技术特征：
1.一种式(ii)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法：包括：a)将式(iv)化合物或其盐：与式(v)化合物：第一过渡金属催化剂和第一碱在第一溶剂中接触以形成式(iii)化合物或其盐：和b)去除式(iii)化合物或其盐的pg基团，得到式(ii)化合物、其互变异构体或其盐，其中：下标m和n各自独立地为1或2；r1是c
1-6
烷基；r2和r3各自独立地为h或卤素；x1代表含硼基团；x2是卤素或磺酸酯基；和式(iv)或(iii)中的由下式表示：
或其混合物；和pg是胺保护基团。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中，所述胺保护基团是[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中，所述胺保护基团是4-甲氧基苄基。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，其中，x1由下式所示：1)-by2，其中，y为-oh、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
6-10
芳氧基或羧酸酯基团；2)-by，其中，y为二齿c
2-8
烷氧基、二齿c
6-10
芳氧基或二齿羧酸酯基团；3)9-硼双环[3,3,1]壬烷(9-bbn)基团；4)-by3m，其中，y为f或c
1-6
烷氧基，m为碱金属离子、铵离子或鏻离子；或者5)-bym，其中，y为三齿c
3-10
烷氧基，m为碱金属离子、铵离子或鏻离子。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，其中，x1是-b(oh)2、-b(oet)2、-b(oipr)2、-bf3m、-b(oipr)3m，-b(oipr)3m，m，或者其中，m是li
+
、na
+
或k
+
。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，其中，x1由下式所示：7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，其中，x2是cl、br、i、oms、ots或otf。8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，其中，x2是br。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述第一过渡金属催化剂为第一钯催化剂、钌催化剂、铑催化剂、钴催化剂、镍催化剂、铁催化剂、铜催化剂或其组合。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，其中，所述第一钯催化剂是pd(acac)2、[pd(allyl)cl]2、pd(ch3cn)2cl2、pd(dba)2、pd(ch3coo)2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·
chcl3、pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(pcy3)2cl2、pd(pph3)2cl2、pd[p(o-tol)3]2cl2、pd(ampphos)cl2、pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·
ch2cl2、pd(dtbpf)cl2、pd(ch3cn)4(bf4)2、pdcl2、xphos-pd-g3、pd-peppsi
tm-ipr、pd-peppsi
tm-sipr，或pd-peppsi
tm-ipent。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，其中，所述第一钯催化剂是pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·
ch2cl2或pd(dtbpf)cl2。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述第一过渡金属催化剂为亚化学计量的量。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述第一碱为碳酸钠、
碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钠、磷酸三钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯或其组合。14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，其中，所述第一碱是碳酸钾。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其特征在于，其中，相对于式(iv)化合物，式(v)化合物的量为1.0至2.0当量、1.1至2.0当量、1.1至1.5当量或约1.2当量。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，其中，相对于式(iv)化合物，式(v)化合物的量为约1.2当量。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其特征在于，其中，所述第一溶剂为水、c
1-4
醇、苯、甲苯、二恶烷、四氢呋喃(thf)、2-甲基-四氢呋喃(methf)、乙腈(acn)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dmac)、二甲氧基乙烷(dme)、乙二醇或其组合。18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂包括二恶烷和水。19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，其特征在于，步骤a)在60℃至110℃、70℃至110℃、70℃至100℃、70℃至90℃或约80℃的温度下进行。20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，步骤a)在约80℃的温度下进行。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，通过在第二溶剂中用第一酸处理来除去所述pg基团。22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述第一酸是三氟乙酸。23.如权利要求21或22所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。24.如权利要求21至23中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)的反应混合物还包含转移剂。25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述转移剂是苯甲醚。26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其特征在于，还包括：c)使式(ii)化合物、其互变异构体或其盐与第二碱在第三溶剂中接触；和d)用第二酸酸化得到式(i)化合物、其互变异构体或其盐：27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述第二碱是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述第二碱是氢氧化钠。29.如权利要求26至28中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三溶剂为水、c
1-4
醇、二恶烷、四氢呋喃(thf)、2-甲基-四氢呋喃(methf)、乙腈(acn)、二甲氧基乙烷(dme)、或其组合。30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述第三溶剂包括四氢呋喃和水。31.如权利要求26至30中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二酸是hcl。32.如权利要求26至31中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤d)在水溶液中进行。
33.如权利要求1至32中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(ii)化合物由选自下组的结构式表示：34.如权利要求1至33中任一项所述的方法，其特征在于，r1是甲基。35.如权利要求26至34中任一项所述的方法，其特征在于，式(i)化合物由选自下组的结构式表示：36.如权利要求1至35中任一项所述的方法，其特征在于，r2和r3各自独立地为卤素。37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，r2和r3各自为f。38.如权利要求1至37中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)之前还包括：a1)将式(vi)化合物或其盐：与硼试剂、第二钯催化剂和第三碱在第四溶剂中接触，以形成式(iv)化合物或其盐，其中，x为cl、br或i。39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述硼试剂是四羟基二硼、双联邻苯二酚硼酸酯、双联(2-甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯、双(新戊基乙二醇)二硼或双联频哪醇基二硼。40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述硼试剂是双联频哪醇基二硼。41.如权利要求38至40中任一项所述的方法，其特征在于，所述第二钯催化剂为pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·
ch2cl2或pd(dtbpf)cl2。42.如权利要求38至41中任一项所述的方法，其特征在于，所述第三碱是乙酸钾。43.如权利要求38至42中任一项所述的方法，其特征在于，所述第四溶剂是1，4-二氧六环。44.如权利要求38至43中任一项所述的方法，其特征在于，式(vi)化合物由下式所示：
45.一种如式(ia-1)所示化合物、其互变异构体或其盐的制备方法：包括：a1)将式(vi-1a-1)化合物或其盐：与双联频哪醇基二硼、pd(dppf)cl2·
ch2cl2和乙酸钾在1,4-二氧六环中转化成式(iv-1a-2)化合物或其盐：a)使式(iv-1a-2)化合物或其盐在1,4-二氧六环和水的混合物中与1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯、pd(dppf)cl2·
ch2cl2,和碳酸钾接触以形成式(iiia-1a-1)化合物或其盐：b)在二氯甲烷中，用三氟乙酸和苯甲醚处理式(iiia-1a-1)化合物或其盐，得到式(iia-1)化合物、其互变异构体或其盐：
c)用氢氧化钠的水溶液在四氢呋喃中皂化式(iia-1)化合物、其互变异构体或其盐；和d)用hcl水溶液酸化，得到式(ia-1)化合物、其互变异构体或其盐。46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，步骤a1)在约80℃的温度下进行；步骤a)在约80℃的温度下进行；步骤b)在约50℃的温度下进行；步骤c)在约55℃的温度下进行；步骤d)在约20-25℃的温度下进行。47.如权利要求45或46所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，相对于式(iv-1a-2)化合物，1-溴-4-(3,3-二氟环丁基)苯的用量为1.0至1.5当量。48.如权利要求45至47中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，相对于式(iv-1a-2)化合物，pd(dppf)cl2·
ch2cl2的用量为0.05至0.1当量。49.如权利要求45至48中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤a)中，相对于式(iv-1a-2)化合物，碳酸钾的用量为2.0至4.0当量。50.如权利要求45至49中任一项所述的方法，其特征在于，步骤a1)制备的式(iv-1a-2)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。51.如权利要求45至50中任一项所述的方法，其特征在于，所述式(iiia-1)化合物从步骤a1)和步骤a)中分离，总产率为至少50％。52.如权利要求45至51中任一项所述的方法，其特征在于，步骤b)制备的式(iia-1)化合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。53.如权利要求45至52中任一项所述的方法，其特征在于，步骤d)通过酸化步骤c)的反应混合物的水提取物来进行。54.如权利要求45至53中任一项所述的方法，还包括：e)将式(ia-1)化合物、其互变异构体或其盐转化为由下式所示的式(ia-1)化合物的一钠盐：由下式所示的式(ia-1)化合物的二钠盐：或其混合物，或其互变异构体。55.如权利要求54所述的方法，其特征在于，其中，步骤e)通过以下方式进行：i)在水中，用氢氧化钠水溶液处理式(ia-1)化合物或其互变异构体；ii)形成ph值约为9.5的浆液；和
iii)将浆液冻干以得到由下式所示的式(ia-1)化合物的一钠盐或其互变异构体：其中，相对于式(ia-1)化合物，氢氧化钠的用量小于1.0当量，以无盐和无水计。56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，相对于式(ia-1)化合物，氢氧化钠的用量为约0.88当量，以无盐和无水计。57.一种式(x)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐：其特征在于，r1为h或c
1-6
烷基；r2和r3各自独立地为h或卤素。58.如权利要求57所述的化合物，如式(xa)所示：59.如权利要求57所述的化合物，如式(xb)所示：60.如权利要求57至59中任一项所述的化合物，其特征在于，r1是h。61.如权利要求57至59中任一项所述的化合物，其特征在于，r1是c
1-6
烷基。62.如权利要求61所述的化合物，其特征在于，r1是甲基。63.如权利要求57至62中任一项所述的化合物，其特征在于，r2和r3各自独立地为卤素。64.如权利要求63所述的化合物，其特征在于，r2和r3各自为-f。65.如权利要求57所述的化合物，选自下组：66.一种药物组合物，包含如权利要求57至65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。67.一种治疗原发性高草酸尿症，i型(ph1)的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有
效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物。68.如权利要求67所述的方法，所述受试者患有肾结石和/或膀胱结石。69.如权利要求67或68所述的方法，其特征在于，所述化合物降低受试者中的乙醛酸盐水平。70.如权利要求67至69中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。71.一种治疗肾结石和/或膀胱结石的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物。72.如权利要求71所述的方法，其特征在于，所述化合物减少草酸盐在肾和/或尿路中的积累。73.一种用于抑制乙醇酸氧化酶的方法，包括使乙醇酸氧化酶与有效量的如权利要求57至65中任一项所述的化合物或如权利要求66所述的药物组合物接触。74.如权利要求73所述的方法，所述化合物降低乙醛酸盐水平。75.如权利要求67至74中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物是其互变异构体或其药学上可接受的盐。
技术总结
本发明提供了通过铃木偶联反应制备式(I)和(II)的1,2,3-三唑-4-羧酸相关化合物的方法。铃木偶联反应是通过将式(IV)化合物(1,2,3-三唑-4-羧酸酯的含硼衍生物)与式(V)的环烷基苯基卤化物或磺酸酯偶联来实现的：基苯基卤化物或磺酸酯偶联来实现的：基苯基卤化物或磺酸酯偶联来实现的：基苯基卤化物或磺酸酯偶联来实现的：
技术研发人员：E
受保护的技术使用者：坎特罗治疗有限公司
技术研发日：2021.01.07
技术公布日：2022/8/26