新型嘧啶衍生物以及包含其的神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用组合物的制作方法

1.本发明涉及一种新型嘧啶衍生物以及包含其的神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用组合物。


背景技术：

2.众所周知，神经退行性疾病(neurodegenerative disease)是一种随着年龄增长而发生的大脑疾病，且是由环境和遗传因素的积累引起的。它是中枢神经系统的神经细胞出现逐渐而持续的凋亡引起退行性变化并由此引起各种症状的疾病的统称，其特征在于，包括细胞损伤和记忆障碍在内的神经结构和功能的丧失。代表性的例子包含帕金森病(parkinson's disease)、阿尔茨海默病(alzheimer's disease)、亨廷顿病(hunt ington's disease)、皮克病(pick's disease)、肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、朊病毒病(prion disease)、运动神经元病(motor neuron disease)、脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)、克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)和酒精相关性痴呆(alcohol related dementia)等。
3.与阿尔茨海默病一样，帕金森病(parkinson's disease)也是代表性神经退行性疾病之一，帕金森病是由于脑干黑质(substantia nigra)中存在的多巴胺能神经元的丧失，导致作为神经递质的多巴胺缺失而发病的。其结果，称为路易小体(lewy body)的蛋白聚集体在神经细胞内形成，进而出现弯曲姿势、颤抖、僵直、不稳定等运动功能异常的同时，还出现忧郁症、焦虑、睡眠障碍等精神症状。
4.尽管帕金森病的发病原因尚不清楚，但被认为是由多种因素的复合作用引起的，例如环境因素、遗传因素、衰老、线粒体功能障碍和处理不必要蛋白质的功能异常等。大部分帕金森病虽然零星发生，但已知有5-10％是基因变异引起的遗传性疾病，并且已知致病基因包含帕金(parkin)、pten诱导假定激酶1(pink1)、dj-1、a-突触核蛋白(a-synuclein)、富亮氨酸重复激酶2(lrrk2，leucine-rich repeat kinase2)等。
5.其中，lrrk2基因的g2019s变异作为显性基因型出现频率最高，lrrk2是一种属于富含亮氨酸的重复激酶家族(leucin-rich repeat kinase family)的蛋白质，其由物种间相似性高的2527个氨基酸序列组成，并且一个蛋白质同时具有鸟苷三磷酸酶(gtpase)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase)活性。众所周知，lrrk2在与帕金森病的病因相关的大脑皮层、黑质、纹状体、海马、小脑等中存在的多巴胺神经细胞中高度表达，lrrk2的活性增加会影响帕金森病的发病和进展。已经证实当正常的lrrk2在神经细胞内过表达时，会诱导细胞凋亡(apoptosis)，且lrrk2过度活跃的突变动物中已发现类似于帕金森病症状的多巴胺神经细胞凋亡、路易小体、运动障碍，相反，就lrrk2基因敲除(knock out)动物而言，已观察到大脑中的神经突生长(outgrowth)、与帕金森病密切相关的衰老依赖性a-突触核蛋白增加的抑制，在动物模型中也证实了通过lrrk2抑制治疗帕金森病的可能性。并且，已知lrrk2与阿尔茨海默病相关的轻度认知损害的转移(transition)等相关，
有效调节lrrk2活性的化合物和组合物可以为神经退行性疾病等提供治疗效果。因此，lrrk2活性的选择性抑制可以成为一种开发用于治疗疾病的新药的有益靶标。
6.除了上述神经退行性疾病之外，以抑制癌症细胞的增殖和促进凋亡作为机制，在各种癌症类型中进行着通过lrrk2的抑制的抗癌活性的研究。
7.尤其，已有报道称，在肾癌、甲状腺癌、肝癌组织中lrrk2过表达，并且已知由于发生lrrk2突变(尤其g2019s型)导致lrrk2过度激活会增加患乳腺癌的风险。并且，有研究表明，在韩国脑癌患者的组织中，lrrk2过表达患者的生存期明显缩短。与此相关，最近voronoi公司将lrrk2抑制剂作为脑癌治疗剂，且已获准进入1期临床试验。因此，从神经退行性疾病治疗到抗癌治疗，lrrk2活性的选择性抑制可能成为广泛的新药开发靶标。
8.另一方面，作为与含有嘧啶衍生物作为有效成分的神经退行性疾病预防或治疗用组合物相关的现有文献，韩国注册专利第10-1566091号公开了一种吡唑氨基嘧啶衍生物作为lrrk2调节剂的技术，并且韩国注册专利第10-2025451号公开了将2-(苯基或吡啶-3-基)氨基嘧啶衍生物作为用于治疗帕金森病的激酶lrrk2调节剂的技术，韩国注册专利第10-1208198号公开了一种含有具有lrrk2磷酸化酶抑制活性的化合物作为有效成分的帕金森病的治疗或预防用药物组合物，韩国公开专利第10-2019-0018676号公开了将嘧啶2-基氨基-1h-吡唑作为用于神经退行性障碍的治疗的lrrk2抑制剂的技术。然而，没有现有技术提及到由本发明化学式1表示的嘧啶衍生物、所述衍生物的lrrk2抑制活性以及由此能够治疗神经退行性疾病。
9.由此，本发明人在研究lrrk2衍生物的过程中，通过确认由本发明化学式1表示的嘧啶衍生物具有优异的lrrk2抑制活性效果，且能有效透过血脑屏障(bbb)，由此完成了本发明。


技术实现要素：

10.发明要解决的问题
11.本发明的目的在于提供一种新型嘧啶衍生物以及包含其的神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用组合物，更具体地提供一种lrrk2抑制活性和血脑屏障(bbb)通过效果优异的新型嘧啶衍生物以及包含其的神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用组合物。
12.用于解决问题的手段
13.本发明涉及一种由以下化学式1表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
14.[化学式1]
[0015][0016]
r1独立地为选自由氢、卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺(amide)、硝基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基或卤代c
1-c6烷氧基组成的组中的一种以上的取代基；
[0017]
r2为取代或未取代的吡唑取代基，
[0018]
其中，所述取代的吡唑被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺、硝基、c
1-c6烷基磺酰基、乙酰基、甲氧基羰基、取代或未取代的c
1-c6烷基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的c
3-c
12
环烷基、取代或未取代的c
3-c
12
杂环烷基、取代或未取代的c
4-c
12
芳基或取代或未取代的c
4-c
12
杂芳基组成的组中的一种以上的取代基取代，
[0019]
再其中，所述取代的烷基、苄基、c
3-c
12
环烷基、c
4-c
12
芳基、c
4-c
12
杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、酰胺、硝基、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c
12
杂环烷基、c
4-c
12
芳基-c
1-c6烷氧基或-c(＝o)o-烷基(c
1-c6)组成的组中的一种以上的取代基取代；
[0020]
r3为卤素或卤代c
1-c6烷基取代基；
[0021]
r4可以由以下b-1至b-29表示，
[0022]
[0023][0024]
r6独立地为选自由氢、卤素、羟基、c
1-c6烷基、c
1-c6羟烷基(hydroxy alkyl)、c
1-c6烷基磺酸酯(alkyl sulfonate)或c
1-c6烷基氨基组成的组中的一种以上的取代基；
[0025]
r7独立地为选自由氢、卤素、卤代c
1-c6烷基或c
1-c6烷基组成的组中的一种以上的取代基；
[0026]
r8独立地为选自由氢、卤素、氨基、羟基、氰基、c
1-c6二烷基氨基、氨基磺酰基、c
1-c6烷基磺酰胺基(alkyl sulfonamide))、c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷基、卤代c
1-c6烷氧基或c
1-c6烷氧基组成的组中的一种以上的取代基；
[0027]
r9独立地为选自由氢、卤素、羟基、羟基c
1-c6烷基、c
1-c6烷基磺酰基、c
1-c6烷基乙酰基、c
1-c6烷氧羰基、c
1-c6烷基氨基、c
1-c6烷氧基、吗啉、哌啶、吡咯烷、氧杂环丁烷基、被c
1-c6烷基取代的哌啶或乙酸酯组成的组中的一种以上的取代基；
[0028]r10
独立地为选自由氢、c
1-c6烷基、苯基、氧杂环丁烷基或乙酸酯组成的组中的一种以上的取代基；
[0029]r11
为氢或与r
10
键合而形成饱和或不饱和的c
5-c6杂环烷基取代基；
[0030]r12
为氢或c
1-c6烷基；
[0031]r13
为氢或c
1-c6烷基羰基或c
1-c6烷基乙酰基；
[0032]r14
为氢、c
1-c6烷基、羟基c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧羰基c
1-c6烷基或甲磺酰基c
1-c6烷基；
[0033]
ak是c
1-c6烷基；
[0034]
k独立地为0、1或2(此时，k不同时为0)；
[0035]
l为1或2；
[0036]
m为0、1、2、3或4；
[0037]
n为0或1，
[0038]
w独立地为n；
[0039]
x为c、ch或n；
[0040]
y为选自由o或s组成的组中的取代基；以及
[0041]
z为o或so2。
[0042]
当更具体地示例本发明的化学式1的化合物时，选自由以下化合物组成的组：
[0043]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物1)；
[0044]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉哌啶-1-基)甲酮(化合物2)；
[0045]
1-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(化合物3)；
[0046]
(4-((5-氯-4-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物4)；
[0047]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(化合物5)；
[0048]
2-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(化合物6)；
[0049]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(化合物7)；
[0050]
(4-((5-氯-4-(1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物8)；
[0051]
2-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙酸甲酯(化合物9)；
[0052]
(4-((5-氯-4-(1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物10)；
[0053]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物11)；
[0054]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物12)；
[0055]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物13)；
[0056]
(4-((5-氯-4-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物14)；
[0057]
(4-((5-氯-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物15)；
[0058]
(4-((5-氯-4-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物16)；
[0059]
(4-((5-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物17)；
[0060]
(4-((5-氯-4-(1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物18)；
[0061]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物19)；
[0062]
(4-((5-氯-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物20)；
[0063]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物21)；
[0064]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物22)；
[0065]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-乙基-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物23)；
[0066]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物24)；
[0067]
n-(叔丁基)-4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物25)；
[0068]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物26)；
[0069]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲基丁腈(化合物27)；
[0070]
(4-((5-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物28)；
[0071]
(3-甲氧基-4-((4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物29)；
[0072]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4,4-二氟环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物30)；
[0073]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物31)；
[0074]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧
杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物32)；
[0075]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物33)；
[0076]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物34)；
[0077]
(4-((5-氯-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物35)；
[0078]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物36)；
[0079]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物37)；
[0080]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物38)；
[0081]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物39)；
[0082]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物40)；
[0083]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物41)；
[0084]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2,2-二甲基吗啉代)甲酮(化合物42)；
[0085]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物43)；
[0086]
1-(4-(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物44)；
[0087]
(4-异丙基哌嗪-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲酮(化合物45)；
[0088]
(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物46)；
[0089]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(化合物47)；
[0090]
(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物48)；
[0091]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物49)；
[0092]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物50)；
[0093]
((1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物51)；
[0094]
(4-((5-氯-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物52)；
[0095]
(4-((5-氯-4-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物53)；
[0096]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物54)；
[0097]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物55)；
[0098]
(4-((5-氯-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物56)；
[0099]
(4-((5-氯-4-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物57)；
[0100]
(4-((5-氯-4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物58)；
[0101]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物59)；
[0102]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物60)；
[0103]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物61)；
[0104]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物62)；
[0105]
(4-((4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物63)；
[0106]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物64)；
[0107]
(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物65)；
[0108]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物66)；
[0109]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物67)；
[0110]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物68)；
[0111]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物69)；
[0112]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物70)；
[0113]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧
杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物71)；
[0114]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物72)；
[0115]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物73)；
[0116]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲硫酮(化合物74)；
[0117]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1-异丙基哌啶-4-基)甲酮(化合物75)；
[0118]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物76)；
[0119]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲酮(化合物77)；
[0120]
1-(4-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物78)；
[0121]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮(化合物79)；
[0122]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物80)；
[0123]
n-(1-(2-(o-甲苯基)喹啉-3-基)乙基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物81)；
[0124]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物82)；
[0125]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物83)；
[0126]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1,1-二氧化硫代吗啉代)甲酮(化合物84)；
[0127]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物85)；
[0128]
(s)-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(化合物86)；
[0129]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)甲酮(化合物87)；
[0130]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物88)；
[0131]
((1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物89)；
[0132]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物90)；
[0133]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物91)；
[0134]
(6-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(化合物92)；
[0135]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物93)；
[0136]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物94)；
[0137]
((1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物95)；
[0138]
4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物96)；
[0139]
(r)-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物97)；
[0140]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮(化合物98)；
[0141]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物99)；
[0142]
2-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2h)-酮(化合物100)；
[0143]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物101)；
[0144]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲硫酮(化合物102)；
[0145]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲硫酮(化合物103)；
[0146]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物104)；
[0147]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物105)；
[0148]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲硫酮(化合物106)；
[0149]
(5-氯-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物107)；
[0150]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物108)；
[0151]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物109)；
[0152]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)
(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物110)；
[0153]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物111)；
[0154]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-苯基苯甲酰胺(化合物112)；
[0155]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物113)；
[0156]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物114)；
[0157]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物115)；
[0158]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氰基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物116)；
[0159]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氰基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物117)；
[0160]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物118)；
[0161]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物119)；
[0162]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物120)；
[0163]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(o-甲苯基)苯甲酰胺(化合物121)；
[0164]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(m-甲苯基)苯甲酰胺(化合物122)；
[0165]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(p-甲苯基)苯甲酰胺(化合物123)；
[0166]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物124)；
[0167]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物125)；
[0168]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物126)；
[0169]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物127)；
[0170]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氰基苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物128)；
[0171]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物129)；
[0172]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物130)；
[0173]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物131)；
[0174]
n-(5-氯-2-氟苯基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物132)；
[0175]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物133)；
[0176]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,4-二氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物134)；
[0177]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3,5-二氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物135)；
[0178]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺(化合物136)；
[0179]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物137)；
[0180]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物138)；
[0181]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n,n-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物139)；
[0182]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物140)；
[0183]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟乙基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物141)；
[0184]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物142)；
[0185]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物143)；
[0186]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(化合物144)；
[0187]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物145)；
[0188]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氯苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物146)；
[0189]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氯苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物147)；
[0190]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氯苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物148)；
[0191]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氯苯基)-3-甲氧
基苯甲酰胺(化合物149)；
[0192]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氯苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物150)；
[0193]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氯苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物151)；
[0194]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-羟基苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物152)；
[0195]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-羟基苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物153)；
[0196]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基苄基)苯甲酰胺(化合物154)；
[0197]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(化合物155)；
[0198]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺(化合物156)；
[0199]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(吡啶-4-基甲基)苯甲酰胺(化合物157)；
[0200]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物158)；
[0201]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-羟基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物159)；
[0202]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-羟基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物160)；
[0203]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物161)；
[0204]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物162)；
[0205]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(化合物163)；
[0206]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物164)；
[0207]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基苄基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物165)；
[0208]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物166)；
[0209]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物167)；
[0210]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物168)；
[0211]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(化合物169)；
[0212]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物170)；
[0213]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物171)；
[0214]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物172)；
[0215]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物173)；
[0216]
n-苄基-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物174)；
[0217]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(3-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物175)；
[0218]
3-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸乙酯(化合物176)；
[0219]
n-苄基-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物177)；
[0220]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-异丙氧基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物178)；
[0221]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-苯基乙基)苯甲酰胺(化合物179)；
[0222]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物180)；
[0223]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物181)；
[0224]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-苯基丙基)苯甲酰胺(化合物182)；
[0225]
n-(4-氨基苄基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物183)；
[0226]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟-5-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物184)；
[0227]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物185)；
[0228]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物186)；
[0229]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物187)；
[0230]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氟-2-甲基苯
基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物188)；
[0231]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-氨磺酰基苄基)苯甲酰胺(化合物189)；
[0232]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-(甲基磺酰胺)苯基)苯甲酰胺(化合物190)；
[0233]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(化合物191)；
[0234]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯甲酰胺(化合物192)；
[0235]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-缬氨酸甲酯(化合物193)；
[0236]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-异亮氨酸甲酯(化合物194)；
[0237]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(化合物195)；
[0238]
n-(4-氨基苯乙基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物196)；
[0239]
n-(3-(1h-咪唑-1-基)丙基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物197)；
[0240]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物198)；
[0241]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-亮氨酸甲酯(化合物199)；
[0242]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-脯氨酸甲酯(化合物200)；
[0243]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物201)；
[0244]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-乙基-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物202)；
[0245]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(化合物203)；
[0246]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺(化合物204)；
[0247]
n-(3-氨基苄基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物205)；
[0248]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物206)；
[0249]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物207)；
[0250]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物208)；
[0251]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物209)；
[0252]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物210)；
[0253]
n-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物211)；
[0254]
n-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物212)；
[0255]
3-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(化合物213)；
[0256]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物214)；
[0257]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物215)；
[0258]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物216)；以及
[0259]
[1,4'-双哌啶]-1'-基(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物217)。
[0260]
并且，本发明的由所述化学式1表示的化合物通过以下反应式1(酰胺偶联(amide coupling))、反应式2(铃木反应(suzuki reaction))、反应式3(布赫瓦尔德反应(buchwald reaction))的方法制备。
[0261]
[反应式1]
[0262][0263]
[反应式2]
[0264][0265]
[反应式3]
[0266][0267]
通过反应式1、2、3的反应来制备由化学式1表示的化合物。
[0268]
在所述反应式1、2、3中，
[0269]
x、m、r1、r2、r3、r4如所述化学式1中所定义，
[0270]
所述反应式1、2、3的化合物a、化合物b、化合物d、化合物e购自奥德里奇(aldrich)、默克(merck)、东京化成工业株式会社(tci)、acros，并用于制备。
[0271]
在下文中，将详细描述根据本发明的由化学式1表示的化合物的制备方法。
[0272]
在根据本发明的由化学式1表示的化合物的制备方法中，
[0273]
所述反应式1的反应条件是通过使由化合物a表示的化合物与化合物b反应，来制备化合物c的步骤。
[0274]
所述反应式1是通过由化合物a表示的化合物与化合物b之间的一般酰胺化反应(amination reaction)来制备化合物c的步骤。虽然该反应可以在不使用碱的情况下进行，但通常在作为可用于酰胺化反应的碱的吡啶、三乙胺、异丙胺等有机胺存在的情况下，使用对反应没有坏影响的二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺等来进行反应。对反应温度没有特别限制，通常可以在冷温至常温下进行，优选在常温下进行。
[0275]
所述反应式2的反应条件是通过将由化合物d表示的化合物与化合物e反应，来制备化合物f的步骤。
[0276]
所述反应式2是通过将由化合物d表示的化合物与化合物e在金属-催化剂下反应来制备化合物f的步骤。就该反应而言，使用钯作为典型的金属-催化剂，并且可以使用四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4pd)、乙酸钯(ⅱ)(pd(oac)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2dba3)、双(三苯基膦)氯化钯(ⅱ)(pdcl2(pph3)2)以及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(0)(pd(dppf)cl2)等。此时可使用的碱可以是碳酸钾、kotbu、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺等，并且可以通过使用对反应没有坏影响的纯净水、甲苯、四氢呋喃、二恶烷、n,n-二甲基甲酰胺等溶剂来进行反应。对反应温度没有特别限制，通常反应可以在常温或加温条件下进行，优选在加温条件下进行。
[0277]
所述反应式3是通过将作为反应式1的产物的由化合物c表示的化合物与作为反应式2的产物的化合物f在金属-催化剂下反应来制备化合物1的步骤。就该反应而言，使用钯作为典型的金属-催化剂，并且可以使用四(三苯基膦)钯(0)((pph3)4pd)、乙酸钯(ⅱ)(pd(oac)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(pd2dba3)、双(三苯基膦)氯化钯(ⅱ)(pdcl2(pph3)2)以及[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]氯化钯(0)(pd(dppf)cl2)等。该反应可以在不使用配体的情况下进行，但通常使用作为在金属-催化剂下的布赫瓦尔德反应(buchwald reaction)中使用的配体的三苯基膦((pph3)4)、1,2-双(二苯基膦基)丙烷(dppp)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(binap)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(xphos)等来进行反应。此时，可使用的碱可以是碳酸钾、kotbu、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、三乙胺等，并且可以通过使用对反应没有坏影响的甲苯、
四氢呋喃、二恶烷、n,n-二甲基甲酰胺等的溶剂来进行反应。对反应温度没有特别限制，通常反应可以在常温或加温条件下进行，优选在加温条件下进行。
[0278]
在这种情况下，不受限制地包括在本发明，并且作为反应条件的一实施的例，优选可以在乙酸钯(pd(oac)2)/碳酸铯(cs2co3)/4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)反应条件、二氯化锌(zncl2)/三氟乙酸(trifluoroacetic acid)反应条件下进行反应。
[0279]
在这种情况下，作为可用于反应的溶剂，只要是能够溶解由化合物a与b表示的化合物和用于反应的物质的溶剂则可以不受限制地使用，作为一例，可以使用包含二恶烷、四氢呋喃(thf)、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等的醚类溶剂；包含甲醇、乙醇、丙醇和丁醇的低级醇；二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亚砜(dmso)、二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷以及它们的混合物。
[0280]
并且，对反应温度没有特别限制，但优选可以在0℃至100℃下进行，例如，在室温下进行。而且，对于反应时间没有特别限制，例如，可以设为2小时至20小时，作为另一例，可以在加温的条件下反应20分钟至8小时。
[0281]
此外，除非另有说明，本发明中的以下术语具有以下含义。任何未定义的术语具有本领域所理解的含义。
[0282]
所述术语“环状”和“环”指脂环族基团或芳香族基团，其可以被取代或未被取代和/或可以包含或不包含杂原子，并且可以是单环、双环(bicyclic)或多环。
[0283]
所述术语“卤代”和“卤素”以常规含义使用，以指代氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)或碘代(i)取代基。
[0284]
所述术语“烷基”是指单键的直链或支链的烃基。例如，可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基和己基等。
[0285]
所述术语“烷氧基”是指单键的直链或支链的饱和烃键合的氧基。例如，可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。
[0286]
所述术语“环烷基”是指环状的单键的饱和烃基。例如，可以例举，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[3.1.1]庚基、螺[4.5]癸基、螺[5.5]十一烷基、金刚烷基等。
[0287]
所述术语“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳香族取代基，例如，可以为苯基、苄基、萘基、蒽基、联苯基、三苯基等。
[0288]
所述术语“芳基烷基”是指被烷基取代的芳基，芳基和烷基如上所描述。
[0289]
所述术语“杂环烷基”是指含有一个或多个杂原子(如n、o或s)的环状单键的饱和烃基，根据环中包含的杂原子的数量和类型、以及碳原子数，可以为氮丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氧代哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氧杂氮杂环庚烷、硫杂氮杂环庚烷、二氧硫杂氮杂环庚烷(dioxothiazepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噁唑烷基、二恶烷基、二氧戊环等。
[0290]
所述术语“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(如n、o或s)的芳香族环化合物，根据环中包含的杂原子的数量和类型、以及碳原子数，可以为吡啶、吡咯、吡咯烷基、吡啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基，嘧啶基，咪唑基，1,2,4-三唑基、四唑基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、二苯并噻吩基、二苯并呋喃、二苯并硒吩、噻吩、苯并呋喃、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并硒吩基(benzoselenophenyl)、咔唑基(carbazole)、吲哚并咔唑基
(indolocarbazolyl)、吡啶基吲哚基(pyridylindolyl)、吡咯并二吡啶基(pyrrolodipyridinyl)、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、恶二唑基、恶三唑基、二噁唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、恶嗪基、恶噻嗪基、恶二嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、1,2-苯并异噁唑(indoxazine)、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、邻二氮杂萘基(cinnolinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、酞嗪基、蝶啶基、呫吨基(xanthenly)、吖啶基(acridinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、苯并呋喃吡啶基、呋喃二吡啶基、苯并噻吩并吡啶基、噻吩并二吡啶基、苯并硒吩并吡啶基和硒吩并二吡啶基等。
[0291]
并且，本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋形式和光学活性形式存在。所有这些化合物以及非对映异构体都包括在本发明的范围内。
[0292]
在本发明中，所述药学上可接受的盐是指具有优选的生物活性的化学式1的盐或络合物。这种盐的实例包含由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐以及由有机酸(例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、扑酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸)形成的盐，但不限于此。所述化合物也可以以本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐形式给药，尤其包含氯化物、溴化物、碘化物、-o-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(例如，苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐(maleate)、苹果酸盐(malate)、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐和二苯乙酸盐(diphenyl acetate))。本发明的化学式1的化合物不仅可以包含药学上可接受的盐，而且还可以包含通过常规方法能够制备的所有盐、水合物、溶剂化物和前药。
[0293]
根据本发明的酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，可以通过如下方式制备：即将化学式1的衍生物溶解在甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂中，添加有机酸或无机酸生成沉淀，并对该沉淀进行过滤干燥来进行制备；或通过将溶剂和过量的酸减压蒸馏后进行干燥，进而在有机溶剂中结晶化的方式来进行制备。
[0294]
并且，还可使用碱制备药学上可接受的金属盐。例如，碱金属或碱土金属盐可以通过如下方式制备：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，并过滤未溶解的化合物盐，并将滤液蒸发干燥来获得。此时，从制药角度出发，制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐比较合适。并且，与此相应的盐是通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如，硝酸银)反应获得的。
[0295]
另一方面，本发明涉及一种神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用药物组合物，其包含由所述化学式1表示的化合物作为有效成分，由所述化学式1表示的化合物都具有抑制lrrk2的活性。
[0296]
所述神经退行性疾病是中枢神经系统的神经细胞出现逐渐而持续的凋亡引起的退行性变化并由此引起各种症状的疾病，可以选自由帕金森病(parkinson's disease)、阿尔茨海默病(alzheimer's disease)、亨廷顿病(hunt ington's disease)、皮克病(pick's disease)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、朊病毒病(prion disease)、运动神经元病(motor neuron disease)、脊髓小脑共济失调(spinocerebellar ataxia)、脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)、克雅氏病(creutzfeldt-jakob disease)和酒精相关性痴呆(alcohol related dementia)，但不限于此。
[0297]
此外，所述癌症可以选自由肾癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌和脑癌组成的组中，但不特别限于此。
[0298]
根据本发明的药物组合物可以与常用的药学上可接受的载体一起以合适的形式剂型化。“药学上可接受”是指在生理上可接受，并且当向人体给药时，通常不会引起过敏反应或类似反应(例如胃肠道功能障碍、头晕等)的组合物。并且，所述组合物可以按照常规方法分别以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等的口服剂型；外用剂；栓剂；及无菌注射液等形式剂型化而使用。
[0299]
可包含在所述组合物中的载体、赋形剂和稀释剂可以包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。在制剂化的情况下，使用通常使用的填充剂、稳定剂、粘合剂、崩解剂和表面活性剂等稀释剂或赋形剂进行调制。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂通过将本发明的化合物与至少一种赋形剂(例如，由淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等)混合而成。并且，除了简单的赋形剂外，还可使用硬脂酸镁和滑石等润滑剂。用于口服的液体制剂有混悬剂、内服溶液剂、乳剂和糖浆剂等，除了作为常用的简单稀释剂的水和液体石蜡外，还可以包含如润湿剂、甜味剂、香料、防腐剂等的各种赋形剂。用于肠胃外给药的制剂包含无菌水溶液、非水溶剂、混悬剂、乳剂、冻干制剂、栓剂。可使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、可注射的酯类(例如油酸乙酯)等作为非水溶剂、悬浮剂。可使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂脂、甘油、明胶作为栓剂的基剂。为了配制用于肠胃外给药的制剂，将所述化学式1的嘧啶衍生物化合物或其药学上可接受的盐与灭菌剂、防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂等辅助剂、以及治疗上有用的其他物质一起在水中混合，从而制备成溶液或混悬液，并且可以将其制备成安瓿或小瓶单位的给药剂型。
[0300]
包含本发明公开的化学式1的化合物作为有效成分的药物组合物可以通过各种途径施用于如小鼠、家畜和人等哺乳动物。给药的所有方式都可以预料，例如，可通过口服、直肠或静脉内、肌肉内、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射给药。给药量可取决于治疗对象的年龄、性别、体重、待治疗的特定疾或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布和排泄率、所用其他药物的类型以及开药者的判断等。基于这些因素的给药量的确定在本领域普通技术人员的通常水平内，并且通常给药量在0.01mg/kg/天至约2000mg/kg/天的范围内。更优选的给药量为1mg/kg/天至500mg/kg/天。可以一天给药一次，或者可以分几次给药。所述给药量不以任何方式限制本发明的范围。
[0301]
此外，本发明的所述药物组合物可以单独使用或也可以与使用手术、激素疗法、化学疗法和生物反应调节剂的方法联合使用，以预防或治疗神经退行性疾病和癌症。
[0302]
发明效果
[0303]
本发明涉及一种新型嘧啶衍生物以及包含其的神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用组合物，所述嘧啶衍生物具有优异的lrrk2抑制活性，并且能有效透过血脑屏障(bbb)，因此可有效用作神经退行性疾病和癌症的预防或治疗用药物组合物。
具体实施方式
[0304]
在下文中，将详细描述本发明的优选实施例。然而，本发明不限于这里描述的实施例并且可以以其他形式具体化。相反，以下描述是为了本发明所描述的内容变得彻底、完整，且充分地向本领域技术人员传达本发明的精神而提供。
[0305]
《实施例1.嘧啶衍生物的合成和物理化学特性的确认》
[0306]
本发明的化合物1至297的合成过程如下。
[0307]
化合物1.(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
[0308]
1)(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-amino-3-methoxyphenyl)(morpholino)methanone)的合成
[0309][0310]
在25ml圆底烧瓶中，加入500mg(3mmol)的4-氨基-3-甲氧基苯甲酸、0.31ml(3.6mmol)的吗啉(morpholine)、747mg(3.9mmol)的edci(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hcl))、527mg(3.9mmol)的hobt(羟基苯并三唑(hydroxybenzotriazole))、10ml的二氯甲烷(dcm，dichloromethane)，并且在0℃下加入1.05ml(6mmol)的二异丙基乙胺(dipea，diisopropylethylamine)，然后在常温下搅拌12小时。加入乙酸乙酯、饱和nacl(氯化钠)水溶液和水进行萃取并得到有机层，并将对该有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩后得到的粗品溶于dcm中，然后通过柱层析法分离得到634mg(2.68mmol、89.1％收率)淡黄色固体的目标化合物。
[0311]1h nmr(300mhz、氯仿-d)δ6.94(d，j＝1.8hz，1h)、6.85(dd，j＝7.9，1.8hz，1h)、6.70(d，j＝7.9hz，1h)、3.87(s，3h)、3.56-3.75(m，8h)。
[0312]
2)2,5-二氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶(2,5-dichloro-4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrimidine)的合成
[0313][0314]
在5ml微波小瓶(vial)中，加入0.63ml(5.5mmol)的2,4,5-三氯嘧啶(2,4,5-trichloropyrimidine)、720mg(5.78mmol)的(1-甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸((1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)boronic acid)、5.5ml(11mmol)的2m na2co3溶液、9ml的二恶烷后，脱气2次，然后加入402mg(0.55mmol)的pd(dppf)cl2(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(ii)))后，再一次脱气，然后
在90℃下搅拌12小时。硅藻土(celite)过滤后，加入乙酸乙酯和水进行萃取得到有机层，并将对该有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩后得到的粗品溶于dcm中，然后通过柱层析法分离得到820mg(3.58mmol、65％收率)淡黄色固体的目标化合物。
[0315]1h nmr(300mhz、氯仿-d)δ8.57(s，1h)、8.14(s，1h)、8.08(s，1h)、3.96(s，3h)。
[0316]
3)(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-((5-chloro-4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)(morpholino)methanone)的合成
[0317][0318]
在5ml微波小瓶中，加入120mg(0.525mmol)的(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-amino-3-methoxyphenyl)(morpholino)methanone)、118mg(0.5mmol)的2,5-二氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶(2,5-dichloro-4-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)pyrimidine)、29mg(0.05mmol)的4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、326mg(1mmol)的碳酸铯(cesium carbonate)、2ml的二恶烷后，脱气3次。之后，加入11mg(0.05mmol)的pd(oac)2后，再一次脱气。之后，在90℃搅拌12小时。加入乙酸乙酯和水进行萃取得到有机层，并将对该有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩后得到的粗品溶于dcm(二氯甲烷)中，然后通过柱层析法分离得到163mg(0.38mmol、76％收率)白色固体的目标化合物。
[0319]1h nmr(300mhz、氯仿-d)δ8.50(d，j＝8.8hz，1h)、8.35-8.38(m，3h)、8.13(s，1h)、7.02-7.08(m，2h)、4.01(s，3h)、3.96(s，3h)、3.60-3.80(m，8h)。
[0320]
采用制备实施例1的化合物1的反应制备以下化合物，所制备的化合物的化学结构和nmr光谱数据汇总于下表1中。
[0321]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物1)；
[0322]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-吗啉代哌啶-1-基)甲酮(化合物2)；
[0323]
1-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙烷-1-酮(化合物3)；
[0324]
(4-((5-氯-4-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物4)；
[0325]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)丙腈(化合物5)；
[0326]
2-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙腈(化合物6)；
[0327]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)丁腈(化合物7)；
[0328]
(4-((5-氯-4-(1-(2-吗啉乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯
基)(吗啉代)甲酮(化合物8)；
[0329]
2-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)乙酸甲酯(化合物9)；
[0330]
(4-((5-氯-4-(1-(甲基磺酰基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物10)；
[0331]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物11)；
[0332]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-3-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物12)；
[0333]
(4-((5-氯-4-(1-(吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物13)；
[0334]
(4-((5-氯-4-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物14)；
[0335]
(4-((5-氯-4-(1-(二氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物15)；
[0336]
(4-((5-氯-4-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物16)；
[0337]
(4-((5-氯-4-(1-(4-甲氧基苄基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物17)；
[0338]
(4-((5-氯-4-(1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物18)；
[0339]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物19)；
[0340]
(4-((5-氯-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物20)；
[0341]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物21)；
[0342]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮(化合物22)；
[0343]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-乙基-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物23)；
[0344]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物24)；
[0345]
n-(叔丁基)-4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物25)；
[0346]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物26)；
[0347]
3-(4-(5-氯-2-((2-甲氧基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-甲基丁腈(化合物27)；
[0348]
(4-((5-氯-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物28)；
[0349]
(3-甲氧基-4-((4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物29)；
[0350]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4,4-二氟环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物30)；
[0351]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物31)；
[0352]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物32)；
[0353]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物33)；
[0354]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物34)；
[0355]
(4-((5-氯-4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物35)；
[0356]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物36)；
[0357]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物37)；
[0358]
4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物38)；
[0359]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物39)；
[0360]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物40)；
[0361]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮(化合物41)；
[0362]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2,2-二甲基吗啉代)甲酮(化合物42)；
[0363]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物43)；
[0364]
1-(4-(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物44)；
[0365]
(4-异丙基哌嗪-1-基)(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)甲酮(化合物45)；
[0366]
(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物46)；
[0367]
(3-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯
基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(化合物47)；
[0368]
(2-氟-5-甲氧基-4-((4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物48)；
[0369]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物49)；
[0370]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物50)；
[0371]
((1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物51)；
[0372]
(4-((5-氯-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物52)；
[0373]
(4-((5-氯-4-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物53)；
[0374]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物54)；
[0375]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吡啶-4-基)甲酮(化合物55)；
[0376]
(4-((5-氯-4-(1-乙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物56)；
[0377]
(4-((5-氯-4-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物57)；
[0378]
(4-((5-氯-4-(1-环丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物58)；
[0379]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物59)；
[0380]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物60)；
[0381]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物61)；
[0382]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物62)；
[0383]
(4-((4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物63)；
[0384]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物64)；
[0385]
(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物65)；
[0386]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物66)；
[0387]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物67)；
[0388]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)甲酮(化合物69)；
[0389]
(4-((5-氯-4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮(化合物69)；
[0390]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(2-羟基丙烷-2-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物70)；
[0391]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲酮(化合物71)；
[0392]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)甲酮(化合物72)；
[0393]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-吗啉代氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物73)；
[0394]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲硫酮(化合物74)；
[0395]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1-异丙基哌啶-4-基)甲酮(化合物75)；
[0396]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮(化合物76)；
[0397]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲酮(化合物77)；
[0398]
1-(4-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物78)；
[0399]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)甲酮(化合物79)；
[0400]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(四氢-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物80)；
[0401]
n-(1-(2-(o-甲苯基)喹啉-3-基)乙基)-6,7-二氢-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物81)；
[0402]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-环丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物82)；
[0403]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(化合物83)；
[0404]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(1,1-二氧化硫代吗啉代)甲酮(化合物84)；
[0405]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物85)；
[0406]
(s)-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)
(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(化合物86)；
[0407]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)甲酮(化合物87)；
[0408]
(4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-异丙基哌嗪-1-基)甲酮(化合物88)；
[0409]
((1r,5s)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物89)；
[0410]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲酮(化合物90)；
[0411]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物91)；
[0412]
(6-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)(吗啉代)甲酮(化合物92)；
[0413]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(二甲基氨基)环己基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物93)；
[0414]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物94)；
[0415]
((1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物95)；
[0416]
4-((4-(1-(叔丁基)-1h-吡唑-4-基)-5-氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物96)；
[0417]
(r)-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(化合物97)；
[0418]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)甲酮(化合物98)；
[0419]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-异丙基哌啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物99)；
[0420]
2-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2h)-酮(化合物100)；
[0421]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n,n-二甲基苯甲酰胺(化合物101)；
[0422]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲硫酮(化合物102)；
[0423]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲硫酮(化合物103)；
[0424]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物104)；
[0425]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)(吗啉代)甲酮(化合物105)；
[0426]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(吗啉代)甲硫酮(化合物106)；
[0427]
(5-氯-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物107)；
[0428]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物108)；
[0429]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(化合物109)；
[0430]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物110)；
[0431]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-5-甲氧基苯基)(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物111)；
[0432]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-苯基苯甲酰胺(化合物112)；
[0433]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物113)；
[0434]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物114)；
[0435]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物115)；
[0436]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氰基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物116)；
[0437]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氰基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物117)；
[0438]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物118)；
[0439]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物119)；
[0440]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物120)；
[0441]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(o-甲苯基)苯甲酰胺(化合物121)；
[0442]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(m-甲苯基)苯甲酰胺(化合物122)；
[0443]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(p-甲苯基)苯甲酰胺(化合物123)；
[0444]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物124)；
[0445]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-甲基
苄基)苯甲酰胺(化合物125)；
[0446]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物126)；
[0447]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物127)；
[0448]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氰基苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物128)；
[0449]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物129)；
[0450]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)苯甲酰胺(化合物130)；
[0451]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物131)；
[0452]
n-(5-氯-2-氟苯基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物132)；
[0453]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物133)；
[0454]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,4-二氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物134)；
[0455]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3,5-二氟苄基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物135)；
[0456]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺(化合物136)；
[0457]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物137)；
[0458]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物138)；
[0459]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n,n-二乙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物139)；
[0460]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物140)；
[0461]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-羟乙基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物141)；
[0462]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物142)；
[0463]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物143)；
[0464]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(化合物144)；
1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物164)；
[0485]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-甲氧基苄基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物165)；
[0486]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物166)；
[0487]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物167)；
[0488]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物168)；
[0489]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺(化合物169)；
[0490]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物170)；
[0491]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物171)；
[0492]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物172)；
[0493]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-乙基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物173)；
[0494]
n-苄基-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物174)；
[0495]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基-n-(3-甲基苄基)苯甲酰胺(化合物175)；
[0496]
3-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)丙酸乙酯(化合物176)；
[0497]
n-苄基-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-异丙基-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物177)；
[0498]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-异丙氧基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物178)；
[0499]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-苯基乙基)苯甲酰胺(化合物179)；
[0500]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物180)；
[0501]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物181)；
[0502]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(1-苯基丙基)苯甲酰胺(化合物182)；
[0503]
n-(4-氨基苄基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物183)；
[0504]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟-5-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物184)；
[0505]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-氟-4-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物185)；
[0506]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物186)；
[0507]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物187)；
[0508]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(3-氟-2-甲基苯基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物188)；
[0509]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-氨磺酰基苄基)苯甲酰胺(化合物189)；
[0510]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-(甲基磺酰胺)苯基)苯甲酰胺(化合物190)；
[0511]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(化合物191)；
[0512]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(2-(甲基磺酰基)乙基)苯甲酰胺(化合物192)；
[0513]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-缬氨酸甲酯(化合物193)；
[0514]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-异亮氨酸甲酯(化合物194)；
[0515]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸乙酯(化合物195)；
[0516]
n-(4-氨基苯乙基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物196)；
[0517]
n-(3-(1h-咪唑-1-基)丙基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物197)；
[0518]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,2-二甲氧基乙基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物198)；
[0519]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-亮氨酸甲酯(化合物199)；
[0520]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰基)-l-脯氨酸甲酯(化合物200)；
[0521]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基苄基)-n-甲基苯甲酰胺(化合物201)；
[0522]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-乙基-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物202)；
[0523]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧
基苄基)苯甲酰胺(化合物203)；
[0524]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)苯甲酰胺(化合物204)；
[0525]
n-(3-氨基苄基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物205)；
[0526]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物206)；
[0527]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物207)；
[0528]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-2-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物208)；
[0529]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物209)；
[0530]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(乙基(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(化合物210)；
[0531]
n-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物211)；
[0532]
n-(1-乙酰基吲哚啉-5-基)-4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰胺(化合物212)；
[0533]
3-(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯甲酰氨基)-4,4,4-三氟丁酸乙酯(化合物213)；
[0534]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物214)；
[0535]
4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2,3-二氢-1h-茚-4-基)-3-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(化合物215)；
[0536]
(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)甲酮(化合物216)；以及
[0537]
[1,4'-双哌啶]-1'-基(4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮(化合物217)。
[0538]
表1
[0539]
[0540]
[0541]
[0542]
[0543]
[0544]
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[0550]
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[0554]
[0555]
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[0557]
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[0560]
[0561]
[0562]
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[0564]
[0565]
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[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574][0575]
比较化合物1.(4-((5-氯-4-苯基嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
[0576][0577]
在5ml微波小瓶中，加入206mg(0.94mmol)的2,5-二氯-4-苯基嘧啶-4-胺(2,5-dichloro-4-phenylpyrimidin-4-amine)、200mg(0.85mmol)的(4-氨基-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-amino-3-methoxyphenyl)(morpholino)methanone)、1.8ml的无水丁醇(2-buoh)、0.2ml的三氟乙酸(tfa)后，在110℃下加热12小时。反应完成后减压，加入mc和饱和nahco3水溶液进行萃取。将通过对有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩来得到的粗品溶于dcm中，并通过柱层析法分离得到110mg(31％收率)白色固体的目标化合物。
[0578]1h nmr(300mhz、cdcl3)δ8.60(d，j＝6.0hz，1h)、8.51(s，1h)、8.02(s，1h)、7.90(m，2h)、7.55(m，3h)、7.08(s，1h)、7.02(d，j＝6.0hz，1h)、3.97(s，3h)、3.72(m，8h)、3.11(d，j＝6.0hz，3h)。
[0579]
比较化合物2.(4-((5-氯-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉
代)甲酮
[0580][0581]
在5ml的微波小瓶(vial)中，加入100mg(0.26mmol)的(4-((4,5-二氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-((4,5-dichloropyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)(morpholino)methanone)、48.5mg(0.236mmol)的3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine)、0.35ml(0.7mmol)的2m na2co3溶液、2ml的二恶烷后，脱气2次，然后再加入23mg(0.02mmol)pd(pph3)4后，再一次脱气，之后，在110℃下搅拌12小时。硅藻土(celite)过滤后，加入乙酸乙酯和水进行萃取得到有机层，并将对该有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩后得到的粗品溶于dcm中，然后通过柱层析法分离得到67.3mg(0.158mmol、67％收率)白色固体目标化合物。
[0582]1h nmr(300mhz、cdcl3)δ9.20(s，1h)、8.77(s，1h)、8.53(s，1h)、8.51(d，j＝8.2hz，1h)、8.38(d，j＝7.6hz，1h)、8.04(s，1h)、7.59(d，j＝9.5hz，1h)、7.08(s，1h)、7.02(d，j＝8.2hz，1h)、3.97(s，3h)、3.60-3.79(m，8h)。
[0583]
比较化合物3.(4-((5-氯-4-(3-硝基苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮
[0584][0585]
在5ml的微波小瓶(vial)中，加入100mg(0.26mmol)的(4-((4,5-二氯嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮((4-((4,5-dichloropyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl)(morpholino)metha none)、58.8mg(0.236mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-(3-硝基苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(3-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborolane)、0.35ml(0.7mmol)的2m na2co3溶液、2ml的二恶烷后，脱气2次，然后加入23mg(0.02mmol)的pd(pph3)4，然后再一次脱气，之后，在110℃搅拌12小时。硅藻土(celite)过滤后，加入乙酸乙酯和水进行萃取得到有机层，并将对该有机层进行干燥(mg2so4)、过滤、浓缩后得到的粗品溶于dcm中，然后通过柱层析法分离得到65.3mg(0.139mmol，59％收率)白色固体的目标化合物。
[0586]1h nmr(300mhz、cdcl3)δ8.81(t、j＝2.3hz，1h)、8.55(s，1h)、8.51(d，j＝8.3hz，1h)、8.38(ddd，j＝8.3、2.3、1.0hz，1h)、8.27(dt、j＝8.0、1.4hz，1h)、8.03(s，1h)、7.71(t、j＝8.0hz，1h)、7.08(d，j＝1.8hz，1h)、7.03(dd，j＝8.3、1.8hz，1h)、3.97(s，3h)、3.60-3.81(m，8h)。
[0587]
《实施例2.lrrk2抑制活性的确认》
[0588]
使用实施例1中合成的本发明的代表化合物确认了对lrrk2野生型(wild type)和lrrk2(g2019s)突变型(mutant type)的抑制活性，结果见表2和表3。具体来说，使标记有由
氨基酸h970至e2527的氨基酸序列组成的人源lrrk2(登记号(accession no.)np_940980.3)的野生型(wild type)激酶或突变为g2019s的突变激酶的t7噬菌体菌株在源自bl21菌株的大肠杆菌宿主(e.coli host)中同时生长，使大肠杆菌生长至对数期，用t7噬菌体感染(感染复数(multiplicity of infection)＝0.4)，然后在32℃下振荡培养90-150分钟。之后，对大肠杆菌的裂解物(lysates)进行离心分离(6000x g)，并通过0.2μm滤器过滤，然后在hek-293细胞中产生激酶，并标记dna，结果完成了用于qpcr检测的dna-标记(tagged)激酶。用于激酶分析的亲和树脂(affinity resins)由经生物素化的小分子配体(biotinylated small molecule ligand)在室温下处理30分钟的链霉亲和素(streptavidin)包被的磁珠(magnetic beads)制备，之后，标记配体的珠子(配体珠子)被过量的生物素(biotin)封闭(blocking)，并且用封闭缓冲液(seablock(pierce)，1％bsa，0.05％吐温20，1mm dtt)洗涤以去除未结合的配体并减少非特异性噬菌体结合。然后，在1x结合缓冲液(binding buffer)(20％seablock，0.17x pbs，0.05％吐温20，6mm dtt)中混合准备好的激酶、配体-亲和珠和化合物(10、50或100nm；使用浓度表示在以下表2)，使得在聚丙烯384-孔板中的最终体积为0.02ml，在室温下振荡培养。反应1小时后，用洗涤缓冲液(1x pbs，0.05％吐温20)洗涤亲和珠，并重悬于洗脱缓冲液(elution buffer；1x pbs，0.05％吐温20、0.5μm非生物素化亲和配体)，在室温下振荡培养30分钟。然后，通过qpcr测量洗脱样品中的lrrk2野生型(wild type)和lrrk2(g2019s)突变型各个激酶的浓度，将活性值用相对于对照组的百分比值(％of ctrl)表示。在活性评估中使用的化合物以100％的二甲基亚砜(dmso)制备成40x储备液(stock)后被使用，并在分析过程中以直接稀释法的方式使用。
[0589]
评估结果示于下表2和3中。通过表2确认了本发明代表性化合物在100nm浓度下对lrrk2野生型(wild type)和lrrk2(g2019s)突变型(mutant type)的抑制活性，通过表3确认了本发明的代表性化合物在10nm、50nm浓度下对lrrk2野生型(wild type)的抑制活性(+++活性低于10％；++活性低于30％；+活性低于50％；-活性为50％以上)。
[0590]
表2
[0591]
[0592][0593][0594]
表3
[0595]
[0596]
[0597][0598][0599]
由所述表2和表3可以确认，本发明的嘧啶衍生物是具有lrrk2抑制活性的物质，尤其可以确认化学式1的结构式中的嘧啶结构中，取代的r4为吡唑基且r5为卤素或卤代烷基的情况下，在50nm的浓度时，其所具有lrrk2蛋白抑制活性显着优于具有其他取代基的化合物。
[0600]
《实施例3.血脑屏障(bbb，blood-brain barrier)透过性的确认》
[0601]
以10mg/kg的给药剂量调制试验物质，在口服给药3小时后处死动物，之后，立即从
心脏采集血液并进行离心分离，以准备血浆样品。为了去除体内残留的血液，使用含有10u/ml肝素(heparin)的20ml盐水进行心脏灌流，之后提取大脑。通过加入脑组织重量的3倍的pbs缓冲液来进行均质化。使用了lc-ms/ms(美国加利福尼亚州圣克拉拉安捷伦公司(agilent))，以对准备好的血浆和脑组织进行定量分析。在lc中的物质分离是使用了由80％乙腈(acetonitrile)和20％的加入0.1％甲酸(formic acid)的水组成的流动相。每种物质的总运行时间为3分钟，流速为0.3ml/分钟。每种物质的定量是使用了多反应监测法(比较化合物-4和比较化合物-5是lrrk2蛋白抑制剂，分别使用作为口服帕金森治疗药物的dnl-151和dnl-201)。
[0602]
与比较化合物-4(dnl-151)和比较化合物-5(dnl-201)相比，作为本发明的代表实施例的化合物37在口服给药3小时后脑组织中药物的有效浓度分别获得了1.64倍和2.77倍的优异结果。
[0603]
可见对包括帕金森病和癌症在内的神经退行性疾病有效。
[0604]
由这些结果可知，当本发明化学式1的结构式中被嘧啶基取代的r4为吡唑基，且r5为卤素或卤代烷基时，该化合物不仅具有优异的lrrk2蛋白抑制作用，而且还具有优异的透过血脑屏障的作用，因此可非常有用地用于预防或治疗神经退行性疾病和癌症。
[0605]
《制剂例1.散剂的制备》
[0606]
将2g的本发明化合物37((4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮)和1g的乳糖混合，并填充于气密布中以制备散剂。
[0607]
《制剂例2.片剂的制备》
[0608]
将100mg的本发明化合物37((4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮)、100mg的微生物纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg的低取代羟丙基纤维素和2mg的硬脂酸镁混合后，根据常规片剂的制备方法压片以制备片剂。
[0609]
《制剂例3.胶囊剂的制备》
[0610]
将100mg的本发明化合物37((4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮)、100mg的微生物纤维素、60mg的乳糖水合物、20mg的低取代羟丙基纤维素和2mg的硬脂酸镁混合后，根据常规胶囊制备方法混合上述成分，并填充在明胶胶囊中，以制备胶囊剂。
[0611]
《制剂例4.丸剂的制备》
[0612]
将90mg的本发明化合物37((4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮)、5mg的糯米淀粉和5mg纯净水混合后，加入少量糊精、麦芽糊精、玉米淀粉和微晶纤维素(mcc)作为抑制吸湿的添加剂混合后，根据常规方法制备了100mg的丸剂。
[0613]
《制剂例5.注射剂的制备》
[0614]
将10mg的本发明化合物37((4-((5-氯-4-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(吗啉代)甲酮)、适量无菌注射用蒸馏水和适量ph调节剂混合后，根据常规注射剂的制备方法，制备了每安瓿(2ml)中含有上述成分含量的注射剂。