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中添加三氟乙酸(2ml)，并于25℃反应2小时，减压浓缩得粗产物3-(甲磺酰)吲哚啉，未进一步纯化即可使用。ms(esi):m/z＝198.05[m+h]+。
[0075]
关键中间体5.5-(二氟甲基)吲哚啉的制备
[0076][0077]
步骤一：将dmap(896mg，7.34mmol)、1h-吲哚-5-甲醛(986mg，6.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.63g，7.47mmol)添加到thf(15ml)中，于室温搅拌16小时，添加10ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到5-甲酰基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯。ms(esi):m/z＝246.28[m+h]
+
。
[0078]
步骤二：0℃条件下，在含有5-甲酰基-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.04mmol)
的dcm(20ml)溶液中添加二乙胺基三氟化硫(1.64g，10.19mmol)，然后在室温反应16小时﹐使用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph至8，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到5-(二氟甲基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯。ms(esi):m/z＝267.28[m+h]
+
。
[0079]
步骤三：将5-(二氟甲基)-1h-吲哚-1-羧酸叔丁酯(200mg,748.30umol)和钯碳(79.63mg,748.30umol)加入到meoh(5ml)中，氢气条件下于25℃反应1h，过滤浓缩的粗产物5-(二氟甲基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯。ms(esi):m/z＝270.29[m+h]
+
。
[0080]
步骤四：0℃下，将5-(二氟甲基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(200mg,748.3umol)添加至盐酸的乙酸乙酯溶液中(710ul)，并于0℃反应2小时，减压浓缩得5-(二氟甲基)吲哚啉，未进一步纯化即可使用。ms(esi):m/z＝170.17[m+h]
+
。
[0081]
关键中间体6.6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0082][0083]
步骤一：将6-氯异喹啉(2g,12.22mmol)、碘甲烷(5.21g,36.7mmol)添加至乙腈(15ml)中，于50℃之密封管中搅拌2天，冷却至室温后﹐过滤收集固体，干燥得目标化合物(3.2g，86％)。ms(esi):m/z＝178.94[m+h]
+
。
[0084]
步骤二：0℃条件下，在含有6-氯-2-甲基异喹啉-2-碘(200mg,0.65mmol)的meoh(8ml)溶液中分批添加nabh4(127.06mg,3.36mmol)，于室温反应3小时，使用饱和nahco3水溶液淬灭，用dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(90mg，44％)。ms(esi):m/z＝182.66[m+h]
+
。
[0085]
步骤三：0℃条件下，在预冷的浓硫酸(4ml)中依次添加6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(2g，11.28mmol)及硝酸胍(1.17g，9.59mmol)，并于0℃搅拌30分钟﹐使用冰水(20ml)淬灭﹐使用naoh水溶液(4n)调节ph 10-11﹐用dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.9g，36％)。ms(esi):m/z＝227.66[m+h]
+
。
[0086]
步骤四：在含6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(4.2g,14.40mmol)的乙酸乙酯(32ml)，水(16ml)和etoh(144ml)溶液中添加fe粉(5.5g,93.9mmol)和氯化铵(793.96mg,13.08mmol)，于60℃搅拌48小时﹐冷都至室温﹐过滤，使用甲醇洗涤滤饼旋干，柱层析纯化得到6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺。ms(esi):m/z＝197.68[m+h]
+
。
[0087]
关键中间体7.6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0088][0089]
步骤1：在含6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(340mg,2.08mmol)的meoh(10ml)中滴
加丙酮(725.93mg,12.50mmol)于室温搅拌30分钟后，于0℃分批添加nabh(aco)3(6.25mmol)，所得混合物于室温搅拌3小时，0℃使用饱和nahco3水溶液(10ml)淬灭，用dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉(150mg，35％)。ms(esi):m/z＝206.30[m+h]
+
。
[0090]
步骤2：同关键中间体6步骤三的操作过程，使用6-甲氧基-2-异丙基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝251.30[m+h]
+
。
[0091]
步骤3：同关键中间体6步骤四的操作过程，使用6-甲氧基-2-异丙基-7-硝基1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝221.32[m+h]
+
。
[0092]
关键中间体8.6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0093][0094]
步骤一：在0℃条件下﹐在含6-氟-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(900mg，5.45mmol)的h2so4(9ml)溶液中分批添加硝酸钾(578.47mg，5.72mmol)，于0℃反应2h后倒入冰水中，析出固体过滤收集，真空干燥以提供6-氟-7-硝基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(1.04g，86％)。ms(esi):m/z＝221.32[m+h]
+
。
[0095]
步骤二：在含6-氟-7-硝基-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(2.02g,9.09mmol)的thf(200ml)溶液中添加1m bh3/thf(45.46mmol,45.5ml)，回流下搅拌20小时，冰浴下使用甲醇(30ml)小心淬灭，所得溶液真空浓缩，添加2n hc1(50ml)中，于80℃加热3小时﹐添加氨水调节ph为7-8，用dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到6-氟-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.89g,100.00％)。ms(esi):m/z＝197.18[m+h]
+
。
[0096]
步骤三：在含6-氟-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(1.89g,9.08mmo1)的甲醇(30ml)溶液中添加甲醛(1.64g,54.46mmol)，于室温搅拌15分钟后冷却至0℃，分批添加nabh4(1.03g，27.23mmol)，所得混合物于室温搅拌3h，使用冰水(10ml)淬灭，用dcm萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到6-氟-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝211.22[m+h]
+
。
[0097]
步骤四：同关键中间体6步骤四的操作过程，使用6-氟-2-甲基-7-硝基1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝181.32[m+h]
+
。
[0098]
关键中间体9.6-甲氧基-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0099][0100]
步骤一：在含6-甲氧基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(300mg，1.44mmol)的乙腈(10ml)溶液中添加碘乙烷(224.72mg，1.44mmol)和碳酸钾(796.52mg，5.76mmol)，于20℃搅拌16小时﹐用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到6-甲氧基-2-乙基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(136mg,40％)。ms(esi):m/z＝237.21[m+h]
+
。
[0101]
步骤二：同关键中间体6步骤四的操作过程，使用6-甲氧基-2-乙基-7-硝基1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝207.31[m+h]
+
。
[0102]
关键中间体10：6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺的制备
[0103][0104]
操作过程同关键中间体8的操作过程，使用5-甲氧基异吲哚-1-酮代替6-氟-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮。ms(esi):m/z＝179.24[m+h]
+
。
[0105]
关键中间体11.8-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备
[0106][0107]
步骤一：将2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉(500.0mg，2.60mg)添加到三氟甲磺酸(6ml)中，冷却至0℃，并添加n-溴代丁二酰亚胺(926mg，5.20mmol)。将反应加热至60℃，然后搅拌19小时。然后添加更多的n-溴代丁二酰亚胺(926mg)，反应在60℃下再搅拌5小时，将所得混合物倒入冰水中(50ml)，用10％硫代硫酸钠水溶液(20ml)稀释混合物，搅拌5分钟，然后用4n naoh水溶液直到ph为10左右。所得混合物用二氯甲烷萃取，先后用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得到8-溴-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝272.11[m+h]
+
。
[0108]
步骤二：同关键中间体6步骤四的操作过程，使用8-溴-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝242.13[m+h]
+
。
[0109]
关键中间体12.6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d2-7-胺的制备
[0110][0111]
步骤一：在6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2h)-酮(1.0g，5.64mmol)的thf(10ml)溶液中缓慢加入liald4，在0℃下反应，直到气泡停止。然后将混合物回流反应4h。冷却至0℃，依次加入0.4ml水、0.4ml 15％氢氧化钠水溶液和1.2ml水淬灭。在进一步搅拌30min后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物添加水和dcm，取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩
得到6-甲氧基-l、2、3、4-四氢异喹啉-l、l-d2。ms(esi):m/z＝166.23[m+h]
+
。
[0112]
步骤二、三：同关键中间体8中步骤一和四的操作过程，最终制备得到6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d2-7-胺。ms(esi):m/z＝181.25[m+h]
+
。
[0113]
关键中间体13.6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0114][0115]
步骤一：在0℃下，将2-(3-甲氧基苯)-2-甲基丙苯-1-胺(lg，5.58mmol)和甲酸(2.8ml)添加到多聚甲醛(168mg，5.59mmol)中，在50℃下搅拌14h。将得到的混合物冷却至室温，用水稀释，dcm提取，将水相分离，用4n氢氧化钠溶液碱化，用dcm提取，结合的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(3-甲氧基苯)-2-甲基丙胺。ms(esi):m/z＝192.27[m+h]
+
。
[0116]
步骤二、三：同关键中间体6步骤三、四的操作过程，最终制备得到6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺。ms(esi):m/z＝207.29[m+h]
+
。
[0117]
关键中间体14.6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0118][0119]
步骤一、二：同关键中间体8步骤三、四的操作过程，最终制备得到6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺。ms(esi):m/z＝221.32[m+h]
+
。
[0120]
关键中简体15.9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺的制备
[0121][0122]
步骤一：同关键中间体13步骤一的操作过程，使用2-(3-甲氧基苄基)哌啶代替2-(3-甲氧基苯)-2-甲基丙苯-1-胺。ms(esi):m/z＝206.29[m+h]
+
。
[0123]
步骤二、三：同关键中间体6步骤三、四的操作过程，最终制备得到9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺。ms(esi):m/z＝233.33[m+h]
+
。
[0124]
关键中间体16.6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺的制备
[0125][0126]
步骤一：在6-甲氧基-1-甲基-3、4-二氢异喹啉(840mg，4.79mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碘甲烷(0.33ml，5.27mmol)。将反应搅拌过夜，然后在真空下浓缩，得到6-甲氧基-l，2-二甲基-3,4-二氢异喹啉-2-碘化铵。ms(esi):m/z＝191.27[m+h]
+
。
[0127]
步骤二、三、四：同关键中间体6步骤二、三、四的操作过程，最终制备得到6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺。ms(esi):m/z＝207.14[m+h]
+
。
[0128]
关键中间体17.8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮杂-7-胺的制备
[0129][0130]
步骤一：同关键中间体6步骤三的操作过程，使用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮平代替6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝223.24[m+h]
+
。
[0131]
步骤二、三：同关键中间体8步骤三、四的操作过程，最终制备得到8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮杂-7-胺。ms(esi):m/z＝207.29[m+h]
+
。
[0132]
关键中间体18.7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备
[0133][0134]
步骤一：同关键中间体6步骤三的操作过程，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉代替6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝209.22[m+h]
+
。
[0135]
步骤二、三：同关键中间体8步骤三、四的操作过程，最终制备得到7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。ms(esi):m/z＝193.26[m+h]
+
。
[0136]
关键中间体19.7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备
[0137][0138]
步骤一：同关键中间体8步骤四的操作过程，最终制备得到7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。ms(esi):m/z＝179.24[m+h]
+
。
[0139]
关键中间体20.7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备：
[0140][0141]
具体操作过程同关键中间体6的操作过程，最终制备得到7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。ms(esi):m/z＝197.68[m+h]
+
。
[0142]
关键中间体21.7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺的制备：
[0143][0144]
步骤一：在含5-甲氧基-2-茚胺(235mg，1.44mmol)的乙腈(10ml)溶液中添加碘甲烷(298mg，2.1mmol)和碳酸钾(796.52mg，5.76mmol)，于20℃搅拌16小时﹐用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到5-甲氧基-n，n-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺。ms(esi):m/z＝192.27[m+h]
+
。
[0145]
步骤二：同关键中间体6步骤三的操作过程，使用5-甲氧基-n，n-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺代替6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉。ms(esi):m/z＝237.27[m+h]
+
。
[0146]
步骤三：同关键中间体8步骤四的操作过程，最终制备得到7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺。ms(esi):m/z＝207.29[m+h]
+
。
[0147]
实施例1.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-苯基氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0148][0149]
步骤一：向5-氯-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(600mg,2.57mmol)的nmp(20ml)溶液中添加dipea(667mg,5.16mmol)和苯胺(287mg,3.08mmol)，于室温条件下反应1h。反应结束后，添加水，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯，无需纯化直接用于下一步反应。ms(esi):m/z＝291.09[m+h]
+
。
[0150]
步骤二：将上一步所得的3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯添加至7n胺的甲醇溶液(20ml)中，并与室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干，柱层析纯化，得3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(561mg，收率：83％)。ms(esi):m/z＝262.07[m+h]
+
。
[0151]
步骤三：向3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(261mg，1mmol)的nmp(10ml)溶液中添加m-cpba(812mg，4mmol)，于室温下搅拌1.5h后，添加p-tsa(209mg，1.1mmol)和6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(385mg，2mmol)，加热至120℃反应过夜。反应冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化的淡黄色目标产物(10mg，收率：2.5％)。ms(esi):m/z＝406.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12
(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0152]
实施例2.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0153][0154]
以与实施例1中所述类似的方式，使用邻氨基苄醇为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：2.1％)。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0155]
实施例3.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0156][0157]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(甲氧基甲基)苯胺为原料代替苯胺制备得到淡黄色产物(收率：2.7％)。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[0158]
实施例4.5-((2-羟基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0159][0160]
以与实施例1中所述类似的方式，使用邻氨基苯酚为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：1.9％)。ms(esi):m/z＝422.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.42(s,3h).
[0161]
实施例5.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0162][0163]
以与实施例1中所述类似的方式，使用邻甲氧基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：1.9％)。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0164]
实施例6.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0165][0166]
步骤一：向5-氯-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(600mg,2.57mmol)的thf(3ml)溶液中添加tea(780mg,7.71mmol)和28％氨水(2.4ml)，于室温条件下反应3h。反应结束后，添加水，减压旋掉thf，将析出固体抽滤，干燥得到5-氨基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯，无需纯化直接用于下一步反应。ms(esi):m/z＝215.06[m+h]
+
。
[0167]
步骤二：将5-氨基-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(214mg，1mmol)、2-溴苯氰(200mg，1.1mmol)、叔丁醇钠(192mg，2mmol)、x-phos(95mg,1.2mmol)与pd2(dba)3(183mg,0.2mmol)添加至甲苯(5ml)中，氩气保护下与120摄氏度反应8h。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得5-((2-氰基苯基)氨基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(158mg，50.1％)。ms(esi):m/z＝316.08[m+h]
+
。
[0168]
步骤三：将5-((2-氰基苯基)氨基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(158mg，0.5mmol)添加至7n胺的甲醇溶液(10ml)中，并与室温下搅拌过夜。反应结束后，减压旋干，柱层析纯化，得5-((2-氰基苯基)氨基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(117mg，收率：82％)。ms(esi):m/z＝287.07[m+h]
+
。
[0169]
步骤四：向5-((2-氰基苯基)氨基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(117mg，0.41mmol)的nmp(5ml)溶液中添加m-cpba(416mg，2.05mmol)，于室温下搅拌1.5h后，添加p-tsa(86mg，0.45mmol)和6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(158mg，0.82mmol)，加热至120℃反应过夜。反应冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化的淡黄色目标产物(5mg，收率：3.0％)。ms(esi):m/z＝431.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[0170]
实施例7.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0171][0172]
以与实施例1中所述类似的方式，使用邻胺基苯乙氰为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：2.2％)。ms(esi):m/z＝445.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0173]
实施例8.5-((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0174][0175]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-叔丁基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：2.7％)。ms(esi):m/z＝462.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.27(s,9h).
[0176]
实施例9.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0177][0178]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-三氟甲基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝474.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.21(s,1h),8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.87(s,3h),3.51(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.77(d,2h),2.45(s,3h).
[0179]
实施例10.5-((2-氟苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0180][0181]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-氟苯胺为原料最终制备得到淡黄色产物(收率：3.6％)。ms(esi):m/z＝424.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0182]
实施例11.5-((2-氯苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0183][0184]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-氯甲基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：3.3％)。ms(esi):m/z＝441.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0185]
实施例12.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(邻甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0186][0187]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-甲基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到淡黄色产物(收率：3.6％)。ms(esi):m/z＝420.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0188]
实施例13.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0189][0190]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴苯磺酰胺为原料最终制备得到淡黄色产物(收率：3.5％)。ms(esi):m/z＝485.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0191]
实施例14.5-((2-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0192][0193]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(1,1-二氟乙基)-苯胺为原料代替苯胺制备得到淡黄色产物(收率：3.7％)。ms(esi):m/z＝470.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),2.06(s,3h).
[0194]
实施例15.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0195][0196]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺制备得到淡黄色产物(收率：3.3％)。ms(esi):m/z＝464.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0197]
实施例16.(s)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0198][0199]
以与实施例1中所述类似的方式，使用(s)-2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺制备得到淡黄色产物(收率：3.4％)。ms(esi):m/z＝464.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0200]
实施例17.(r)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0201][0202]
以与实施例1中所述类似的方式，使用(r)-2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺制备得到淡黄色产物(收率：3.3％)。ms(esi):m/z＝464.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0203]
实施例18.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(2-氧代恶唑烷-3-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0204][0205]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-(2-氨基苯基)-2-恶唑烷酮为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.6％)。ms(esi):m/z＝491.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),4.67(t,j＝4.4hz,2h),4.29(t,j＝4.4hz,2h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0206]
实施例19.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0207][0208]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.2％)。ms(esi):m/z＝490.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[0209]
实施例20.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0210][0211]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(四氢呋喃基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.0％)。ms(esi):m/z＝476.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.82(s,3h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),2.03(m,2h),1.72(t,j＝4.4hz,2h).
[0212]
实施例21.5-((2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0213][0214]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(2-氨基苯基)丙-2-醇为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.5％)。ms(esi):m/z＝464.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.52(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.35(s,6h).
[0215]
实施例22.5-((2,6-二甲基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0216][0217]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2,6-二甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.2％)。ms(esi):m/z＝434.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0218]
实施例23.5-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0219][0220]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-溴-4,6-二甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.9％)。ms(esi):m/z＝499.12[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.54(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h).
[0221]
实施例24.5-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0222][0223]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-氟-4,6-二甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝438.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.25(s,1h),8.45(s,1h),7.75(s,1h),7.41(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),2.25(s,3h).
[0224]
实施例25.5-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0225][0226]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2,6-二氟苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.7％)。ms(esi):m/z＝442.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0227]
实施例26.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0228][0229]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-氨基-3-氟三氟甲苯为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝492.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h).
[0230]
实施例27.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0231][0232]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-氨基-3-氟苄醇为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.2％)。ms(esi):m/z＝454.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0233]
实施例28.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0234][0235]
以与实施例6中所述类似的方式，使用间氨基苯甲腈为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.0％)。ms(esi):m/z＝431.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0236]
实施例29.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0237][0238]
以与实施例1中所述类似的方式，使用间氨基三氟甲苯为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝474.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0239]
实施例30.5-((3-氯苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0240][0241]
以与实施例1中所述类似的方式，使用间氯苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.3％)。ms(esi):m/z＝441.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.46(s,3h).
[0242]
实施例31.5-((3-氟苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0243][0244]
以与实施例1中所述类似的方式，使用间氟苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.9％)。ms(esi):m/z＝424.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0245]
实施例32.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(间甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0246][0247]
以与实施例1中所述类似的方式，使用间氨基甲苯为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.7％)。ms(esi):m/z＝420.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.0hz,1h),7.41(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.86(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),2.33(s,3h).
[0248]
实施例33.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0249][0250]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-甲氧基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.5％)。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.60(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.46(s,3h).
[0251]
实施例34.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0252]
[0253]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-氨基苯甲醇为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.2％)。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0254]
实施例35.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0255][0256]
以与实施例1中所述类似的方式，使用间甲氧基甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.5％)。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0257]
实施例36.5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0258][0259]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-氨基-n,n-二甲基苯甲酰为原料代替苯胺胺制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝477.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0260]
实施例37.5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0261][0262]
以与实施例1中所述类似的方式，使用4-氨基-n,n-二甲基苯甲酰胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.9％)。ms(esi):m/z＝477.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.34
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.06(m,1h),6.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,
2h),2.94(s,6h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0263]
实施例38.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0264][0265]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-甲砜基溴苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝484.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0266]
实施例39.5-环己氨基-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0267][0268]
以与实施例1中所述类似的方式，使用环几胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：4.3％)。ms(esi):m/z＝412.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[0269]
实施例40.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0270][0271]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴-3-甲基吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.3％)。ms(esi):m/z＝421.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0272]
实施例41.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0273][0274]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴-3-甲氧基吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝437.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.22(s,1h),8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.83(s,3h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.41(s,3h).
[0275]
实施例42.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0276][0277]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴-3-吡啶甲醇为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.6％)。ms(esi):m/z＝437.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0278]
实施例43.5-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0279][0280]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴-3-氯吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝442.14[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0281]
实施例44.5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0282]
[0283]
以与实施例6中所述类似的方式，使用1-溴-2-(异丙基磺酰)苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.9％)。ms(esi):m/z＝512.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[0284]
实施例45.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0285][0286]
以与实施例6中所述类似的方式，使用n,n-二甲基-2-溴苯磺酰胺为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝513.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0287]
实施例46.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲基氨甲酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0288][0289]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-氨基-n-甲基苯甲酰胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.7％)。ms(esi):m/z＝463.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.39(s,1h),9.22(s,1h),8.41(s,1h),8.23(m,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.12(m,1h),6.91(s,1h),3.81(s,3h),3.51(s,2h),3.41(s,3h),2.82(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0290]
实施例47.5-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0291][0292]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(二甲基氧磷基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：3.1％)。ms(esi):m/z＝482.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0293]
实施例48.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0294][0295]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-(二氟甲氧基)甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物(收率：2.1％)。ms(esi):m/z＝486.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0296]
实施例49.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-苯基-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0297][0298]
3,6-二氯-n-苯基-1,2,4-三嗪-5-胺
[0299][0300]
向3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(497mg,2.7mmol)的dcm(20ml)溶液中添加tea(202mg,3mmol)和苯胺(205mg,2.2mmol)，于室温条件下反应过夜。反应结束后减压旋干，柱层析纯化得目标化合物。ms(esi):m/z＝241.99[m+h]
+
.
[0301]
6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-苯基-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0302][0303]
将3,6-二氯-n-苯基-1,2,4-三嗪-5-胺(1mmol)、6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(1mmol)与樟脑磺酸(1mmol)的混合物在2-丙醇中回流反应过夜。冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用dcm萃取3次，合并有机相，柱层析纯化得目标化合物。ms(esi):m/z＝397.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),9.73(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,2h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0304]
实施例50.(2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲醇
[0305][0306]
以与实施例49中所述类似的方式，使用邻氨基苄醇为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.72(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0307]
实施例51.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0308][0309]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-(甲氧基甲基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝442.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.72(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(s,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),3.32(s,3h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0310]
实施例52.2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯酚
[0311][0312]
以与实施例49中所述类似的方式，使用邻氨基苯酚为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝414.14[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.06(s,1h),9.89(s,1h),9.75(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.53(s,1h),7.32
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.83(s,1h),3.73(s,3h),3.53(s,2h),2.83(t,j＝5.1hz,2h),2.72(d,2h),2.42(s,3h).
[0313]
实施例53.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0314][0315]
以与实施例49中所述类似的方式，使用邻甲氧基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝428.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),9.72(s,1h),7.62(d,j＝7.2hz,1h),7.52(s,1h),7.31
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.05(m,1h),6.84(s,1h),
3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.44(s,3h),2.83(t,j＝5.7hz,2h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0316]
实施例54.2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯腈
[0317][0318]
3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-胺
[0319][0320]
3,5,6-三氯-1,2,4-三嗪(473mg,2.57mmol)的thf(3ml)和二氧六环(3ml)溶液中添加tea(780mg,7.71mmol)和28％氨水(2.4ml)，于室温条件下反应过夜。反应结束后减压旋干，柱层析纯化得目标化合物3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-胺(411mg，收率97％)。ms(esi):m/z＝165.89[m+h]
+
。
[0321]
2-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯甲腈
[0322][0323]
将3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-胺(330mg，2mmol)、2-溴苯氰(400mg，2.2mmol)、叔丁醇钠(384mg，4mmol)、x-phos(190mg,0.4mmol)与pd2(dba)3(366mg,0.4mmol)添加至甲苯(10ml)中，氩气保护下与120摄氏度反应5h。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水中，ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得2-((3,6-二氯-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯甲腈(245mg，46.1％)。ms(esi):m/z＝267.08[m+h]
+
。
[0324]
2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯腈
[0325][0326]
以与实施例49中所述类似的方式，制备得到目标产物(收率：2.8％)。ms(esi):m/z＝422.89[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),9.42(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0327]
实施例55.2-(2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)乙腈
[0328][0329]
以与实施例49中所述类似的方式，使用邻胺基苯乙氰为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝436.92[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.91(s,1h),9.73(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0330]
实施例56.n5-(2-(叔丁基)苯基)-6-氯-n3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0331][0332]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-叔丁基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝453.99[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.81(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.27(s,9h).
[0333]
实施例57.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(2-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0334][0335]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-三氟甲基苯胺为原料代替苯胺最终制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝465.88[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.87(s,3h),3.51(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.77(d,2h),2.45(s,3h).
[0336]
实施例58.6-氯-n
5-(2-氟苯基)-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0337][0338]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-氟苯胺为原料代替苯胺最终制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝415.87[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.72(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),
3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0339]
实施例59.(2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
[0340][0341]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-(二甲基氧磷基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝473.91[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.78(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0342]
实施例60.(2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-3-氟苯)甲醇
[0343][0344]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-氨基-3-氟苄醇为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝445.90[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.83(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0345]
实施例61.(3-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)苯基)甲醇
[0346][0347]
以与实施例49中所述类似的方式，使用3-氨基苯甲醇为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝427.91[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.91(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0348]
实施例62.6-氯-n3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0349]
[0350]
以与实施例49中所述类似的方式，使用间甲氧基甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝441.93[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.71(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0351]
实施例63.3-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-n，n-二甲基苯甲酰胺
[0352][0353]
以与实施例49中所述类似的方式，使用3-氨基-n,n-二甲基苯甲酰为原料代替苯胺胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝468.96[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.79(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0354]
实施例64.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(2-(甲磺酰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0355][0356]
以与实施例54中所述类似的方式，使用2-甲砜基溴苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝475.12[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.89(s,1h),9.74(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0357]
实施例65.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(3-甲基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0358][0359]
以与实施例54中所述类似的方式，使用2-溴-3-甲基吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝412.16[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.87(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0360]
实施例66.6-氯-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-n
5-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0361][0362]
以与实施例54中所述类似的方式，使用2-溴-3-甲氧基吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝428.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.88(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.83(s,3h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.41(s,3h).
[0363]
实施例67.(2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)吡啶-3-基)甲醇
[0364][0365]
以与实施例54中所述类似的方式，使用2-溴-3-吡啶甲醇为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝428.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.92(s,1h),9.83(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0366]
实施例68.6-氯-n
5-(3-氯吡啶-2-基)-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0367][0368]
以与实施例54中所述类似的方式，使用2-溴-3-氯吡啶为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝432.10[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.87(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0369]
实施例69.6-氯-n
5-(2-(异丙基磺酰基)苯基)-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0370][0371]
以与实施例54中所述类似的方式，使用1-溴-2-(异丙基磺酰)苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物(收率：3.7％)。ms(esi):m/z＝503.16[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),9.88(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[0372]
实施例70.2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-n，n-二甲基苯磺酰胺
[0373][0374]
以与实施例54中所述类似的方式，使用n,n-二甲基-2-溴苯磺酰胺为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝504.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.88(s,1h),9.71(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0375]
实施例71.2-((6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)氨基)-n-甲基苯甲酰胺
[0376][0377]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-氨基-n-甲基苯甲酰胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝454.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.82(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.12(m,1h),6.91(s,1h),3.81(s,3h),3.51(s,2h),3.41(s,3h),2.82(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0378]
实施例72.6-氯-n
5-(2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)-n
3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺
[0379][0380]
以与实施例49中所述类似的方式，使用2-(二氟甲氧基)甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝477.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h),9.76(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0381]
实施例73.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0382][0383]
3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯
[0384][0385]
向5-氯-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(600mg,2.57mmol)的nmp(20ml)溶液中添加dipea(667mg,5.16mmol)和苯胺(287mg,3.08mmol)，于室温条件下反应1h。反应结束后，添加水，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，无需纯化直接用于下一步反应。ms(esi):m/z＝291.09[m+h]
+
。
[0386]
3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸
[0387][0388]
将3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(378mg，1.3mmol)、氢氧化钠(156mg，3.90mmol)添加到乙醇(8ml)和水(8ml)的混合溶液中，于50℃反应3h。降至室温，减压旋掉乙醇后用1n hcl调节ph为4-5，将析出固体抽滤，用水洗涤，干燥后得目标化合物(263mg，76.9％)。ms(esi):m/z＝263.05[m+h]
+
。
[0389]
n-(甲基-d3)-3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0390][0391]
将3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-羧酸(263mg，1mmol)、氘代甲胺(353mg，5mmol)、hatu(570mg，1.5mmol)、碳酸氢钠(420mg，5mmol)添加到无水dmf(10ml)中，氮气保护下反应过夜。将反应液倒入水中，用ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化得目标产物(166.80mg，收率：60％)。ms(esi):m/z＝278.10[m+h]
+
。
[0392]
[0393]
向n-(甲基-d3)-3-甲硫基-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺(166mg，0.6mmol)的nmp(6ml)溶液中添加m-cpba(487mg，2.4mmol)，于室温下搅拌1.5h后，添加p-tsa(155mg，0.6mmol)和6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺(231mg，1.2mmol)，加热至120℃反应过夜。反应冷却至室温，添加饱和碳酸氢钠水溶液，ea萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化的淡黄色目标产物(4mg，收率：1.6％)。ms(esi):m/z＝421.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(s,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0394]
实施例74.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0395][0396]
以与实施例73中所述类似的方式，使用邻氨基苄醇为原料代替苯胺最终制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝423.23[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.12(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(s,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.04(m,1h),6.82(s,1h),5.14(t,j＝5.3hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.71(d,2h),2.41(s,3h).
[0397]
实施例75.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0398][0399]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-(甲氧基甲基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝467.25[m+h]+。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[0400]
实施例76.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0401]
[0402]
5-((2-氰基苯基)氨基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯
[0403][0404]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-溴苯氰制备得到5-((2-氰基苯基)氨基)-3-甲硫基-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯(收率：50.1％)。ms(esi):m/z＝316.08[m+h]
+
。
[0405]
5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0406][0407]
以与实施例73中所述类似的方式，使用5-((2-氰基苯基)氨基)-3-(甲硫基)-1,2,4-三嗪-6-羧酸乙酯为原料最终制备得到目标产物(收率：2.8％)。ms(esi):m/z＝448.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(s,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[0408]
实施例77.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0409][0410]
以与实施例73中所述类似的方式，使用邻胺基苯乙氰为原料代替苯胺得到目标产物。ms(esi):m/z＝459.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0411]
实施例78.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0412][0413]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺得到目标产物。ms(esi):m/z＝481.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0414]
实施例79.(s)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0415][0416]
以与实施例73中所述类似的方式，使用(s)-2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝481.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0417]
实施例80.(r)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0418][0419]
以与实施例73中所述类似的方式，使用(r)-2-(1-甲氧基乙基)苯胺为原料代替苯胺制备得到淡目标产物。ms(esi):m/z＝481.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(s,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0420]
实施例81.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0421][0422]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-氨基-3-氟苄醇为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝471.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0423]
实施例82.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0424][0425]
以与实施例76中所述类似的方式，使用2-甲砜基溴苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝501.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0426]
实施例83.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0427][0428]
以与实施例76中所述类似的方式，使用2-溴-3-吡啶甲醇为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝454.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0429]
实施例84.5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0430][0431]
以与实施例76中所述类似的方式，使用1-溴-2-(异丙基磺酰)苯为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝526.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[0432]
实施例85.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0433]
[0434]
以与实施例76中所述类似的方式，使用n,n-二甲基-2-溴苯磺酰胺为原料代替2-溴苯氰制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝530.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(s,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0435]
实施例86.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-5-((2-(甲基氨甲酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0436][0437]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-氨基-n-甲基苯甲酰胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝480.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.39(s,1h),9.22(s,1h),8.41(s,1h),8.23(m,1h),7.71(s,1h),7.61(s,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.12(m,1h),6.91(s,1h),3.81(s,3h),3.51(s,2h),3.41(s,3h),2.82(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0438]
实施例87.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0439][0440]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-(二甲基氧磷基)苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝499.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0441]
实施例88.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0442][0443]
以与实施例73中所述类似的方式，使用2-(二氟甲氧基)甲基苯胺为原料代替苯胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝503.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0444]
实施例89.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0445][0446]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝394.17[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0447]
实施例90.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0448][0449]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝424.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0450]
实施例91.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0451][0452]
以与实施例3中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到淡黄色目标产物。ms(esi):m/z＝438.20[m+h]
+
。
[0453]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[0454]
实施例92.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-羟基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0455][0456]
以与实施例4中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝410.17[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.42(s,3h).
[0457]
实施例93.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0458][0459]
以与实施例5中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝424.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0460]
实施例94.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0461][0462]
以与实施例6中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝419.17[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[0463]
实施例95.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0464][0465]
以与实施例7中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝433.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0466]
实施例96.5-((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0467][0468]
以与实施例8中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.23[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.27(s,9h).
[0469]
实施例97.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0470][0471]
以与实施例9中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝462.16[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.21(s,1h),8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.51(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.77(d,2h),2.45(s,3h).
[0472]
实施例98.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0473][0474]
以与实施例10中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝412.16[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0475]
实施例99.5-((2-氯苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0476][0477]
以与实施例11中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝428.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0478]
实施例100.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(邻甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0479][0480]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝408.19[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0481]
实施例101.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0482][0483]
以与实施例13中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝473.14[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0484]
实施例102.5-((2-(1,1-二氟乙基)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0485][0486]
以与实施例14中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝458.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),2.06(s,3h).
[0487]
实施例103.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0488][0489]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝452.21[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0490]
实施例104.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0491][0492]
以与实施例19中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.23[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[0493]
实施例105.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0494][0495]
以与实施例20中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝464.21[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),2.03(m,2h),1.72(t,j＝4.4hz,2h).
[0496]
实施例106.5-((2,6-二甲基苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0497][0498]
以与实施例22中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.20[m+h]
+
。ms(esi):m/z＝434.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0499]
实施例107.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0500][0501]
以与实施例28中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝419.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0502]
实施例108.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0503][0504]
以与实施例29中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝412.16[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0505]
实施例109.5-((3-氯苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0506][0507]
以与实施例30中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝428.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.46(s,3h).
[0508]
实施例110.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0509][0510]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝424.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0511]
实施例111.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0512][0513]
以与实施例35中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝438.20[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0514]
实施例112.5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0515][0516]
以与实施例36中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝465.21[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0517]
实施例113.5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0518][0519]
以与实施例37中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝465.21[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.34
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.06(m,1h),6.86(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.94(s,6h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0520]
实施例114.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0521][0522]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝472.15[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0523]
实施例115.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0524][0525]
以与实施例44中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝500.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[0526]
实施例116.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0527][0528]
以与实施例45中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝501.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0529]
实施例117.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0530][0531]
以与实施例41中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝425.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.22(s,1h),8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.41(s,3h).
[0532]
实施例118.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0533][0534]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝425.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0535]
实施例119.5-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0536][0537]
以与实施例43中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝429.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0538]
实施例120.5-环己氨基-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0539][0540]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝400.22[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[0541]
实施例121.3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0542][0543]
以与实施例40中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝409.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0544]
实施例122.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0545][0546]
以与实施例48中所述类似的方式，使用6-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝474.18[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0547]
实施例123.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0548][0549]
以与实施例1中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝406.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0550]
实施例124.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0551][0552]
以与实施例2中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0553]
实施例125.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0554][0555]
以与实施例3中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[0556]
实施例126.5-((2-羟基苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0557][0558]
以与实施例4中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝422.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.42(s,3h).
[0559]
实施例127.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0560][0561]
以与实施例5中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,
3h).
[0562]
实施例128.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0563][0564]
以与实施例6中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝431.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[0565]
实施例129.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0566][0567]
以与实施例7中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝445.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0568]
实施例130.5-((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0569][0570]
以与实施例8中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝462.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,
1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.27(s,9h).
[0571]
实施例131.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0572][0573]
以与实施例9中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝474.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.21(s,1h),8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.87(s,3h),3.51(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.77(d,2h),2.45(s,3h).
[0574]
实施例132.5-((2-氟苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0575][0576]
以与实施例10中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝424.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0577]
实施例133.5-((2-氯苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0578][0579]
以与实施例11中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝441.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72
(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0580]
实施例134.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-(邻甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0581][0582]
以与实施例12中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝420.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0583]
实施例135.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0584][0585]
以与实施例19中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝490.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[0586]
实施例136.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0587][0588]
以与实施例20中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71
6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝434.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0598]
实施例140.5-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0599][0600]
以与实施例23中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝499.12[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.54(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h),2.22(s,3h).
[0601]
实施例141.5-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0602][0603]
以与实施例24中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝438.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.25(s,1h),8.45(s,1h),7.75(s,1h),7.41(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),2.25(s,3h).
[0604]
实施例142.5-((2,6-二氟苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0605][0606]
以与实施例25中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝442.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82
(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0607]
实施例143.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0608][0609]
以与实施例26中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝492.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h).
[0610]
实施例144.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0611][0612]
以与实施例27中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝454.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h).
[0613]
实施例145.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0614][0615]
以与实施例28中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝431.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0616]
实施例146.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0617][0618]
以与实施例29中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝474.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0619]
实施例147.5-((3-氯苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0620][0621]
以与实施例30中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝441.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.46(s,3h).
[0622]
实施例148.5-((3-氟苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0623][0624]
以与实施例31中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝424.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),
6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝436.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0636]
实施例152.3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0637][0638]
以与实施例35中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0639]
实施例153.5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0640][0641]
以与实施例36中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝477.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0642]
实施例154.5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0643]
6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝482.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0673]
实施例164.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0674][0675]
以与实施例48中所述类似的方式，使用7-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝486.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0676]
实施例165.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0677][0678]
以与实施例1中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝454.09[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0679]
实施例166.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0680][0681]
以与实施例2中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝
484.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0682]
实施例167.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0683][0684]
以与实施例3中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝498.12[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[0685]
实施例168.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-羟基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0686][0687]
以与实施例4中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝470.09[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.42(s,3h).
[0688]
实施例169.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0689][0690]
以与实施例5中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物(收率：4.5％)。ms
(esi):m/z＝484.10[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0691]
实施例170.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氰基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0692][0693]
以与实施例6中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝479.09[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[0694]
实施例171.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0695][0696]
以与实施例7中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝493.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0697]
实施例172.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0698][0699]
以与实施例10中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝472.08[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,
1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0700]
实施例173.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0701][0702]
以与实施例13中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝533.06[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h).
[0703]
实施例174.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0704][0705]
以与实施例15中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝512.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[0706]
实施例175.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0707][0708]
以与实施例19中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝538.15[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72
(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[0709]
实施例176.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0710][0711]
以与实施例20中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝534.13[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),2.03(m,2h),1.72(t,j＝4.4hz,2h).
[0712]
实施例177.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0713][0714]
以与实施例24中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝486.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0715]
实施例178.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0716][0717]
以与实施例26中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝540.07[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h).
[0718]
实施例179.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0719][0720]
以与实施例27中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝502.09[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h).
[0721]
实施例180.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-氰基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0722][0723]
以与实施例28中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝479.09[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0724]
实施例181.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0725][0726]
以与实施例29中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝522.08[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[0727]
实施例182.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-氟苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0728][0729]
以与实施例31中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝472.08[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0730]
实施例183.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0731][0732]
以与实施例34中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝484.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0733]
实施例184.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0734][0735]
以与实施例35中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝448.12[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[0736]
实施例185.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0737][0738]
以与实施例36中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝525.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[0739]
实施例186.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0740][0741]
以与实施例37中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝525.13[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.34
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.06(m,1h),6.86(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.94(s,6h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0742]
实施例187.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0743][0744]
以与实施例38中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝532.07[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0745]
实施例188.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-环己基氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0746][0747]
以与实施例39中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝460.14[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[0748]
实施例189.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0749][0750]
以与实施例40中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝560.14[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[0751]
实施例190.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0752][0753]
以与实施例41中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝585.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.22(s,1h),8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.41(s,3h).
[0754]
实施例191.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0755][0756]
以与实施例42中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝585.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[0757]
实施例192.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0758][0759]
以与实施例43中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝489.05[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[0760]
实施例193.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0761][0762]
以与实施例45中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝561.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[0763]
实施例194.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0764][0765]
以与实施例44中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝560.10[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[0766]
实施例195.3-((5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0767][0768]
以与实施例47中所述类似的方式，使用5-溴-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝530.15[m+h]
+
。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[0769]
实施例196.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0770][0771]
以与实施例1中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝446.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0772]
实施例197.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0773][0774]
以与实施例2中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.11[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0775]
实施例198.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0776][0777]
以与实施例3中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝490.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0778]
实施例199.5-((2-羟基苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0779][0780]
以与实施例4中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝462.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,
2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0781]
实施例200.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0782][0783]
以与实施例5中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0784]
实施例201.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0785][0786]
以与实施例6中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝471.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0787]
实施例202.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0788]
[0789]
以与实施例7中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝485.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0790]
实施例203.5-((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0791][0792]
以与实施例8中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝502.29[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),1.27(s,9h).
[0793]
实施例204.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0794][0795]
以与实施例9中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝514.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.21(s,1h),8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.87(s,3h),3.87(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h)
[0796]
实施例205.5-((2-氟苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0797][0798]
以与实施例10中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h)
[0799]
实施例206.5-((2-氯苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0800][0801]
以与实施例11中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝480.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0802]
实施例207.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-邻甲苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0803][0804]
以与实施例12中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝460.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.51(s,2h),2.89
–
2.77(m,2h),2.75
–
2.62(m,2h),
2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0805]
实施例208.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0806][0807]
以与实施例15中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝504.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),2.08(s,3h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0808]
实施例209.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0809][0810]
以与实施例19中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝530.28[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.68
–
1.57(m,4h),1.54(t,j＝4.2hz,2h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0811]
实施例210.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0812][0813]
以与实施例20中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶
[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝516.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.82(s,3h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),2.03(m,2h),1.72(t,j＝4.4hz,2h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0814]
实施例211.5-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0815][0816]
以与实施例23中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物(收率：2.2％)。ms(esi):m/z＝538.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.54(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),2.22(s,3h).
[0817]
实施例212.5-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0818][0819]
以与实施例24中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝478.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.25(s,1h),8.45(s,1h),7.75(s,1h),7.41(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),2.25(s,3h).
[0820]
实施例213.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0821][0822]
以与实施例26中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝532.20[m+h]
+
。1h nmr 1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0823]
实施例214.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0824][0825]
以与实施例27中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝494.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0826]
实施例215.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0827][0828]
以与实施例28中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝471.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0829]
实施例216.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0830][0831]
以与实施例29中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝514.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0832]
实施例217.5-((3-氯苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0833][0834]
以与实施例30中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝480.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0835]
实施例218.5-((3-氟苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0836][0837]
以与实施例31中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),
8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0838]
实施例219.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-(间甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0839][0840]
以与实施例32中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝460.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.0hz,1h),7.41(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.86(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),2.33(s,3h).
[0841]
实施例220.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((3-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0842][0843]
以与实施例33中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.60(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0844]
实施例221.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0845][0846]
以与实施例34中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0847]
实施例222.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0848][0849]
以与实施例35中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝490.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0850]
实施例223.5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0851][0852]
以与实施例36中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝517.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝
5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0853]
实施例224.5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0854][0855]
以与实施例37中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝517.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.34
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.06(m,1h),6.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.94(s,6h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0856]
实施例225.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0857][0858]
以与实施例38中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝524.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0859]
实施例226.5-(环己基氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0860][0861]
以与实施例39中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合
物。ms(esi):m/z＝452.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.61(m,4h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0862]
实施例227.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0863][0864]
以与实施例40中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝461.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),2.21(s,3h).
[0865]
实施例228.3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0866][0867]
以与实施例41中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝477.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.22(s,1h),8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.83(s,3h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0868]
实施例229.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0869][0870]
以与实施例42中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶
[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝477.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0871]
实施例230.5-((3-氯吡啶-2-基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0872][0873]
以与实施例43中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝481.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0874]
实施例231.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0875][0876]
以与实施例47中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝522.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0877]
实施例232.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0878][0879]
以与实施例45中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝553.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h).
[0880]
实施例233.5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-3-((9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0881][0882]
以与实施例44中所述类似的方式，使用9-甲氧基-1,3,4,6,11,11a-六氢-2h-吡啶[1,2-b]异喹啉-8-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝552.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.75
–
2.62(m,2h),2.40
–
2.32(m,1h),1.68
–
1.51(m,4h),1.48
–
1.30(m,2h),1.33(s,6h).
[0883]
实施例234.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0884][0885]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝420.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0886]
实施例235.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0887][0888]
以与实施例2中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0889]
实施例236.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0890][0891]
以与实施例3中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0892]
实施例237.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-羟基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0893][0894]
以与实施例4中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝436.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0895]
实施例238.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0896][0897]
以与实施例5中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0898]
实施例239.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0899][0900]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝445.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.69(d,j＝5.2hz,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0901]
实施例240.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0902][0903]
以与实施例7中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝459.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,
1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0904]
实施例241.5-((2-(叔丁基)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0905][0906]
以与实施例8中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝476.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.27(s,9h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0907]
实施例242.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0908][0909]
以与实施例9中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝488.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.33(s,1h),9.21(s,1h),8.37(s,1h),7.81(s,1h),7.62(d,j＝7.7hz,1h),7.41(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.86(s,1h),3.87(s,3h),3.51(s,2h),2.83(t,j＝5.4hz,2h),2.77(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0910]
实施例243.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0911][0912]
以与实施例10中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z
＝438.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0913]
实施例244.5-((2-氯苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0914][0915]
以与实施例11中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝454.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0916]
实施例245.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(邻甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0917][0918]
以与实施例12中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝434.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),2.21(s,3h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0919]
实施例246.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0920][0921]
以与实施例13中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z
7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝490.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.82(s,3h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),2.03(m,2h),1.72(t,j＝4.4hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0931]
实施例250.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0932][0933]
以与实施例21中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝478.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.52(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.35(s,6h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0934]
实施例251.5-((2,6-二甲基苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0935][0936]
以与实施例22中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝448.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),2.21(s,3h),2.19(s,3h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0937]
实施例252.5-((2-溴-6-甲基苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
6-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺)
[0947][0948]
以与实施例26中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝506.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0949]
实施例256.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0950][0951]
以与实施例27中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝468.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0952]
实施例257.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0953][0954]
以与实施例28中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝445.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0955]
实施例258.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(三
氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0956][0957]
以与实施例29中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝488.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0958]
实施例259.5-((3-氯苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0959][0960]
以与实施例30中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝454.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0961]
实施例260.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-氟苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0962][0963]
以与实施例31中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝438.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0964]
实施例261.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(间甲苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0965][0966]
以与实施例32中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝434.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.0hz,1h),7.41(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.86(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),2.33(s,3h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0967]
实施例262.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0968][0969]
以与实施例33中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.58(d,j＝7.0hz,1h),7.39(s,1h),7.35
–
7.28(m,1h),7.19
–
7.07(m,1h),6.84(s,1h),5.18(t,j＝5.1hz,1h),3.76(s,3h),3.60(s,3h),3.51(s,2h),2.86(t,j＝5.4hz,2h),2.76(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0970]
实施例263.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0971][0972]
以与实施例34中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0973]
实施例264.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0974][0975]
以与实施例35中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0976]
实施例265.5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0977][0978]
以与实施例36中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝491.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0979]
实施例266.5-((4-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0980][0981]
以与实施例37中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝491.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.45(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.7hz,2h),7.34
–
7.26(m,2h),7.16
–
7.06(m,1h),6.86(s,1h),3.77(s,
3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.94(s,6h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0982]
实施例267.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0983][0984]
以与实施例38中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝498.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0985]
实施例268.5-(环己基氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0986][0987]
以与实施例39中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝426.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[0988]
实施例269.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[0989][0990]
以与实施例40中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z
7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝455.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.83(s,3h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[1000]
实施例273.3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1001][1002]
以与实施例44中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝526.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.33(s,6h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[1003]
实施例274.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1004][1005]
以与实施例45中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝527.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[1006]
.实施例275.5-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-3-((2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1007]
[1008]
以与实施例47中所述类似的方式，使用2-乙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺代替6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝596.21[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.54(q,j＝7.2hz,2h),1.08(t,j＝7.2hz,3h).
[1009]
实施例276.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1010][1011]
以与实施例1中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝434.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1012]
实施例277.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1013][1014]
以与实施例2中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1015]
实施例278.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1016][1017]
以与实施例3中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝478.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1018]
实施例279.5-((2-羟基苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1019][1020]
以与实施例4中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝450.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),10.06(s,1h),9.21(s,1h),8.45(s,1h),7.85(s,1h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.45(s,1h),7.35
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.82(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1021]
实施例280.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1022][1023]
以与实施例5中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1024]
实施例281.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1025][1026]
以与实施例6中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝459.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1027]
实施例282.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1028][1029]
以与实施例7中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝473.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1030]
实施例283.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1031][1032]
以与实施例13中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝513.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1033]
实施例284.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1034][1035]
以与实施例15中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝492.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.58(m,1h),2.08(s,3h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1036]
实施例285.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1037][1038]
以与实施例19中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝418.28[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.58(m,1h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1039]
实施例286.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢呋喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1040][1041]
以与实施例20中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝504.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.21(s,1h),9.21(s,1h),8.42(s,1h),7.71(s,1h),7.64(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),4.89(s,1h),3.82(s,3h),3.57-3.51(t,j＝5.1hz,2h),3.51(s,2h),2.81(t,j＝5.1hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),2.03(m,2h),
1.72(t,j＝4.4hz,2h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1042]
实施例287.5-((2-氟-6-甲基苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1043][1044]
以与实施例24中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝466.26[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.35(s,1h),9.25(s,1h),8.45(s,1h),7.75(s,1h),7.41(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),2.25(s,3h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1045]
实施例288.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1046][1047]
以与实施例26中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝520.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1048]
实施例289.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1049][1050]
以与实施例27中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝482.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1051]
实施例290.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1052][1053]
以与实施例28中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝459.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1054]
实施例291.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1055][1056]
以与实施例34中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝464.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1057]
实施例292.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1058][1059]
以与实施例35中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝478.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.11(s,1h),8.31(s,1h),7.83(s,1h),7.64(d,j＝6.7hz,1h),7.51(s,1h),7.32
–
7.21(m,1h),7.18
–
7.08(m,1h),6.82(s,1h),5.19(t,j＝5.2hz,1h),4.62(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),3.41(s,2h),2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1060]
实施例293.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1061][1062]
以与实施例38中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝512.20[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1063]
实施例294.5-(环己基氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1064][1065]
以与实施例39中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝440.27[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1066]
实施例295.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1067][1068]
以与实施例40中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝449.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),2.21(s,3h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1069]
实施例296.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1070][1071]
以与实施例41中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝465.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.22(s,1h),9.22(s,1h),8.34(s,1h),7.68(s,1h),7.45(s,1h),7.33
–
7.21(m,2h),7.17
–
7.12(m,1h),6.93(s,1h),3.83(s,3h),3.53(s,2h),3.32(s,3h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1072]
实施例297.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1073][1074]
以与实施例42中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝434.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1075]
实施例298.3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1076][1077]
以与实施例44中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝540.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.33(s,6h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1078]
实施例299.5-((2-(n，n-二甲基氨磺酰)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1079][1080]
以与实施例45中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝541.22[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.85(s,3h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1081]
实施例300.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1082][1083]
以与实施例47中所述类似的方式，使用2-异丙基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺最终制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝510.23[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.58(m,1h),1.11(d,j＝6.5hz,6h).
[1084]
实施例301.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1085][1086]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝410.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[1087]
实施例302.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1088][1089]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝4440.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[1090]
实施例303.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1091][1092]
以与实施例3中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝454.17[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,3h).
[1093]
实施例304.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-氰基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1094][1095]
以与实施例6中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝435.14[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h).
[1096]
实施例305.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1097][1098]
以与实施例7中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝449.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[1099]
实施例306.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1100][1101]
以与实施例19中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝494.24[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[1102]
实施例307.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1103][1104]
以与实施例15中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝468.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h).
[1105]
实施例308.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺)
[1106][1107]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝496.12[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h).
[1108]
实施例309.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1109][1110]
以与实施例27中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝458.14[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[1111]
实施例310.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-氰基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1112][1113]
以与实施例28中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝435.14[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),2.19(s,3h).
[1114]
实施例311.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1115][1116]
以与实施例29中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝478.13[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[1117]
实施例312.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1118][1119]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝440.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h).
[1120]
实施例313.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(二甲基氨甲酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1121][1122]
以与实施例36中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝481.18[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.13(s,1h),8.34(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.33
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.93(s,6h),2.74(d,2h),2.41(s,3h).
[1123]
实施例314.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1124][1125]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝488.12[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[1126]
实施例315.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-环己基氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1127][1128]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝416.19[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[1129]
实施例316.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1130][1131]
以与实施例40中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝425.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h).
[1132]
实施例317.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1133][1134]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝441.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[1135]
实施例318.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1136][1137]
以与实施例44中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝516.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.54(s,2h),3.21(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.33(s,6h).
[1138]
实施例319.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1139][1140]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝486.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.31(s,1h),8.43(s,1h),7.73(s,1h),7.63(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.95(s,1h),3.55(s,2h),3.42(s,6h),2.85(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h).
[1141]
实施例320.3-((7-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1142][1143]
以与实施例48中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标化合物。ms(esi):m/z＝490.15[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h).
[1144]
实施例321.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1145][1146]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝420.49[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(m,1h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.41(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1147]
实施例322.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1148][1149]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(m,1h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1150]
实施例323.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-n-甲基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1151]
[1152]
以与实施例73中所述类似的方式，制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝464.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(m,1h),3.21(d,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1153]
实施例324.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-甲氧基苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1154][1155]
以与实施例5中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.03(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.60(d,j＝7.5hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.86(s,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1156]
实施例325.5-((2-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1157][1158]
以与实施例6中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝445.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.36(s,1h),9.31(s,1h),8.47(s,1h),7.81(s,1h),7.70(d,j＝7.5hz,1h),7.50(s,1h),7.44
–
7.37(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.77(t,j＝5.7hz,2h),2.59(d,j＝5.2hz,2h),2.26(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1159]
实施例326.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1160][1161]
以与实施例7中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝459.53[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,
j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1162]
实施例327.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1163][1164]
以与实施例13中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝499.56[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),3.51(m,1h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.45(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1165]
实施例328.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1166][1167]
以与实施例15中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.57[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(m,1h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1168]
实施例329.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1169][1170]
以与实施例19中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝504.61[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(m,1h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.41(s,3h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1171]
实施例330.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,
2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1172][1173]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝506.48[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(m,1h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.41(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1174]
实施例331.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1175][1176]
以与实施例27中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝568.51[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1177]
实施例332.5-((3-氰基苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1178][1179]
以与实施例28中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝445.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1180]
实施例333.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1181][1182]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.42(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1183]
实施例334.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1184][1185]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝498.57[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(m,1h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1186]
实施例335.5-环己基氨基-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1187][1188]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝426.54[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1189]
实施例336.3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((3-甲基吡啶-2-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1190][1191]
以与实施例40中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝435.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(m,1h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1192]
实施例337.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1193][1194]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝451.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(m,1h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1195]
实施例338.5-((3-(二甲基磷酰)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1196][1197]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝497.51[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(m,1h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),1.35(d,j＝6.2hz,3h).
[1198]
实施例339.3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1199][1200]
以与实施例1中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝392.44[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.1(s,1h).
[1201]
实施例340.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1202][1203]
以与实施例2中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.1(s,1h).
[1204]
实施例341.3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(甲氧基甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1205][1206]
以与实施例3中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝436.49[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.03(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.63(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.25(m,2h),7.17
–
7.05(m,1h),6.83(s,1h),4.83(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),3.28(s,2h)2.85(t,j＝5.4hz,2h),2.83(d,2h),2.26(s,1h).
[1207]
实施例342.5-((2-(氰甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1208][1209]
以与实施例7中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝431.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),4.3(s,2h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.1hz,2h)2.74(d,2h),2.43(s,1h).
[1210]
实施例343.3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1211][1212]
以与实施例15中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,1h).
[1213]
实施例344.3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(四氢-2h-吡喃-2-基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1214][1215]
以与实施例19中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝476.55[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.22(s,1h),8.47(s,1h),7.74(s,1h),7.61(d,j＝7.7hz,1h),7.42(s,1h),7.34
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.12(m,1h),6.96(s,1h),4.88(s,1h),3.83(s,3h),3.59-3.56(t,j＝5.1hz,2h),3.52(s,2h),2.82(t,j＝5.4hz,2h),2.72(d,2h),2.21(s,1h),2.01(m,2h),1.75(t,j＝4.1hz,2h),1.54(t,j＝4.2hz,2h).
[1216]
实施例345.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1217][1218]
以与实施例26中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.42[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.21(s,1h).
[1219]
实施例346.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1220][1221]
以与实施例27中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝440.45[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h).
[1222]
实施例347.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1223][1224]
以与实施例34中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.22(s,1h).
[1225]
实施例348.3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1226][1227]
以与实施例38中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝470.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.22(s,1h).
[1228]
实施例349.5-环己基氨基-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1229][1230]
以与实施例39中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝398.44[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,1h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[1231]
实施例350.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1232][1233]
以与实施例42中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝423.25[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1234]
实施例351.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1235][1236]
以与实施例48中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝472.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1237]
实施例352.5-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)-3-((7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1238][1239]
以与实施例47中所述类似的方式，使用7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝468.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.12(s,1h).
[1240]
实施例353.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1241][1242]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝394.45[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.1(s,1h).
[1243]
实施例354.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1244][1245]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝424.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.1(s,1h).
[1246]
实施例355.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1247][1248]
以与实施例15中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝452.53[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,1h).
[1249]
实施例356.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1250][1251]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝480.44[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.21(s,1h).
[1252]
实施例357.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1253][1254]
以与实施例27中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝442.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h).
[1255]
实施例358.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1256][1257]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝424.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.22(s,1h).
[1258]
实施例359.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1259][1260]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝472.53[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.22(s,1h).
[1261]
实施例360.5-环己基氨基-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1262][1263]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝400.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,1h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[1264]
实施例361.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1265][1266]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝425.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1267]
实施例362.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1268][1269]
以与实施例48中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝474.48[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1270]
实施例363.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基-1,1-d2)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1271][1272]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝470.48[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.12(s,1h).
[1273]
实施例364.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1274][1275]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝392.44[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.84(t,j＝5.2hz,2h),2.73(d,2h),2.1(s,1h).
[1276]
实施例365.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1277][1278]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.45[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.1(s,1h).
[1279]
实施例366.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1280][1281]
以与实施例15中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.81(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.42(s,3h),2.08(s,1h).
[1282]
实施例367.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1283][1284]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.42[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.88(t,j＝5.4hz,2h),2.75(d,2h),2.21(s,1h).
[1285]
实施例368.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1286][1287]
以与实施例27中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝440.45[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h).
[1288]
实施例369.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1289][1290]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备
得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.71(d,2h),2.22(s,1h).
[1291]
实施例370.3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1292][1293]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝470.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.22(s,1h).
[1294]
实施例371.5-环己基氨基-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1295][1296]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝398.48[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.43(s,1h),1.60
–
1.38(m,5h),1.38
–
1.27(m,1h).
[1297]
实施例372.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1298][1299]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝423.45[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1300]
实施例373.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1301][1302]
以与实施例48中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝472.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.23(s,1h).
[1303]
实施例374.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1304][1305]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝468.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.84(t,j＝5.4hz,2h),2.74(d,2h),2.12(s,1h).
[1306]
实施例375.3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1307][1308]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝420.49[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.73(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1309]
实施例376.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四
氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1310][1311]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1312]
实施例377.3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(1-甲氧基乙基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1313][1314]
以与实施例15中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.57[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.31(s,1h),9.21(s,1h),8.41(s,1h),7.71(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.19
–
7.11(m,1h),6.91(s,1h),4.69-4.61(m,1h),3.82(s,3h),3.52(s,2h),3.18(s,3h),2.08(s,3h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1315]
实施例378.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1316][1317]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝506.48[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),3.51(s,2h),2.75(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1318]
实施例379.5-((2-氟-6-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1319][1320]
以与实施例27中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝468.51[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1321]
实施例380.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1322][1323]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1,1-d
2-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),3.54(s,2h),2.71(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1324]
实施例381.3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(甲磺酰基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1325][1326]
以与实施例38中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝498.57[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,3h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1327]
实施例382.5-环己基氨基-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1328][1329]
以与实施例39中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝426.54[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.01(s,1h),8.47(s,1h),7.82(s,1h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.60
–
1.44(m,5h),1.4(s,6h),1.38
–
1.27(m,1h).
[1330]
实施例383.5-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1331][1332]
以与实施例42中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝451.50[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.85(s,1h),5.19(t,j＝5.1hz,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1333]
实施例384.5-((2-((二氟甲氧基)甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1334][1335]
以与实施例48中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝500.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.03(s,1h),8.44(s,1h),7.81(s,1h),7.60(d,j＝7.3hz,1h),7.40(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.17
–
7.08(m,1h),6.96(s,1h),6.85(s,1h),3.77(s,3h),3.50(s,2h),2.87(s,2h),2.74(d,2h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1336]
实施例385.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1337][1338]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-甲氧基-4,4-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝496.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.74(d,2h),2.42(s,3h),2.21(s,1h),1.4(s,6h).
[1339]
实施例386.3-((6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(苯氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1340][1341]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝434.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),3.51(s,2h),2.73(s,2h),2.41(s,3h),1.4(s,6h).
[1342]
实施例387.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1343][1344]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝464.54[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(s,2h),2.74(s,2h),2.42(s,3h),1.4(s,6h).
[1345]
实施例388.5-((2-(二甲基磷酰)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1346][1347]
以与实施例47中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2,4,4-三甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝510.55[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.34(s,1h),9.24(s,1h),8.44(s,1h),7.74(s,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.44(s,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.18
–
7.14(m,1h),6.94(s,1h),3.84(s,3h),3.54(s,2h),3.21(s,6h),2.74(s,2h),2.42(s,3h),1.4(s,6h).
[1348]
实施例389.3-((6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-基)氨基)-5-苯氨基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1349][1350]
以与实施例1中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝392.44[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.42(s,1h),9.12(s,1h),8.43(s,1h),7.83(s,1h),7.61(d,j＝7.3hz,1h),7.42(s,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.18
–
7.06(m,1h),6.82(s,1h),3.72(s,3h),2.81(s,2h),2.73(s,2h),2.41(s,3h).
[1351]
实施例390.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1352][1353]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),2.85(s,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[1354]
实施例391.3-((6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-基)氨基)-5-((2-氨磺酰苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1355][1356]
以与实施例13中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝471.51[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.32(s,1h),9.22(s,1h),8.42(s,1h),7.72(s,1h),7.62(d,j＝7.4hz,1h),7.52(s,2h),7.42(s,1h),7.32
–
7.22(m,2h),7.18
–
7.11(m,1h),6.92(s,1h),3.82(s,3h),2.81(s,2h),2.71(s,2h),2.45(s,3h).
[1357]
实施例392.5-((2-氟-6-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1358][1359]
以与实施例26中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝478.42[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.44(s,1h),9.11(s,1h),8.57(s,1h),7.72(s,1h),7.45(s,1h),7.31
–
7.21(m,2h),7.16
–
7.08(m,1h),6.86(s,1h),3.78(s,3h),2.88(s,2h),2.75(s,2h),2.41(s,3h).
[1360]
实施例393.5-((3-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1361][1362]
以与实施例34中所述类似的方式，使用6-甲氧基-2-甲基异吲哚-5-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.46[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.41(s,1h),9.01(s,1h),8.41(s,1h),7.81(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.41(s,1h),7.31
–
7.21(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.81(s,1h),5.51(t,1h),5.18(t,j＝5.2hz,1h),4.61(s,2h),3.74(s,3h),2.84(s,2h),2.71(s,2h),2.42(s,3h).
[1363]
实施例394.5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-3-((8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮杂-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1364][1365]
以与实施例2中所述类似的方式，使用8-甲氧基-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-苯并[d]氮杂-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),3.51(m,4h),2.85(m,4h),2.42(s,3h).
[1366]
实施例395.3-((2-(二甲氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-5-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1367][1368]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-甲氧基-n2，n
2-二甲基-2,3-二氢-1h-茚-2,5-二胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝450.52[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.71(s,3h),2.85(s,2h),2.74(d,2h),2.52(m,1h),2.42(s,6h).
[1369]
实施例396.3-((6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-((2-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1370][1371]
以与实施例2中所述类似的方式，使用6-氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝440.90[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.43(s,1h),9.11(s,1h),8.42(s,1h),7.82(s,1h),7.61(d,j＝7.1hz,1h),7.43(s,1h),7.33
–
7.26(m,2h),7.18
–
7.05(m,1h),6.81(s,1h),5.15(t,j＝5.5hz,1h),4.61(d,2h),3.51(s,2h),2.85(t,j＝5.1hz,2h),2.74(d,2h),2.42(s,3h).
[1372]
实施例397.5-(3-(二甲基磷酰基)-1h-吲哚-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1373][1374]
以与实施例1中所述类似的方式，使用(1h-吲哚-3-基)二甲基氧化膦制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝506.52[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,cd3od):δ8.65(s,1h),8.22(d,j＝4.8hz,1h),7.91-7.94(m,1h),7.86-7.88(m,1h),7.35-7.40(m,2h),6.83(s,1h),3.9l(s,3h),3.59(s,2h),2.90-2.97(m,4h),2.54(s,3h),1.95(s,3h),1.92(s,3h).
[1375]
实施例398.1-(6-氨甲酰-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)-n，n-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺
[1376][1377]
以与实施例1中所述类似的方式，使用n,n-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝501.56[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,cd3od):δ8.65(s,1h),8.22(d,j＝4.8hz,1h),7.91-7.94(m,1h),7.86-7.88(m,1h),7.35-7.40(m,2h),6.83(s,1h),3.9l(s,3h),3.59(s,2h),3.22(s,6h),3.05-3.01(m,4h),2.63(s,3h).
[1378]
实施例399.5-(3-氟-1h-吲哚-1-基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1379][1380]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-氟-1h-吲哚制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝448.47[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.79(s,1h),8.63(s,1h),8.42(s,1h),7.99(s,1h)，7.91(d,j＝2.4hz,1h),7.8(d,j＝6.8hz,lh),7.64(dd,j＝6.0,2.4hz,1h),7.33-7.17(m,2h),6.73(d,j＝55,.3hz,1h),3.96-3.68(m,3h),3.33(s,2h),2.79(t,j＝5.6hz,2h),2.55(t,j＝5.9hz,2h),2.30(s,3h).
[1381]
实施例400.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(3-(甲基磺酰基)-1h-吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1382]
[1383]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-(甲磺酰基)-1h吲哚制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝508.56[m+h]
+
。nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.00(s,1h),8.74(s,1h),8.42(s,1h),8.32(s,1h),7.99(s,1h),7.94-7.85(m,1h),7.79-7.72(m,1h),7.41(dd,j＝6.l,3.1hz,2h),7.33(s,1h),6.79(s,1h),3.79(s,3h),3.34(s,2h),3.30(s,3h),2.77(d,j＝5.8hz,2h),2.54(d,j＝5.7hz,2h),2.30(s,3h).
[1384]
实施例401.5-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1385][1386]
以与实施例1中所述类似的方式，使用1h-苯并[d]咪唑制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝431.47[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cd3od):δ8.79(s,1h),8.69(s,1h),8.03(s,1h),7.85-7.88(m,1h),7.78-7.81(m,1h),7.41-7.44(m,2h),6.91(s,1h),4.06(s,2h),3.93(s,3h),3.38(t,j＝6.8hz,2h),3.12(t,j＝6.8hz,2h),2.87(s,3h).
[1387]
实施例402.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(3-氨磺酰-1h-吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1388][1389]
以与实施例1中所述类似的方式，使用1h-吲哚-3-磺酰胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝509.56[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝20.3hz,1h),8.47(s,1h),8.32(s,1h),7.99(s,1h),7.96(s,1h),7.71(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),7.53(dd,j＝6.1,3.1hz,1h),7.16(s,2h),7.12(dd,j＝6.8,3.7hz,3h),6.56(s,1h),3.55(s,3h),3.24(s,2h),2.54(s,2h),2.31(d,j＝5.7hz,2h),2.07(d,j＝14.9hz,3h).
[1390]
实施例403.(1-(6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)-1h-吲哚-3-基)二甲基氧化膦
[1391][1392]
以与实施例49中所述类似的方式，使用(1h-吲哚-3-基)二甲基氧化膦制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝497.94[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,cd3od):δ8.65(s,1h),8.22(d,j＝4.8hz,1h),7.91-7.94(m,1h),7.86-7.88(m,1h),7.35-7.40(m,2h),6.83(s,1h),3.9l(s,3h),3.59(s,2h),2.90-2.97(m,4h),2.54(s,3h),1.95(s,3h),1.92(s,3h).
[1393]
实施例404.1-(6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)-n，n-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺
[1394][1395]
以与实施例49中所述类似的方式，使用n,n-二甲基-1h-吲哚-3-甲酰胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝492.98[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,cd3od):δ8.65(s,1h),8.22(d,j＝4.8hz,1h),7.91-7.94(m,1h),7.86-7.88(m,1h),7.35-7.40(m,2h),6.83(s,1h),3.9l(s,3h),3.59(s,2h),3.22(s,6h),3.05-3.01(m,4h),2.63(s,3h).
[1396]
实施例405.n-(6-氯-5-(3-氟-1h-吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1397][1398]
以与实施例49中所述类似的方式，使用3-氟-1h-吲哚制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝439.89[m+h]
+
。1h-nmr 1
h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.79(s,1h),8.63(s,1h),7.91(d,j＝2.4hz,1h),7.8(d,j＝6.8hz,lh),7.64(dd,j＝6.0,2.4hz,1h),7.33-7.17(m,2h),6.73(d,j＝55,.3hz,1h),3.96-3.68(m,3h),3.33(s,2h),2.79(t,j＝5.6hz,2h),2.55(t,j＝5.9hz,2h),2.30(s,3h).
[1399]
实施例406.n-(5-氯-4-(3-(甲磺酰基)-1h-吲哚-1-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1400][1401]
以与实施例49中所述类似的方式，使用3-(甲磺酰基)-1h吲哚制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝499.00[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝20.3hz,1h),8.47(s,1h),7.96(s,1h),7.71(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),7.53(dd,j＝6.1,3.1hz,1h),7.16(s,2h),7.12(dd,j＝6.8,3.7hz,3h),6.56(s,1h),3.55(s,3h),3.24(s,2h),2.54(s,2h),2.31(d,j＝5.7hz,2h),2.07(d,j＝14.9hz,3h).
[1402]
实施例407.n-(5-(1h-苯并[d]咪唑-1-基)-6-氯-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1403][1404]
以与实施例49中所述类似的方式，使用1h-苯并[d]咪唑制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝422.89[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,cd3od):δ8.79(s,1h),8.69(s,1h),8.03(s,1h),7.85-7.88(m,1h),7.78-7.81(m,1h),7.41-7.44(m,2h),6.91(s,1h),4.06(s,2h),3.93(s,3h),3.38(t,j＝6.8hz,2h),3.12(t,j＝6.8hz,2h),2.87(s,3h).
[1405]
实施例408.1-(6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)-1h-吲哚-3-磺酰胺
[1406][1407]
以与实施例49中所述类似的方式使用1h-吲哚-3-磺酰胺制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝500.97[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.69(d,j＝20.3hz,1h),8.47(s,1h),7.96(s,1h),7.71(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),7.53(dd,j＝6.1,3.1hz,1h),7.16(s,2h),7.12(dd,j＝6.8,3.7hz,3h),6.56(s,1h),3.55(s,3h),3.24(s,2h),2.54(s,2h),2.31(d,j＝5.7hz,2h),2.07(d,j＝14.9hz,3h).
[1408]
实施例409.5-(3-(二甲基磷酰基)吲哚-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1409][1410]
以与实施例1中所述类似的方式，使用吲哚啉-3-基二甲基氧化膦制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝508.53[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.30(s,1h),8.02(s,1h),7.99(s,1h),7.59(s,1h),7.37(d,j＝7.4hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.99(t,j＝7.5hz,1h),6.74(s,1h),4.70-4.48(m,1h),4.35(ddd,j＝18.3,11.1,3.6hz,1h),3.85(d,j＝9.9hz,1h),3.84-3.67(m,3h),3.27-3.15(m,2h),2.76(t,j＝5.6hz,2h),2.55(d,j＝5.7hz,1h),2.29(s,3h),1.31(dt,j＝33.1,16.5hz,6h).
[1411]
实施例410.5-(3-(羟甲基)吲哚-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1412][1413]
以与实施例1中所述类似的方式，使用吲哚啉-3-甲醇制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝462.53[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.32(s,1h),8.28(s,1h),8.16(s,1h),7.99(s,1h),7.70(d,j＝4.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.3hz,1h),7.18(t,j＝7.7hz,1h),6.98(t,j＝7.3hz,1h),6.93(s,1h),4.38-4.33(m,1h),4.26(s,1h),4.16(s,2h),3.82(s,3h),3.66(d,j＝5.6hz,2h),3.54-3.38(m,2h),3.30(s,1h),3.14-2.95(m,2h),2.92(d,j＝3.6hz,3h).
[1414]
实施例411.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(3-(甲磺酰基)吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1415][1416]
以与实施例1中所述类似的方式，使用3-甲磺酰基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝510.59[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.31(s,1h),8.30(s,1h),8.01(s,1h),7.91(s,1h),7.51(s,1h),7.31(d,j＝7.1hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),7.11(t,j＝7.7hz,1h),6.91(t,j＝7.5hz,1h),6.71(s,1h),4.70-4.48(m,1h),4.35(ddd,j＝18.3,11.1,3.6hz,1h),3.85(d,j＝9.9hz,1h),3.84-3.67(m,3h),3.27-3.15(m,2h),2.76(t,j＝5.6hz,2h),2.55(d,j＝5.7hz,1h),2.29(s,3h),1.31(s,3h).
[1417]
实施例412.3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-5-(4-甲氧基吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1418][1419]
以与实施例1中所述类似的方式，4-甲氧基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝462.53[m+h]
+
。(400mhz,dmso-d6)δ8.32(s,1h),8.23(s,1h),7.99(s,1h),7.93(s,1h),7.56(s,1h),7.02(dd,j＝19.1,8.0hz,2h),6.74(s,1h),6.6l(d,j＝8.0hz,1h),4.27(t,j＝8.3hz,2h),3.80(s,3h),3.78(s,3h),3.27(s,2h),3.01(t,j＝8.2hz,2h),2.77(t,j＝5.6hz,2h),2.55(t,j＝5.8hz,2h),2.31(s,3h).
[1420]
实施例413.5-(5-(二氟甲基)吲哚-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
[1421][1422]
以与实施例1中所述类似的方式，使用5-二氟甲基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝482.51[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso-d.)δ8.29(s,1h),8.23(s,1h),8.04(s,1h),7.99(s,1h),7.55(s,1h),7.49-7.39(m,2h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),6.95(t,j＝56.3hz,1h),6.76(s,1h),4.31(t,j＝8.3hz,2h),3.79(s,3h),3.27(s,2h),3.19(t,j＝8.2hz,2h),2.78(s,2h),2.56(br,2h),2.31(s,3h).
[1423]
实施例414.(1-(6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)吲哚-3-基)二甲基氧化膦
[1424][1425]
以与实施例49中所述类似的方式，使用吲哚啉-3-基二甲基氧化膦制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝499.95[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.02(s,1h),7.59(s,1h),7.37(d,j＝7.4hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.16(t,j＝7.7hz,1h),6.99(t,j＝7.5hz,1h),6.74(s,1h),4.70-4.48(m,1h),4.35(ddd,j＝18.3,11.1,3.6hz,1h),3.85(d,j＝9.9hz,1h),3.84-3.67(m,3h),3.27-3.15(m,2h),2.76(t,j＝5.6hz,2h),2.55(d,j＝5.7hz,1h),2.29(s,3h),1.31(dt,j＝33.1,16.5hz,6h).
[1426]
实施例415.(1-(6-氯-3-((6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)氨基)-1,2,4-三嗪-5-基)吲哚-3-基)甲醇
[1427][1428]
以与实施例49中所述类似的方式，使用吲哚啉-3-甲醇制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝453.94[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),8.28(s,1h),8.16(s,1h),7.70(d,j＝4.0hz,1h),7.41(d,j＝8.0hz,1h),7.31(d,j＝7.3hz,1h),7.18(t,j＝7.7hz,1h),6.98(t,j＝7.3hz,1h),6.93(s,1h),4.38-4.33(m,1h),4.26(s,1h),4.16(s,2h),3.82(s,3h),3.66(d,j＝5.6hz,2h),3.54-3.38(m,2h),3.30(s,1h),3.14-2.95(m,2h),2.92(d,j＝3.6hz,3h).
[1429]
实施例416.n-(6-氯-5-(3-(甲磺酰基)吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1430][1431]
以与实施例49中所述类似的方式，使用3-甲磺酰基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝502.00[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.30(s,1h),8.01(s,1h),7.51(s,1h),7.31(d,j＝7.1hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),7.11(t,j＝7.7hz,1h),6.91(t,j＝7.5hz,1h),6.71(s,1h),4.70-4.48(m,1h),4.35(ddd,j＝18.3,11.1,3.6hz,1h),3.85(d,j＝9.9hz,1h),3.84-3.67(m,3h),3.27-3.15(m,2h),2.76(t,j＝5.6hz,2h),2.55(d,j＝5.7hz,1h),2.29(s,3h),1.31(s,3h).
[1432]
实施例417.n-(6-氯-5-(4-甲氧基吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1433][1434]
以与实施例49中所述类似的方式，4-甲氧基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝453.94[m+h]
+
。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.93(s,1h),7.56(s,1h),7.02(dd,j＝19.1,8.0hz,2h),6.74(s,1h),6.6l(d,j＝8.0hz,1h),4.27(t,j＝8.3hz,2h),3.80(s,3h),3.78(s,3h),3.27(s,2h),3.01(t,j＝8.2hz,2h),2.77(t,j＝5.6hz,2h),2.55(t,j＝5.8hz,2h),2.31(s,3h).
[1435]
实施例418.n-(6-氯-5-(5-(二氟甲基)吲哚-1-基)-1,2,4-三嗪-3-基)-6-甲氧基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-胺
[1436][1437]
以与实施例49中所述类似的方式，使用5-二氟甲基吲哚啉制备得到目标产物。ms(esi):m/z＝473.92[m+h]
+
。1h nmr(500mhz,dmso-d.)δ8.23(s,1h),8.04(s,1h),7.55(s,1h),7.49-7.39(m,2h),7.29(d,j＝8.2hz,1h),6.95(t,j＝56.3hz,1h),6.76(s,1h),4.31(t,j＝8.3hz,2h),3.79(s,3h),3.27(s,2h),3.19(t,j＝8.2hz,2h),2.78(s,2h),2.56(br,2h),2.31(s,3h).
[1438]
实施例419：hpk1 adp-glo酶学活性测试
[1439]
制备酶活测试缓冲液包含40mm tris,ph7.5；20mm mgc12；0.1mg/ml bsa；50um dtt。化合物用纯dmso溶解，母液浓度为10mm。化合物dmso溶液从100um起，连续做三倍梯度稀释，共计11个浓度，稀释的化合物用酶活测试缓冲液以1:20稀释好，取1ul加入工作孔，每个浓度两复孔。阴性对照孔和阳性对照孔都加入1ul以1:20稀释的dmso溶液。制备2.5
×
底
物/atp工作液为包含45um atp的酶活测试缓冲液和0.25ug/ul mbp蛋白，每个工作孔中加入2.5
×
底物/atp工作液2ul。制备2.5
×
酶反应工作液为包含0.5ng/ul hpk1重组蛋白(signalchem，货号m23-11g-10)的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2.5
×
酶反应工作液2ul，阴性对照孔仅加入酶活测试缓冲液2ul。贴好封板膜并离心，将其置于室温反应30分钟，反应结束后每孔加入adp-glo试剂(promega,货号v1901)5ul于室温继续反应40分钟，加入激酶检测试剂(promega,货号v1901)10ul于室温反应20分钟后测定最终发光信号。
[1440]
分别计算阳性孔和阴性孔平均值，作为阳性对照值(signal
pos
)和阴性对照值(signal
neg
)。将工作孔信号值(signal
test
)按照公式inhibition rate＝(signal
pos-signal
test
)/(signal
pos-signal
neg
)
×
100％计算其抑制率。计算出的抑制率在graphpad prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，并计算ic50值。
[1441]
实施例420：glk adp-glo酶学活性测试
[1442]
制备酶活测试缓冲液包含40mm tris,ph7.5；20mm mgc12；0.1mg/ml bsa；50um dtt。化合物用纯dmso溶解，母液浓度为10mm。化合物dmso溶液从100um起，连续做三倍梯度稀释，共计11个浓度，稀释的化合物用酶活测试缓冲液以1:20稀释好，取1ul加入工作孔，每个浓度两复孔。阴性对照孔和阳性对照孔都加入1ul以1:20稀释的dmso溶液。制备2.5
×
底物/atp工作液为包含105um atp的酶活测试缓冲液和0.5ug/ul pka底物多肽，每个工作孔中加入2.5
×
底物/atp工作液2ul。制备2.5
×
酶反应工作液包含2.5ng/ul glk重组蛋白(signalchem,货号m25-11g-10)的酶活测试缓冲液，每个工作孔中加入2.5
×
酶反应工作液2ul，阴性对照孔只加入酶活测试缓冲液2ul。贴好封板膜并离心，将其置于室温反应1小时，反应结束后每孔加入adp-glo试剂(promega,货号v1901)5ul于室温反应40分钟，随后加入激酶检测试剂(promega,货号v1901)10ul于室温反应20分钟，测定最终发光信号。
[1443]
分别计算阳性孔和阴性孔平均值，作为阳性对照值(signal
pos
)和阴性对照值(signal
neg
)。将工作孔信号值(signal
test
)按照公式inhibition rate＝(signal
pos-signal
test
)/(signal
pos-signal
neg
)
×
100％计算其抑制率。计算出的抑制率在graphpad prism软件中按非线性拟合绘制浓度-抑制率曲线，并计算ic50值。实验结果见下表:
[1444]
表1 hpk1、glk酶活测试实验结果
[1445]
[1446]
[1447]
[1448][1449]
其中，a表示ic
50
值≤50nm；b表示50nm≤ic
50
值≤500nm；c表示500nm≤ic
50
值≤10um。