GLP-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法与流程

glp-1受体激动剂、包含该激动剂的药物组合物及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及具有glp-1受体激动剂活性的新颖化合物、其异构体、其药学上可接受的盐，包括该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法。


背景技术：

2.胰高血糖素样肽1(glp-1)是饭后从肠道l细胞分泌的多肽激素，它可以刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而稳定餐后血糖水平。glp-1与glp-1受体(glp-1r)结合。glp-1受体是g蛋白偶联受体(gpcr)的b类受体亚类中的一种蛋白，可调节重要的生理和病理生理过程。其三级结构尚未确定，并且由于glp-1受体具有通过将其n末端与配体结合来确定亲和力的独特结合方式，因此被认为是非常难于开发出的低分子配体的药物靶标。
3.glp-1的外源给药可使第2型糖尿病患者的血糖水平正常化。由于glp-1对降低血糖水平的作用根据葡萄糖浓度而变化，因此，在调节血糖水平的同时，大大降低了低血糖症的风险。另外，基于glp-1的药物，例如和bydureon(exenatide)，(semaglutide)，(liraglutide)，(lixisenatide)；(albiglutide)和(dulaglutide)是glp-1受体激动剂，近年来已成功销售，并且已确认它们提供血糖控制功能，除有效治疗第2型糖尿病患者外，还提供减肥效果，维持β细胞功能并缓解高血压、低血糖和/或高脂血症。
4.但是，由于上述的glp-1和glp-1受体激动剂可能缺乏基于肽的口服药物所需的充分的口服生物利用度，因此需要具有口服生物利用度的glp-1受体的小分子激动剂。


技术实现要素：

5.技术问题
6.本发明旨在提供一种具有作为glp-1激动剂的活性的新颖化合物。
7.另外，本发明涉及提供一种用于预防或治疗代谢疾病或神经退化性疾病的药物组合物，其包含新颖化合物作为活性成分。
8.技术解决方案
9.将详细描述在说明书中使用的每个基团的定义。除非另有说明，否则每个基团均具有以下定义。
10.本文所用的“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
11.本文所用的“烷基”是指直链或支链的脂族饱和烃基，并且具体地，可以是c
1-6
烷基、c
1-4
烷基或c
1-3
烷基。烷基的实例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基或2-乙基丁基。
12.本文所用的“烷氧基”是指单键性的直链或支链的饱和烃所键合的氧基，具体而言，可以是c
1-6
烷氧基、c
1-4
烷氧基或c
1-3
烷氧基。烷氧基的实例可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基或1-甲基丙氧基。
13.本文所用的“环烷基”是指环状的单键饱和烃基，根据碳原子数，具体为c
3-8
环烷基或c
3-6
环烷基。环烷基的实例可以包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
14.本文所用的“杂环烷基”是指包括一个或多个除碳原子以外的杂原子例如n、o或s作为环成员的环状单键饱和烃基，并且可以是单环或稠合多环。具体地，杂环烷基可以是4至10元杂环烷基，4至7元杂环烷基或4至6元杂环烷基，其包括一种或多种，优选地，一至三种选自n、o和s的杂原子。杂环烷基的实例可包括氧杂环丁烷基、氮丙啶、吡咯烷、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。
15.本文所用的“芳基”是指具有至少一个环的芳族取代基，其具有共价π电子系统，并且可以是单环或稠合多环(即，每个具有相邻的碳原子对的环)。具体地，取决于环中包括的碳原子数，这样的芳基可以是c
4-10
芳基或c
6-10
芳基，例如，苯基或萘基。
16.本文所用的「杂芳基」是指除碳原子以外还包含一个或多个杂原子例如n，o或s作为环成员的芳环化合物，并且可以是单环或稠合的多环。具体地，杂芳基可以是具有一种或多种，优选地选自一种或多种杂原子的4至10元杂芳基，4至7元杂芳基或4至6元杂芳基。杂芳基的实例可以是呋喃基、吡喃基、咪唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三嗪基、三嗪基或三唑基，但是本发明不限于此。
17.本文所用的“取代基”可以是选自卤素基团、腈基和c
1-3
烷基的一种或多种。
18.在下文中，将详细描述本发明。
19.为了实现上述目的，本发明提供由下述式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
20.[式1]
[0021][0022]
在此式中，
[0023]
a为-(ch2)
m-、-o-或-n(ra)-，其中m为1至3的整数，且ra为氢或烷基；
[0024]
r1为(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、(芳基)烷基或(杂芳基)烷基；
[0025]
r2、r3或r4各自独立地为氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烷基胺或腈基；
[0026]
n为1至4的整数，其中当n为2以上的整数时，各r2、r3和r4可以相同或彼此不同；并且
[0027]
z1、z2、z3、z4、z5、z6或z7各自独立地表示ch、cf、ccl、cbr、ci或n；
[0028]
其中所述烷基、烷氧基、烷基胺、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基是未经取代的或经取代的。
[0029]
在一个示例性实施方案中，a可为-ch
2-、-o-或-n(ra)-。
[0030]
在一个示例性实施方案中，ra可为氢或c
1-3
烷基。
[0031]
在一个示例性实施方案中，r1可为(c
3-8
环烷基)c
1-3
烷基、(4至10元杂环烷基)c
1-3
基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0053]
13](r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0054]
14]2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0055]
15](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0056]
16](s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0057]
17](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0058]
18](s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0059]
19](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0060]
20](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0061]
21]2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0062]
22]2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0063]
23]2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0064]
24]2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0065]
25]2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0066]
26]2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0067]
27]2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0068]
28]2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0069]
29](s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0070]
30](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0071]
31](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0072]
32](s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0073]
33](r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0074]
34](s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0075]
35](s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
[0076]
36](s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸；和
[0077]
37](s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸。
[0078]
在上述式1的类别中包括的化合物可以表现出优异的glp-1受体激动剂活性，因此，它们表现出降血糖作用和对胰岛β细胞的积极作用，从而它们可以有效地用于治疗各种代谢疾病。
[0079]
同时，由式1表示的化合物可以具有不对称碳中心，并且当其具有不对称碳中心时，它可以以旋光异构体、部分旋光异构体或其外消旋物以及所有类型的异构体的形式存在。可以包括在根据本发明的一个实施方案的化合物的类别中。显然，任何类型的异构体也包括在一个实施方案的化合物的类别中。在下文中，本文所用的术语“异构体”可以指具有相同分子式的不同化合物的统称，“光学异构体”可以指一个实施方案的化合物可能存在的所有立体异构体的统称，包括相同的几何异构体。
[0080]
应理解在根据一个实施方案的式1表示的化合物中，每个取代基可以连接至碳原子的手性中心。另外，一个实施方案的化合物的任何不对称碳原子可以以(r)-，(s)-或(r,s)-构型的任何形式存在，并且合适地，可以以(r)-或(s)-构型的单独形式存在。另外，一个实施方案的化合物可以以任何形式的可能的异构体或其混合物存在，例如，任何形式的纯几何异构体、非对映异构体、旋光异构体、外消旋体及其混合物。另外，当一个实施方案的化合物具有双键时，与双键结合的每个取代基可以是e或z构型。另外，当一个实施方案的化合物包含二取代的环烷基时，环烷基的每个取代基可具有顺式或反式构型。
[0081]
同时，本文所用的术语“药学上可接受的盐”可以是就药学、生物学或其他性质而言优选的盐的通用术语，其等效地确保根据一个实施方案的式1化合物的生物学功效和性质。盐的非限制性实例可包括向式1的化合物中添加无机碱或有机碱的盐或酸加成盐。可以形成这样的酸加成盐的有机酸的实例可以包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸，无机酸的实例可包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。
[0082]
上述实施方案的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由游离碱型化合物或由其衍生的碱性或酸性残基合成。另外，第二药学上可接受的盐可以由第一药学上可接受的盐合成。作为一个具体实例，一个实施方案的化合物的酸加成盐可以通过使游离碱型化合物与化学计量的合适的酸反应而获得。在此，反应可以在水、有机溶剂或它们的混合物中进行，并且具体地，在如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水介质中进行。另
外，取决于药学上可接受的盐的类型，可以通过发明所属技术领域中普通技术人员众所周知的常规反应来获得每种类型的盐。
[0083]
同时，根据本发明的另一个实施方案，提供一种用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物，其包含上述式1表示的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。如上所述，由于根据本发明的由式1表示的化合物可以表现出glp-1受体(glp-1r)的活化活性，因此含有所述化合物的药物组合物可以具有有效的降血糖作用，并且对胰腺β细胞具有积极作用，并具有改善脂质代谢的作用，脂质代谢是一种慢性心血管疾病的风险因素，因此，它们可有效治疗和/或预防与glp-1受体活性相关的疾病，例如代谢疾病或神经退化性疾病。代谢疾病可以是选自糖尿病(优选第2型糖尿病)、高血压、低血糖症、高脂血症(血脂异常)、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心血管疾病、凝血异常、肥胖症、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病变、肝脏疾病、肝胆疾病、脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏疾病、胰岛素阻抗和葡萄糖耐受性异常的疾病。神经退化性疾病可以是选自帕金森氏症和阿兹海默症的疾病。
[0084]
包含上述式1表示的化合物，其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以常规药物制剂的形式使用。即，药物组合物可以在实际临床给药中以各种剂型例如口服或肠胃外形式给药，并且可以适当地以口服形式给药。另外，根据剂型，可以通过进一步添加药学上可接受的稀释剂或赋形剂，例如常规的填充剂、增稠剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂或表面活性剂来配制药物组合物。
[0085]
用于口服的固体制剂可以是片剂、丸剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂，并且可以通过与活性成分例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖或明胶混合来提供固体制剂。另外，除了赋形剂之外，可以使用润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉。另外，用于口服的液体制剂可以是悬浮液、口服液体、乳剂或糖浆，并且液体制剂可以包含各种赋形剂，例如，润湿剂、甜味剂、风味剂或防腐剂，以及简单的稀释剂(例如水或液体石蜡)。另外，肠胃外给药的制剂可以是无菌水溶液、非水溶剂、悬浮液、乳剂、冻干制剂或栓剂。肠胃外制剂可以包括非水溶剂，并且作为悬浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)或注射用酯(例如油酸乙酯)。作为栓剂的基质，可以使用witepsol、macrogol、tween 61、可可脂、月桂酸酯或甘油明胶。
[0086]
此外，包含本发明或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物发明的由式1表示的化合物及其异构体组成物在约0.1至1,000mg的给药范围内可以显示有效量。所述组成物可以以各种剂量和以各种方式施用，例如每天一次或通过划分每日剂量数次，这取决于患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病的严重程度。
[0087]
本发明还提供制备式1表示的组成物的方法。
[0088]
在下文中，为了帮助理解本发明，将基于示例性反应方案描述由式1表示的化合物的制备方法。然而，本发明所属技术领域中普通技术人员可以基于式1的结构通过各种方法制备由式1表示的化合物，并且这些方法将被解释为包括在本发明的范围内。即，可以通过说明书或相关领域中公开的各种合成方法的组合来制备由式1表示的化合物，这被理解为包括在本发明的范围内，并且所述制备式1化合物的方法不限于以下描述的那些。
[0089]
在一个示例性实施方案中，当根据本发明的式1的化合物的a为碳时，式1的化合物可以通过包括以下步骤的制备方法来制备：
[0090]
1)在钯催化剂的存在下，使下述式2的化合物与下述式3的化合物反应，以获得下
述式4的化合物；
[0091]
2)在钯催化剂的存在下，使步骤1)中获得的下述式4的化合物与下述式5的化合物反应，接着水解所得反应产物，以获得下述式6的化合物；和
[0092]
3)将步骤2)中获得的下述式6的化合物与下述式7的化合物偶联，接着缩合和水解所得反应产物，以获得下述式1的化合物。
[0093]
步骤1)和2)中使用的碱可以是选自c
1-4
三烷基胺、二异丙基乙胺(dipea，hunig碱)、吡啶、k2co3、koh、naoh、na2co3、naoac、ca(oh)2、nahco3、cs2co3和lioh，可以单独使用或组合使用，以及在步骤1)和2)中使用的配体可以是三芳基膦、三烷基膦、联芳基(二烷基)膦、二膦、n-杂环卡宾、环戊二烯、乙酰丙酮化物、二胺、联吡啶、吡啶、diop、dipamp、binap、2,3-双(二苯基膦)丁烷(chiraphos)等，但不限于此。
[0094]
步骤2)的水解可以在0℃至80℃、10℃至70℃、20℃至60℃、室温或50℃下使用naoh、koh或lioh进行，但不限于此。另外，反应可以通过搅拌适当的时间来进行，该时间可以被适当地控制。
[0095]
上述制备方法可以用反应方案1表示：
[0096]
[反应方案1]
[0097][0098]
在一个示例性的实施例中，当本发明的式1的化合物的a为氧时，式1的化合物可以通过包括以下步骤的制备方法来制备：
[0099]1’
)将下述式4的化合物与下述式8的化合物偶联，以获得下述式9的化合物；和
[0100]2’
)在碱的存在下，将步骤1’)中获得的下述式9的化合物与下述式10的化合物进行取代反应，接着水解所得反应产物，以获得下述式1的化合物。
[0101]
制备方法中使用的所有碱、配体和水解条件可以与当a为碳时所使用的制备方法中描述的那些相同。
[0102]
上述制备方法可以由以下反应方案2表示。
[0103]
[反应方案2]
[0104][0105]
反应方案2中使用的式10化合物可以通过制备方法所制备，所述方法包括：
[0106]
a)使下述式6的化合物进行环化反应，接着与芐基卤化物进行取代反应，以获得下述式11的化合物；和
[0107]
b)使步骤a)中获得的所述式11的化合物进行氧化反应，以获得式10的化合物。
[0108]
步骤a)的环化反应可以使用合适的偶联剂进行。偶联剂的实例可以包括1,1
’‑
硫代羰基二咪唑(tcdi)、1,1
’‑
羰基二咪唑(cdi)等，但不限于此。另外，步骤a)中使用的碱可以与在a为碳时使用的制备方法中所述的相同。
[0109]
另外，步骤b)的氧化反应可以使用合适的氧化剂进行。氧化剂的实例可以包括间氯过氧苯甲酸(m-cpba)、过氧化氢、过氧一硫酸钾、高碘酸钠、过碳酸钠、高锰酸钾、氧化钌等，但不限于此。氧化剂可以在一种或多种添加剂例如kf、khco3、net3、acona等的存在下使用。发明所属技术领域中普通技术人员可以认识到，可以根据氧化剂和要使用的反应条件来选择添加剂。
[0110]
上述制备方法可以由以下反应方案3表示。
[0111]
[反应方案3]
[0112][0113]
在一个示例性的实施例中，当式1的化合物的a为氮时，式1的化合物可以通过包括以下步骤的制备方法来制备：
[0114]
1”)将下述式4的化合物与下述式12的化合物偶联，以获得下述式13的化合物；和
[0115]
2”)在酸催化剂的存在下，使步骤1”)中获得的下述式13的化合物与式14的化合物进行取代反应，接着水解所得反应产物，以获得下述式1的化合物。
[0116]
上述制备方法可以由以下反应方案4表示。
[0117]
[反应方案4]
[0118][0119]
制备方法中使用的所有碱、配体和水解条件可以与当a为碳时所使用的制备方法中描述的那些相同。
[0120]
另外，步骤2”)中使用的酸催化剂可以是选自乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、盐酸、磷酸和硝酸中的一种，但不限于此。
[0121]
在反应方案1至4中，m、n、ra、r1、r2、r3、r4、z1、z2、z3、z4、z5、z6和z7如式1中所定义；
[0122]
r5是烷基；并且
[0123]
x为卤素，且优选为cl，br或i。
[0124]
在本说明书的制备方法中未具体描述的化合物是已知化合物，或可以通过已知合成方法或与其类似的方法容易地从已知化合物合成的化合物。
[0125]
通过上述方法获得的式1化合物可以通过各种方法从反应产物中分离或纯化，包括再结晶、离子电渗、硅胶柱色谱法或离子交换树脂色谱法。
[0126]
如上所述，可以通过各种方法合成根据本发明的化合物以及其制备起始原料或中间体，并且关于式1表示的化合物的制备，这些方法应被解释为包括在本发明的范围内。
[0127]
有利效果
[0128]
由于优异的glp-1激动剂活性和优异的dmpk特性，根据本发明的新颖化合物可用作用于治疗或预防肥胖症或各种代谢疾病例如糖尿病和高脂血症的药物。
具体实施方式
[0129]
在下文中，将参考以下实施例和实验例更详细地描述本发明。然而，以下实施例和实验例仅是示例性的，并且仅仅是为了更容易地理解本发明而提供的，并且本发明不限于此。
[0130]
在实施例中，定义以下缩写来代表以下材料。
[0131]
dmf：二甲基甲酰胺
[0132]
thf：四氢呋喃
[0133]
tea：三乙胺
[0134]
etoac：乙酸乙酯
[0135]
mgso4：硫酸镁
[0136]
mplc：中压液相色谱
[0137]
pd/c：钯/碳
[0138]
acoh：乙酸
[0139]
hcl：盐酸
[0140]
cs2：二硫化碳
[0141]
nah：氢化钠
[0142]
dcm：二氯甲烷
[0143]
mcpba：3-氯过苯甲酸
[0144]
nahco3：碳酸氢钠
[0145]
t-buok：叔丁醇钾
[0146]
cs2co3：碳酸铯
[0147]
k2co3：碳酸钾
[0148]
binap：(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)
[0149]
pd2(dba)3：三(二亚芐基丙酮)二钯
1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(707mg，2.43mmol)溶解在20ml thf/h2o(9/1)，然后进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌5小时。反应完成后，加入水，然后使用etoac进行萃取。
[0173]
有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯。将所得中间体不经另外纯化即溶于8ml meoh中，并加入8ml 1n naoh。将反应物在50℃下搅拌22小时。反应完成后，使用1n hcl将所得溶液的ph调整至4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(358mg，0.962mmol，47％)。
[0174]1h nmr(500mhz,meod)δ8.00(d,j＝8.5hz,2h),7.72(t,j＝8.0hz,1h),7.55(t,j＝8.0hz,1h),7.47(d,j＝7.5hz,1h),7.38(d,j＝8.5hz,2h),7.25
–
7.17(m,2h),6.76(d,j＝8.5hz,1h),5.53(s,2h),3.67(s,2h)；lc-ms(esi):372.28[m+h]
+
[0175]
[制备例3：4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0176][0177]
4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0178]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1g，5.02mmol)溶解在dmf中，在室温下加入(四氢呋喃-2-基)甲胺(660mg，6.53mmol)和k2co3(693mg，5.02mmol)。将反应物在50℃下搅拌4小时。添加水，并使用dcm进行萃取。有机层用na2so4干燥，减压浓缩，并通过mplc纯化，从而获得4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.38g，4.92mmol，98％)。
[0179]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.25
–
8.12(m,2h),7.57(d,j＝1.5hz,1h),7.22(dd,j＝9.0,1.5hz,1h),4.25
–
4.18(m,1h),4.00
–
3.91(m,4h),3.87
–
3.77(m,1h),3.56
–
3.47(m,1h),3.44
–
3.34(m,1h),2.16
–
2.04(m,1h),2.02
–
1.91(m,2h),1.77
–
1.64(m,1h)
[0180]
[制备例4：4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0181][0182]
4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0183]
将制备例3中获得的4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.38g，4.92mmol)溶于meoh/dcm(1/1)中，加入10％的pd/c(138mg)，并在室温在氢气下搅拌17.5小时。反应完成后，将pd/c通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，从而获得4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.23g，4.92mmol，100％)。
[0184]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝7.8,1.8hz,1h),7.34(d,j＝1.8hz,1h),6.67(d,j＝8.4hz,1h),4.20(qd,j＝7.3,3.3hz,1h),3.92-3.77(m,7h),3.26(dd,j＝11.9,
3.2hz,1h),3.09(dd,j＝11.9,8.2hz,1h),2.10-2.03(m,1h),1.98-1.91(m,2h),1.74-1.67(m,1h)；lc-ms(esi):251.28[m+h]
+
[0185]
[制备例5：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0186][0187]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0188]
将在制备例4中获得的4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(121mg，0.48mmol)和制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(150mg，0.40mmol)溶解在2ml dmf中，将edc(155mg，0.81mmol)和hobt(108.9mg，0.81mmol)加入，然后在室温下搅拌15.5小时。反应完成后，加入水，并用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将所得中间体不经另外纯化即溶于20ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。添加水，并用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(135mg，0.23mmol，48％)。
[0189]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.98-7.94(m,3h),7.76(d,j＝8.5hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.46(t,j＝8.2hz,1h),7.35
–
7.31(m,3h),7.13-7.11(m,2h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),5.51(s,2h),4.51(dd,j＝36.6,15.9hz,2h),4.21(dd,j＝14.2,2.3hz,1h),4.17-4.07(m,2h),3.94(s,3h),3.86(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),3.75-3.71(m,1h),2.04-1.99(m,1h),1.89-1.82(m,2h),1.57-1.50(m,1h)；lc-ms(esi):586.32[m+h]
+
[0190]
[制备例6：(s)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0191][0192]
(s)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0193]
将(s)-氧杂环丁烷-2-基甲胺(539mg，6.19mmol)溶于dmf(7ml)和thf(约10ml)，加入tea(2.59ml，18.56mmol)和3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.23g，6.19mmol)，然后在室温下在氮气中搅拌16小时。反应完成后，将反应溶剂减压浓缩。添加水，使用etoac进行萃取，并且用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(813mg，3.05mmol，49％)。
[0194]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.36(br s,1h),8.24(d,j＝8.5hz,1h),7.63(d,j＝
1.5hz,1h),7.28(d,j＝1.5hz,1h),5.16-5.20(m,1h),4.73-4.76(m,1h),4.61-4.65(m,1h),3.94(s,3h),3.62-3.65(m,2h),2.76-2.80(m,1h),2.59-2.75(m,1h)；lc-ms(esi):267.26[m+h]
+
[0195]
[制备例7：(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0196][0197]
(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0198]
将制备例6中获得的(s)-4-硝基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(813mg，3.05mmol)溶于thf(13ml)，加入10％pd/c(325mg)，并在室温下在氢气下搅拌4小时。反应完成后，将所得反应产物用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，从而获得(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(720mg，3.05mmol，100％)。
[0199]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.38(d,j＝1.5hz,1h),6.68(d,j＝8.0hz,1h),5.12-5.10(m,1h),4.77-4.73(m,1h),4.64-4.59(m,1h),3.86(s,5h),3.53(br s,1h),3.46-3.42(m,1h),3.37-3.34(m,1h),2.78-2.74(m,1h),2.61-2.57(m,1h)；lc-ms(esi):237.27[m+h]
+
[0200]
[制备例8：4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟芐腈的制备]
[0201][0202]
4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟芐腈
[0203]
将2,6-二氯吡啶(1.18g，7.94mmol)溶于1,4-二烷(20ml)，加入(2-氟-4-异氰基苯基)甲醇(600mg，3.97mmol)和cs2co3(2.59g，7.94mmol)，然后充分进行氮取代。加入binap(124mg，0.198mmol)和pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)，再次进行氮取代，然后在90℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟芐腈(678mg，2.58mmol，65％)。
[0204]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(t,j＝7.3hz,1h),7.57(t,j＝8.6hz,1h),7.48-7.47(m,1h),7.40-7.38(m,1h),6.96(d,j＝7.5hz,1h),6.74(d,j＝8.5hz,1h),5.49(s,2h)
[0205]
[制备例9：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯的制备]
[0206]
[0207]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯
[0208]
将制备例8中获得的4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟芐腈(160mg，0.609mmol)溶解在1.4-二烷/水(2ml/2ml)中，加入2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(194mg，0.670mmol)和na2co3(129mg，1.218mmol)，然后进行充分的氮取代。加入pd(pph3)4(36mg，0.030mmol)，并再次进行氮取代，然后在90℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(132mg，0.338mmol，55％)。
[0209]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.5hz,2h),7.67-7.65(m,2h),7.45(d,j＝8.5hz,1h),7.40-7.36(m,4h),6.78(d,j＝8.5hz,1h),5.63(s,2h),4.17(q,j＝7.3hz,2h),3.66(s,2h),1.27(t,j＝7.0hz,3h)；lc-ms(esi):391.34[m+h]
+
[0210]
[制备例10：3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯的制备]
[0211][0212]
3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯
[0213]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(700mg，3.52mmol)溶于thf(12ml)，加入(1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲胺二盐酸盐(696mg，3.52mmol)和tea(1.47ml，10.55mmol)，然后在氮气下于80℃搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温，然后在减压下浓缩反应溶剂。添加水，使用etoac进行萃取，并且用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(442mg，1.452mmol，41％)。
[0214]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝9.0hz,1h),7.94(br s,1h),7.69(d,j＝1.5hz,1h),7.57(s,1h),7.34(dd,j＝9.0,1.5hz,1h),7.11(s,1h),4.54(d,j＝5.0hz,2h),3.99(m,5h),1.48(t,j＝7.5hz,3h)；lc-ms(esi):305.1[m+h]
+
[0215]
[制备例11：4-胺基-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0216][0217]
4-胺基-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0218]
将制备例10中获得的3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)-4-硝基苯甲酸甲酯(440mg，1.446mmol)溶于meoh/h2o(6ml/2ml)，加入fe(242mg，4.34mmol)和nh4cl(1.55g，28.9mmol)，然后在氮气下于80℃搅拌3小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温，使
用etoac进行萃取，用mgso4进行干燥，并且在减压下进行浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-胺基-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(254mg，0.925mmol，64％)。
[0219]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.53-7.50(m,2h),7.46(d,j＝1.6hz,1h),7.03(s,1h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),4.27(s,2h),4.01(q,j＝7.4hz,2h),3.87(s,3h),1.45(t,j＝7.2hz,3h)；lc-ms(esi):275.1[m+h]
+
[0220]
[制备例12：3-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的制备]
[0221][0222]
3-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
[0223]
将制备例11中获得的4-胺基-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(80mg，0.292mmol)溶解在thf(1ml)中，加入cdi(118mg，0.729mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得3-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(53mg，0.176mmol，61％)。
[0224]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(br s,1h),7.84(dd,j＝1.6,1.6hz,1h),7.75(s,1h),7.49(s,1h),7.22(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),5.08(s,2h),4.08(q,j＝7.3hz,2h),3.90(s,3h),1.33(t,j＝7.3hz,3h)
[0225]
[制备例13：2-氯-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0226][0227]
2-氯-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0228]
将制备例12中获得的3-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯溶解在dce(1ml)中，加入tea(2ml，14.35mmol)和pocl3(1.35ml，14.45mmol)，然后在80℃下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温，并将反应溶剂减压浓缩。进行mplc纯化，从而获得2-氯-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(30mg，0.094mmol，46％)。
[0229]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝1.0hz,1h),8.00(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.73
(d,j＝9.0hz,1h),7.53(s,1h),7.08(s,1h),5.44(s,2h),3.94-3.90(m,5h),1.30(t,j＝7.3hz,3h)
[0230]
[制备例14：3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈的制备]
[0231][0232]
3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈
[0233]
将制备例8中获得的4-(((6-氯吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氟芐腈(150mg，0.571mmol)溶解在1.4-二烷/水(1ml/1ml)中，加入(4-羟苯基)硼酸(95mg，0.685mmol)和k2co3(95mg，0.685mmol)，然后进行充分的氮取代。加入pd(pph3)4(27mg，0.023mmol)，并再次进行氮取代，然后在90℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈(65mg，0.203mmol，35％)。
[0234]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.5hz,2h),7.67-7.63(m,2h),7.45(d,j＝8.5hz,1h),7.39(dd,j＝9.5,1.5hz,1h),7.31(d,j＝7.5hz,1h),6.91-6.89(m,2h),6.73(d,j＝8.5hz,1h),5.63(s,2h)；lc-ms(esi):321.28[m+h]
+
[0235]
[制备例15：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0236][0237]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0238]
将制备例14中获得的3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈(20mg，0.062mmol)溶解于dcm(1ml)中，并加入tea(0.522ml，3.75mmol)和制备例13中获得的2-氯-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(20mg，0.062mmol)，然后在40℃下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温，并将反应溶剂减压浓缩。进行mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10mg，0.017mmol，27％)。
[0239]1h nmr(500mhz,meod)δ7.90-7.66(m,8h),7.37(d,j＝7.5hz,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),7.12(s,1h),7.03(d,j＝7.5hz,1h),6.87-6.82(m,2h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),5.62(s,2h),5.20(s,2h),4.16-4.13(m,2h),3.90(s,3h),1.29(t,j＝7.0hz,3h)
[0240]
[制备例16：(s)-2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲
酯的制备]
[0241][0242]
(s)-2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯将制备例7中获得的(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(300mg，1.270mmol)溶于thf(5ml)，加入tea(0.354ml，2.54mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。在0℃下缓慢滴加cs2(0.115ml，1.905mmol)，然后在90℃下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温。加水后，将所得产物用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(235mg，0.844mmol，67％)。
[0243]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ9.70(br s,1h),8.10(s,1h),7.96(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),5.32-5.28(m,1h),4.66-4.60(m,3h),4.47-4.42(m,1h),3.94(s,3h),2.81-2.68(m,2h)；lc-ms(esi):279.24[m+h]
+
[0244]
[制备例17：(s)-2-芐硫基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0245][0246]
(s)-2-芐硫基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0247]
将制备例16中获得的(s)-2-巯基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(235mg，0.844mmol)溶解在thf(5ml)中，加入nah(在矿物油中的60％分散液，68mg，1.689mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。向反应混合物缓慢逐滴添加bnbr(0.131ml，1.098mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-芐硫基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(248mg，0.673mmol，80％)。
[0248]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.11(d,j＝1.0hz,1h),7.97(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,1h),7.43-7.41(m,2h),7.31-7.27(m,3h),5.14-5.11(m,1h),4.66(s,2h),4.59-4.57(m,1h),4.38-4.32(m,3h),3.94(s,3h),2.71-2.66(m,1h),2.47-2.43(m,1h)；lc-ms(esi):369.32[m+h]
+
[0249]
[制备例18：(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0250]
[0251]
(s)-2-(芐基磺酰基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0252]
将mcpba(348mg，2.019mmol)溶于dcm(3ml)中，将制备例17中获得的(s)-2-芐硫基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(248mg，0.673mmol)在0℃下溶解于dcm(3ml)中，并缓慢滴加到反应混合物中，随后在室温下在氮气下搅拌4小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用nahco3中和至ph约7。所得产物用etoac萃取，用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。所得浓缩物通过mplc纯化，从而获得(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(250mg，0.624mmol，93％)。
[0253]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30(d,j＝0.8hz 1h),8.07(d,j＝1.5hz,1h),7.93(d,j＝1.5hz,1h),7.39-7.20(m,5h),4.95-4.91(m,1h),4.90(s,2h),4.60-4.51(m,2h),4.42-4.32(m,2h),3.95(s,3h),2.60-2.69(m,1h),2.31-2.39(m,1h)；lc-ms(esi):401.31[m+h]
+
[0254]
[制备例19：(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0255][0256]
(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0257]
将制备例14中获得的3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈(44mg，0.137mmol)溶解在dmf(2ml)中，并加入t-buok(23mg，0.206mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(55mg，0.137mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(41mg，0.073mmol，53％)。
[0258]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),8.08(m,2h),7.94(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.70-7.55(m,5h),7.47(d,j＝2.0hz,2h),7.45(d,j＝1.5hz,1h),7.37(d,j＝7.5hz,1h),6.79(d,j＝8.0hz,1h),5.63(s,2h),5.27-5.25(m,1h),4.68-4.65(m,1h),4.50-4.12(m,3h),3.94(s,3h),2.82-2.81(m,1h),2.63-2.61(m,1h)
[0259]
[制备例20：4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚的制备]
[0260][0261]
4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚
[0262]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(100mg，0.368mmol)溶解在thf/h2o(3ml/0.3ml)中，加入(4-羟基苯基)硼酸(56mg，0.404mmol)和cs2co3(300mg，
0.919mmol)，然后进行充分的氮取代。加入pd(dppf)cl
2-dcm(30mg，0.037mmol)，并再次进行氮取代，然后在90℃下搅拌6小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(30mg，0.091mmol，25％)。
[0263]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.93(d,j＝8.5hz,2h),7.62(t,j＝8.0hz,1h),7.48(t,j＝8.3hz,1h),7.29(d,j＝7.5hz,1h),7.14-7.12(m,2h),6.91(d,j＝8.5hz,2h),6.69(d,j＝8.5hz,1h),5.53(s,2h),4.83(s,1h)
[0264]
[制备例21：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0265][0266]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0267]
将制备例20中获得的4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(60mg，0.182mmol)溶解在dmf(2ml)中，加入t-buok(31mg，0.273mmol)，然后在室温下在氮气中搅拌15分钟。加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(73mg，0.182mmol)并在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得的浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(86mg，0.150mmol，82％)。
[0268]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.13-8.09(m,3h),7.94(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.58(d,j＝8.5hz,1h),7.50-7.46(m,3h),7.36(d,j＝7.5hz,1h),7.15-7.05(m,2h),6.76(d,j＝8.5hz,1h),5.54(s,2h),5.28-5.25(m,1h),4.69-4.65(m,1h),4.52-4.43(m,3h),3.94(s,3h),2.84-2.81(m,1h),2.63-2.59(m,1h)
[0269]
[制备例22：4-硝基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0270][0271]
4-硝基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0272]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(904mg，4.54mmol)溶解在thf(15ml)中，加入唑-5-基甲胺盐酸盐(600mg，4.33mmol)和tea(1.81ml，12.98mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌16小时。反应完成后，将反应溶剂减压浓缩。添加水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-硝基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(682mg，2.46mmol，57％)。
[0273]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25-8.23(m,2h),7.87(s,1h),7.64(d,j＝1.2hz,1h),7.33(dd,j＝2.0,1.2hz,1h),7.09(s,1h),4.66(d,j＝5.6hz,2h),3.94(s,3h)
[0274]
[制备例23：4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0275][0276]
4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0277]
将制备例22中获得的4-硝基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(682mg，2.46mmol)溶于thf(12ml)，并加入10％pd/c(262mg)，然后在室温下在氢气下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩，从而获得4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(600mg，2.43mmol，99％)。
[0278]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.52(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.43(d,j＝2.0hz,1h),7.04(s,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),4.41(d,j＝5.5hz,2h),3.86(s,3h),3.83(s,2h),3.46(s,1h)；lc-ms(esi):248.25[m+h]
+
[0279]
[制备例24：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0280][0281]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0282]
将制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(40mg，0.108mmol)溶解于dmf(1ml)中，加入制备例23中获得的4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(30mg，0.118mmol)、hatu(82mg，0.215mmol)和tea(0.08ml，0.538mmol)。将所得反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯无需进一步纯化即溶于acoh(1.5ml，26.6mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下进行浓缩。添加水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(49mg，0.084mmol，63％)。
[0283]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),8.02(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.81(d,j＝8.5hz,1h),7.77(s,1h),7.56-7.53(m,4h),7.43(t,j＝7.5hz,2h),7.36-7.31(m,4h),6.84
(s,1h),5.28(s,2h),4.48(s,2h),3.95(s,5h)
[0284]
[制备例25：2-(芐硫基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0285][0286]
2-(芐硫基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0287]
将制备例23中获得的4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(300mg，1.213mmol)溶解在thf(12ml)中，并加入tcdi(360mg，1.820mmol)。然后在室温下在氮气下搅拌24小时。添加水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-巯基-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(350mg，1.210mmol，100％)。将2-巯基-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯无需进一步纯化即溶解在thf(7ml)中，加入nah(60％的矿物油分散液，97mg，2.420mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。缓慢滴加bnbr(0.187ml，1.573mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(芐硫基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(450mg，1.186mmol，98％)。
[0288]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝9.5hz,1h),7.99(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.79(s,1h),7.71(d,j＝8.5hz,1h),7.42(d,j＝6.5hz,2h),7.34-7.29(m,3h),7.05(s,1h),5.30(s,2h),4.66(s,2h),3.95(s,3h)
[0289]
[制备例26：2-(芐基磺酰基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0290][0291]
2-(芐基磺酰基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0292]
将mcpba(877mg，3.56mmol)溶于dcm(5ml)，然后将制备例25获得的2-(芐硫基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(450mg，1.186mmol)溶解于dcm(5ml)中，并在0℃下缓慢滴加，然后在室温下在氮气下搅拌4小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用nahco3中和至ph约7。所得产物用etoac萃取，用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(芐基磺酰基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(285mg，0.693mmol，58％)。
[0293]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.30(s,1h),8.13(d,j＝8.5hz,1h),7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.73(s,1h),7.35(t,j＝6.8hz,1h),7.28-7.25(m,2h),7.20(d,j＝7.0hz,2h),7.05(s,1h),5.41(s,2h),4.84(s,2h),3.99(s,3h)；lc-ms(esi):412.28[m+h]
+
[0294]
[制备例27：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0295][0296]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0297]
将制备例14中获得的3-氟-4-(((6-(4-羟基苯基)吡啶-2-基)氧基)甲基)芐腈(70mg，0.219mmol)溶解在dmf(2ml)中，并且加入t-buok(37mg，0.328mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。加入制备例26中获得的2-(芐基磺酰基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(90mg，0.219mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入水，并将所得产物用etoac萃取，用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(64mg，0.111mmol，51％)。
[0298]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.09-8.05(m,3h),7.96(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.87(s,1h),7.72-7.67(m,2h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.47(d,j＝9.0hz,3h),7.41-7.38(m,2h),7.20(s,1h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),5.64(s,2h),5.45(s,2h),3.96(s,3h)
[0299]
[制备例28：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸的制备]
[0300][0301]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸
[0302]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(908mg，3.34mmol)和pd(dppf)cl
2-dcm(273mg，0.334mmol)，cs2co3(2718mg，8.34mmol)和(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-3-氟苯基)硼酸(830mg，3.67mmol)溶于13ml thf/h2o(9/1)中，进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌5小时。反应完成后，加入水，并使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸乙酯。无需进一步纯化，将中间体溶解在10ml的thf/h2o(1/1)中，并加入naoh(210mg，5.24mmol)。将反应物在室温搅拌24小时。反应完成后，使用1n hcl将所得溶液的ph调整至约2，并使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(650mg，1.668mmol，95％)。
[0303]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75-7.74(m,2h),7.65(t,j＝8.4hz,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.34-7.32(m,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.51(s,2h),
3.77(s,2h)；lc-ms(esi):390.26[m+h]
+
[0304]
[制备例29：(s)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0305][0306]
(s)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0307]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.39g，7.0mmol)溶解在dmf(2.5ml)中，并在室温下加入(s)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.868ml)和k2co3(967mg)。将反应物在50℃下搅拌4小时。添加水，并使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩，并且通过mplc纯化，从而获得(s)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.69g，6.86mmol，86％)。
[0308]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26-8.12(m,2h),7.59(d,j＝1.8hz,1h),7.24(dd,j＝9.1,1.8hz,1h),4.22(qd,j＝6.9,4.1hz,1h),4.02-3.91(m,4h),3.87-3.77(m,1h),3.53(td,j＝8.7,4.3hz,1h),3.46-3.34(m,1h),2.18-2.04(m,1h),2.05-1.90(m,2h),1.82-1.61(m,1h)；lc-ms(esi):281.28[m+h]
+
[0309]
[制备例30：(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0310][0311]
(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0312]
将制备例29中获得的(s)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.69g，6.86mmol)溶于thf(50ml)，加入10％pd/c(169mg)，然后在室温下在氢气下搅拌17.5小时。反应完成后，将pd/c通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，从而获得(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.68g，6.72mmol，98％)。
[0313]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.34(d,j＝1.5hz,1h),6.67(d,j＝7.9hz,1h),4.20(qd,j＝7.3,3.2hz,1h),3.96-3.76(m,5h),3.53(brs,1h),3.26(dd,j＝11.9,3.1hz,1h),3.15-3.03(m,1h),2.14-2.04(m,1h),2.00-1.90(m,2h),1.77-1.63(m,1h)；lc-ms(esi):251.29[m+h]
+
[0314]
[制备例31：(r)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0315][0316]
(r)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0317]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1.39g，7.0mmol)溶解在dmf(2.5ml)中，并在室温下加入(r)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(0.868ml)和k2co3(967mg)。将反应物在50℃下搅拌4小时。添加水，然后使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过mplc纯化，从而获得(r)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.82g，6.47mmol，92％)。
[0318]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.30-8.14(m,2h),7.58(d,j＝1.8hz,1h),7.24(dd,j＝8.9,1.6hz,1h),4.22(qd,j＝6.9,4.1hz,1h),4.06-3.90(m,4h),3.88-3.78(m,1h),3.53(dt,j＝12.8,4.7hz,1h),3.46-3.30(m,1h),2.17-2.04(m,1h),2.05-1.85(m,2h),1.78-1.61(m,1h)；lc-ms(esi):281.28[m+h]
+
[0319]
[制备例32：(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0320][0321]
(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0322]
将制备例31中获得的(r)-4-硝基-3(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.82g，6.47mmol)溶于thf(50ml)，加入10％pd/c(182mg)，然后在室温下在氢气下搅拌12小时。反应完成后，将pd/c通过硅藻土过滤，然后进行减压浓缩，从而获得(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.58g，6.34mmol，98％)。
[0323]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.48(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.36(s,1h),6.69(d,j＝7.9hz,1h),4.27-4.18(m,1h),4.00-3.79(m,5h),3.56(brs,1h),3.27(dd,j＝11.9,3.1hz,1h),3.11(dd,j＝11.9,8.2hz,1h),2.16-2.06(m,1h),2.02-1.90(m,2h),1.79-1.66(m,1h)；lc-ms(esi):251.29[m+h]
+
[0324]
[制备例33：(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0325][0326]
(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0327]
将制备例32中获得的(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(150mg，0.6mmol)和在制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(186mg，0.5mmol)溶解在2ml dmf中，且加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(135mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体(r)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化而溶于10ml乙酸中，然后在120℃下搅拌2小时。添加水，并使用etoac进行萃取。
1.39(m,5h)；lc-ms(esi):265.32[m+h]
+
[0339]
[制备例36：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0340][0341]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0342]
将制备例35中获得的4-胺基-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(158mg，0.6mmol)和制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(186mg，0.5mmol)溶解在2ml dmf中，加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(135mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化而溶于10ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。添加水，并使用etoac进行萃取有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(156mg，0.26mmol，52％)。
[0343]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),8.00
–
7.91(m,3h),7.75(d,j＝8.5hz,1h),7.63(t,j＝7.5hz,1h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.35-7.29(m,3h),7.15-7.06(m,2h),6.72(d,j＝8.2hz,1h),5.58-5.42(m,2h),4.49(s,2h),4.09(d,j＝9.2hz,1h),4.06-4.00(m,1h),3.94(s,3h),3.93-3.86(m,1h),3.55-3.44(m,1h),3.25-3.16(m,1h),1.84(d,j＝11.9hz,1h),1.66-1.29(5h)；lc-ms(esi):600.36[m+h]
+
[0344]
[制备例37：4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯酚的制备]
[0345][0346]
4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯酚
[0347]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(2.00g，7.35mmol)、pd(dppf)cl
2-dcm(600mg，0.735mmol)、cs2co3(5.99g，18.38mmol)和3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯酚(1.84g，7.72mmol)溶于22ml thf/h2o(9/1)，并进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯酚(2.12g，6.10mmol，83％)。
[0348]1h nmr(500mhz,meod)δ7.89(t,j＝9.0hz,1h),7.69(q,j＝7.7hz,1h),7.55(t,j＝8.1hz,1h),7.39(dd,j＝7.6,1.5hz,1h),7.21-7.28(m,2h),6.70-6.74(m,2h),6.60(td,
j＝6.8,2.2hz,1h),5.50(d,j＝5.2hz,2h)
[0349]
[制备例38：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯的制备]
[0350][0351]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯
[0352]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(673mg，2.47mmol)、pd(dppf)cl
2-dcm(202mg，0.247mmol)、cs2co3(2.01g，6.18mmol)和2-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(800mg，2.72mmol)溶于8ml thf/h2o(9/1)，并进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将所得浓缩物通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯(720mg，1.78mmol，72％)。
[0353]1h nmr(500mhz,meod)δ7.99(t,j＝8.1hz,1h),7.76(t,j＝7.9hz,1h),7.47-7.57(m,2h),7.16-7.27(m,4h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.52(s,2h),3.74(d,j＝8.5hz,5h)
[0354]
[制备例39：2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚的制备]
[0355][0356]
2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚
[0357]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(1.20g，4.41mmol)、pd(dppf)cl
2-dcm(360mg，0.441mmol)、cs2co3(3.59g，11.03mmol)和(3-氯-4-羟基苯基)硼酸(798mg，4.63mmol)溶于18ml thf/h2o(9/1)，并进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(250mg，0.686mmol，16％)。
[0358]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.04(dd,j＝6.4,2.1hz,1h),7.85(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.63-7.67(m,1h),7.43-7.58(m,2h),7.16-7.22(m,2h),7.11(d,j＝8.5hz,1h),6.72(dd,j＝14.2,8.1hz,1h),5.54-5.58(m,2h)
[0359]
[制备例40：4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚的制备]
[0360][0361]
4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚
[0362]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(1.00g，3.68mmol)、pd(dppf)cl
2-dcm(300mg，0.368mmol)、cs2co3(2.99g，9.19mmol)和(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(602mg，3.86mmol)溶于14ml thf/h2o(9/1)，并进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，并使用etoac通过硅藻土过滤，随后在减压下浓缩。进行mplc，从而获得4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚(190mg，0.546mmol，15％)。
[0363]1h nmr(500mhz,meod)δ7.79(dd,j＝13.0,2.0hz,1h),7.71(t,j＝7.8hz,1h),7.54-7.57(m,1h),7.37-7.42(m,2h),7.22-7.30(m,2h),6.97-7.01(m,1h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),5.55(d,j＝10.4hz,2h)
[0364]
[制备例41：2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯的制备]
[0365][0366]
2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯
[0367]
将2-氯-6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶(1.78g，5.82mmol)、pd(dppf)cl
2-dcm(476mg，0.582mmol)、cs2co3(4.74g，14.56mmol)和2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.77g，6.41mmol)溶于15ml thf/h2o(9/1)，并进行氮取代。将反应物在85℃下搅拌24小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。将得到的浓缩物通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.71g，4.07mmol，70％)。
[0368]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.94(dd,j＝6.4,1.8hz,2h),7.73-7.59(m,2h),7.46-7.31(m,5h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),5.68-5.53(2h),3.70(s,3h),3.67(d,j＝2.7hz,2h)
[0369]
[制备例42：4-硝基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0370][0371]
4-硝基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0372]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(934mg，4.69mmol)溶于thf(10ml)/meoh(6.67ml)，加入(4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲胺二盐酸盐(696mg，4.69mmol)和tea(3.27ml，23.46mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物冷却至室温，然后在减压下浓缩反应溶剂。添加水，使用etoac进行萃取，并且用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-硝基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(918mg，2.87mmol，61％)。
[0373]1h nmr(500mhz,meod)δ8.54(s,1h),8.27(d,j＝8.8hz,1h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.34(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),4.91(d,j＝3.4hz,2h),4.15(t,j＝7.5hz,2h),3.93(s,3h),1.81-1.91(m,2h),0.98(t,j＝7.3hz,3h)
[0374]
[制备例43：4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0375][0376]
4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0377]
将制备例42中获得的4-硝基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(918mg，2.87mmol)溶解在thf中(10ml)，并加入10％pd/c(922mg)，然后在室温在氢气下搅拌24小时。反应完成后，将所得反应产物用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(500mg，1.73mmol，60％)。
[0378]1h nmr(500mhz,meod)δ8.55(d,j＝25.0hz,1h),7.39(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),7.32-7.35(m,1h),6.70(d,j＝8.2hz,1h),4.62(d,j＝18.3hz,2h),4.12(t,j＝7.5hz,2h),3.80-3.88(m,3h),1.82-1.91(m,2h),0.92-1.02(m,3h)
[0379]
[制备例44：2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0380][0381]
2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0382]
将制备例4中获得的4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(322mg，1.213mmol)溶于thf(6.4ml)，加入tcdi(344mg，1.930mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌4.5小时。添加水，用etoac萃取，并用na2so4干燥，随后在减压下浓缩。通过mplc进行所得浓缩，从而获得2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(321mg，1.098mmol，85％)。
[0383]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ11.34(brs,1h),8.04(s,1h),7.93(d,j＝8.5hz,1h),7.24(d,j＝8.2hz,1h),4.54(dd,j＝14.3,3.7hz,1h),4.38-4.48(m,1h),4.22-4.33(m,1h),3.94(s,3h),3.89(dd,j＝14.8,6.6hz,1h),3.72-3.76(m,1h),2.06-2.16(m,1h),1.89-1.95(m,2h),1.80-1.88(m,1h)
[0384]
[制备例45：2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0385][0386]
2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0387]
将制备例44中获得的2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(320mg，1.095mmol)溶解于thf(6.8ml)中，并在0℃下添加nah(在矿物油中的60％分散液，88mg，2.189mmol)，然后在室温下在氮气下10分钟。缓慢逐滴加入bnbr(0.169ml，1.423mmol)，并在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用na2so4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(389mg，1.023mmol，93％)。
[0388]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝1.4hz,1h),7.96(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.69(d,j＝8.7hz,1h),7.27-7.44(m,5h),4.66(s,2h),4.22-4.29(m,1h),4.10-4.19(m,2h),3.94(s,3h),3.82-3.87(m,1h),3.69-3.75(m,1h),1.99(dt,j＝18.9,6.7hz,1h),1.81-1.88(m,2h),1.59-1.67(m,1h)
[0389]
[制备例46：2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0390][0391]
2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0392]
将制备例45中获得的2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(410mg，1.072mmol)溶解在ch2cl2中，并在0℃下加入m-cpba(555mg，3.22mmol)，然后在室温下在氮气中搅拌2小时。反应完成后，通过添加nahco3(水溶液)将所得反应产物中和至ph 7。用ch2cl2萃取，并用na2so4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(322mg，0.777mmol，72.5％)。
[0393]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),8.08(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.23-7.35(m,5h),4.87(dd,j＝19.8,14.0hz,2h),4.27-4.38(m,2h),4.06(qd,j＝7.3,3.4hz,1h),3.97(s,3h),3.84(q,j＝7.3hz,1h),3.66(dd,j＝14.2,7.8hz,1h),1.97-2.02(m,1h),1.80-1.90(m,2h),1.50-1.58(m,1h)
[0394]
[制备例47：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0395][0396]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0397]
将制备例20中获得的4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(66mg，0.2mmol)溶解在dmf(2.94ml)中，并加入t-buok(33.7mg，0.3mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌10分钟。加入制备例46中获得的2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(82.9mg，0.20mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，加入水，所得溶液用etoac萃取，用na2so4干燥，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(94.4mg，0.161mmol，80％)。
[0398]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07-8.10(m,3h),7.92(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.46-7.50(m,3h),7.36(d,j＝7.6hz,1h),7.12-7.15(m,2h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),5.54(s,2h),4.37-4.42(m,1h),4.28(d,j＝5.8hz,2h),3.95(s,3h),3.89(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),3.79(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),2.11(dt,j＝19.2,6.9hz,1h),1.90-1.96(m,2h),1.74-1.81(m,1h)
[0399]
[制备例48：(s)-2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0400][0401]
(s)-2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0402]
将制备例30中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(677mg，2.70mmol)溶于thf(6.1ml)，并加入tcdi(723mg，4.06mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌4小时。添加水，用etoac萃取，并用na2so4干燥，随后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(648mg，2.216mmol，82％)。
[0403]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.14(brs,1h),8.03(d,j＝1.4hz,1h),7.94(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.21(d,j＝8.2hz,1h),4.55(dd,j＝14.2,3.7hz,1h),4.44(qd,j＝7.0,3.7hz,1h),4.21-4.32(m,1h),3.95(s,3h),3.87-3.92(m,1h),3.71-3.77(m,1h),2.08-2.15(m,1h),1.78-1.96(m,3h)
[0404]
[制备例49：(s)-2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0405][0406]
(s)-2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0407]
将制备例48中获得的(s)-2-巯基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(458mg，2.2mmol)溶解于thf(10.0ml)中，并在0℃下添加nah(在矿物油中的60％分散液，176mg，4.4mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌10分钟。缓慢逐滴添加bnbr(0.340ml，2.86mmol)，并在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入水，用etoac萃取，并用na2so4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得的浓缩物，从而获得(s)-2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(590.8mg，1.98mmol，90％)。
[0408]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝0.6hz,1h),7.95(dd,j＝8.4,1.1hz,1h),7.68(d,j＝8.2hz,1h),7.27-7.43(m,5h),4.65(s,2h),4.23-4.28(m,1h),4.13-4.16(m,2h),3.94(s,3h),3.85(q,j＝7.3hz,1h),3.70-3.76(m,1h),1.98(dt,j＝19.3,6.8hz,1h),1.82-1.87(m,2h),1.59-1.66(m,1h)
[0409]
[制备例50：(s)-2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0410][0411]
(s)-2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0412]
将制备例49中获得的(s)-2-(芐硫基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(590mg，1.98mmol)溶于ch2cl2中，并在0℃下添加m-cpba(1023mg，5.93mmol)，然后在室温下在氮气中搅拌5小时。反应完成后，通过添加nahco3(水溶液)将所得反应产物中和至ph 7。用ch2cl2萃取，并用na2so4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(458mg，1.386mmol，70％)。
[0413]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),8.08(d,j＝7.6hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.23-7.36(m,5h),4.87(dd,j＝20.1,14.0hz,2h),4.27-4.37(m,2h),4.06(qd,j＝7.3,3.4hz,1h),3.97(s,3h),3.84(dd,j＝15.0,6.7hz,1h),3.66(dd,j＝14.3,7.6hz,1h),1.97-2.05(m,1h),1.82-1.92(m,2h),1.50-1.59(m,1h)
[0414]
[制备例51：(r)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0415]
[0416]
(r)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0417]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1315mg，6.60mmol)溶于dmf(5ml)，在室温下加入(r)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(1000mg，7.267mmol)和k2co3(1004mg，7.267mmol)。将反应物在室温搅拌4小时。添加水，并用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(r)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.57mmol，54％)。
[0418]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.8hz,1h),8.00(s,1h),7.54(s,1h),7.24(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),3.88-3.98(m,5h),3.79(q,j＝7.8hz,1h),3.71-3.61(m,1h),3.32-3.41(m,2h),2.64-2.69(m,1h),2.14-2.21(m,1h),1.70-1.79(m,1h)
[0419]
[制备例52：(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0420][0421]
(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0422]
将制备例51中获得的(r)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.57mmol)溶解在10ml thf中，并加入10％pd/c(100mg)，然后在室温下在氢气下搅拌15小时。反应完成后，通过硅藻土过滤pd/c，然后减压浓缩，从而获得(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(879mg，3.51mmol，98％)。
[0423]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.60(d,j＝7.9hz,1h),7.48(s,1h),6.82(d,j＝7.9hz,1h),4.02-4.11(m,2h),3.99(s,3h),3.84-3.97(m,3h),3.79(dd,j＝8.5,5.5hz,1h),3.27-3.34(m,3h),2.69-2.75(m,1h),2.24-2.30(m,1h),1.87(dt,j＝19.4,6.9hz,1h)
[0424]
[制备例53：2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯的制备]
[0425][0426]
2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯
[0427]
将2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸(5g，20.04mmol)溶解在meoh(100ml)中，并添加硫酸(1ml)，然后回流24小时。在0℃下添加nahco3(水溶液)以将所得产物中和至ph 7，然后在减压下浓缩。用ch2cl2萃取有机材料，并用na2so4干燥有机层，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯(4418mg，16.77mmol，84％)。
[0428]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝8.2hz,1h),7.39(d,j＝1.8hz,1h),7.04(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),3.71(s,3h),3.57(s,2h)
[0429]
[制备例54：2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯的制备]
[0430][0431]
2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯
[0432]
将制备例53中获得的2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯(2108mg，8mmol)溶于dmso(47ml)，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼烷)(2437mg，9.6mmol)和koac(2198mg，22.4mmol)，然后氮取代3次。加入pd(dppf)cl
2-dcm(653mg，0.8mmol)，并再次进行氮取代，然后在85℃下搅拌21小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，并使用etoac通过硅藻土过滤。添加水，并用etoac进行萃取。将萃取物用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1630mg，5.25mmol，65.6％)。
[0433]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.8hz,1h),7.27(s,1h),7.14(d,j＝7.8hz,1h),3.67(s,3h),3.58(s,2h),1.35(brs,12h)
[0434]
[制备例55：2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯的制备]
[0435][0436]
2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯
[0437]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(1.19g，4.376mmol)溶解在thf/h2o(38.7ml/4.3ml)中，加入制备例54中获得的2-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(1.63g，5.25mmol)和cs2co3(3.99g，12.25mmol)，然后进行3次氮取代。加入pd(dppf)cl
2-dcm(357mg，0.4376mmol)，并再次进行氮取代，然后在85℃下搅拌21小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。所得浓缩物通过mplc纯化，从而获得2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯(1198mg，2.85mmol，65.2％)。
[0438]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.65(t,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝8.2hz,1h),7.45(t,j＝8.2hz,1h),7.40(d,j＝1.4hz,1h),7.23
–
7.27(m,2h),7.09-7.13(m,2h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.44(s,2h),3.72(s,3h),3.65(s,2h)
[0439]
[制备例56：2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸的制备]
[0440]
[0441]
2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸
[0442]
将制备例55中获得的2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸甲酯(1198mg，2.85mmol)溶解于10ml meoh，加入10ml1n naoh。将反应物在40℃下搅拌15小时。反应完成后，使用1n hcl将ph调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(1024mg，2.52mmol，88％)。
[0443]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(t,j＝7.8hz,1h),7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.43-7.47(m,2h),7.26-7.31(m,2h),7.10-7.14(m,2h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.45(s,2h),3.70(s,2h)
[0444]
[制备例57：(s)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0445][0446]
(s)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0447]
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1g，5.02mmol)溶于dmf(2ml)，在室温下加入(s)-(四氢呋喃-3-基)甲胺盐酸盐(760mg，5.522mmol)和k2co3(762mg，5.52mmol)。将反应物在室温搅拌19小时。添加水，并使用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.198g，4.27mmol，85％)。
[0448]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝8.8hz,1h),8.05(br s,1h),7.54(s,1h),7.24(dd,j＝8.8,1.5hz,1h),3.89-3.98(m,5h),3.79(q,j＝7.8hz,1h),3.59-3.73(m,1h),3.32-3.41(m,2h),2.65-2.70(m,1h),2.15-2.22(m,1h),1.74(td,j＝12.8,7.3hz,1h)
[0449]
[制备例58：(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0450][0451]
(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0452]
将制备例57中获得的(s)-4-硝基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1204mg，4.295mmol)溶解在42ml thf，加入10％pd/c(120mg)，然后在室温在氢气下搅拌17小时。反应完成后，将pd/c通过硅藻土过滤，然后减压浓缩，从而获得(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1053mg，4.209mmol，98％)。
[0453]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(dd,j＝7.9,1.5hz,1h),7.35(d,j＝1.5hz,1h),6.69(d,j＝8.2hz,1h),3.90-3.94(m,2h),3.86(s,3h),3.71-3.81(m,3h),3.66(dd,j＝8.5,5.5hz,1h),3.13-3.20(m,3h),2.56-2.61(m,1h),2.10-2.17(m,1h),1.74(td,j＝13.0,7.1hz,1h)
[0454]
[制备例59：4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯酚的制备]
[0455][0456]
4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯酚
[0457]
将制备例1中获得的2-氯-6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶(680mg，2.5mmol)溶解在thf/h2o(15.8ml/9.1ml)中，加入(3,5-二氟-4-羟基苯基)硼酸(608.7mg，3.5mmol)和cs2co3(2280mg，7mmol)，然后进行三次氮取代。加入pd(dppf)cl
2-dcm(204mg，0.25mmol)，再次进行氮取代，然后在85℃下搅拌21小时。反应完成后，将得到的反应产物冷却至室温，使用etoac通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯酚(586.3mg，1.603mmol，64.1％)。
[0458]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.57-7.65(m,3h),7.46(t,j＝7.9hz,1h),7.24(d,j＝7.3hz,1h),7.14(d,j＝8.5hz,2h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),5.50(s,2h)
[0459]
[制备例60：(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0460][0461]
(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0462]
将制备例7中获得的(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(97mg，0.411mmol)溶解在dmf(3ml)中，加入2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(139mg，0.374mmol)、edc(143mg，0.748mmol)和hobt(28.6mg，0.187mmol)。将所得混合物在氮气下于室温搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(100mg，0.169mmol，45％)。
[0463]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝8.0hz,2h),7.80(d,j＝8.5hz,1h),7.68(t,j＝7.5hz,1h),7.57-7.55(m,2h),7.47(t,j＝7.3hz,3h),7.40(d,j＝7.0hz,1h),7.15-7.13(m,2h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),5.55(s,2h),4.87-4.85(m,1h),4.59-4.57(m,1h),4.45-4.43(m,1h),3.88-3.85(m,5h),3.58(br s,1h),3.28-3.25(m,1h),3.17-3.14(m,1h),2.59-2.55(m,1h),2.40-2.36(m,1h)
[0464]
[制备例61：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0465][0466]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0467]
将制备例60中获得的(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯溶解在acoh(2ml，34.9mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，将得到的反应产物在减压下浓缩。添加水，使用etoac进行萃取，并且用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(89mg，0.156mmol，92％)。
[0468]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝1.0hz,1h),8.00-7.96(m,3h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.43-7.49(m,1h),7.36-7.33(m,3h),6.73-6.74(m,2h),6.73(d,j＝8.0hz,1h),5.52(s,2h),5.09-5.07(m,1h),4.62-4.50(m,3h),4.40-4.35(m,2h),4.33-4.27(m,1h),3.94(s,3h),2.66-2.64(m,1h),2.36-2.32(m,1h)
[0469]
[制备例62：(s)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯的制备]
[0470][0471]
(s)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯
[0472]
将制备例9中获得的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸乙酯(60mg，0.154mmol)溶解于etoh/h2o(1ml/1ml)，加入naoh(18mg，0.461mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液中和至ph约2。使用etoac进行萃取，使用mgso4进行干燥，并且在减压下进行浓缩，从而获得未经纯化的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(55mg，100％，0.154mmol)。
[0473]
将(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(88mg，0.373mmol)溶于dmf(2ml)，加入2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(123mg，0.339mmol)、edc(195mg，1.018mmol)和hobt(26mg，0.170mmol)。将所得混合物在氮气下于室温搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得的浓缩物，从而获得(s)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(100mg，0.172mmol，51％)。
[0474]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(m,2h),7.58-7.55(m,5h),7.47-7.38(m,5h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),5.64(s,2h),4.89-4.88(m,1h),4.62-4.59(m,1h),4.47-4.44(m,1h),3.88-3.84(m,5h),3.28-3.27(m,1h),3.19-3.16(m,1h),2.63-2.56(m,1h),2.44-2.37(m,1h)
[0475]
[制备例63：(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备]
[0476][0477]
(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯
[0478]
将制备例62中获得的(s)-4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(100mg，0.172mmol)溶解于acoh(2ml，34.9mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下进行浓缩。添加水，使用etoac进行萃取，并且用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(34mg，0.060mmol，35％)。
[0479]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.07(brs,1h),7.99(dd,j＝8.5,1.5,1h),7.92(d,8.5hz,2h),7.79(d,j＝8.5hz,1h),7.69-7.63(m,2h),7.44(d,j＝7.5hz,1h),7.41-7.30(m,4h),6.77(d,j＝8.0hz,1h),5.61(s,2h),5.11-5.02(m,1h),4.64-4.57(m,1h),4.56-4.47(m,2h),4.41-4.30(m,2h),4.26(dd,j＝15.5,3.0hz,1h),3.96(s,3h),2.70-2.61(m,1h),2.41-2.28(m,1h)
[0480]
[实施例1：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0481][0482]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0483]
将制备例5中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(62.5mg，0.107mmol)溶解在0.5ml meoh中，并将0.5ml的1n naoh加入到反应物中，然后在50℃下搅拌24小时。加入1n hcl以将ph调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯
并[d]咪唑-6-甲酸(45.4mg，0.079mmol，74％)。
[0484]1h nmr(500mhz,meod)δ8.25(s,1h),8.02(d,j＝8.0hz,2h),7.97(d,j＝8.5hz,1h),7.72(t,j＝8.0hz,1h),7.67(d,j＝8.5hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.27
–
7.14(m,2h),6.76(d,j＝8.5hz,1h),5.52(s,2h),4.50(s,2h),4.41(dd,j＝15.5,3.0hz,1h),4.25(dd,j＝15.5,8.5hz,1h),4.15
–
4.05(m,1h),3.90
–
3.80(m,1h),3.72
–
3.65(m,1h),2.09
–
2.00(m,1h),1.91-1.80(m,2h),1.66
–
1.57(m,1h)；lc-ms(esi):572.30[m+h]
+
[0485]
[实施例2：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0486][0487]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0488]
将制备例61中获得的(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(89mg，0.156mmol)溶解在meoh/h2o(2ml/1ml)中，并在50℃下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，使用mgso4进行干燥，并且在减压下进行浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(30mg，0.054mmol，35％)。
[0489]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),8.07(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),8.00(d,j＝8.0hz,2h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.66(t,j＝8.0hz,1h),7.48(t,j＝8.0hz,1h),7.37(m,3h),7.18-7.10(m,2h),6.76(d,j＝8.0hz,1h),5.54(s,2h),5.14-5.08(m,1h),4.67-4.54(m,3h),4.43-4.36(m,2h),4.30(dd,j＝16.0,3.0hz,1h),2.71-2.64(m,1h),2.40-2.33(m,1h)；lc-ms(esi):558.27[m+h]
+
[0490]
[实施例3：(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0491][0492]
(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0493]
将制备例63中获得的(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(34mg，0.060mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)中，并在50℃下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc
纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(4mg，0.007mmol，11％)。
[0494]1h nmr(500mhz,meod)δ8.17(br s,1h),7.93-7.86(m,3h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.59-7.51(m,4h),7.37(d,j＝7.5hz,1h),7.26(d,j＝8.5hz,2h),6.70(d,j＝8.0hz,1h),5.50(s,2h),4.95-4.89(m,1h),4.52-4.45(m,2h),4.43(s,2h),4.37-4.29(m,2h),2.61-2.53(m,1h),2.33-2.66(m,1h)
[0495]
[实施例4：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0496][0497]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0498]
将制备例11中获得的4-胺基-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(200mg，0.729mmol)和2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(220mg，0.608mmol)溶解于3ml dmf，加入edc(232mg，1.215mmol)和hobt(164mg，1.215mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于20ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。添加水，并用etoac进行萃取。有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于0.5ml meoh中，将0.5ml 1n naoh加入反应物中，并在50℃下搅拌24小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，减压浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(10mg，0.017mmol，2.8％)。
[0499]1h nmr(500mhz,meod)δ8.09(brs,1h),7.99(brs,1h),7.91(d,j＝8.0hz,2h),7.76
–
7.69(m,3h),7.64
–
7.58(m,2h),7.55(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝7.5hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),6.81(d,j＝8.0hz,1h),6.44(s,1h),5.62(s,2h),5.55(s,2h),3.85(q,j＝7.5hz,2h),1.17(t,j＝7.5hz,3h)；lc-ms(esi):587.37[m+h]
+
[0500]
[实施例5：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0501][0502]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0503]
将制备例15中获得的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(10mg，0.017mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)中，并在50℃下搅拌24小时。反应完成后，加水，并用1n-hcl酸化所得溶液至ph约2。使用etoac进行萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((1-乙基-1h-咪唑-5-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(5mg，0.008mmol，51％)。
[0504]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.75(s,1h),8.18-8.14(m,1h),7.97-7.91(m,4h),7.87-7.82(m,1h),7.70-7.64(m,1h),7.58-7.50(m,4h),7.38-7.35(m,1h),6.93-6.91(m,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),5.59(s,2h),4.34(s,2h),4.26(q,j＝7.6hz,2h),1.52(t,j＝7.0hz,3h)
[0505]
[实施例6：(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0506][0507]
(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0508]
将制备例19中获得的(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(40mg，0.071mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(9mg，0.213mmol)，然后在50℃下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(20mg，0.036mmol，52％)。
[0509]1h nmr(500mhz,meod)δ8.24(s,1h),8.19(d,j＝8.8hz,2h),7.91-7.94(m,1h),7.80(t,j＝7.8hz,1h),7.66-7.71(m,3h),7.55(d,j＝7.6hz,1h),7.48(dd,j＝8.4,6.6hz,3h),6.86(d,j＝8.2hz,1h),5.64(d,j＝20.1hz,2h),5.28-5.31(m,1h),4.60-4.70(m,2h),4.47-4.54(m,2h),2.86-2.91(m,1h),2.62-2.68(m,1h)
[0510]
[实施例7：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0511][0512]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0513]
将制备例21中获得的(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(86mg，0.150mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)，并加入naoh(18mg，0.449mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(62mg，0.111mmol，74％)。
[0514]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.23(s,1h),8.11-8.14(m,2h),8.01-8.03(m,1h),7.69(t,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),7.45-7.52(m,3h),7.34-7.39(m,1h),7.15-7.17(m,2h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.53(d,j＝34.5hz,2h),5.29-5.33(m,1h),4.72(dd,j＝14.2,7.8hz,1h),4.47-4.57(m,3h),2.83-2.91(m,1h),2.61-2.68(m,1h)；lc-ms(esi):560.26[m+h]
+
[0515]
[实施例8：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0516][0517]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0518]
将制备例24中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(49mg，0.084mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)，并添加naoh(10mg，0.252mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下进行浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(27mg，0.047mmol，57％)。
[0519]1h nmr(500mhz,meod)δ8.50(s,1h),8.24(s,1h),8.03(s,1h),7.98(d,j＝8.5hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,1h),7.59-7.55(m,4h),7.41(t,j＝7.8hz,2h),7.32(d,j＝7.5hz,
3h),6.88(s,1h),5.58(s,2h),4.52(s,2h)；lc-ms(esi):569.26[m+h]
+
[0520]
[实施例9：2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0521][0522]
2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0523]
将制备例27中获得的2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(64mg，0.111mmol)溶解在meoh/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(14mg，0.334mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氰基-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(27mg，0.048mmol，43％)。
[0524]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),8.07(d,j＝8.5hz,2h),8.01(d,j＝8.0hz,1h),7.88(s,1h),7.72-7.66(m,2h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.48-7.47(m,3h),7.41-7.38(m,2h),7.22(s,1h),6.81(d,j＝8.5hz,1h),5.64(s,2h),5.46(s,2h)
[0525]
[实施例10：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0526][0527]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0528]
将制备例28中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg，0.385mmol)溶解在dmf(2.5ml)中，加入制备例7中获得的(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(91mg，0.385mmol)、hatu(439mg，1.154mmol)和tea(161ml，1.154mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(4.4ml，77mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下进行浓缩，添加水，然后将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，在减压下浓缩，从而得到中间体，(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，无需另外纯化，将中
间体溶解在thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(34mg，0.859mmol)，然后搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(50mg，0.087mmol，30％)。
[0529]1h nmr(500mhz,meod)δ8.29(s,1h),7.97(d,j＝8.5hz,1h),7.84-7.89(m,2h),7.76(t,j＝7.8hz,1h),7.65(d,j＝8.5hz,1h),7.48-7.57(m,2h),7.36(q,j＝8.1hz,1h),7.21-7.26(m,2h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),5.49-5.57(m,2h),4.60(d,j＝16.5hz,1h),4.41-4.50(m,2h),4.29(dd,j＝14.8,9.3hz,1h),3.75-3.80(m,2h),1.85-1.89(m,1h),1.77(td,j＝14.2,5.5hz,1h)；lc-ms(esi):594.33[m+h+h2o]
+
[0530]
[实施例11：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0531][0532]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0533]
将制备例28中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酸(150mg，0.385mmol)溶解在dmf(2.5ml)中，加入在制备例23中获得的4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(95mg，0.385mmol)、hatu(439mg，1.154mmol)和tea(0.161ml，1.154mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯基)乙酰胺基)-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(4.4ml，77mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应后，将中间体减压浓缩，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯，无需另外纯化。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(17mg，0.424mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并使用1n-hcl将所得溶液酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(48mg，0.082mmol，58％)。
[0534]1h nmr(500mhz,meod)δ8.32(s,1h),8.07(s,1h),7.98(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.85-7.79(m,2h),7.74(t,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.55-7.48(m,3h),7.29-7.19(m,3h),7.07(s,1h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),5.70(s,2h),5.47(s,2h),4.54(s,2h)；lc-ms(esi):587.27[m+h]
+
[0535]
[实施例12：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0536][0537]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0538]
将制备例30中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(150mg，0.6mmol)和制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(186mg，0.5mmol)溶解于2ml dmf中，并加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(135mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。无需进一步纯化即可将中间体溶于10ml乙酸中，然后在120℃下搅拌2小时。加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在1.5ml的meoh中，并将1.5ml的1n naoh添加至反应物，然后在50℃下搅拌24小时。加入1n hcl，并将所得溶液调整至ph 4，并用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(60.4mg，0.105mmol，21％)。
[0539]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),8.10-8.05(m,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.86(d,j＝8.5hz,1h),7.62(t,j＝7.9hz,1h),7.45(t,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝7.3hz,1h),7.15-7.08(m,2h),6.72(d,j＝8.5hz,1h),5.61-5.36(m,2h),4.57(dd,j＝48.5,15.9hz,2h),4.22(d,j＝12.5hz,1h),4.19-4.06(m,2h),3.87(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),3.73(q,j＝7.4hz,1h),2.09-1.94(m,1h),1.92-1.76(m,2h),1.58
–
1.50(m,1h)；lc-ms(esi):572.30[m+h]
+
[0540]
[实施例13：(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0541][0542]
(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0543]
将制备例33中获得的(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(144mg，0.245mmol)溶解于1.3ml的
meoh和1.3ml的thf中，并将1.3ml的1n naoh添加至反应物中，然后在50℃下搅拌24小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(25.2mg，0.044mmol，18％)。
[0544]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),8.06(d,j＝9.5hz,1h),7.96(d,j＝8.2hz,2h),7.85(d,j＝9.0hz,1h),7.62(t,j＝7.8hz,1h),7.45(t,j＝8.2hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝7.3hz,1h),7.11(d,j＝9.5hz,2h),6.72(d,j＝7.9hz,1h),5.61-5.41(m,2h),4.70-4.47(m,2h),4.30-4.06(m,3h),3.88(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),3.74(q,j＝7.3hz,1h),2.08-1.97(m,1h),1.96-1.81(m,2h),1.62-1.48(m,1h)；lc-ms(esi):572.31[m+h]
+
[0545]
[实施例14：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0546][0547]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0548]
将制备例36中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(156mg，0.26mmol)溶解于1.3ml的meoh和1.3ml的thf中，并将1.3ml的1n naoh添加至反应物中，然后在50℃下搅拌24小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢-2h-吡喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(44.7mg，0.076mmol，29％)。
[0549]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),8.06(d,j＝8.5hz,1h),7.96(d,j＝8.2hz,2h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),7.63(t,j＝7.8hz,1h),7.46(t,j＝8.1hz,1h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),7.32(d,j＝7.6hz,1h),7.12(d,j＝9.2hz,2h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),5.61-5.41(m,2h),4.53(dd,j＝18.8,16.0hz,2h),4.18-3.99(m,2h),3.97-3.87(m,1h),3.59-3.45(m,1h),3.30-3.12(m,1h),1.89-1.78(m,1h),1.65-1.24(m,5h)；lc-ms(esi):586.33[m+h]
+
[0550]
[实施例15：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0551]
[0552]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0553]
将制备例38中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸甲酯(720mg，1.78mmol)溶解在8ml的thf/h2o(1/1)中，并添加naoh(214mg，5.35mmol)。将反应物在室温搅拌24小时。反应完成后，加入1n hcl以将所得溶液调整至ph约2，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(680mg，1.75mmol，98％)。
[0554]1h nmr(500mhz,meod)δ7.99(t,j＝8.1hz,1h),7.76(t,j＝7.8hz,1h),7.56(t,j＝8.1hz,1h),7.48(d,j＝7.6hz,1h),7.17-7.27(m,4h),6.82(d,j＝8.2hz,1h),5.52(s,2h),3.70(s,2h)
[0555]
将2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(150mg，0.385mmol)溶于dmf(1.5ml)，加入制备例7中获得的(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(91mg，0.385mmol)、edc(148mg，0.770mmol)和hobt(118mg，0.770mmol)加入其中。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，添加水，将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酰胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(200mg，0.329mmol)。将中间体溶于acoh(3.77ml，65.8mmol)，无需进一步纯化，然后在120℃下搅拌3小时，反应后，减压浓缩，加入水，用etoac萃取，用mgso4干燥，浓缩。减压下得到中间体(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(150mg，0.254mmol)。中间体无需进一步纯化即可溶于thf/h2o(1ml/1ml)，加入naoh(30mg，0.763mmol)，接着在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(70mg，0.122mmol，48％)。
[0556]1h nmr(500mhz,meod)δ8.30(s,1h),8.01(t,j＝7.9hz,2h),7.73(dd,j＝20.8,7.9hz,2h),7.54(s,1h),7.47(d,j＝7.6hz,1h),7.15-7.25(m,4h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.51(s,2h),5.19-5.04(1h),4.62-4.65(m,2h),4.53-4.56(m,3h),4.44(d,j＝9.2hz,1h),2.81-2.69(1h),2.56-2.39(1h)
[0557]
[实施例16：(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0558][0559]
(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0560]
将制备例41中获得的2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯
基)乙酸甲酯(1.71g，4.07mmol)溶解在20ml的thf/h2o(1/1)中，并添加naoh(488mg，12.2mmol)。将反应物在室温搅拌24小时。反应完成后，加入1n hcl以将所得溶液调整至ph约2，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩，并通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(1.53g，3.77mmol，93％)。
[0561]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(dd,j＝6.4,1.8hz,2h),7.73-7.56(m,2h),7.44-7.32(m,5h),6.76(d,j＝8.2hz,1h),5.62(s,2h),3.71(s,2h)
[0562]
将2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(150mg，0.370mmol)溶于dmf(2ml)，加入制备例7中获得的(s)-4-胺基-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(87mg，0.370mmol)、hatu(422mg，1.110mmol)和tea(0.155ml，1.110mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基甲基)-3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(230mg，0.369mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(4.22ml，73.8mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(220mg，0.363mmol)。将该中间体不经另外纯化而溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(44mg，1.090mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(36mg，0.061mmol，17％)。
[0563]1h nmr(500mhz,meod)δ8.28(s,1h),8.00(q,j＝8.2hz,3h),7.74-7.78(m,2h),7.69(d,j＝8.5hz,1h),7.50(t,j＝7.8hz,3h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),6.82(d,j＝7.9hz,1h),5.64(s,2h),4.54(dd,j＝29.6,16.2hz,2h),4.34(dd,j＝14.6,3.1hz,1h),4.20(dd,j＝14.8,9.3hz,1h),4.05-4.11(m,1h),3.72-3.77(m,2h),1.82(d,j＝7.3hz,1h),1.73-1.76(m,1h)
[0564]
[实施例17：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0565][0566]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0567]
将制备例40中获得的4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯酚(76mg，0.219mmol)溶解在dmf(2ml)中，并加入t-buok(45mg，0.397mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(80mg，0.199mmol)，并在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入水，并
将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(27mg，0.046mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(5.5mg，1.137mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(10mg，0.017mmol，38％)。
[0568]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.90-7.98(m,2h),7.85(d,j＝9.1hz,1h),7.67(t,j＝8.0hz,1h),7.56-7.60(m,2h),7.46(t,j＝8.0hz,1h),7.32-7.35(m,1h),7.12-7.15(m,2h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.49(d,j＝26.1hz,2h),5.28(d,j＝7.3hz,1h),4.67(q,j＝7.2hz,1h),4.46-4.51(m,3h),2.81(d,j＝5.9hz,1h),2.65(d,j＝11.9hz,1h)
[0569]
[实施例18：(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0570][0571]
(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0572]
将制备例39中获得的2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(77mg，0.211mmol)溶解在dmf(2ml)中，加入t-buok(32mg，0.288mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌15分钟。加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(77mg，0.192mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(50mg，0.082mmol)。无需进一步纯化即可溶解thf/h2o(1ml/1ml)，并加入naoh(10mg，0.247mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(23mg，0.039mmol，47％)。
[0573]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.28(s,1h),8.17-8.19(m,1h),7.98-8.03(m,2h),7.60-7.71(m,3h),7.44-7.51(m,1h),7.34-7.40(m,1h),7.16(dd,j＝9.8,7.0hz,2h),6.80(dd,j＝14.6,8.2hz,1h),5.48-5.60(m,2h),5.34-5.39(m,1h),4.66-4.75(m,1h),4.48-4.61(m,3h),2.84-2.92(m,1h),2.63-2.78(m,1h)
[0574]
[实施例19：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0575][0576]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0577]
将制备例59中获得的4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯酚(200mg，0.547mmol)溶解在tea(0.08ml)中，并加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(44mg，0.109mmol)，随后在120℃搅拌24小时。反应完成后，将所得溶液减压浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(22mg，0.036mmol，33％)。
[0578]1h nmr(500mhz,meod)δ8.30(s,1h),7.93-7.96(m,3h),7.83(t,j＝7.8hz,1h),7.55-7.62(m,2h),7.49(d,j＝8.5hz,1h),7.23-7.28(m,2h),6.91(d,j＝8.2hz,1h),5.58(s,2h),5.31-5.35(m,1h),4.65-4.71(m,2h),4.59(dd,j＝15.4,3.5hz,1h),4.40-4.44(m,1h),3.94(d,j＝6.1hz,3h),2.85-2.90(m,1h),2.65-2.71(m,1h)
[0579]
中间体(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(22mg，0.036mmol，33％)溶解在thf/h2o(1ml/1ml)中，加入naoh(4mg，0.108mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2,6-二氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(8mg，0.013mmol，37％)。
[0580]1h nmr(500mhz,meod)δ8.28-8.30(m,1h),7.88-8.01(m,3h),7.77-7.85(m,1h),7.54-7.64(m,2h),7.44-7.53(m,1h),7.18-7.30(m,2h),6.88(dd,j＝22.9,8.2hz,1h),5.53-5.59(m,2h),5.30-5.37(m,1h),4.65-4.70(m,2h),4.58(dd,j＝15.3,3.4hz,1h),4.41-4.48(m,1h),2.84-2.91(m,1h),2.63-2.70(m,1h)
[0581]
[实施例20：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0582][0583]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0584]
将制备例37中获得的4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯酚(150mg，0.431mmol)溶解在dmf(2ml)中，并且加入t-buok(73mg，0.647mmol)，然后在氮气下
于室温搅拌15分钟。加入制备例18中获得的(s)-2-芐基磺酰基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(173mg，0.431mmol)，然后在室温下搅拌3小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体，(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(125mg，0.211mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，加入naoh(25mg，0.633mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。用etoac萃取，并用mgso4干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯氧基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(64mg，0.111mmol，52％)。
[0585]1h nmr(500mhz,meod)δ8.25(d,j＝9.2hz,1h),8.18(t,j＝8.5hz,1h),7.96(d,j＝8.5hz,1h),7.80(t,j＝7.8hz,1h),7.48-7.59(m,3h),7.37-7.41(m,2h),7.23-7.27(m,2h),6.87(d,j＝8.2hz,1h),5.51-5.55(m,2h),5.27-5.32(m,1h),4.64-4.70(m,2h),4.47-4.54(m,2h),2.84-2.89(m,1h),2.60-2.65(m,1h)
[0586]
[实施例21：2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0587][0588]
2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0589]
将2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(170mg，0.419mmol)溶解在dmf(2.5ml)中，并加入制备例23中获得的4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(110mg，0.445mmol)、hatu(478mg，1.258mmol)和tea(0.175ml，1.258mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(260mg，0.410mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(4.69ml，82.0mmol)中，然后在120℃下搅拌3小时。反应后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(248mg，0.402mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(48mg，1.207mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并加入1n hcl以酸化所得溶液至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(60mg，0.100mmol，25％)。
[0590]1h nmr(500mhz,meod)δ8.33(s,1h),7.94-8.05(m,4h),7.68-7.78(m,3h),7.48-7.54(m,3h),7.33-7.37(m,2h),6.91-6.95(m,1h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.59-5.70(m,4h),4.56(s,2h)
[0591]
[实施例22：2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0592][0593]
2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0594]
将制备例56中获得的2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(110mg，0.271mmol)溶解于dmf(1.5ml)，加入制备例23中获得的4-胺基-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(67mg，0.271mmol)、edc(104mg，0.542mmol)和hobt(83mg，0.542mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并且在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-((唑-5-基甲基)胺基)苯甲酸甲酯(147mg，0.231mmol)。无需进一步纯化即可将中间体溶解于acoh(2.65ml，46.3mmol)中，然后在120℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥，并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(112mg，0.181mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(22mg，0.544mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用1n hcl酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(20mg，0.033mmol，18％)。
[0595]1h nmr(500mhz,meod)δ8.39(d,j＝40.9hz,1h),8.08-8.14(m,1h),8.03(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),7.73-7.83(m,2h),7.51-7.58(m,2h),7.36-7.42(m,1h),7.20-7.31(m,4h),6.99(d,j＝32.3hz,1h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),5.64-5.77(m,2h),5.48(d,j＝24.4hz,2h),4.56(d,j＝7.6hz,2h)
[0596]
[实施例23：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-(唑-5-基甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0597]
氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(118mg，0.189mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(38mg，0.944mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用1n hcl酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化得到的浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(33mg，0.054mmol，29％)。
[0605]1h nmr(500mhz,meod)δ8.38-8.41(m,1h),8.19(s,1h),8.03(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.72-7.76(m,2h),7.55(t,j＝8.1hz,1h),7.45(d,j＝7.6hz,1h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),7.21-7.27(m,2h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.76(s,2h),5.48-5.60(m,2h),4.50(s,2h),3.83(t,j＝7.5hz,2h),1.49-1.55(m,2h),0.75(t,j＝7.5hz,3h)
[0606]
[实施例25：2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0607][0608]
2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0609]
将2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(126mg，0.311mmol)溶于dmf(1.5ml)中，加入制备例43中获得的4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(90mg，0.311mmol)、edc(119mg，0.622mmol)和hobt(95mg，0.622mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(135mg，0.200mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(2.28ml，39.9mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应完成后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(126mg，0.191mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(23mg，0.574mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用1n hcl酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。所得浓缩物通过mplc纯化，从而获得2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(60mg，0.093mmol，49％)。
[0610]1h nmr(500mhz,meod)δ8.39-8.42(m,1h),8.19(s,1h),8.02-8.04(m,1h),7.94(d,j＝8.2hz,2h),7.74-7.78(m,3h),7.50-7.53(m,2h),7.47(d,j＝7.3hz,1h),7.31(d,j＝8.2hz,2h),6.83(d,j＝8.2hz,1h),5.76(s,2h),5.60-5.70(m,2h),4.49(s,2h),3.83(t,
j＝7.5hz,2h),1.49-1.54(m,2h),0.74(t,j＝7.5hz,3h)
[0611]
[实施例26：2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0612][0613]
2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0614]
将制备例56中获得的2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(110mg，0.271mmol)溶解于dmf(1.5ml)，加入制备例43中获得的4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(78mg，0.271mmol)、edc(104mg，0.542mmol)和hobt(83mg，0.542mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并且在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(178mg，0.263mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于acoh(3.00ml，52.5mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(158mg，0.240mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(29mg，0.719mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用1n hcl酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(63mg，0.098mmol，41％)。
[0615]1h nmr(500mhz,meod)δ8.45(s,1h),8.23(s,1h),8.04(d,j＝8.5hz,1h),7.75-7.78(m,2h),7.53(t,j＝8.1hz,1h),7.46(d,j＝7.9hz,1h),7.38(s,1h),7.21-7.25(m,4h),6.85(d,j＝8.2hz,1h),5.83(s,2h),5.46(s,2h),4.50(s,2h),3.92(t,j＝7.5hz,2h),1.58(q,j＝7.3hz,2h),0.81(t,j＝7.3hz,3h)
[0616]
[实施例27：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0617][0618]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,
4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0619]
将2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酸(110mg，0.282mmol)溶于dmf(1.5ml)中，加入制备例43中获得的4-胺基-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(82mg，0.282mmol)、edc(108mg，0.564mmol)和hobt(86mg，0.564mmol)。将反应物在室温下在氮气下搅拌24小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟苯基)乙酰胺基)-3-(((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(180mg，0.272mmol)。无需进一步纯化即可将中间体溶解于acoh(3.10ml，54.5mmol)中，并在120℃下搅拌3小时。反应后，在减压下进行浓缩。添加水，并将所得溶液用etoac萃取，用mgso4干燥并在减压下浓缩，从而获得中间体2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(170mg，0.264mmol)。将该中间体不经另外纯化即溶于thf/h2o(1ml/1ml)中，并加入naoh(32mg，0.793mmol)，然后在室温下搅拌24小时。反应完成后，加水，并将所得溶液用1n hcl酸化至ph约2。使用etoac进行萃取，并且使用mgso4进行干燥，然后在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-3-氟芐基)-1-((4-丙基-4h-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(35mg，0.056mmol，21％)。
[0620]1h nmr(400mhz,meod)δ8.40(s,1h),8.19(d,j＝10.1hz,1h),7.98-8.01(m,1h),7.89(t,j＝8.2hz,1h),7.69-7.73(m,2h),7.50(t,j＝8.0hz,1h),7.40(d,j＝5.9hz,1h),7.17-7.22(m,2h),7.03-7.12(m,2h),6.78(d,j＝7.8hz,1h),5.77(s,2h),5.46(s,2h),4.46(s,2h),3.87(t,j＝7.5hz,2h),1.52(q,j＝7.5hz,2h),0.75(t,j＝7.3hz,3h)
[0621]
[实施例28：2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0622][0623]
2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0624]
将制备例47中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(43.8mg，0.074mmol)溶解于meoh/thf(5ml/5ml)中，并将0.5ml的1n naoh添加至反应物中，并在50℃下搅拌14小时。反应完成后，加入水，并使用1n hcl将所得溶液酸化至ph 4，用etoac萃取，用na2so4干燥，并在减压下浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(2mg，0.0034mmol，4.4％)。
[0625]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.17(s,1h),8.10(d,j＝8.8hz,2h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.67(t,j＝7.8hz,1h),7.60(d,j＝8.5hz,1h),7.46-7.50(m,3h),7.36(d,j＝7.3hz,1h),7.12-7.15(m,2h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),5.54(s,2h),4.41(q,j＝6.3hz,1h),4.30
(d,j＝5.5hz,2h),3.90(dd,j＝15.0,6.7hz,1h),3.80(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),2.10-2.15(m,1h),1.91-1.97(m,2h),1.75-1.83(m,1h)；lc-ms(esi):574.26[m+h]
+
[0626]
[实施例29：(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0627][0628]
(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0629]
将制备例30中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(138mg，0.55mmol)和2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(203mg，0.5mmol)溶于2ml dmf中，并加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(153mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化而溶于10ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。在减压下浓缩乙酸，并进行mplc，从而获得中间体(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在10ml的thf和2ml的meoh中，将2.5ml的1n naoh加入到反应物中，并在40℃下搅拌24小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(138mg，0.228mmol，45.5％)。
[0630]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),8.06(d,j＝8.5hz,1h),7.94(d,j＝8.2hz,2h),7.84(d,j＝8.5hz,1h),7.63-7.68(m,2h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.32-7.37(m,4h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),5.60(s,2h),4.55(dd,j＝43.3,15.9hz,2h),4.22(d,j＝12.5hz,1h),4.09-4.18(m,2h),3.87(q,j＝7.3hz,1h),3.74(q,j＝7.3hz,1h),2.03(td,j＝12.7,6.2hz,1h),1.83-1.90(m,2h),1.51-1.58(m,1h)；lc-ms(esi):606.35[m+h]
+
[0631]
[实施例30：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0632][0633]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
氟芐基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(10.7mg，0.018mmol，9％)。
[0640]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),7.99(d,j＝8.2hz,1h),7.94(dd,j＝11.6,1.8hz,1h),7.85(d,j＝8.5hz,1h),7.68(t,j＝7.8hz,1h),7.58-7.62(m,2h),7.48(t,j＝8.1hz,1h),7.33-7.36(m,1h),7.13-7.15(m,2h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.53(s,2h),4.41-4.46(m,1h),4.27-4.36(m,2h),3.92(q,j＝7.3hz,1h),3.79-3.83(m,1h),2.14(dt,j＝19.4,6.7hz,1h),1.92-1.99(m,2h),1.78-1.86(m,1h)；lc-ms(esi):592.26[m+h]
+
[0641]
[实施例32：(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0642][0643]
(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0644]
将制备例39中获得的2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯酚(72.8mg，0.2mmol)溶解在dmf(3ml)中，加入t-buok(33.7mg，0.3mmol)，然后在室温下在氮气下搅拌10分钟。加入制备例50中获得的(s)-2-(芐基磺酰基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(82.9mg，0.20mmol)，然后在室温下搅拌12小时。反应完成后，加入水，并将所得溶液用etoac萃取，用na2so4干燥，并在减压下浓缩。所得浓缩物通过mplc纯化，从而获得中间体(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化而溶于meoh/thf(2ml/2ml)中，并将0.22ml的1n naoh添加至反应物中，随后在40℃下搅拌15小时。反应完成后，加入水，加入1n-hcl以将所得溶液调整至ph 4，用etoac萃取，并用na2so4干燥，然后减压浓缩。通过mplc纯化所得浓缩物，从而获得(s)-2-(2-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯氧基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(10mg，0.016mmol，8％)。
[0645]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(d,j＝1.2hz,1h),8.16(d,j＝2.1hz,1h),7.95-8.01(m,2h),7.66(t,j＝8.5hz,2h),7.59(d,j＝8.2hz,1h),7.46-7.49(m,1h),7.34(d,j＝7.3hz,1h),7.13-7.16(m,2h),6.79(d,j＝8.2hz,1h),5.53(s,2h),4.44-4.49(m,1h),4.34(t,j＝4.0hz,2h),3.93(dd,j＝15.0,6.7hz,1h),3.81(dd,j＝15.1,6.9hz,1h),2.12-2.18(m,1h),1.93-1.98(m,2h),1.80-1.87(m,1h)；lc-ms(esi):608.24[m+h]
+
[0646]
[实施例33：(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0647][0648]
(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0649]
在制备例52中获得的(r)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(202mg，0.807mmol)和在制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(300mg，0.807mmol)溶解在5ml dmf中，并加入edc(309mg，1.614mmol)和hobt(247mg，1.614mmol)，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体(r)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化而溶于5ml乙酸中，并在120℃下搅拌12小时。减压浓缩乙酸，并进行mplc，从而得到中间体(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在10ml的thf中，将0.9ml的1n naoh加入到反应物中，然后在室温下搅拌24小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(r)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(40mg，0.070mmol，8.7％)。
[0650]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.19(s,1h),8.10(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.97(d,j＝8.2hz,2h),7.89(d,j＝8.2hz,1h),7.61(t,j＝8.0hz,1h),7.44(t,j＝8.2hz,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.09-7.12(m,2h),6.72(d,j＝8.2hz,1h),5.50(s,2h),4.49(dd,j＝26.5,16.0hz,2h),3.95-4.10(m,3h),3.68-3.80(m,1h),3.55-3.64(m,2h),2.77-2.83(m,1h),1.95-2.04(m,1h),1.58-1.66(m,1h)；lc-ms(esi):572.29[m+h]
+
[0651]
[实施例34：(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0652][0653]
(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0654]
制备例30中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(138mg，0.55mmol)和制备例56中获得的2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(203mg，0.5mmol)溶解在3ml dmf中，并加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(153mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机
层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体，(s)-4-(2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-2-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于5ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。在减压下浓缩乙酸，并进行mplc，从而获得中间体(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在5ml的thf中，并将1.0ml的1n naoh加入到反应物中，然后在室温下搅拌15小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(63mg，0.104mmol，20.8％)。
[0655]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.18(d,j＝0.9hz,1h),8.07(dd,j＝8.7,1.4hz,1h),7.85(d,j＝8.2hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),7.54(d,j＝7.8hz,1h),7.39-7.46(m,2h),7.22-7.28(m,2h),7.08-7.13(m,2h),6.77(d,j＝8.2hz,1h),5.42(s,2h),4.53(dd,j＝36.6,16.0hz,2h),4.30(d,j＝11.9hz,1h),4.11-4.22(m,2h),3.85-3.91(m,1h),3.75(q,j＝7.5hz,1h),2.04-2.12(m,1h),1.84-1.94(m,2h),1.53-1.62(m,1h)；lc-ms(esi):606.28[m+h]
+
[0656]
[实施例35：(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0657][0658]
(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0659]
将在制备例58中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(138mg，0.55mmol)和在制备例2中获得的2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(186mg，0.5mmol)溶解在2ml dmf中，加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(153mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经纯化即溶于5ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。减压浓缩乙酸，并进行mplc，从而获得中间体，(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在5ml的thf中，并将1.0ml的1n naoh添加至反应物，然后在40℃下搅拌15小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(49mg，0.086mmol，17％)。
[0660]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.19(s,1h),8.10(d,j＝8.5hz,1h),7.97(d,j＝8.2hz,
2h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.62(t,j＝7.9hz,1h),7.45(t,j＝8.1hz,1h),7.35(d,j＝8.2hz,2h),7.31(d,j＝7.3hz,1h),7.10-7.12(m,2h),6.72(d,j＝7.9hz,1h),5.50(s,2h),4.49(q,j＝15.8hz,2h),4.03-4.12(m,2h),3.95-4.01(m,1h),3.76(dd,j＝15.3,8.2hz,1h),3.56-3.64(m,2h),2.65-2.88(m,1h),1.96-2.05(m,1h),1.63(td,j＝12.4,7.0hz,1h)；lc-ms(esi):572.29[m+h]
+
[0661]
[实施例36：(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0662][0663]
(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0664]
在制备例58中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(138mg，0.55mmol)和2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(202mg，0.5mmol)溶于2ml dmf中，并加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(153mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体，(s)-4-(2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于5ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。在减压下浓缩乙酸，并进行mplc，从而获得中间体(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将中间体溶解在5ml的thf中，并将0.7ml的1n naoh加入到反应物中，然后在40℃下搅拌15小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(4-(6-((2-氟-4-(三氟甲基)芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(23.2mg，0.038mmol，7.6％)。
[0665]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.18(s,1h),8.09(d,j＝8.5hz,1h),7.95(d,j＝8.2hz,2h),7.87(d,j＝8.5hz,1h),7.63-7.67(m,2h),7.40(d,j＝7.9hz,1h),7.32-7.36(m,4h),6.76(d,j＝7.9hz,1h),5.60(s,2h),4.48(dd,j＝29.6,15.9hz,2h),4.03-4.11(m,2h),3.98(dd,j＝14.0,8.2hz,1h),3.75(dd,j＝15.3,8.5hz,1h),3.56-3.64(m,2h),2.73-2.91(m,1h),1.92-2.04(m,1h),1.61-1.66(m,1h)；lc-ms(esi):606.35[m+h]
+
[0666]
[实施例37：(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备]
[0667][0668]
(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸
[0669]
将制备例58中获得的(s)-4-胺基-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(138mg，0.55mmol)和制备例56中获得的2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酸(203mg，0.5mmol)溶解于2ml dmf，加入edc(192mg，1.0mmol)和hobt(153mg，1.0mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，加入水，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得中间体，(s)-4-(2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺基)-3-(((四氢呋喃-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯。将该中间体不经另外纯化即溶于5ml乙酸中，并在120℃下搅拌2小时。在减压下浓缩乙酸，并进行mplc，从而获得中间体(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯。将所得的中间体溶解在5ml的thf中，并将0.6ml的1n naoh添加至反应物，然后在40℃下搅拌15小时。加入1n hcl以将所得溶液调整至ph 4，然后用etoac萃取。有机层用na2so4干燥，在减压下浓缩并通过mplc纯化，从而获得(s)-2-(3-氯-4-(6-((4-氯-2-氟芐基)氧基)吡啶-2-基)芐基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酸(35.7mg，0.059mmol，12％)。
[0670]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.20(s,1h),8.10(d,j＝8.5hz,1h),7.87(d,j＝8.5hz,1h),7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.43(t,j＝7.9hz,1h),7.40(s,1h),7.24-7.26(m,2h),7.08-7.12(m,2h),6.78(d,j＝8.2hz,1h),5.42(s,2h),4.44(dd,j＝30.7,16.0hz,2h),4.11-4.14(m,2h),4.03(td,j＝8.3,5.9hz,1h),3.79(dd,j＝15.3,8.5hz,1h),3.58-3.66(m,2h),2.83-2.86(m,1h),2.02-2.09(m,1h),1.65-1.71(m,1h)；lc-ms(esi):606.28[m+h]
+
[0671]
[实验例1：glp-1r激动剂活性的测定(基于细胞的荧光素酶测定)]
[0672]
将15,000个cho-k1/hglp-1r/cre荧光素酶细胞株的细胞接种到96孔板中。本文使用的培养基是ham’s f-12营养培养基。将细胞在保持在37℃的5％co2培养箱中培养18小时，然后用药物处理。将以9种不同浓度分配的每种药物溶解在dmem/f-12+1％fbs培养基中，并用100μl的每种药物处理细胞株。培养4小时后，使用bright-glo
tm
荧光素酶分析系统试剂盒向每孔添加30μl测定试剂。将板在室温下保存15分钟，然后使用spectramax m5读取器测量发光。通过实验获得的示例化合物的glp-1r活性以ec
50
(nm)为单位在表1中示出。
[0673]
[表1]
[0674]
实施例ec
50
实施例ec
50
10.20520.00730.7940.01550.016621
70.06682.92890.7107.372110.0746120.0706132.0214》80150.003516》80170.357180.438191.328200.121210.3166220.635230.061240.167250.402260.775270.13281.121290.208300.032731》80323.426330.365340.087350.784362.086371.344
ꢀꢀ
[0675]
如表1所确认，本发明的式1对应的化合物作为优异的glp-1受体激动剂，具有优异的效果。另外，通过与药物代谢有关的实验，例如细胞色素p(cyp)抑制/诱导实验和代谢稳定性(ms)实验以及与药物代谢动力学有关的实验，可以证实式1的化合物具有优异的dmpk特性。