二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐的制作方法

二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2020年7月17日提交的名为“zinc ascorbate glycinate co-salt”的美国申请号63/053293的优先权，该申请通过引用并入本文。
3.关于联邦政府的声明
4.资助的研究或开发
5.不适用。


背景技术：

6.本技术涉及一种新的二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐化合物，其包含等摩尔比的抗坏血酸和甘氨酸，所述抗坏血酸和甘氨酸以1:1:1的金属与配体比率(即金属：抗坏血酸盐：甘氨酸盐比率)与二价金属完全中和。
7.二价金属(例如钙、镁和锌)对人类健康很重要。钙在细胞生物化学中的重要性是众所周知的。同样众所周知的是微量矿物质(例如镁和锌)对人类健康的重要性。例如，许多研究表明，补锌可以减轻普通感冒的严重程度，并且对人体免疫系统有益
1-4
。
8.其他化合物也很重要。甘氨酸(nh
2-ch
2-cooh)被认为有助于通过在体内产生谷胱甘肽来减少氧化应激
5-7
。此外，甘氨酸被身体用来产生肌酸，肌酸是一种被证明可以增加肌肉大小、力量和能力的物质
8-10
。还研究了甘氨酸对骨骼健康、大脑功能和神经系统病况(如帕金森病和阿尔茨海默病)的有益影响
7-10
。甘氨酸是胶原蛋白的主要成分，众所周知，胶原蛋白可以促进皮肤健康、缓解关节疼痛和预防骨质流失
11-18
。其他研究还表明，甘氨酸也可能有益于睡眠质量和心理认知
19-22
。抗坏血酸(维生素c)的益处是众所周知的并且有文献记载。
9.希望提供一种可以例如通过摄取来递送甘氨酸和矿物质的化合物。


技术实现要素：

10.我们开发了一种新的共盐，它以单个水溶性剂量单位递送二价金属(例如ca
+2
、mg
+2
或zn
+2
)、抗坏血酸(维生素c)和甘氨酸，而不需要混合或组合多个组分。
11.简而言之，提供了一种二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐及其水合物。作为水合物，二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐的分子式为mc8h
11
no8·
x h2o。无水形式的共盐被认为具有以下通用结构：
12.13.因此认为锌、镁和钙抗坏血酸甘氨酸共盐具有以下结构：
[0014][0015][0016]
共盐中抗坏血酸和甘氨酸的摩尔量为1:1，金属：配体或金属：抗坏血酸：甘氨酸比率为1:1:1。
[0017]
二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐按无水计具有约8％至约21％的金属含量。
[0018]
优选地，二价金属甘氨酸共盐在干燥时为粉末形式并且含有多达约20％的水。
[0019]
用于共盐的金属来源是金属、金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐。金属的优选来源取决于所选择的金属。优选的锌来源例如是氧化锌(zno)。通过以下等式定义金属(m)来源为金属氧化物(mo)的共盐(以水性形式)：
[0020]
mo+c6h8o
6(aq)
+c2h5no
2(aq)
→
mc8h
11
no
8(aq)
+h2o
(l)
。
[0021]
用90-110％的1摩尔金属当量中和水溶液中摩尔比为1:1的柠檬酸和甘氨酸。
[0022]
将中和的溶液干燥成自由流动的粉末。
附图说明
[0023]
图1和2分别是双甘氨酸锌和抗坏血酸锌的红外光谱(ft-ir)谱图；
[0024]
图3是双甘氨酸锌和抗坏血酸锌的“组分干混合物”的ft-ir光谱；
[0025]
图4和5分别是实施例a和b的抗坏血酸甘氨酸锌共盐的ft-ir光谱；
[0026]
图6和7分别是双甘氨酸锌和抗坏血酸锌的扫描电子显微镜(sem)图像；
[0027]
图8是抗坏血酸甘氨酸锌共盐的sem图像；
[0028]
图9和10分别是双甘氨酸锌和抗坏血酸锌的x射线衍射(xrd)图谱；
[0029]
图11是“组分干混合物”的xrd图谱；
[0030]
图12和13分别是实施例a和b的抗坏血酸甘氨酸锌共盐的xrd分析；
[0031]
图14是比较抗坏血酸甘氨酸钙共盐、抗坏血酸钙、双甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物的ft-ir光谱图；
[0032]
图15a-d分别是抗坏血酸甘氨酸钙共盐、抗坏血酸钙、双甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物的xrd图谱；
[0033]
图16是比较抗坏血酸甘氨酸镁共盐、抗坏血酸镁、双甘氨酸镁以及抗坏血酸镁和双甘氨酸镁的1:1干混合物的ft-ir光谱图；和
[0034]
图17a-d分别是抗坏血酸甘氨酸镁共盐、抗坏血酸镁、双甘氨酸镁以及抗坏血酸镁和双甘氨酸镁的1:1干混合物的xrd图谱。
[0035]
相应的附图标记将贯穿于附图的几个图中使用。
具体实施方式
[0036]
以下详细描述通过示例而非限制的方式说明了要求保护的发明。该描述将清楚地使本领域技术人员能够制造和使用要求保护的发明，并描述要求保护的发明的若干实施方案、修改、变化、替代和使用，包括我们目前认为是执行要求保护的发明的最佳方式。此外，应当理解，要求保护的发明不限于其应用到在以下描述中阐述或在附图中示出的构造细节和部件布置。要求保护的发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式实践或执行。此外，应当理解，本文使用的措辞和术语是出于描述的目的，不应被视为限制性的。
[0037]
制备了新的二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐的几个实验室样品，用于证明针对金属抗坏血酸盐和金属甘氨酸盐(即抗坏血酸锌和甘氨酸锌)的组成和比较研究的问题。
[0038]
通过将无水抗坏血酸(c6h8o6)和甘氨酸(c2h5no2)以1:1摩尔比组合并用90-110％的1摩尔二价金属当量中和水性溶液来形成水性二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐。金属来源是金属、金属氧化物、金属氢氧化物或金属碳酸盐。因此，例如，对于抗坏血酸甘氨酸锌共盐，锌的来源将是锌、氧化锌、氢氧化锌或碳酸锌。制备的二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐的分子式为mc8h9no8，如下所示：
[0039][0040]
并由以下基本反应形成：
[0041][0042]
其中m是衍生自金属、氢氧化物、氧化物或碳酸盐的ca、mg或zn。
[0043]
二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐的水溶液的生产示于等式1中，并且通过干燥形成自由流动的粉末示于等式2中，其中氧化物是金属来源。
[0044]
等式1：mo+c6h8o
6(aq)
+c2h5no
2(aq)
→
mc8h
11
no
8(aq)
+h2o
(l)
[0045]
等式2：mc8h
11
no
8(aq)
→
mc8h
11
no8·
x h2o(干燥步骤)
[0046]
如已知的，以上等式2中的x值取决于在干燥步骤期间共盐的干燥程度。
[0047]
二价金属抗坏血酸甘氨酸共盐被认为具有以下通用结构：
[0048][0049]
其中m是ca、mg和zn。
[0050]
因此锌、镁和钙抗坏血酸甘氨酸共盐被认为具有以下结构：
[0051][0052]
无水共盐具有如下表i中所示的分子量和wt％金属含量。
[0053]
表i
[0054][0055]
取决于干燥程度，发现共盐通常含有0.0-20.0％之间的水。
[0056]
为了证明共盐的组成和产品优势问题，实施了经典化学方法学(测定)、红外光谱法(ft-ir)、电子显微镜法(sem)和x射线衍射法(xrd)。
[0057]
实施例：
[0058]
1.抗坏血酸甘氨酸锌共盐
[0059]
a.抗坏血酸甘氨酸锌共盐的实验室规模制备。
[0060]
制备溶解在1000g水中的包含176.12g(1mol)无水抗坏血酸和75.01g(1mol)甘氨酸的反应混合物。将混合物加热至约60-80℃。所得酸溶液用81.4g(1mol)氧化锌中和，并在约60-80℃下搅拌消化直至达到反应完全(1-4小时)。所得反应物质含有314.56g(1mol)的抗坏血酸甘氨酸锌共盐，其金属与配体(金属：抗坏血酸盐：甘氨酸)的比率为1:1:1，保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化锌和其他外来物质。将滤液干燥以产生含有抗坏血酸甘氨酸锌共盐的自由流动粉末，其金属与配体的比率为1:1:1，水分含量为0.0-20.0％。
[0061]
b.抗坏血酸甘氨酸锌共盐的中试规模制备。
[0062]
制备溶解在20kg水中的包含3.52kg(20mol)无水抗坏血酸和1.5kg(20mol)甘氨酸的反应混合物。将混合物加热至约60-80℃。所得酸溶液用1.6kg(20mol)氧化锌中和，并在约60-80℃下搅拌消化直至达到反应完全(1-4小时)。所得反应物质含有6.3kg(20mol)的抗坏血酸甘氨酸锌共盐，其金属与配体的比率为1:1:1，保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化锌和其他外来物质。将滤液干燥以产生含有抗坏血酸甘氨酸锌共盐的自由流动粉末，其金属与配体的比率为1:1:1，水分含量为0.0-20.0％。
[0063]
为了有助于组成和比较的问题，通过将0.5摩尔的甘氨酸锌与0.5摩尔的抗坏血酸锌混合来制备干混合物。该样品将进一步被称为“组分干混合物”，并且将用于帮助证明新的抗坏血酸甘氨酸锌共盐的组成。
[0064]
经典化学方法学
[0065]
制备抗坏血酸甘氨酸锌共盐实验室规模样品a和中试规模样品b的研究样品，并使用edta滴定和eriochrome black t(ebt)指示溶液分析锌含量。通过热重分析(tga)测定两种样品的水含量，从而可以计算出无水锌含量并与理论的无水镁含量进行比较。下表2中所示的样品数据显示了与抗坏血酸甘氨酸锌共盐配方一致的理论锌量。
[0066]
表2抗坏血酸甘氨酸锌共盐的锌含量、水含量和理论测定值
[0067][0068]
ft-ir光谱
[0069]
图1-4中示出的红外光谱用于证明抗坏血酸甘氨酸锌共盐对甘氨酸锌、抗坏血酸锌和上述“组分干混合物”的独特性。双甘氨酸锌(图1)在1560、1400、1050、700cm-1
的指纹区域中显示出强吸光度，在大约626和720cm-1
之间显示出强吸光度分布。
[0070]
抗坏血酸锌(图2)在1600、1500、1110和1026cm-1
的指纹区域中具有强吸光度，在大约630和760cm-1
之间具有较弱限定的吸光度分布。
[0071]“组分干混合物”(图3)在1560、1460、1126和756cm-1
的指纹区域中具有强吸光度。仔细观察它的强吸收和峰形，本领域技术人员会辨别出这确实是一种物理混合物，因为独立光谱(图1和2)的两个方面都是可见的，但彼此之间是减弱的。
[0072]
抗坏血酸甘氨酸锌共盐样品a和b的ft-ir光谱示于图4和5中。共盐在1540处的指纹区域中具有较强的但弱限定的吸光度，在1110和1030cm-1
处具有强的加宽吸光度，注意在图1-3中发现的750-1350cm-1
之间的尖锐吸光度要么已经消失要么已经大幅扩大。
[0073]
通过检查图3中的“组分干混合物”的ft-ir光谱以及图4和5中的抗坏血酸甘氨酸锌共盐，本领域技术人员会注意到它们基本上不同，这提供了有力的证据表明共盐是一种独特的实体，而不仅仅是组分的混合物。
[0074]
扫描电子显微镜下的粒子形态学
[0075]
抗坏血酸甘氨酸锌共盐的独特性质可以从三盐基柠檬酸镁和甘氨酸镁两者得到证明并与三盐基柠檬酸镁和甘氨酸镁两者进行区分。图6-8分别显示了双甘氨酸锌、抗坏血酸锌和抗坏血酸甘氨酸锌共盐的sem(扫描电子显微镜)成像。
[0076]
如图6所示，双甘氨酸锌具有高度结晶性，由许多大小和取向不同的棒状微晶组成。如图7所示的抗坏血酸锌的sem成像显示了密集堆积的多晶型结晶度。
[0077]
如图8所示的抗坏血酸甘氨酸锌共盐的sem图像展示了该产品的无定形性质。本领域技术人员还将认识到固体的多孔性质。
[0078]
缺乏在抗坏血酸锌中发现的多孔多晶微晶或在双甘氨酸锌中发现的棒状微晶表明这种共盐不仅仅是抗坏血酸锌和双甘氨酸锌的共沉淀混合物，而是一种独特的化学实体或化合物。
[0079]
x射线衍射(xrd)图谱分析
[0080]
如通过扫描电子显微镜进行的热重分析和粒子形态学所证明的，双甘氨酸锌和抗坏血酸锌是相对高结晶材料并且因此具有如图9和10所示的非常明显和可再现的xrd图谱。由于晶体的多晶型性质，抗坏血酸锌xrd图谱的基线较高，并且给出的θ信号限定较少。
[0081]
上述“组分干混合物”显示出与双甘氨酸锌和抗坏血酸锌两者一致的不同高结晶xrd图谱，如图11所示。
[0082]
由于如通过扫描电子显微镜进行的粒子形态学所证明的抗坏血酸甘氨酸锌共盐的无定形性质，该化合物通过如图12和13所示的xrd不显示任何程度的结晶度。“组分干混合物”显示出双甘氨酸锌和抗坏血酸锌θ信号而抗坏血酸甘氨酸锌共盐没有显示出双甘氨酸锌和抗坏血酸锌θ信号，这一事实提供了强有力的证据，证明抗坏血酸甘氨酸锌共盐是一种独特的实体而不仅仅是组分的混合物。
[0083]
抗坏血酸甘氨酸锌溶解度实验
[0084]
发现抗坏血酸甘氨酸锌共盐可溶于丙酮，但抗坏血酸锌、双甘氨酸锌和甘氨酸不溶于丙酮。这进一步证明了抗坏血酸甘氨酸锌具有与抗坏血酸锌、双甘氨酸锌和甘氨酸不同的特性。抗坏血酸甘氨酸锌共盐是一种独特的化合物，而不是副产品或原材料的混合物。
[0085]
2.抗坏血酸甘氨酸钙共盐
[0086]
抗坏血酸甘氨酸钙共盐的典型实验室规模(1mol规模)制剂制备如下：制备反应混合物，其包含溶解在1000g水中的176.12g(1mol)无水抗坏血酸和75.01g(1mol)甘氨酸。将混合物加热至60-80℃。所得酸溶液用75.6g(1mol)的超纯氢氧化钙中和(以避免由于痕量
铁或铜杂质而导致任何抗坏血酸分解)，并在60-80℃下搅拌消化直至达到反应完全，其中反应在1-4小时之间。所得反应物质含有289.25g(1mol)抗坏血酸甘氨酸钙共盐，其金属与配体的比率为1:1:1，保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氢氧化钙和其他外来物质。将滤液干燥以产生自由流动的米色至黄色粉末，该粉末含有抗坏血酸甘氨酸钙共盐，金属与配体的比率为1:1:1，水分含量为0.0-20.0％。
[0087]
下面的表3显示了上面产生的抗坏血酸甘氨酸钙的分析数据，图14显示了抗坏血酸甘氨酸钙共盐vs.抗坏血酸钙、双甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物的ft-ir光谱比较。图15a-d显示了抗坏血酸甘氨酸钙共盐vs.抗坏血酸钙、双甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物的xrd图谱。
[0088]
表3
[0089][0090]
图14显示了抗坏血酸甘氨酸钙共盐(第4行)、抗坏血酸钙(第2行)、双甘氨酸钙(第3行)以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物(第1行)的ft-ir比较。如图所示，共盐产生的ft-ir光谱不同于抗坏血酸钙、甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和甘氨酸钙的1:1混合物。图15a-d分别显示了抗坏血酸甘氨酸钙共盐、抗坏血酸钙、双甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和双甘氨酸钙的1:1干混合物的xrd图谱。同样，如图所示，共盐的xrd图谱不同于抗坏血酸钙、甘氨酸钙以及抗坏血酸钙和甘氨酸钙的1:1混合物的xrd图谱。这些比较表明，共盐是一种独特的化合物，而不是副产品或原材料的混合物。
[0091]
3.抗坏血酸甘氨酸镁
[0092]
抗坏血酸甘氨酸镁共盐的典型实验室规模(1mol规模)制备如下：制备反应混合物，其包含溶解在1000g水中的176.12g(1mol)无水抗坏血酸和75.01g(1mol)甘氨酸。将混合物加热至60-80℃。所得酸溶液用41.1g(1mol)的超纯氧化镁中和(以避免由于痕量铁或铜杂质而导致任何抗坏血酸分解)，并在60-80℃下搅拌消化直至达到反应完全，其中反应在1-4小时之间。所得反应物质含有273.48g抗坏血酸甘氨酸镁共盐，其金属与配体的比率为1:1:1，保留在溶液中。过滤反应物质以除去任何未反应的氧化镁和其他外来物质。将滤液干燥以产生自由流动的黄色至奶油糖果色粉末，该粉末含有抗坏血酸甘氨酸镁共盐，金属与配体的比率为1:1:1，水分含量为0.0-20.0％。
[0093]
下表4显示了抗坏血酸甘氨酸镁的分析数据。图16显示了比较抗坏血酸甘氨酸镁共盐与抗坏血酸镁、双甘氨酸镁以及抗坏血酸镁和双甘氨酸镁的1:1干混合物的ft-ir光谱。图17a-d显示了抗坏血酸甘氨酸镁共盐与抗坏血酸镁、双甘氨酸镁以及抗坏血酸镁和双甘氨酸镁的1:1干混合物的xrd图谱。
[0094]
表4
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–
55.
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