17α-羟基甾体化合物的合成方法与流程

本发明涉及化学合成，尤其是涉及一种17α-羟基甾体化合物的合成方法。

背景技术：

1、17α-羟基孕酮等17α-羟基甾体化合物是其他甾体类药物合成的重要中间体，可用于合成多种孕激素(如安宫黄体酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等)和皮质激素(如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙等)，市场前景广阔。

2、目前报道17α-羟基甾体化合物的合成路线主要包括如下方法：

3、(1)以薯蓣皂素为原料制备17α-羟基黄体酮：皂素从植物中提取，经开环、氧化、水解、再经环氧化、奥式氧化、上溴、脱溴等多步反应制得17α-羟基黄体酮。该路线步骤长、收率低、成本高，并且薯蓣植物资源日渐枯竭，薯蓣皂素提取工艺复杂、成本较高，因此该路线正在逐步被取代，反应路线如下：

4、

5、(2)以雄烯二酮(4-ad)为原料制备17α-羟基黄体酮：

6、专利cn10340305a报道了以4-ad为原料经c3位羰基选择性保护，c17位wittg反应选择性氧化17,20双键，再经氧化反应制得17-羟基黄体酮。该路线使用大量磷叶立德试剂，价格昂贵，氧化剂oxone，后处理麻烦，大量废固很难处理，而且具有反应收率低、氧化选择性差的缺点，不适合工业化生产。

7、

8、专利cn106317154a报道了以4-ad为原料经炔化、硝化、转位、羰基化4步反应，以炔化反应引入侧链，通过转位将17β转化为17α制得17α-羟基黄体酮。该路线用到乙炔气体、醋酸酐、硝酸等危险试剂，反应收率低，制备难度较大，不宜工业化生产。

9、

10、专利cn103910775a报道了以4-ad为原料经氰基加成，c3位羰基保护，c17位羟基保护，再经水解反应制备17α-羟基黄体酮。该路线使用了剧毒品丙酮氰醇和格氏试剂，操作危险繁琐，不宜工业化生产。

11、

12、(3)以11α-羟基黄体酮为原料制备17α-羟基甾体化合物：文献synthesis of newsteroidal inhibitors of p-glycoprotein-mediated multidrug resistance andbiological evaluation on k562/r7 erythroleukemia cells报道以11α-羟基黄体酮为原料经c3位羰基、c11位羟基、c20位羰基保护，水解，氧化，再水解反应制备得到11α,17α-羟基黄体酮。该路线在氧化反应中使用氢化钠，且需要不断通入氧气，反应收率低，危险系数大，不宜工业化生产。

13、

14、以上17α-羟基甾体化合物的合成路线都存在一定缺陷，例如使用剧毒、昂贵、不稳定特殊试剂，制备过程中危险系数高，反应条件苛刻，收率低，不符合绿色化学理念，在规模化工业生产上受到限制。

15、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的主要目的在于提供一种17α-羟基甾体化合物的合成方法，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

2、本发明提供了一种17α-羟基甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：

3、b)将碱试剂、还原试剂加入有机溶剂2中，制成反应原料液2，将含化合物ⅱ的溶液、反应原料液2及含氧气体分别各自以一定的流速通入连续流反应器反应，得到化合物ⅲ；反应式如下：

4、

5、其中化合物ⅱ及化合物ⅲ结构式中所示的r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择，且：

6、r1＝oh或h；

7、r2＝卤素或h，卤素为f、cl或br；

8、r3＝ch2r6，r6＝h、oh、卤素或ocor7，r7为六个碳以内的烷基；

9、r4＝h或ch3；

10、r5＝六个碳以内的烷基；

11、虚线为单键或双键。

12、本发明使用康宁微通道反应器，型号：康宁微通道g1反应器，材质：碳化硅材质。微通道反应器包含多个反应模块，每个反应模块的体积约为8.2ml。可以根据反应进程来选择反应模块的具体模块数。

13、进一步的，所述步骤(b)中，所述碱试剂选自叔丁醇钾、叔丁醇钠或乙醇钠中的一种或几种的组合；所述还原剂选自亚硫酸钠、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂2选自四氢呋喃或dmf。

14、进一步的，所述步骤(b)中，所述化合物ⅱ与碱试剂的摩尔比为1：(0.2-1.2)；所述化合物ⅱ与还原试剂的摩尔比为1：(0.5-1.5)。

15、进一步的，所述步骤(b)中，所述含化合物ⅱ的溶液的流速为38.6-76.0g/min；所述反应原料液2的流速为3.8-41.5g/min；所述氧气流速为80-150ml/min。

16、进一步的，所述化合物ii的制备方法包括如下步骤：将化合物ⅰ、催化剂加入有机溶剂1中，制成反应原料液1，将醚化试剂和所述反应原料液1反应，得到化合物ⅱ。

17、进一步的，所述化合物ii的制备方法包括如下步骤：

18、(a)将化合物ⅰ、催化剂加入有机溶剂1中，制成反应原料液1，将醚化试剂和所述反应原料液1分别各自以一定的流速通入连续流反应器反应，得到含化合物ⅱ的溶液；反应式如下：

19、

20、其中化合物ⅰ及化合物ⅱ结构式中所示的r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择，且：

21、r1＝oh或h；

22、r2＝卤素或h，卤素为f、cl或br；

23、r3＝ch2r6，r6＝h、oh、卤素或ocor7，r7为六个碳以内的烷基；

24、r4＝h或ch3；

25、r5＝六个碳以内的烷基；

26、虚线为单键或双键。

27、进一步的，所述步骤(a)中，所述催化剂选自对甲苯磺酸和/或吡啶氢溴酸盐；所述醚化试剂选自原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯或原甲酸三甲酯中的一种或几种的组合；所述有机溶剂1选自四氢呋喃或dmf。

28、进一步的，所述步骤(a)中，所述化合物ⅰ与催化剂的摩尔比为1：(0.05-0.1)；所述化合物ⅰ与醚化试剂的摩尔比为1：(0.5-1.3)。

29、进一步的，所述步骤(a)中，所述反应原料液1的流速为35.0-75.0g/min；所述醚化试剂的流速为1.0-3.6g/min。

30、进一步的，17α-羟基甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：

31、(a)将化合物ⅰ、催化剂加入有机溶剂1中，制成反应原料液1，将醚化试剂和所述反应原料液1分别各自以一定的流速通入连续流反应器反应，得到含化合物ⅱ的溶液；

32、(b)将碱试剂、还原试剂加入有机溶剂2中，制成反应原料液2，将步骤(a)中所述含化合物ⅱ的溶液、反应原料液2及含氧气体分别各自以一定的流速通入连续流反应器反应，得到化合物ⅲ；反应式如下：

33、

34、其中化合物ⅰ、化合物ⅱ及化合物ⅲ结构式中所示的r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择，且：

35、r1＝oh或h；

36、r2＝cl或h；

37、r3＝ch2r6，r6＝h或ocor7，r7为三个碳以内的烷基；

38、r4＝h或ch3；

39、r5＝三个碳以内的烷基；

40、虚线为单键或双键。

41、进一步的，17α-羟基甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：

42、(a)将化合物ⅰ、催化剂加入有机溶剂1中，制成反应原料液1，将醚化试剂和所述反应原料液1分别各自以一定的流速通入连续流反应器1若干个串联的反应模块中反应，得到含化合物ⅱ的溶液；

43、(b)将碱试剂、还原试剂加入有机溶剂2中，制成反应原料液2，将步骤(a)中所述含化合物ⅱ的溶液、反应原料液2及含氧气体分别各自以一定的流速通入连续流反应器2若干个串联的反应模块中反应，流出的反应液在酸性条件下脱保护，得到化合物ⅲ；反应式如下：

44、

45、其中化合物ⅰ、化合物ⅱ及化合物ⅲ结构式中所示的r1、r2、r3、r4、r5彼此独立地选择，且：

46、r1＝oh或h；

47、r2＝cl或h；

48、r3＝ch2r6，r6＝h或ocor7，r7为三个碳以内的烷基；

49、r4＝h或ch3；

50、r5＝三个碳以内的烷基；

51、虚线为单键或双键。

52、进一步的，所述脱保护选自盐酸、氢溴酸或硫酸。

53、进一步的，所述化合物ⅲ为17α-羟基黄体酮。

54、进一步的，所述连续流反应器1的每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为5℃-15℃；所述连续流反应器2的每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为0℃-20℃。

55、进一步的，所述连续流反应器1的每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为8℃-12℃；所述连续流反应器2的每个反应模块均设置有外部换热器，设置外部换热器的温度为5℃-10℃。

56、进一步的，所述连续流反应器1和连续流反应器2依次串联的若干个反应模块为5-25个。

57、在本发明中，所述连续流反应器1和连续流反应器2依次串联的反应模块典型但非限制性的个数例如可以为5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个。

58、进一步的，所述化合物ⅰ与催化剂的摩尔比为1：(0.06～0.08)；

59、所述化合物ⅰ与醚化试剂的摩尔比为1：(0.6-1.0)；

60、所述化合物ⅱ与碱试剂的摩尔比为1：(0.5～1.0)；

61、所述化合物ⅱ与还原试剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)。

62、进一步的，所述氧气流速为100-130ml/min。

63、进一步的，所述含氧气体为氧气或空气。

64、进一步的，所述含氧气体为氧气。

65、进一步的，步骤(b)中将碱试剂、还原试剂加入有机溶剂2中制成还原试剂质量浓度为12-30％的溶液。

66、进一步的，当所述有机溶剂1选择dmf时，每加入1g化合物ⅰ加入溶剂量为5-10ml；当所述有机溶剂1选择四氢呋喃时，每加入1g化合物ⅰ加入溶剂量为6-10ml。

67、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

68、本发明提供了一种采用微通道连续流技术合成17α-羟基黄体酮类化合物的方法，与现有釜式工艺相比，本发明使用的微通道反应器的微尺度特征使得反应器具有本质安全性，大大降低了氧气的危险系数；本发明提供的合成方法副反应少，与现有技术相比具有杂质少、纯度高的特点，减少了20位醚化物等杂质的产生；微通道反应器高效的传质传热效果，在反应过程中可以大大减少有机溶剂的用量，提高了产品收率，降低了原料成本，同时减少了三废排放量；同时，反应器的比表面积和质热传递系数远高于传统反应器，使反应在可控的连续化条件下可获得较高的产物纯度；具有产品质量好、安全保障高等特点。