作为SSTR4激动剂的N-杂芳基烷基-2-(杂环基和杂环基甲基)乙酰胺衍生物的制作方法

作为sstr4激动剂的n-杂芳基烷基-2-(杂环基和杂环基甲基)乙酰胺衍生物发明领域1.本发明涉及作为生长抑素受体4(sstr4)的调节剂的n-杂芳基烷基-2-(杂环基和杂环基甲基)乙酰胺衍生物，含有所述衍生物的药物组合物，以及所述衍生物用于治疗与sstr4相关的疾病、病症和疾患(包括阿兹海默氏病(alzheimer'sdisease))的用途。2.发明背景3.生长抑素受体4(sstr4)是肽生长抑素的g蛋白偶联受体。sstr4与抑制性g蛋白gi偶联，后者抑制环状amp的产生。sstr4在中枢神经系统(cns)中大量表达，并且在背根神经节和肠中较低程度地表达。参见m.a.meyer,"highlyexpressedgeneswithinhippocampalsectorca1:implicationsforthephysiologyofmemory",neurologyinternational6(2):5388(2014)。sstr4在不同物种之间高度保守。举例来说，人类、小鼠和大鼠sstr4蛋白序列在氨基酸层面上共享大于87％的同一性。这些因素-在脑中的主要表达和在不同物种间的高度序列同源性-表明sstr4在生理学中具有重要作用。4.使用bactrap技术的实验指示，sstr4在皮层中和海马体ca1区中的锥体神经元中具有最强的表达。这种cns表达在人类、非人类灵长类动物和小鼠中保守。海马体对于学习和记忆来说是重要的。参见l.r.squire和a.j.dede,"consciousandunconsciousmemorysystems",coldspringharborperspectivesinbiology7:a021667(2015)。实际上，海马体ca1区是三突触回路中管控学习的最后一个部位。这个回路从还含有sstr4的内嗅皮层中开始，延伸至齿状回，然后进入ca3，最后到达海马体ca1区。ca1通过下脚从海马体中突出。这个回路编码来自外部世界的所有类型的信息，以生成记忆并学习新知识。5.阿兹海默氏病的特征为这个回路内神经元的变性，主要在海马体的内嗅皮层和ca1区中。参见a.serrano-pozo等,"neuropathologicalalterationsinalzheimerdisease",coldspringharborperspectivesinmedicine1:a006189(2011)。另外，海马体sst4似乎通过从基于海马体的多重关联转换至简单的基于纹状体的行为反应来选择性地控制认知策略的使用。参见f.gastambide等,"hippocampalsstr4somatostatinreceptorscontroltheselectionofmemorystrategies",psychopharmacology(berl)202(1-3):153-63(2009)。这个发现是使用sstr4激动剂作为改善基于纹状体的学习的药理学方法提供强有力的基础。同上。6.此外，新近的研究还指出，海马体活动过度是阿兹海默氏病患者的疾病进展以及认知能力受损的主要驱动力。参见m.a.busche等,"decreasedamyloid-βandincreasedneuronalhyperactivitybyimmunotherapyinalzheimer'smodels",natureneuroscience18(12):1725-27(2015)；还参见k.yamamoto等,"chronicoptogeneticactivationaugmentsaβpathologyinamousemodelofalzheimerdisease",cellreports11(6):859-65(2015)。已显示sstr4受体的活化在控制神经元活性中起作用。参见c.qiu等,"somatostatinreceptorsubtype4couplestothem-currenttoregulateseizures",journalofneuroscience28(14):3567-76(2008)。因此，所述受体的激动剂将可能代表抑制和控制皮层和海马体中的神经元活性的良好药理学工具。7.预期sstr4激动剂可用于治疗阿兹海默氏病和其它cns病症，诸如癫痫和抑郁。技术实现要素：8.本发明提供了n-杂芳基烷基-2-(杂环基和杂环基甲基)乙酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供了含有n-杂芳基烷基-2-(杂环基和杂环基甲基)乙酰胺衍生物的药物组合物，并且提供了所述药物组合物用于治疗与sstr4相关的疾病、病症和疾患(包括阿兹海默氏病和其它cns病症)的用途。9.本发明的一个方面提供了式1化合物：[0010][0011]或其药学上可接受的盐，其中：[0012](a)x3选自nr3n和o，x4是单键，并且x5选自n和cr5；并且[0013]r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成作为苯的稠合环，其中所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0014](i)卤基、羟基和氰基；以及[0015](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；或[0016](b)x3是cr3c，x4选自n和cr4，并且x5选自n和cr5；并且[0017]r1和r2各自独立地选自：[0018](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0019](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；或[0020]r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成选自呋喃、吡唑和苯的稠合环，其中吡唑环的一个氮原子经氢、c1-4烷基或c3-6环烷基取代，并且所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0021](i)卤基、羟基和氰基；以及[0022](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0023]l是o并且n是1；或[0024]l是单键并且n是0或1；[0025]r3n选自氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；[0026]r3c和r4各自独立地选自：[0027](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0028](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0029]r5选自：[0030](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0031](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且[0032]r6是氢；或[0033]r5和r6一起形成桥联它们所连接的碳原子的乙烷-1,2-二基；[0034]r7和r8各自独立地选自氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，其中r7和r8中的至少一者不是氢，或r7和r8与它们所连接的碳原子一起形成c3-6亚环烷基；[0035]r9选自氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0036]r10选自氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和具有下式的杂环基：[0037][0038]其中指示连接点，并且[0039]r选自0和1；[0040]r11是氢，并且r12选自氢并且选自各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基和c3-6环烷基，前提条件是，如果r12是氢，那么r1和r2形成稠合环；或[0041]r11和r12一起形成桥联它们分别连接的碳和氮原子的丙烷-1,3-二基；[0042]r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，或r13和r16不存在并且r14和r15与它们所连接的碳原子一起形成稠合苯环，其中每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0043](i)卤基、羟基和氰基；以及[0044](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且[0045]r17和r18各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0046]前提条件是，所述式1化合物不是：[0047]2-(1-甲基哌啶-2-基)-n-(1-(间甲苯基)环丙基)乙酰胺；[0048]n-(1-(吡啶-3-基)戊基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0049]n-(1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0050]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(1-苯基乙基)乙酰胺；[0051]2-(1-甲基哌啶-2-基)-n-(1-苯基乙基)乙酰胺；[0052]n-(1-苯基乙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0053]n-(1-(3,4-二氯苯基)丙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0054]n-(2-苯基丙-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0055]n-(1-(4-甲基吡啶-2-基)丙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰胺；或[0056]n-(1-(萘-1-基)乙基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺。[0057]本发明的另一个方面提供了选自下组的化合物：实施例中所描述的化合物及其药学上可接受的盐。[0058]本发明的另一个方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者；以及药学上可接受的赋形剂。[0059]本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物和药学上可接受的盐中的任一者，其用作药剂。[0060]本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者，其用于治疗与sstr4相关的疾病、病症或疾患。[0061]本发明的另一个方面提供了式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者的用途，其用于制造用以治疗与sstr4相关的疾病、病症或疾患的药剂。[0062]本发明的另一个方面提供了一种治疗与sstr4相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者。[0063]本发明的另一个方面提供了一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者，其中所述疾病、病症或疾患选自阿兹海默氏病、抑郁、焦虑、精神分裂症、双极性障碍、自闭、癫痫、疼痛和过动症。[0064]本发明的另一个方面提供了有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前段中定义的化合物或药学上可接受的盐中的任一者；以及至少一种额外药理活性剂。具体实施方式[0065]除非另有指示，否则本公开使用以下提供的定义。[0066]当与化学取代基或部分(例如，c1-6烷基)结合使用时，“经取代”意指取代基或部分的一个或多个氢原子经一个或多个非氢原子或基团置换，前提条件是满足价数要求并且取代产生化学上稳定的化合物。[0067]当与可测量的数值变量结合使用时，“约”或“近似”是指变量的指示值以及在指示值的实验误差以内或指示值±10％以内的变量的所有值，以较大者为准。[0068]“烷基”是指一般具有指定碳原子数的直链和分支链饱和烃基(例如，c1-4烷基是指具有1至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷基，c1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基，依此类推)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基等。[0069]“烷二基”是指二价烷基，其中烷基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数(例如，c1-4烷二基是指具有1至4个(即，1、2、3或4个)碳原子的烷二基，c1-6烷二基是指具有1至6个碳原子的烷二基，依此类推)。烷二基的实例包括亚甲基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基、丁烷-1,3-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,3-二基、异丁烷-1,1-二基、异丁烷-1,2-二基等。[0070]“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并且一般具有指定碳原子数的直链和分支链烃基。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基等。[0071]“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键并且一般具有指定碳原子数的直链或分支链烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基等。[0072]“卤基”、“卤素”和“卤”可以互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。[0073]“卤烷基”、“卤烯基”和“卤炔基”分别是指经一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数。卤烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基等。[0074]“环烷基”是指一般具有构成一个或多个环的指定碳原子数的饱和单环和双环烃基(例如，c3-8环烷基是指具有3至8个碳原子作为环成员的环烷基)。双环烃基可以包括孤立环(两个环不共享碳原子)、螺环(两个环共享一个碳原子)、稠合环(两个环共享两个碳原子和介于两个共享碳原子之间的键)和桥联环(两个环共享两个碳原子，但无共同的键)。环烷基可以经任何环原子连接，除非此种连接会违反价数要求；并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种取代会违反价数要求。[0075]单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即，双环[2.1.0]戊烷-1-基、双环[2.1.0]戊烷-2-基和双环[2.1.0]戊烷-5-基)、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[4.3.0]壬烷基、双环[4.4.0]癸烷基等。桥联环烷基的实例包括双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[4.1.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基、双环[3.3.2]癸烷基、双环[4.2.2]癸烷基、双环[4.3.1]癸烷基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基等。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基等。孤立双环环烷基的实例包括衍生自双(环丁烷)、环丁烷环戊烷、双(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、双(环己烷)等的那些环烷基。[0076]“环烷二基”是指二价环烷基，其中环烷基于上文定义，并且一般具有指定碳原子数(例如，c3-5环烷二基是指具有3至5个(即，3、4或5个)碳原子的环烷二基，c3-6环烷二基是指具有3至6个碳原子的环烷二基，依此类推)。环烷二基的实例包括环丙烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基等。[0077]“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基于上文定义，所述二价单环环烷基经基团的单个碳原子连接，并且一般具有构成环的指定碳原子数(例如，c3-6亚环烷基是指具有3至6个碳原子作为环成员的亚环烷基)。实例包括亚环丙基、亚环丁基、亚环己基和亚环己基。[0078]“环烯基”是指部分不饱和单环和双环烃基，一般具有构成一个或多个环的指定碳原子数。如同环烷基一样，双环环烯基可以包括孤立环、螺环、稠合环或桥联环。类似地，环烯基可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求。环烯基的实例包括上文所描述的环烷基的部分不饱和类似物，诸如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基等。[0079]“芳基”是指完全不饱和单环芳族烃并且是指具有至少一个芳族环的多环烃，单环和多环芳基两者一般具有构成它们的环成员的指定碳原子数(例如，c6-14芳基是指具有6至14个碳原子作为环成员的芳基)。所述基团可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求。芳基的实例包括苯基、联苯基、环丁苯次甲基(cyclobutabenzenyl)、茚基、萘基、苯并环庚烷基、亚联苯基、芴基、衍生自环庚三烯阳离子的基团等。[0080]“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基于上文定义。亚芳基的实例包括邻亚苯基(即，苯-1,2-二基)。[0081]“杂环”和“杂环基”可以互换使用，并且是指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子的饱和或部分不饱和单环或双环基团。单环和双环基团两者一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，c2-6杂环基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环基)。如同双环环烷基一样，双环杂环基可以包括孤立环、螺环、稠合环和桥联环。杂环基可以经任何环原子连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求或产生化学式不稳定的化合物。杂环基的实例包括氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基(例如，氮杂环丙烷-1-基和氮杂环丙烷-2-基)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二硫杂环己烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、3,4-二氢-2h-吡喃基、3,6-二氢-2h-吡喃基、2h-吡喃基、1,2-二氢吡啶基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,6-二氢嘧啶基、1,2,3,4-四氢嘧啶基和1,2-二氢吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪基。[0082]“杂环-二基”是指经基团的两个环原子连接的杂环基，其中杂环基于上文定义。杂环-二基一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，c2-6杂环-二基是指具有2至6个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂环-二基)。杂环-二基的实例包括上文所描述的杂环基的多价类似物，诸如吗啉-3,4-二基、吡咯烷-1,2-二基、1-吡咯烷基-2-亚基、1-吡啶基-2-亚基、1-(4h)-吡唑基-5-亚基、1-(3h)-咪唑基-2-亚基、3-噁唑基-2-亚基、1-哌啶基-2-亚基、1-哌嗪基-6-亚基等。[0083]“杂芳族”和“杂芳基”可以互换使用，并且是指不饱和单环芳族基团并且是指具有至少一个芳族环的多环基团，每个基团具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子组成的环原子。单环和多环基团两者一般具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，c1-9杂芳基是指具有1至9个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的杂芳基)，并且可以包括上文所列的单环杂环中的任一者稠合至苯环的任何双环基团。杂芳基可以经任何环原子(或稠合环的环原子)连接，并且在指定情况下，可以任选地包括一个或多个非氢取代基，除非此种连接或取代会违反价数要求或产生化学上不稳定的化合物。杂芳基的实例包括单环基团，诸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-噁-2,3-二唑基、1-噁-2,4-二唑基、1-噁-2,5-二唑基、1-噁-3,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,5-二唑基、1-噻-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。[0084]杂芳基的实例还包括双环基团，诸如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1h-吲哚基、3h-吲哚基、异吲哚基、1h-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1h-吲唑基、2h-吲唑基、苯并三唑基、1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1h-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3h-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1h-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7h-嘌呤基、吲哚嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、3,4-二氢-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1h-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤基、5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。[0085]“亚杂芳基”是指经基团的两个环原子连接的杂芳基，其中杂芳基于上文定义。亚杂芳基一般在它们的一个或多个环中具有指定碳原子数(例如，c3-5亚杂芳基是指具有3至5个碳原子和1至4个杂原子作为环成员的亚杂芳基)。亚杂芳基的实例包括上文所描述的杂芳基的多价类似物，诸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基等。[0086]“氧代”是指双键键结的氧(＝o)。[0087]“脱离基”是指在片段化过程，包括取代反应、消除反应和加成-消除反应期间脱离分子的任何基团。脱离基可以是离核的，其中基团脱离时带有一对电子，所述电子对原先充当脱离基与分子之间的键；或可以是离电的，其中基团脱离时不带有一对电子。离核脱离基的脱离能力取决于它的碱强度，最强的碱是最差的脱离基。常见的离核脱离基包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟丙磺酸盐、九氟丁磺酸盐和三氟乙磺酸盐)以及芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐和硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤离子、羧酸盐阴离子、酚盐离子和醇盐。一些较强的碱，诸如nh2-和oh-可以通过用酸处理而制成较好的脱离基。常见的离电脱离基包括质子、co2和金属。[0088]“相反对映体”是指作为参考分子的不可重叠镜像的分子，所述对映体可以通过将参考分子的所有立体异构源中心反转而获得。举例来说，如果参考分子具有s绝对立体化学构型，那么相反对映体具有r绝对立体化学构型。同样地，如果参考分子具有s,s绝对立体化学构型，那么相反对映体具有r,r立体化学构型，依此类推。[0089]具有给定立体化学构型的化合物的“一种立体异构体”和“多种立体异构体”是指化合物的相反对映体并且是指化合物的任何非对映体，包括几何异构体(z/e)。举例来说，如果化合物具有s,r,z立体化学构型，那么它的立体异构体将包括具有r,s,z构型的其相反对映体，以及具有s,s,z构型、r,r,z构型、s,r,e构型、r,s,e构型、s,s,e构型和r,r,e构型的其非对映体。如果未指定化合物的立体化学构型，那么“立体异构体”是指化合物的可能立体化学构型中的任一者。[0090]“大体上纯的立体异构体”及其变型是指含有具有特定立体化学构型并且占样品的至少约95％的化合物的样品。[0091]“纯立体异构体”及其变型是指含有具有特定立体化学构型并且占样品的至少约99.5％的化合物的样品。[0092]“受试者”是指哺乳动物，包括人类。[0093]“药学上可接受的”物质是指适合于向受试者施用的那些物质。[0094]“治疗”是指逆转、减轻、抑制此术语所应用的疾病、病症或疾患的进展或预防所述疾病、病症或疾患，或是指逆转、减轻、抑制此种疾病、病症或疾患的一种或多种症状的进展或预防所述一种或多种症状。[0095]“治疗处理”是指如上文方才定义的“治疗”行为。[0096]“药物”、“原料药”、“活性药物成分”等是指可以用于治疗有治疗需要的受试者的化合物(例如，式1化合物，包括亚类化合物和本说明书中特定命名的化合物)。[0097]药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”等是指可以用于治疗受试者并且可以取决于受试者的体重和年龄以及施用途径等的药物量。[0098]“赋形剂”是指药物的任何稀释剂或媒剂。[0099]“药物组合物”是指一种或多种原料药与一种或多种赋形剂的组合。[0100]“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等是指适合于治疗有治疗需要的受试者并且一般可以呈片剂、胶囊、含有粉末或颗粒的药袋、液体溶液或悬浮液、贴片、薄膜等的药物组合物。[0101]“与sstr4相关的疾患”和类似短语涉及sstr4的活化可以提供治疗或预防效益的受试者的疾病、病症或疾患。[0102]本说明书中可以使用以下缩写：ac(乙酰基)；acn(乙腈)；aibn(偶氮二异丁腈)；api(活性药物成分)；aq(水溶液)；binap(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；boc(叔丁氧羰基)；cbz(苯甲氧羰基)；dba(二苯亚甲基丙酮)；dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；dcc(1,3-二环己基碳化二亚胺)；dce(1,1-二氯乙烷)；dcm(二氯甲烷)；dea(二乙胺)；diad(偶氮二甲酸二异丙酯)；dipea(n,n-二异丙基乙胺，霍尼希氏碱(hünig'sbase))；dma(n,n-二甲基乙酰胺)；dmap(4-二甲基氨基吡啶)；dme(1,2-二甲氧基乙烷)；dmf(n,n-二甲基甲酰胺)；dmp(戴斯-马丁过碘烷(dess-martinperiodinane))；dmso(二甲亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；dtt(二硫苏糖醇)；ec50(达到最大反应的一半的有效浓度)；eda(乙氧基化十二醇，35)；edc(n-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亚胺)；edta(乙二胺四乙酸)；ee(对映体过量)；eq(当量)；et(乙基)；et3n(三乙胺)；etoac(乙酸乙酯)；etoh(乙醇)；hatu(2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(v))；hepes(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸)；acoh(乙酸)；hobt(1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇)；ic50(达到50％抑制的浓度)；ipa(异丙醇)；ipac(乙酸异丙酯)；ipe(异丙醚)；lda(二异丙基氨基锂)；lihmds(双(三甲基硅基)氨基锂)；mcpba(间氯过氧苯甲酸)；me(甲基)；meoh(甲醇)；mtbe(甲基叔丁基醚)；mp(熔点)；naot-bu(叔丁醇钠)；nmm(n-甲基吗啉)；nmp(n-甲基-吡咯烷酮)；otf(三氟甲磺酸盐)；pe(石油醚)；ph(苯基)；pec50(-log10(ec50)，其中ec50以摩尔浓度(m)单位给出)；pic50(-log10(ic50)，其中ic50以摩尔浓度(m)单位给出)；pr(丙基)；c-pr(环丙基)；i-pr(异丙基)；ptfe(聚四氟乙烯)；pybop((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；(溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；rt(室温，约20℃至25℃)；sfc(超临界流体色谱法)；t3p(2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物)；tcep(三(2-羧乙基)膦)；tfa(三氟乙酸)；tfaa(2,2,2-三氟乙酸酐)；thf(四氢呋喃)；tms(三甲基硅基)；以及tris缓冲液(2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇缓冲液)。[0103]如下文所描述，本公开涉及式1化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，含有式1化合物的药物组合物，以及式1化合物及其药学上可接受的盐(任选地与其它药理活性剂组合)用于治疗cns疾病、病症或疾患(包括阿兹海默氏病)和与sstr4相关的其它疾病、病症或疾患的用途。[0104]式1化合物包括那些化合物，其中：[0105](1)(a)x3选自nr3n和o，x4是单键，并且x5选自n和cr5；并且[0106]r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成作为苯的稠合环，其中所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0107](i)卤基、羟基和氰基；以及[0108](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；或[0109](b)x3是cr3c，x4选自n和cr4，并且x5选自n和cr5；并且[0110]r1和r2各自独立地选自：[0111](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0112](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；或[0113]r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成选自呋喃、吡唑和苯的稠合环，其中吡唑环的一个氮原子经氢、c1-4烷基或c3-6环烷基取代，并且所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0114](i)卤基、羟基和氰基；以及[0115](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0116]l是o并且n是1；或[0117]l是单键并且n是0或1；[0118]r3n选自氢、c1-4烷基和c3-6环烷基；[0119]r3c和r4各自独立地选自：[0120](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0121](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0122]r5选自：[0123](i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0124](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且[0125]r6是氢；或[0126]r5和r6一起形成桥联它们所连接的碳原子的乙烷-1,2-二基；[0127]r7和r8各自独立地选自氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，其中r7和r8中的至少一者不是氢，或r7和r8与它们所连接的碳原子一起形成c3-6亚环烷基；[0128]r9选自氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0129]r10选自氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基和具有下式的杂环基：[0130][0131]其中指示连接点，并且[0132]r选自0和1；[0133]r11是氢，并且r12选自氢并且选自各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基和c3-6环烷基，前提条件是，如果r12是氢，那么r1和r2形成稠合环；或[0134]r11和r12一起形成桥联它们分别连接的碳和氮原子的丙烷-1,3-二基；[0135]r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，或r13和r16不存在并且r14和r15与它们所连接的碳原子一起形成稠合苯环，其中每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0136](i)卤基、羟基和氰基；以及[0137](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且[0138]r17和r18各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0139]前提条件是，所述式1化合物不是：[0140]2-(1-甲基哌啶-2-基)-n-(1-(间甲苯基)环丙基)乙酰胺；[0141]n-(1-(吡啶-3-基)戊基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0142]n-(1-(6-甲基吡啶-2-基)丙-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0143]2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(1-苯基乙基)乙酰胺；[0144]2-(1-甲基哌啶-2-基)-n-(1-苯基乙基)乙酰胺；[0145]n-(1-苯基乙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0146]n-(1-(3,4-二氯苯基)丙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0147]n-(2-苯基丙-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺；[0148]n-(1-(4-甲基吡啶-2-基)丙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙烯酰胺；或[0149]n-(1-(萘-1-基)乙基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺。[0150]除前段中的实施方案(1)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0151](2)x3选自nr3n和o，x4是单键，并且x5选自n和cr5。[0152]除前段中的实施方案(2)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由r1和r2形成的稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0153](3)(i)卤基和羟基；以及[0154](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0155](4)(i)卤基和羟基；以及[0156](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0157](5)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0158](6)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0159](7)经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0160](8)c1-3烷基；或[0161](9)甲基。[0162]除前段中的实施方案(2)至(9)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r3n选自：[0163](10)氢和c1-4烷基；[0164](11)氢和c1-3烷基；[0165](12)氢和甲基；[0166](13)c1-3烷基；或[0167](14)甲基。[0168]除前段中的实施方案(2)至(14)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0169](15)x3是o，x4是单键，并且x5是n；[0170](16)x3选自nr3n和o，x4是单键，并且x5是n；或[0171](17)x3是nr3n，x4是单键，并且x5是n。[0172]除前段中的实施方案(2)至(17)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0173](18)l是单键并且n是0或1；或[0174](19)l是单键并且n是0。[0175]除上述实施方案(1)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0176](20)x3是cr3c，x4选自n和cr4，并且x5选自n和cr5。[0177]除前段中的实施方案(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r1和r2各自独立地选自：[0178](21)(i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0179](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0180](22)(i)氢和卤基；以及[0181](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0182](23)(i)氢和卤基；以及[0183](ii)c1-3烷基、c3-6环烷基和c1-3烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0184](24)(i)氢和卤基；以及[0185](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0186](25)(i)氢和卤基；以及[0187](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0188](26)(i)氢和卤基；以及[0189](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0190](27)(i)氢、氯和氟；以及[0191](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0192](28)(i)氢和卤基；以及[0193](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；[0194](29)(i)氢、氯和氟；以及[0195](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；或[0196](30)(i)氢、氯和氟；以及[0197](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氟的取代基取代。[0198]除上述实施方案(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0199](31)r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成选自呋喃、吡唑和苯的稠合环，其中吡唑环的一个氮原子经氢、c1-4烷基或c3-6环烷基取代，并且所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0200](i)卤基、羟基和氰基；以及[0201](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。[0202]除上述实施方案(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0203](32)r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成作为呋喃的稠合环，其中所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0204](i)卤基、羟基和氰基；以及[0205](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。[0206]除前段中的实施方案(32)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0207](33)由r1、r2与r1和r2所连接的碳原子形成的稠合环是具有键结至直接连接于r2的碳原子的氧环原子的呋喃。[0208]除上述实施方案(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0209](34)r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成作为吡唑的稠合环，其中吡唑环的一个氮原子经氢、c1-4烷基或c3-6环烷基取代，并且所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0210](i)卤基、羟基和氰基；以及[0211](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。[0212]除前段中的实施方案(34)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由r1、r2与r1和r2所连接的碳原子形成的稠合环是吡唑：[0213](35)具有键结至直接连接于r2的碳原子的氮环原子；或[0214](36)具有键结至直接连接于r2的碳原子并且经氢、c1-4烷基或c3-6环烷基取代的氮环原子。[0215]除前段中的实施方案(34)至(36)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由r1、r2与r1和r2所连接的碳原子形成的稠合环是吡唑，其中一个氮环原子经以下取代：[0216](37)氢、c1-3烷基或c3-6环烷基；[0217](38)氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基或环戊基；[0218](39)氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；[0219](40)氢或甲基；或[0220](41)甲基。[0221]除上述实施方案(20)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0222](42)r1和r2与它们所连接的碳原子一起形成作为苯的稠合环，其中所述稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0223](i)卤基、羟基和氰基；以及[0224](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。[0225]除前段中的实施方案(31)至(42)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由r1和r2形成的稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0226](43)(i)卤基和羟基；以及[0227](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0228](44)(i)卤基和羟基；以及[0229](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0230](45)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0231](46)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0232](47)经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0233](48)c1-3烷基；或[0234](49)甲基。[0235]除前段中的实施方案(20)至(49)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r3c和r4各自独立地选自：[0236](50)(i)氢、卤基和羟基；以及[0237](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0238](51)(i)氢和卤基；以及[0239](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0240](52)(i)氢和卤基；以及[0241](ii)c1-3烷基、c3-6环烷基和c1-3烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0242](53)(i)氢和卤基；以及[0243](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0244](54)(i)氢和卤基；以及[0245](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0246](55)(i)氢和卤基；以及[0247](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0248](56)(i)氢、氯和氟；以及[0249](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0250](57)(i)氢和卤基；以及[0251](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；[0252](58)(i)氢、氯和氟；以及[0253](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；或[0254](59)(i)氢、氯和氟；以及[0255](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氟的取代基取代。[0256]除前段中的实施方案(20)至(59)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r5选自：[0257](60)(i)氢、卤基、羟基和氰基；以及[0258](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0259](61)(i)氢、卤基和羟基；以及[0260](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0261](62)(i)氢和卤基；以及[0262](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0263](63)(i)氢和卤基；以及[0264](ii)c1-3烷基、c3-6环烷基和c1-3烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0265](64)(i)氢和卤基；以及[0266](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0267](65)(i)氢和卤基；以及[0268](ii)甲基、乙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0269](66)(i)氢和卤基；以及[0270](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0271](67)(i)氢、氯和氟；以及[0272](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0273](68)(i)氢和卤基；以及[0274](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；[0275](69)(i)氢、氯和氟；以及[0276](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氯和氟的取代基取代；或[0277](70)(i)氢、氯和氟；以及[0278](ii)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，各自经0至3个任选的独立地选自氟的取代基取代。[0279]除上述实施方案(20)至(59)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0280](71)r5和r6一起形成桥联r5和r6所连接的碳原子的乙烷-1,2-二基。[0281]除前段中的实施方案(20)至(71)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0282](72)x3是cr3c，x4是cr4，并且x5选自n和cr5；[0283](73)x3是cr3c，x4是cr4，并且x5是cr5；或[0284](74)x3是cr3c，x4是n，并且x5是cr5。[0285]除上述实施方案(20)至(59)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0286](75)x3是cr3c，x4是cr4，并且x5是n。[0287]除前段中的实施方案(20)至(75)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0288](76)l是o并且n是1。[0289]除上述实施方案(20)至(70)和(72)至(75)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0290](77)l是单键并且n是0或1。[0291]除前段中的实施方案(1)至(77)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r7和r8各自独立地选自：[0292](78)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，其中r7和r8中的至少一者不是氢；[0293](79)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基，其中r7和r8中的至少一者不是氢；[0294](80)氢、甲基、乙基和异丙基，其中每个甲基、乙基和异丙基经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代，其中r7和r8中的至少一者不是氢；[0295](81)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的甲基，其中r7和r8中的至少一者不是氢；[0296](82)氢、甲基、氟甲基、二氟甲基和三氟甲基，其中r7和r8中的至少一者不是氢；或[0297](83)氢和甲基，其中r7和r8中的至少一者不是氢。[0298]除前段中的实施方案(78)至(83)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0299](84)r8是氢；或[0300](85)r7与r8相同。[0301]除上述实施方案(1)至(77)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r7和r8与它们所连接的碳原子一起形成：[0302](86)c3-6亚环烷基；[0303](87)亚环丙基、亚环丁基和亚环戊基；[0304](88)亚环丙基或亚环丁基；或[0305](89)亚环丙基。[0306]除前段中的实施方案(1)至(89)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r9选自：[0307](90)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0308](91)氢、甲基、乙基和异丙基，其中每个甲基、乙基和异丙基经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0309](92)氢、甲基、乙基和异丙基，其中每个甲基、乙基和异丙基经0至3个任选的选自氟的取代基取代；或[0310](93)氢、甲基、乙基和异丙基。[0311]除前段中的实施方案(1)至(93)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r10是：[0312](94)氮杂环丁烷-1-基甲基；或[0313](95)吡咯烷-1-基甲基。[0314]除上述实施方案(1)至(93)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0315](96)r10是具有下式的杂环基：[0316][0317]其中指示连接点，并且[0318]r选自0和1；[0319]r11是氢，并且r12选自氢并且选自各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基和c3-6环烷基，前提条件是，如果r12是氢，那么r1和r2形成稠合环；或[0320]r11和r12一起形成桥联它们分别连接的碳和氮原子的丙烷-1,3-二基；[0321]r13、r14、r15和r16各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基，或r13和r16不存在并且r14和r15与它们所连接的碳原子一起形成稠合苯环，其中每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0322](i)卤基、羟基和氰基；以及[0323](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；并且[0324]r17和r18各自独立地选自氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基。[0325]除前段中的实施方案(96)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r11是氢并且r12选自：[0326](97)c1-4烷基和c3-6环烷基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0327](98)c1-3烷基和c3-6环烷基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0328](99)甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基和环戊基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0329](100)甲基、乙基、异丙基和环丙基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0330](101)甲基、乙基、异丙基和环丙基，各自经0至3个任选的选自氟的取代基取代；[0331](102)甲基、乙基和异丙基，各自经0至3个任选的选自氟的取代基取代；[0332](103)甲基和乙基，各自经0至3个任选的选自氟的取代基取代；[0333](104)甲基和乙基；或[0334](105)甲基。[0335]除上述实施方案(96)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0336](106)r11和r12一起形成桥联它们分别连接的碳和氮原子的丙烷-1,3-二基。[0337]除前段中的实施方案(96)至(106)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r13、r14、r15和r16各自独立地选自：[0338](107)氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0339](108)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0340](109)氢和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0341](110)氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的甲基；[0342](111)氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自氟的取代基取代的甲基；[0343](112)氢、卤基和甲基；[0344](113)氢、氟和甲基；[0345](114)氢和甲基；或[0346](115)氢。[0347]除前段中的实施方案(107)至(114)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0348](116)r15和r16各自是氢。[0349]除上述实施方案(96)至(106)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0350](117)r13和r16不存在并且r14和r15与它们所连接的碳原子一起形成稠合苯环，其中每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0351](i)卤基、羟基和氰基；以及[0352](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代。[0353]除前段中的实施方案(117)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中由r14和r15形成的稠合环的每个非稠合碳原子未经取代或经任选的独立地选自以下的取代基取代：[0354](118)(i)卤基和羟基；以及[0355](ii)c1-4烷基、c3-6环烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0356](119)(i)卤基和羟基；以及[0357](ii)c1-4烷基和c1-4烷氧基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0358](120)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-4烷基；[0359](121)卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0360](122)经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0361](123)c1-3烷基；或[0362](124)甲基。[0363]除上述实施方案(117)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0364](125)由r14和r15形成的稠合苯环的每个非稠合碳原子未经取代。[0365]除前段中的实施方案(96)至(125)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中r17和r18各自独立地选自：[0366](126)氢、卤基和经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代的c1-3烷基；[0367](127)氢、卤基、甲基和乙基，其中甲基和乙基各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代；[0368](128)氢、卤基和甲基；[0369](129)氢、氟和甲基；或[0370](130)氢和氟。[0371]除前段中的实施方案(126)至(130)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0372](131)r17与r18相同。[0373]除前段中的实施方案(96)至(131)以外，式1化合物还包括那些化合物，其中：[0374](132)r是0；或[0375](133)r是1。[0376]式1化合物包括前段中所描述的实施方案(1)至(133)和实施例中特定命名的化合物，所述化合物可以呈盐、复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。同样地，作为盐的式1化合物可以呈复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。[0377]式1化合物可以形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自以下无机酸的盐：诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸；以及衍生自以下有机酸的无毒盐：诸如脂族单羧酸和二羧酸、经苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。此类盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐(xinofoate)。[0378]药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，所述碱包括金属阳离子，诸如碱金属或碱土金属阳离子，以及胺。适合的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。适合的胺的实例包括精氨酸、n,n'-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、n-甲基葡糖胺、乙醇胺、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因(procaine)。对于可用的酸加成盐和碱盐的论述，参见s.m.berge等,j.pharm.sci.(1977)66:1-19；还参见stahl和wermuth,handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(2002)。[0379]药学上可接受的盐可以使用各种方法来制备。举例来说，可以使式1化合物与适当的酸或碱反应以得到所需的盐。或者，可以使式1化合物的前体与酸或碱反应以去除对酸或碱不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可以经由用适当的酸或碱处理或经由与离子交换树脂接触，使式1化合物的盐转化为另一种盐(或游离形式)。反应后，如果盐从溶液中沉淀，那么可以通过过滤分离出盐，或者通过蒸发来回收盐。盐的电离程度可以在完全电离至几乎未电离之间变化。[0380]式1化合物可以呈在完全非晶形至完全结晶范围内的连续固态形式存在。术语“非晶形”是指材料在分子层面上缺乏长程有序并且取决于温度而可能展现固体或液体的物理特性的状态。通常，此类材料不会产生独特的x射线衍射图，并且尽管展现固体的特性，但更正式地描述为液体。在加热时，发生从固体至液体特性的变化，以状态的变化为特征，通常是二级(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指材料在分子层面上具有规则有序内部结构并且产生具有规定峰的独特x射线衍射图的固相。此类材料当充分加热时还将展现液体的特性，但从固体至液体的变化以相变为特征，通常是一级(“熔点”)。[0381]式1化合物还可以呈未溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”描述了包含化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“水合物”是其中溶剂是水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可以经同位素取代(例如，d2o、丙酮-d6、dmso-d6)的那些溶剂化物。[0382]用于有机化合物的溶剂化物和水合物的当前公认的分类系统是区分独立位点、通道和金属离子配位的溶剂化物和水合物的系统。参见例如k.r.morris(h.g.brittain编)polymorphisminpharmaceuticalsolids(1995)。独立位点溶剂化物和水合物是其中溶剂(例如，水)分子通过介入有机化合物的分子而独立以免彼此直接接触的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在通道中所述溶剂分子紧邻其它溶剂分子。在金属离子配位的溶剂化物中，溶剂分子键结至金属离子。[0383]当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有明确定义的化学计量，而与湿度无关。然而，当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂化物中和吸湿性化合物中)，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此类情况下，将通常观察到非化学计量。[0384]式1化合物还可以呈多组分复合物形式(除盐和溶剂化物之外)存在，其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量存在。这种类型的复合物包括笼合物(药物-宿主包容复合物)和共晶体。后者通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶复合物，但也可能是中性分子与盐的复合物。共晶体可以通过熔融结晶、通过从溶剂中再结晶或通过将组分一起进行物理研磨来制备。参见例如o.almarsson和m.j.zaworotko,chem.commun.(2004)17:1889-1896。对于多组分复合物的一般综述，参见j.k.haleblian,j.pharm.sci.(1975)64(8):1269-88。[0385]当经受适合的条件时，式1化合物可以呈介晶态(介相或液晶)存在。介晶态处于真正结晶态与真正液态(熔体或溶液)之间。由于温度变化而产生的介晶性描述为“热致性”，并且由于添加诸如水或另一种溶剂的第二种组分而产生的介晶性描述为“溶致性”。可能形成溶致性介相的化合物描述为“两亲性”，并且包括具有极性离子部分(例如-coo-na+、-coo-k+、-so3-na+)或极性非离子部分(诸如-n-n+(ch3)3)的分子。参见例如n.h.hartshorne和a.stuart,crystalsandthepolarizingmicroscope(第4版,1970)。[0386]每种式1化合物可以呈多晶型物、立体异构体、互变异构体或它们的某种组合形式存在，可以经同位素标记，可以通过施用前药而产生，或在施用之后形成代谢物。[0387]“前药”是指具有极少或没有药理活性的化合物，所述化合物当在体内代谢时可以转化为具有所需药理活性的化合物。前药可以通过用例如h.bundgaar,designofprodrugs(1985)中所描述的“前体部分”置换药理活性化合物中所存在的适当官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。对于前药的进一步论述，参见例如t.higuchi和v.stella"pro-drugsasnoveldeliverysystems",acssymposiumseries14(1975)和e.b.roche编,bioreversiblecarriersindrugdesign(1987)。[0388]“代谢物”是指在施用药理活性化合物时体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基的式1化合物的羟甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、苯酚和羧酸衍生物。[0389]式1化合物可以呈立体异构体形式存在，所述立体异构体是由于一个或多个立体异构源中心、一个或多个双键或两者的存在而产生。立体异构体可以是纯的、大体上纯的或是混合物。此类立体异构体还可以由其中相对离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐产生，例如，当相对离子是d-乳酸或l-赖氨酸时。[0390]式1化合物可以呈互变异构体形式存在，所述互变异构体是由互变异构产生的异构体。互变异构包括例如亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚氨酸互变异构。[0391]式1化合物可以展现多于一种类型的异构。[0392]几何(顺式/反式)异构体可以通过常规技术，诸如色谱法和分步结晶而分离。[0393]用于制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括从适合的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(hplc)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。或者，可以使外消旋体(或外消旋前体)与适合的光学活性化合物，例如醇反应，或在式1化合物含有酸性或碱性部分的情况下与酸或碱，诸如酒石酸或1-苯乙胺反应。可以通过色谱法、分步结晶等分离所得非对映体混合物，并且使适当的非对映体转化为具有所需要的立体化学构型的化合物。对于分离立体异构体的技术的进一步论述，参见e.l.eliel和s.h.wilen,stereochemistryoforganiccompounds(1994)。[0394]式1化合物可以具有同位素变化，其中至少一个原子由具有相同原子序数但原子质量不同于自然界通常发现的原子质量的原子置换。适合包含于式1化合物中的同位素包括例如氢的同位素，诸如2h和3h；碳的同位素，诸如11c、13c和14c；氮的同位素，诸如13n和15n；氧的同位素，诸如15o、17o和18o；硫的同位素，诸如35s；氟的同位素，诸如18f；氯的同位素，诸如36cl；以及碘的同位素，诸如123i和125i。同位素变化(例如，氘2h)的使用可以提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低。另外，所公开的化合物的某些同位素变化可以掺有放射性同位素(例如，氚3h，或14c)，此举可用于药物和/或底物组织分布研究。用正电子发射同位素，诸如11c、18f、15o和13n取代可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以检查底物受体占用率。同位素标记的化合物可以通过与本公开中别处所描述的那些类似的过程，使用适当同位素标记的试剂替代未标记的试剂来制备。[0395]式1化合物可以使用下文所描述的技术来制备。一些流程和实施例可以省略常见反应(包括氧化、还原等)、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、湿磨、结晶等)和分析程序的细节，这些是有机化学领域的普通技术人员所知。此类反应和技术的细节可见于若干论文中，包括richardlarock,comprehensiveorganictransformations(1999)，以及michaelb.smith等编辑的多卷丛书,compendiumoforganicsyntheticmethods(1974年及后续)。起始材料和试剂可以从商业来源获得或可以使用文献方法制备。一些反应流程可以省略由化学转化所得的次要产物(例如，由酯水解所得的醇、由二酸脱羧所得的co2，等)。另外，在一些情况下，反应中间体可以无需分离或纯化即用于后续步骤中(即，就地)。[0396]在下文的一些反应流程和实施例中，某些化合物可以使用保护基制备，所述保护基防止在其它反应位点处发生不合需要的化学反应。保护基还可以用于增强溶解度或以其它方式改变化合物的物理特性。对于保护基策略的论述、用于安置和去除保护基的材料和方法的描述以及用于常见官能团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等)的可用保护基的汇编，参见t.w.greene和p.g.wuts,protectinggroupsinorganicchemistry(1999)和p.kocienski,protectivegroups(2000)。[0397]一般来说，本说明书通篇所描述的化学转化可以使用大体上按化学计量的反应物来进行，不过某些反应可以得益于使用过量的一种或多种反应物。另外，本说明书通篇所公开的许多反应可以在大约室温(rt)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等，一些反应可以在高压下进行或采用较高温度(例如，回流条件)或较低温度(例如，-78℃至0℃)。在本公开和权利要求书中对化学计量范围、温度范围、ph范围等的任何参考，无论是否明确使用“范围”一词，还包括所指示的端点。[0398]许多化学转化还可以采用一种或多种相容性溶剂，此举可能影响反应速率和产率。取决于反应物的性质，一种或多种溶剂可以是极性质子性溶剂(包括水)、极性非质子性溶剂、非极性溶剂或某种组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤化烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，乙醚、二异丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲乙酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、n-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；以及含磷溶剂(例如，六甲基磷酸三酰胺)。[0399]在下文的流程中，取代基标识符(l、n、r、r1、r2、r6、r7、r8、r9、r10、r12、x3、x4和x5)如上文对于式1所定义。然而，如早先所提及，一些起始材料和中间体可以包括保护基，所述保护基在最终产物之前去除。在此类情况下，取代基标识符是指式1中定义的部分并且是指具有适当保护基的那些部分。举例来说，流程中的起始材料或中间体可以包括具有潜在反应性(仲)胺的r10。在此类情况下，r10将包括具有或不具有连接至胺的boc或cbz基团的部分。[0400]流程a示出了用于制备式1化合物的一般方法。根据所述方法，使芳基或杂芳基(烷基或氧烷基)胺(a1)与羧酸(a2)或适合的碱加成盐(例如，锂盐)反应。在非亲核性碱(例如，et3n、dipea)和一种或多种相容性溶剂(例如，acn、dcm、dma、dmf、nmp、吡啶、thf)存在下使用标准酰胺偶联剂，诸如hatu、dcc、edc盐酸盐、t3p或碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓进行反应。可以在室温至约80℃范围内的温度下进行酰胺偶联。hobt可以用于促进反应。[0401][0402]尽管流程a中未示出，但羧酸(a2)可以包括具有经保护(例如，经boc取代)的仲胺的r10。在此类情况下，在酰胺偶联之后随后使胺脱保护(例如，通过酸处理)以显露仲胺，可以使所述仲胺烷基化，例如，经由在非亲核性碱(例如，k2co3)和相容性溶剂(例如，dmso)存在下与烷基卤化物(r12y1，其中r12＝c1-4烷基和c3-6环烷基，各自经0至3个任选的独立地选自卤基的取代基取代，并且y1＝br、i)反应，得到具有所需要的r12的r10。或者，可以在酸性条件下在温和的还原剂(诸如氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠)和相容性溶剂(例如meoh、dcm)存在下使仲胺与适当的烷基醛反应，得到具有所需要的r12的r10。n-烷基化和还原胺化步骤可以在室温或更高温度下进行。[0403]流程b示出了用于制备式1化合物(l＝o，x5＝n)的第二种一般方法。根据所述方法，使羟烷基胺(b1)与羧酸(a2)反应以形成羟烷基酰胺(b2)。如同流程a，在室温至约80℃下于一种或多种相容性溶剂中使用标准酰胺偶联剂进行反应，任选地使用hobt。随后在强非亲核性碱(例如，nah)和相容性极性非质子性溶剂(例如，dmf)存在下使羟烷基酰胺(b2)与芳基或杂芳基反应物(b3，y2＝f、cl、br)反应，得到式1化合物。snar反应可以在室温或更高温度下进行。[0404][0405]流程c示出了用于制备式1化合物的第三种一般方法，此时r10是氮杂环丁烷-1-基甲基或吡咯烷-1-基甲基(式1a，s＝1或2)。根据所述方法，使芳基或杂芳基(烷基或氧烷基)胺(a1)与α,β-不饱和羧酸(c1)反应。如同流程a，在室温至约80℃下于一种或多种相容性溶剂中使用标准酰胺偶联剂进行反应，任选地使用hobt。在高温(例如，50-100℃)下于质子性溶剂(meoh、水)中使所得酰胺(c2)与氮杂环丁烷或吡咯烷(c3)反应，得到式1a化合物。[0406]流程中所描绘的方法可以视需要而变化。举例来说，可以添加或去除保护基，并且可以经由例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺酸化、炔基化等进一步精制产物，以得到所需的最终产物。此外，可以任选地通过手性柱色谱法(例如，超临界流体色谱法)或通过用如上文所描述的光学纯试剂进行衍生处理来纯化包含立体异构体混合物的任何中间体或最终产物，以得到所需的立体异构体。[0407][0408]应评估式1化合物(包括上文命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物的生物医药特性，诸如跨越ph的溶解度和溶液稳定性、渗透性等，以选择适当剂型和施用途径。旨在用于医药用途的化合物可以作为结晶或非晶形产物施用，并且可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥的方法，例如以固体栓、粉末或薄膜形式获得。[0409]式1化合物可以单独施用，或者彼此或与一种或多种不同于式1化合物的药理活性化合物组合施用。一般来说，这些化合物中的一者或多者与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合作为药物组合物(制剂)施用。赋形剂的选择取决于施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等。可用的药物组合物及其制备方法可见于例如a.r.gennaro(编),remington:thescienceandpracticeofpharmacy(第20版,2000)。[0410]可以经口施用式1化合物。经口施用可以涉及吞咽，在此种情况下化合物经由胃肠道进入血液。替代地或另外，经口施用可以涉及粘膜施用(例如，经颊、舌下、舌上施用)，以使得化合物通过口腔粘膜进入血流。[0411]适合于经口施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，诸如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊；可以经液体填充的口含锭；咀嚼剂；凝胶；快速分散剂型；薄膜；胚珠；喷雾剂；以及颊或粘膜粘附贴片。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可以用作软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，并且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂还可以通过固体(例如，来自药袋)的重构来制备。[0412]式1化合物还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型中，诸如liang和chen,expertopinionintherapeuticpatents(2001)11(6):981-986中所描述的那些剂型。[0413]对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(api)可以占剂型的约1重量％至约80重量％，或更通常占剂型的约5重量％至约60重量％。除api以外，片剂还可以包含一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、c1-6烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和海藻酸钠。一般来说，崩解剂将占剂型的约1重量％至约25重量％或约5重量％至约20重量％。[0414]粘合剂一般用于向片剂制剂赋予内聚质量。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预糊化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，诸如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。[0415]片剂还可以包含表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80；和助流剂，诸如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的约0.2重量％至约5重量％，并且助流剂可以占片剂的约0.2重量％至约1重量％。[0416]片剂还可以含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可以占片剂的约0.25重量％至约10重量％或约0.5重量％至约3重量％。[0417]可以直接或通过辊压来压制片剂掺合物以形成片剂。或者，可以在压片之前对片剂掺合物或掺合物的部分进行湿法、干法或熔融制粒，熔融凝结，或挤出。如有需要，可以在掺合之前通过筛选或研磨或两者将一种或多种组分分粒级。最终剂型可以包含一层或多层，并且可以包覆包衣、未包覆包衣或经囊封。示例性片剂可以含有高达约80重量％的api、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂以及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。对于掺合、制粒、研磨、筛选、压片、包覆包衣的论述以及用于制备药物产品的替代性技术的描述，参见a.r.gennaro(编),remington:thescienceandpracticeofpharmacy(第20版,2000)；h.a.lieberman等(编),pharmaceuticaldosageforms:tablets,第1-3卷(第2版,1990)；以及d.k.parikh和c.k.parikh,handbookofpharmaceuticalgranulationtechnology,第81卷(1997)。[0418]供人类或兽医学使用的消耗性经口薄膜是柔软的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，所述剂型可以快速溶解或粘膜粘附。除api以外，典型的薄膜还包含一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它薄膜成分可以包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、凉爽剂、助溶剂(包括油)、润肤剂、增积剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的一些组分可以执行多于一种功能。[0419]除剂量需求以外，薄膜中api的量还可能取决于它的溶解度。如果是水溶性的，那么api将通常占薄膜中非溶剂组分(溶质)的约1重量％至约80重量％或薄膜中溶质的约20重量％至约50重量％。溶解度较小的api可以占组合物的较大比例，通常高达薄膜中非溶剂组分的约88重量％。[0420]成膜聚合物可以选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占薄膜的约0.01重量％至约99重量％或约30重量％至约80重量％。[0421]薄膜剂型通常通过蒸发干燥涂布于可剥离的背撑或背纸上的水性薄膜来制备，这可以在干燥烘箱或隧道中(例如，在组合的涂布-干燥器件中)、在冻干设备中或在真空烘箱中进行。[0422]可用于经口施用的固体制剂可以包括直接释放制剂和修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。对于适合的修饰释放制剂的一般描述，参见美国专利号6,106,864。对于其它可用的释放技术，诸如高能分散液以及渗透和包衣粒子的细节，参见verma等,pharmaceuticaltechnologyon-line(2001)25(2):1-14。[0423]还可以向受试者的血流、肌肉或内部器官中直接施用式1化合物。用于肠道外施用的适合技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下施用。用于肠道外施用的适合装置包括针筒注射器，包括微针注射器、无针注射器和输注装置。[0424]肠道外制剂通常是水溶液，所述水溶液可以含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，ph为约3至约9)。然而，对于一些应用，式1化合物可以更适合地配制成无菌非水溶液或干燥形式，以与适合的媒剂，诸如无菌无热原水联合使用。在无菌条件下肠道外制剂的制备(例如，通过冻干)可以使用标准医药技术容易地完成。[0425]可以经由适当的配制技术，诸如掺入溶解度增强剂来增加用于制备肠道外溶液的化合物的溶解度。用于肠道外施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，式1化合物可以配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入的储库施用，从而提供活性化合物的修饰释放。此类制剂的实例包括药物涂布的支架以及包含药物加载的聚(dl-乳酸-共羟乙酸)(pgla)微球的半固体和悬浮液。[0426]还可以局部、皮内或经皮向皮肤或粘膜施用式1化合物。用于达成此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、撒布粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。还可以使用脂质体。典型的载体可以包括乙醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以包括渗透增强剂。参见例如finnin和morgan,j.pharm.sci.88(10):955-958(1999)。[0427]局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、声透疗法(phonophoresis)、超音波导入(sonophoresis)和微针或无针(例如，powderjecttm和biojecttm)注射进行递送。如上文所描述，用于局部施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。[0428]式1化合物还可以鼻内或通过吸入施用，通常呈干粉、气雾剂喷雾或滴鼻剂的形式。吸入器可以用于施用干粉，所述干粉包含单独的api、api与稀释剂(诸如乳糖)的粉末掺合物、或包含api和磷脂(诸如磷脂酰胆碱)的混合组分粒子。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，例如，壳聚醣或环糊精。加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器可以用于从溶液或悬浮液产生气雾剂喷雾，所述溶液或悬浮液包含api，一种或多种用于分散、溶解api或延长api释放的剂(例如，含水或不含水的etoh)，一种或多种用作推进剂的溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，以及任选的表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。使用电流体动力学的雾化器可以用于产生细雾。[0429]在用于干粉或悬浮液制剂中之前，通常将药物产品粉碎至适合于通过吸入递送的粒度(通常，90％的粒子以体积计具有小于5微米的最大尺寸)。这可以通过任何适当的尺寸减小方法来达成，诸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。[0430]用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和药筒(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)可以经配制以含有以下的粉末混合物：活性化合物；适合的粉末基质，诸如乳糖或淀粉；以及性能改良剂，诸如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或单水合的。其它适合的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。[0431]适合于在使用电流体动力学以产生细雾的雾化器中使用的溶液制剂每次致动可以含有约1μg至约20mg的api，并且致动体积可以在约1μl至约100μl之间变化。典型的制剂可以包含一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、etoh和nacl。可以代替丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油和聚乙二醇。[0432]用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可以使用例如pgla进行配制以供直接释放或修饰释放。可以将适合的调味剂(诸如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至旨在用于吸入/鼻内施用的制剂中。[0433]在干粉吸入器和气雾剂的情况下，藉助于递送计量的阀门来确定剂量单位。单位通常经布置以施用含有约10μg至约1000μgapi的计量剂量或“雾团”。总日剂量将通常在约100μg至约10mg的范围内，所述剂量可以在一整天内以单次剂量或更常以分次剂量施用。[0434]活性化合物可以例如以栓剂、子宫托或灌肠剂的形式经直肠或经阴道施用。可可脂是传统的栓剂基质，但适当时可以使用各种替代物。如上文所描述，用于直肠或阴道施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。[0435]式1化合物还可以直接向眼或耳施用，通常呈微粉化悬浮液或溶液于ph经调节的等张无菌盐水中的滴剂形式。适合于经眼和经耳施用的其它制剂包括软膏、凝胶、可生物降解的植入物(例如，可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)、不可生物降解的植入物(例如，硅酮)、糯米纸囊剂、晶状体和微粒或囊泡系统，诸如泡囊(niosome)或脂质体。制剂可以包含一种或多种聚合物和防腐剂，诸如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)。典型的聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，结兰胶(gelangum))。此类制剂还可以通过离子电渗来递送。如上文所描述，用于经眼或经耳施用的制剂可以经配制以供直接释放或修饰释放。[0436]为改善它们的溶解度、溶解速率、掩味、生物利用度或稳定性，可以将式1化合物与可溶性大分子实体组合，所述实体包括环糊精及其衍生物和含聚乙二醇的聚合物。举例来说，api-环糊精复合物一般可用于大多数剂型和施用途径。包容复合物和非包容复合物两者均可以使用。作为与api直接复合的替代方案，环糊精可以用作辅助添加剂，即，用作载体、稀释剂或增溶剂。α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精通常用于达成这些目的。参见例如wo91/11172、wo94/02518和wo98/55148。[0437]如上文所提及，一种或多种式1化合物(包括上文特定命名的化合物)及其药学活性复合物、盐、溶剂化物和水合物可以彼此或与一种或多种其它活性药学活性化合物组合以治疗各种疾病、疾患和病症。在此类情况下，可以将活性化合物组合成如上文所描述的单一剂型或可以按适合于组合物的共同施用的药盒形式提供。药盒包括(1)两种或更多种不同药物组合物，其中至少一者含有式1化合物；以及(2)用于独立地保留两种药物组合物的装置，诸如分开的瓶或分开的箔包装。此种药盒的一个实例是用于封装片剂或胶囊的所熟知的泡罩包装。药盒适合于施用不同类型的剂型(例如，经口和肠道外)，或用于以独立的给药时间间隔施用不同药物组合物，或用于相对于彼此滴定不同药物组合物。为帮助患者顺应，药盒通常包括施用说明书并且可以配有记忆辅助。[0438]为向人类患者施用，所要求保护和公开的化合物的总日剂量通常在约0.1mg至约3000mg的范围内，这取决于施用途径。举例来说，经口施用可能需要约1mg至约3000mg的总日剂量，而静脉内剂量可能仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以按单次或分次剂量施用，并且在医师判断下，可能在上文所给出的典型范围外。尽管这些剂量是基于具有约60kg至约70kg质量的平均人类受试者，但医师将能够为质量在此重量范围外的患者(例如，婴儿)确定适当剂量。[0439]如上文所提及，式1化合物可以用于治疗sstr4的活化指定用于的疾病、病症和疾患。此类疾病、病症和疾患一般涉及sstr4的活化提供治疗效益的受试者的任何不健康或异常状态。更特定地，式1化合物可以用于治疗cns疾病、病症或疾患，包括阿兹海默氏病，以及与一种或多种医学疾患相关的其它形式的痴呆(即，重度或轻度神经认知障碍)，所述一种或多种医学疾患包括额颞叶变性、路易体病(lewybodydisease)、血管疾病、创伤性脑损伤、物质或药物使用、hiv感染、朊蛋白病(priondisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)和亨廷顿氏病(huntington'sdisease)。式1化合物还可以用于治疗与抑郁、精神分裂症、双极性障碍和自闭相关的重度或轻度神经认知障碍。另外，式1化合物可以用于治疗焦虑并治疗癫痫。[0440]可以将所要求保护和公开的化合物与一种或多种其它药理活性化合物或疗法组合以治疗sstr4指定用于的一种或多种病症、疾病或疾患。此类组合可以提供显著的治疗优势，包括较少副作用、治疗服务不周的患者人群的能力改善或协同活性。举例来说，式1化合物(包括上文特定命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物可以与一种或多种用于治疗阿兹海默氏病的化合物或疗法同时、依序或独立施用，所述一种或多种化合物或疗法包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、hmg-coa还原酶抑制剂、非类固醇消炎药(nsaid，诸如阿帕宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(有和无米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、芬诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠(meclofenamatesodium)、甲芬那酸(mefenamicacid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱和水杨酸镁、双水杨酯(salsalate)和舒林酸(sulindac))、维生素e和抗淀粉样蛋白抗体。用于治疗阿兹海默氏病的化合物的特定实例包括多奈派齐(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)。[0441]除用于改善认知的药物以外，式1化合物还可以与用于治疗阿兹海默氏病的镇静剂、安眠剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、宁神剂和其它药物组合。举例来说，式1化合物可以与一种或多种用于治疗抑郁(抗抑郁剂)和/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病剂)的剂组合，所述一种或多种剂包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西酞普兰(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀、氟非那嗪(fluphenazine)、氟派醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左米那普仑(levomilnacipran)、鲁拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉佐酮(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)和齐拉西酮(ziprasidone)。[0442]同样地，式1化合物可以与一种或多种用于治疗焦虑的剂(抗焦虑剂)组合，所述一种或多种剂包括苯二氮平类(阿普唑仑(alprazolam)、氯二氮平、氯苯西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮平酸盐(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam))、抗组织胺(羟嗪(hydroxyzine))、非苯二氮平类((艾司佐匹克隆(eszopiclone)、札来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone))和丁螺环酮(buspirone)。[0443]式1化合物还可以与一种或多种用于治疗癫痫的剂(抗癫痫剂或抗痉挛剂)组合，所述一种或多种剂包括乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepineacetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠、司替戊醇(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、维加巴因(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。[0444]生物活性[0445]式1化合物对sstr4的生物活性可以使用以下体外和体内方法确定。[0446]过表达sstr4的细胞中佛司可林(forskolin)刺激的camp的抑制[0447]这种基于细胞的测定测量了化合物抑制过表达sstr4的cho-k1细胞中佛司可林刺激的camp的能力。过表达sstr4的cho-k1细胞(cho-sstr4)购自discoverx(产品代码95-0059c2)。将cho-sstr4细胞维持于含10％胎牛血清(hyclone)、1％pen/strep(lifetechnologies)和800μg/mlg418(lifetechnologies)的f12k培养基中。为进行测定，将每孔3000个细胞于50μl完全培养基中铺于白色384孔板(corning3570)中，并且在37℃、5％co2孵育箱中使细胞附着16小时。第二天，从细胞去除培养基，并且将细胞用克-林二氏缓冲液(krebsringerbuffer)(zenbio，krb-1000ml)洗涤(添加，然后去除)。将测试化合物悬浮于dmso中，并且在刺激缓冲液中稀释：克-林二氏缓冲液加上0.5％bsa(roche)、300μmibmx(sigma)和350nm佛司可林(sigma)。在室温下于10μl化合物/刺激缓冲液中孵育细胞30分钟。使用htrflanceultracamp试剂盒(perkinelmer，目录号trf0264)检测细胞camp水平。[0448]根据制造商的说明书进行测定。将5μl经稀释的eu-w8044标记的抗生蛋白链菌素(稀释：1:50，于camp检测缓冲液中)添加至每个孔中。然后将5μl经稀释的生物素camp(稀释：1:150，于camp检测缓冲液中)添加至每个孔中。将板封盖并且在室温下于振荡器上孵育60分钟。在perkinelmerenvision板读取器上读取htrf(665nm/615nm)。使用筛选数据管理活动基站(activitybaseforscreeningdatamanagement)生成pec50值。[0449]sstr4i-125生长抑素竞争结合测定[0450]这种基于膜的测定测量了化合物竞争性地抑制i-125标记的生长抑素与来自过表达sstr4的cho-k1的膜中的sstr4结合的能力。来自过表达sstr4的cho-k1细胞的膜购自perkinelmer(目录号es-524-m400ua)。将测试化合物悬浮于dmso中，然后在测定缓冲液(25mmhepesph7.4、10mmmgcl2、1mmcacl2、0.5％bsa)加上0.2nmi-125标记的生长抑素(perkinelmer目录号nex389)中稀释。将每孔50μl含化合物/i-125生长抑素的测定缓冲液添加至96孔聚丙烯板中。然后每孔添加含1μgsstr4膜的50μl测定缓冲液。在室温下将板孵育60分钟。将filtermata过滤器(perkinelmer目录号1450-421)预浸泡于0.5％pei(sigma目录号p3143)中。将测定板的内容物用tomtech收集器转移至过滤器中，并且用20mmhepes、100mmnacl洗涤5次。在微波烘箱中干燥过滤器，然后转移至含有闪烁器薄片(perkinelmer目录号1450-441)的样品袋中。使用加热块将闪烁器薄片熔融加入过滤器中。然后在microbeta闪烁计数器中读取过滤器。使用筛选数据管理活动基站生成结合ki曲线，并且结果报告为pic50。[0451]对sstr1的选择性的sstr1i-125生长抑素竞争结合测定[0452]这种基于膜的测定测量了化合物竞争性地抑制i-125标记的生长抑素与来自过表达sstr1的cho-k1的膜中的sstr1结合的能力。来自过表达sstr1的cho-k1细胞的膜购自perkinelmer(目录号es-520-m400ua)。将测试化合物悬浮于dmso中，然后在测定缓冲液(25mmhepesph7.4、10mmmgcl2、1mmcacl2、0.5％bsa)加上0.4nmi-125标记的生长抑素(perkinelmer目录号nex389)中稀释。将每孔50μl含化合物/i-125生长抑素的测定缓冲液添加至96孔聚丙烯板中。然后每孔添加含10μgsstr1膜的50μl测定缓冲液。在室温下将板孵育60分钟。将filtermata过滤器(perkinelmer目录号1450-421)预浸泡于0.5％pei(sigma目录号p3143)中。将测定板的内容物用tomtech收集器转移至过滤器中，并且用20mmhepes、100mmnacl洗涤5次。在微波烘箱中干燥过滤器，然后转移至含有闪烁器薄片(perkinelmer目录号1450-441)的样品袋中。使用加热块将闪烁器薄片熔融加入过滤器中。然后在microbeta闪烁计数器中读取过滤器。使用筛选数据管理活动基站生成结合ki曲线，并且结果报告为pic50。[0453]使用皮下戊烯四唑(ptz)的体内筛选[0454]6-8周龄的瑞士-韦伯斯特小鼠(swiss-webstermice)用于皮下ptz癫痫发作模型中。ptz是阻断gaba受体，从而使所有cns系统解除抑制并且诱导动物癫痫发作的gaba激导剂。可以通过观察研究中的动物来评估和定量癫痫发作。因此，这种模型提供了一种用以在小鼠中测试具有抗痉挛活性的化合物的筛选模型，所述抗痉挛活性来源于化合物对抑制性受体sstr4的活性。根据所述方法，在开始实验之前(1小时)，使6至8周龄的瑞士-韦伯斯特小鼠适应研究室。然后向动物(n＝6/组)盲法给与媒剂或测试化合物，并且在15分钟后皮下给与ptz。基于动物癫痫发作而使其站立能力弱化所需的时间对动物进行评分。所述时间评为癫痫发作的潜伏期。还对癫痫发作的次数和程度进行评分，但未用于最终数据中。[0455]实施例[0456]以下实施例意欲为说明性和非限制性的，并且代表本发明的特定实施方案。[0457]在以下实施例中获得许多化合物的1h核磁共振(nmr)光谱。特征性化学位移(δ)以从四甲基硅烷向低场的百万分率给出，使用常规缩写用于指定主要峰，包括s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br(宽峰)。以下缩写用于常用溶剂：cdcl3(氘代氯仿)、dmso-d6(氘代二甲亚砜)、cd3od(氘代甲醇)、cd3cn(氘代乙腈)和thf-d8(氘代四氢呋喃)。使用电喷雾电离(esi-ms)或大气压化学电离(apci-ms)质谱法记录质谱([m+h]+的m/z)。[0458]在指定情况下，通过质量触发的hplc、快速色谱法、制备型tlc或sfc纯化某些制备和实施例的产物。通常在柱(例如，phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)上，在酸性条件(“酸性模式”)下用分别含有0.035％和0.05％三氟乙酸(tfa)的acn和水流动相洗脱，或在碱性条件(“碱性模式”，ph9.5-10)下用水和20/80(v/v)水/乙腈流动相(两者均含有10mmnh4hco3)洗脱来进行反相色谱法。通常在硅胶60f254板上进行制备型tlc。制备和实施例可以采用sfc以分离对映体。通过色谱法分离后，去除溶剂并且通过在离心蒸发器(例如，genevactm)、旋转蒸发器、抽真空烧瓶等中干燥而获得产物。通常在约1大气压(14.7psi)的压力下进行惰性(例如，氮气)或反应性(例如，h2)气氛中的反应。[0459]制备1：2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-胺[0460][0461]步骤a：(1-(3-氯-2-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0462][0463]在-78℃下，向1-氯-2-氟苯(5.3g，40.6mmol)于thf(60ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(1.6m，于己烷中，16ml，25.6mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时。紧接着，在-78℃下添加n-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.15mmol)于thf(10ml)中的溶液。在-78℃下再搅拌混合物一小时，然后倾倒至饱和nh4cl水溶液(80ml)中并且用etoac(200mlx2)萃取。经na2so4干燥合并的有机层，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至10:1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(3.1g，86％)。esi-msm/z[m+h]+318.1。[0464]步骤b：(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0465][0466]在0℃下向(1-(3-氯-2-氟苯基)-1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.50mmol)于dcm(60ml)中的溶液中添加dmp(3.93g，9.26mmol)。在25℃下搅拌混合物12小时，然后通过添加nahco3水溶液调节至ph8。分离有机层，并且用etoac(150mlx2)萃取水层。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至10:1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.3g，81％)。esi-msm/z[m+h]+316.1。[0467]步骤c：(z)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0468][0469]向(1-(3-氯-2-氟苯基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g，6.92mmol)于etoh(40ml)中的溶液中添加naoac(2.84g，34.6mmol)和nh2oh.hcl(2.40g，34.6mmol)。在90℃下搅拌混合物12小时，然后用水(20ml)稀释并且用etoac(100mlx2)萃取。经na2so4干燥合并的有机层，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(2.1g，87％)。esi-msm/z[m+h]+331.1。[0470]步骤d：(2-(7-氯苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0471][0472]向(z)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.44mmol)于thf(160ml)中的溶液中添加t-buok(483mg，4.31mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时。使用另外三批(z)-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1-(羟基亚氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg、300mg和500mg)重复反应。将四批合并并且用etoac(300ml)稀释。用水(300mlx2)洗涤有机层，然后用盐水(300mlx2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(900mg，64％产率，94％纯度)。esi-msm/z[m+h]+311.1。[0473]步骤e：(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[0474][0475]将(2-(7-氯苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.72mmol，94％纯度)、甲基硼酸(818mg，13.7mmol)、pd(oac)2(122mg，544μmol)、k3po4(2.89g，13.6mmol)和sphos(224mg，544μmol)于甲苯(20ml)中的混合物脱气并且用氮气(3x)吹扫。在120℃下于氮气气氛下搅拌混合物12小时，然后在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至3:1)的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(600mg，71％)。esi-msm/z[m+h]+291.1。[0476]步骤f：2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-胺[0477]在0℃下向(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg，1.78mmol)于dcm(20ml)中的溶液中添加tfa(3.76ml，50.8mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时，然后在真空中浓缩。用etoac(20ml)稀释残余物并且用na2co3水溶液(3x20ml)洗涤。经na2so4干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶制备型tlc，使用dcm/meoh(10:1)作为洗脱剂纯化产物，得到呈黄色油状的标题化合物(203.4mg，58％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.69(s,6h),2.57(s,3h),7.18-7.24(m,1h),7.29-7.33(m,1h),7.69(d,j＝8.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+191.1。[0478]制备2：2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺[0479][0480]步骤a：(r,e)-n-(1-(异喹啉-1-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0481][0482]在15℃下向1-(1-异喹啉基)乙酮(9.00g，52.6mmol)于thf(100ml)中的溶液中添加(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.65g，63.1mmol)和ti(oet)4(17.4ml，84.1mmol)。在70℃下于氮气下搅拌混合物8小时，然后用etoac(100ml)稀释并且在0℃下用水(5ml)淬灭。搅拌混合物0.5小时并且经衬垫过滤所得棕色悬浮液。用盐水(10ml3x)洗涤滤液，干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至3:1)的梯度纯化粗产物，得到标题化合物(5.7g，39％)。esi-msm/z[m+h]+275.1。[0483]步骤b：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0484][0485]在0℃下向(r,e)-n-(1-(异喹啉-1-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13.5g，49.2mmol)于甲苯(260ml)中的溶液中添加memgbr(3m，于et2o中，49.2ml)。在0℃下于氮气下搅拌混合物2小时，然后在0℃下用饱和nh4cl水溶液(150ml)淬灭。将混合物升温至15℃并且用etoac(3x200ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至1:1)的梯度纯化粗产物，得到标题化合物(10g，70％)。esi-msm/z[m+h]+291.1。[0486]步骤c：2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺[0487]在15℃下向(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.0g，17.2mmol)于meoh(100ml)中的溶液中添加hcl(4m，于二噁烷中，25.8ml)。在15℃下搅拌混合物2小时，然后在真空中浓缩。在15℃下用etoac(3x20ml)湿磨粗产物0.5小时。过滤所得悬浮液，并且在真空下干燥滤饼，得到呈白色固体状的标题化合物的双盐酸盐(3.9g，87％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.94(s,6h),7.71-7.76(m,1h),7.84(t,j＝7.3hz,1h),7.92(d,j＝5.6hz,1h),8.10(d,j＝7.8hz,1h),8.45-8.52(m,2h),8.66(brs,3h)；esi-msm/z[m+h]+187.2。[0488]制备3：3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸[0489][0490]步骤a：3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯[0491][0492]向容纳含2-甲基丙-2-烯酸甲酯(5.91g，59.1mmol)的meoh(4ml)的圆底烧瓶中添加氮杂环丁烷(1.00g，17.5mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(100ml)淬灭并且用dcm(80ml)萃取。用水(2x50ml)并用盐水(2x50ml)洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用dcm作为洗脱剂纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(0.8g，29％)。esi-msm/z[m+h]+158.1。[0493]步骤b：3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸[0494]向容纳含3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(0.2g，1.27mmol)的thf(5ml)的圆底烧瓶中添加lioh.h2o(2m水溶液，1.11ml，2.22mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时，然后用etoac(10ml)稀释。用hcl(1m)将水层调节至ph5-6，用dcm(2x30ml)洗涤并冻干，得到呈白色半固体状的标题化合物的盐酸盐(270mg)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.17(d,j＝7.3hz,3h),2.38-2.54(m,3h),3.11-3.29(m,2h),4.06-4.24(m,4h)；esi-msm/z[m+h]+144.1。[0495]制备4：1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙-1-胺[0496][0497]在20℃下向(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(3.80g，30.8mmol)于二噁烷(80ml)中的溶液中逐份添加nah(60重量％，于矿物油中，1.73g，43.2mmol)。搅拌混合物30分钟。紧接着，添加2-氟-3-甲基吡啶(1.09ml，10.8mmol)。在100℃下搅拌反应混合物68.5小时，然后用水(50ml)稀释并且用dcm(2x300ml)萃取。用盐水(30ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(phenomenexc18，10μm，id25mmx150mm)，使用于acn中的23-53％水(含0.04％nh4oh和10mmnh4hco3)的梯度纯化产物。浓缩含有产物的部分，得到呈浅黄色油状的标题化合物(142mg，28％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.49-0.53(m,2h),0.54-0.58(m,2h),1.99(brs,2h),2.17(s,3h),4.15(s,2h),6.85(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),7.51(d,j＝7.0hz,1h),7.89-7.97(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+179.2。[0498]制备5：1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁-1-胺[0499][0500]类似于制备4，使用(1-氨基环丁基)甲醇(1.37g，13.5mmol)制备标题化合物，并且获得浅黄色油状物(152.2mg，17.5％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.57-1.74(m,2h),1.77-1.86(m,2h),2.01(brd,j＝8.3hz,2h),2.13(s,3h),4.10(s,2h),6.84(dd,j＝7.0,5.0hz,1h),7.49(d,j＝6.6hz,1h),7.93(brd,j＝2.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+193.2。[0501]制备6：1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环戊-1-胺[0502][0503]类似于制备4，使用(1-氨基环戊基)甲醇(1.55g，13.5mmol)制备标题化合物，并且获得浅黄色油状物(110mg，12％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.38-1.47(m,2h),1.57(dt,j＝8.5,5.8hz,2h),1.60-1.66(m,2h),1.72-1.79(m,2h),2.15(s,3h),4.06(s,2h),6.83-6.88(m,1h),7.48-7.53(m,1h),7.94(dd,j＝5.0,1.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+207.2。[0504]制备7：(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸[0505][0506]向含(r)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(2.5g，15.1mmol)和甲醛水溶液(37重量％，5.84ml，78.5mmol)的meoh(40ml)中添加pd/c(10重量％，800mg)。在30℃下于h2(50psi)下搅拌混合物16小时，然后过滤。在真空中浓缩滤液，然后溶于etoac(10ml)中。搅拌混合物20分钟。通过过滤收集固体并且与甲苯(2ml)共蒸发，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(2.4g，89％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.59-1.71(m,1h),1.84-2.00(m,2h),2.20-2.30(m,1h),2.67-2.78(m,4h),3.05(brdd,j＝16.6,4.5hz,2h),3.40-3.60(m,2h),10.15-12.66(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+144.2。[0507]制备8：(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸[0508][0509]类似于制备7，使用含(s)-2-(吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(1.68g，13.0mmol)、甲醛水溶液(37重量％，5.04ml，67.7mmol)和pd/c(10重量％，510mg)的meoh(30ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(1.8g，77％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.59-1.73(m,1h),1.82-2.03(m,2h),2.20-2.35(m,1h),2.64-2.82(m,4h),2.94-3.09(m,2h),3.41-3.66(m,2h),9.97-13.14(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+144.2。[0510]制备9：2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-胺[0511][0512]步骤a：2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-醇[0513][0514]在0℃下于氮气下向1-溴-3-氟-2-甲氧基苯(1.00g，4.88mmol)于thf(20ml)中的溶液中逐滴添加i-prmgcl(2.0m，于thf中，5.37ml，10.7mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。紧接着，添加含丙酮(340mg，5.85mmol)的thf(5ml)。在0℃下再搅拌反应混合物30分钟，然后在20℃下用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭，并且用etoac(2x50ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至3:1)的梯度纯化粗产物，得到标题化合物(197mg，20％产率，90％纯度)。esi-msm/z[m-oh]+167.1。[0515]步骤b：2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-胺[0516]在20℃下于氮气下向2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-醇(1.50g，7.74mmol)于甲苯(20ml)中的混合物中添加tmsn3(1.07g，9.29mmol)和bf3.oet2(1.32g，9.28mmol)。在20℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在20℃下用nahco3(20ml)淬灭，并且用etoac(2x20ml)萃取。用盐水(2x30ml)洗涤合并的有机层，干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到叠氮化物，随后将其溶解于thf(10ml)中并且用lialh4(1m，于thf中，7.74ml，7.74mmol)处理。在20℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(2ml)淬灭。在20℃下用naoh水溶液(2m，2ml)处理混合物，用盐水(50ml)稀释并且用etoac(2x30ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩，得到粗产物。从2-(3-氟-2-甲氧基-苯基)丙-2-醇(196mg，0.958mmol)制备第二批。合并两批并且用hcl(4m，于二噁烷中，10ml，40.0mmol)处理，在20℃下搅拌2分钟，浓缩至干并且用etoac(2x20ml)洗涤，得到标题化合物的盐酸盐(800mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.76(s,6h),4.12(d,j＝3.2hz,3h),7.08-7.18(m,1h),7.18-7.30(m,2h)；esi-msm/z[m-nh2]+167.1。[0517]制备10：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-胺[0518][0519]步骤a：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-醇[0520][0521]在-78℃下于氮气下向3-氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.00g，9.97mmol)于thf(40ml)中的溶液中逐滴添加memgbr溶液(3.0m，于et2o中，7.31ml)。10分钟后，将反应混合物升温至20℃并且在20℃下搅拌4小时。然后在0℃下用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭反应混合物并且用etoac(2x30ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至20:1)的梯度纯化粗产物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.75g，83％产率，95％纯度)。esi-msm/z[m-oh]+183.1。[0522]步骤b：2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-胺[0523]类似于制备9的步骤b来制备标题化合物，其中使2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-醇(1.84g，8.72mmol)、tmsn3(1.21g，10.5mmol)和bf3.oet2(1.49g，10.45mmol)于甲苯(30ml)中反应，得到叠氮化物，随后用含lialh4(1m，于thf中，8.72ml)的thf(20ml)处理。酸处理(4mhcl，于二噁烷中，10ml)得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(1.0g，49％)。esi-msm/z[m-nh2]+183.1。[0524]制备11：2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-胺[0525][0526]类似于制备10，使用含2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.50g，8.32mmol)和memgbr(3.0m，于et2o中，6.10ml，18.3mmol)的thf(10ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(600mg，33％，经两个步骤)。esi-msm/z[m-nh2]+163.1。[0527]制备12：2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-胺[0528][0529]步骤a：2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇[0530][0531]在-78℃下于氮气下向1-溴-3-氯-2-甲基苯(5.00g，24.3mmol)于thf(30ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，于己烷中，10.7ml)。在-78℃下搅拌混合物1小时。紧接着，添加含丙酮(1.97ml，26.8mmol)的thf(10ml)并且在-78℃下再搅拌混合物30分钟，然后升温至20℃。在20℃下搅拌反应混合物12小时，然后在20℃下用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭并且用etoac(2x50ml)萃取。干燥合并的有机层，过滤并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度纯化粗产物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.0g，67％产率，95％纯度)。esi-msm/z[m-oh]+167.1。[0532]步骤b：2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-胺[0533]类似于制备9的步骤b来制备标题化合物，其中使2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-醇(1.50g，8.12mmol)、tmsn3(1.12g，9.75mmol)和bf3.oet2(1.38g，9.75mmol)于甲苯(20ml)中反应，得到叠氮化物，随后用含lialh4(1m，于thf中，8.12ml，8.12mmol)的thf(10ml)处理。酸处理(4mhcl，于二噁烷中，10ml，40.0mmol)得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(600mg，33％)。esi-msm/z[m-nh2]+167.1。[0534]制备13：2-(2,3-二氟苯基)丙-2-胺[0535][0536]在20℃下于氮气下将cecl3(4.25g，17.2mmol)于thf(15ml)中的混合物搅拌2小时，然后冷却至-78℃。添加meli(3.1m，于二乙氧基甲烷中，5.54ml)并且在-78℃下搅拌混合物30分钟。紧接着，添加含2,3-二氟苯甲腈(800mg，5.75mmol)的thf(10ml)。在-78℃下搅拌反应混合物2小时。添加饱和氯化铵溶液(2ml)，继而添加氨水(28％，4ml)。在-78℃下搅拌混合物，然后升温至室温，经过滤，并且用etoac(100ml)洗涤。用饱和nahco3水溶液(100ml)洗涤有机相并且用hcl水溶液(2m，50ml)萃取。用etoac(5x50ml)洗涤水相，通过用nahco3处理调节至ph9，并且用etoac(2x50ml)萃取。干燥合并的有机相并且在真空中浓缩。用含hcl的二噁烷(4m，20ml)处理粗产物并且浓缩至干。用etoac(2x50ml)洗涤残余物。通过过滤收集固相，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(600mg，50％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.80(s,6h),7.19-7.33(m,2h),7.34-7.42(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+172.2。[0537]制备14：2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-胺[0538][0539]类似于制备13，使用含3-氟-2-甲基苯甲腈(800mg，5.92mmol)、cecl3(4.38g，17.8mmol)和meli(3.1m，5.7ml，17.7mmol)的thf(25ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(400mg，32％)。esi-msm/z[m-nh2]+151.1。[0540]制备15：2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-胺[0541][0542]类似于制备13，使用含3-氯-2-氟苯甲腈(800mg，5.14mmol)、cecl3(4.30g，17.4mmol)和meli(3.1m，5.6ml，17.4mmol)的thf(25ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(600mg，52％)。esi-msm/z[m+h]+188.6。[0543]制备16：2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-胺[0544][0545]类似于制备13，使用含2-氯-3-甲基苯甲腈(800mg，5.28mmol)、cecl3(3.90g，15.8mmol)和meli(3.1m，5.08ml，15.7mmol)的thf(25ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(300mg，25％)。esi-msm/z[m+h]+184.1。[0546]制备17：2-(2,3-二氯苯基)丙-2-胺[0547][0548]类似于制备13，使用含2,3-二氯苯甲腈(1.00g，5.81mmol)、cecl3(3.80g，15.3mmol)和meli(3.1m，4.95ml，15.3mmol)的thf(25ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(650mg，46％)。esi-msm/z[m+h]+205.1。[0549]制备18：2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸[0550][0551]步骤a：2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0552][0553]在0℃下将重氮甲基(三甲基)硅烷(2m，于己烷中，12ml，24mmol)逐滴添加至2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-基)乙酸(3.00g，13.1mmol)于meoh(6ml)和甲苯(6ml)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物3小时，然后在真空下浓缩。通过柱色谱法，用石油醚/etoac(10:1)洗脱来纯化产物。浓缩纯部分，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.0g，94％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.47(brs,9h),1.68-1.92(m,3h),2.05(brs,1h),2.31(brdd,j＝15.2,9.8hz,1h),2.77-3.01(m,1h),3.36(brd,j＝5.1hz,2h),3.68(brs,3h),4.04-4.25(m,1h)。[0554]步骤b：2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0555][0556]在-78℃下向容纳含lihmds(1m，于thf中，12.3ml，12.3mmol)的thf(5ml)的圆底烧瓶中添加含2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.11mmol)的thf(2ml)。在-78℃下搅拌反应混合物1小时。然后添加mei(1.23ml，19.7mmol)和hmpa(1.08ml，6.17mmol)于thf(3ml)中的溶液。在-78℃下再搅拌反应混合物4小时，然后用饱和nh4cl水溶液(30ml)稀释并且用etoac(2x50ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(phenomenexc18，10μm，id25mmx150mm)，使用于acn中的50-80％水(含0.05％nh4oh)的梯度纯化产物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.40g，35％)。[0557]步骤c：2-(吡咯烷-2-基)丙酸甲酯[0558][0559]向容纳含2-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.55mmol)的dcm(5ml)的圆底烧瓶中添加tfa(1.23g，10.8mmol)。在15℃下搅拌反应混合物3小时，然后倾倒至冰水(5ml)中并且通过添加饱和na2co3水溶液调节至ph10。用dcm(2x50ml)萃取水相，并且用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(330.0mg)。esi-msm/z[m+h]+158.1。[0560]步骤d：2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸甲酯[0561][0562]向容纳含2-(吡咯烷-2-基)丙酸甲酯(0.120g，763μmol)的dce(3ml)的圆底烧瓶中添加甲醛水溶液(37重量％，227μl，3.05mmol)和nabh(oac)3(647mg，3.05mmol)。在15℃下搅拌反应混合物2小时，然后用水(5ml)和饱和na2co3水溶液(5ml)淬灭并且用dcm(2x20ml)萃取。用盐水(3x10ml)洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(90.0mg，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.11(d,j＝7.1hz,1h),1.18(d,j＝7.1hz,3h),1.58-1.78(m,3h),1.84(q,j＝7.7hz,2h),2.29(s,1h),2.34(s,3h),2.36-2.43(m,1h),2.50-2.60(m,1h),2.62-2.74(m,1h),3.01-3.11(m,1h)。[0563]步骤e：2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸[0564]向圆底烧瓶中装入2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸甲酯(90.0mg，526μmol)和hcl水溶液(3m，1.02ml)。在90℃下搅拌混合物16小时，然后在真空中浓缩，得到呈浅黄色胶状的标题化合物的盐酸盐(142mg)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.26-1.35(m,3h),1.82-1.94(m,1h),2.04-2.21(m,3h),2.27-2.41(m,1h),2.97(s,3h),3.12-3.25(m,2h),3.47-3.56(m,1h),3.65-3.76(m,1h)。[0565]制备19：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸[0566][0567]步骤a：2-亚甲基丁酸乙酯[0568][0569]在-78℃下向2-乙基-3-氧代-丁酸乙酯(50.0g，316mmol)于四氢呋喃(200ml)中的溶液中缓慢添加lihmds(1m，于thf中，350ml)。搅拌溶液0.5小时。添加多聚甲醛(57.5g，633mmol)。在25℃下于氮气气氛下搅拌混合物16.5小时，然后经衬垫过滤。在减压下浓缩滤液并且通过快速硅胶柱色谱法，用石油醚/etoac(10:1)洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(35g，86％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.08(t,j＝7.3hz,3h),1.31(t,j＝7.1hz,3h),2.33(q,j＝7.4hz,2h),4.13-4.26(m,2h),5.52(d,j＝1.0hz,1h),6.13(s,1h)。[0570]步骤b：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸乙酯[0571][0572]向氮杂环丁烷盐酸盐(28.1g，300mmol)于乙醇(180ml)中的溶液中添加et3n(117.8ml，846.5mmol)和2-亚甲基丁酸乙酯(35g，273mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。将反应混合物与第二批(45g)反应物合并，并且倾倒至水(400ml)中并且用dcm(2x400ml)萃取。用盐水(400ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(10:1至1:1)的梯度纯化粗产物，得到呈浅黄色液体状的标题化合物(50g)，其未经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.88(t,j＝7.5hz,3h),1.23-1.27(m,3h),1.47-1.60(m,2h),2.01-2.04(m,2h),2.28(tt,j＝8.7,5.6hz,1h),2.40(dd,j＝11.5,5.6hz,1h),2.67(dd,j＝11.5,8.8hz,1h),3.15(六重峰,j＝6.8hz,4h),4.11-4.17(m,2h)。[0573]步骤c：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸锂[0574][0575]向2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸乙酯(50g，270mmol)于甲醇(200ml)中的溶液中添加含lioh.h2o(11.3g，270mmol)的水(50ml)。在60℃下搅拌混合物16小时，然后浓缩至干，得到呈浅黄色固体状的标题化合物，其未经纯化即使用(40g，91％产率)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.74-0.83(m,3h),1.31-1.45(m,2h),1.76-1.95(m,3h),2.20(dd,j＝11.3,6.8hz,1h),2.41-2.47(m,1h),2.89-3.11(m,4h)。[0576]步骤d：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(s)-1-苯基乙酯[0577][0578]向2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸锂(38g，233mmol)和(s)-1-苯基乙-1-醇(38.1g，312mmol)于dmf(400ml)中的混合物中添加edc(89.3g，466mmol)和dmap(56.9g，466mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时，然后倾倒至水(250ml)中并且用etoac(2x350ml)萃取。用盐水(400ml)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并浓缩。将反应混合物与另外三批(24g和2x1g)反应物合并并且通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(10:1至1:1)的梯度进行纯化，得到无色油状物(90g，粗物质)。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度进一步纯化油状物。通过制备型hplc(ymctriartc18，7μm，id50mmx250mm)，使用于水中的45-74％acn(含0.04％nh4oh+10mmnh4hco3)的梯度再进一步纯化所得无色液体(84g)，得到呈黄色液体状的标题化合物(38g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.75-0.94(m,3h),1.46-1.65(m,5h),1.92-2.03(m,2h),2.27-2.51(m,2h),2.61-2.77(m,1h),3.01-3.28(m,4h),5.86-6.01(m,1h),5.93(五重峰,j＝6.2hz,1h),7.19-7.49(m,5h)；esi-msm/z[m+h]+262.2。[0579]步骤e：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(s)-1-苯基乙酯和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(s)-1-苯基乙酯[0580][0581]通过制备型sfc(daicelchiralcelod，10μm，id50mmx250mm)，使用于co2中的20％异丙醇(含0.1％nh4oh)的流动相分离2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(s)-1-苯基乙酯的标题非对映体(35g，134mmol)。(s,r)-非对映体是第一洗脱峰并且获得无色油状物。(s,s)-非对映体是第二洗脱峰并且获得无色油状物(17.4g)，残留有一些(s,r)异构体。通过制备型sfc(daicelchiralpakic，10μm，id50mmx250mm)，使用于co2中的20％异丙醇(含0.1％nh4oh)的流动相进一步分离不纯的(s,s)非对映体(16g)，得到呈浅黄色油状的标题(s,s)-非对映体(4.80g，95％纯度，99％ee)。还回收呈浅黄色油状的粗(s,s)-非对映体(8g，78％纯度)。esi-msm/z[m+h]+262.2。[0582]步骤f：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸[0583]向pd(oh)2/碳(20重量％，1.44g，2.05mmol)于甲醇(100ml)中的悬浮液中添加(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(s)-1-苯基乙酯(4.80g，17.4mmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在25℃下于氢气球(15psi)下搅拌混合物16小时，然后经衬垫过滤，同时用甲醇(30ml)洗涤滤饼。将合并的洗涤液和滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.81g)。将粗产物溶于乙腈(40ml)中并且浓缩至干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.7g，99％纯度)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.97(t,j＝7.5hz,3h),1.47-1.59(m,1h),1.59-1.72(m,1h),2.26-2.36(m,1h),2.46(五重峰,j＝8.1hz,2h),3.13(dd,j＝12.3,3.8hz,1h),3.26(d,j＝11.0hz,1h),4.04-4.22(m,4h)；esi-msm/z[m+h]+158.0。[0584]制备20：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸[0585][0586]步骤a：3-甲基-2-亚甲基丁酸乙酯[0587][0588]在-78℃下向2-乙酰基-3-甲基-丁酸乙酯(43g，250mmol)于thf(660ml)中的混合物中添加lihmds(1m，于thf中，299.5ml)。在-78℃下搅拌混合物0.5小时。添加多聚甲醛(49.4g，549mmol)。在25℃下搅拌反应混合物16小时，然后经衬垫过滤，同时用石油醚(50ml)洗涤滤饼。通过硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度纯化合并的洗涤液和滤液，得到呈无色液体状的标题化合物(140g，30％纯度)，其未经额外纯化即使用。[0589]步骤b：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸乙酯[0590][0591]向3-甲基-2-亚甲基丁酸乙酯(30g，63.3mmol)和氮杂环丁烷盐酸盐(8.88g，94.9mmol)于乙醇(50ml)中的混合物中添加et3n(44.0ml，316mmol)。在25℃下搅拌混合物16小时。将反应混合物与另外两批(8g和110g)反应物合并，并且用水(1500ml)稀释并且用etoac(3x500ml)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至2:1)的梯度纯化粗产物，得到呈无色液体状的标题化合物(42g)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.91(dd,j＝15.2,6.6hz,6h),1.22-1.29(m,4h),1.80-1.89(m,1h),1.97-2.06(m,3h),2.14(ddd,j＝10.5,7.3,4.3hz,1h),[0592]2.42(dd,j＝11.5,4.4hz,1h),2.73(dd,j＝11.4,10.6hz,1h),3.06-3.23(m,4h),4.08-4.22(m,2h)。[0593]步骤c：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸锂[0594][0595]向2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸乙酯(20g，100mmol)于乙醇(200ml)中的溶液中添加氢氧化锂水溶液(2m，75.3ml)。在70℃下搅拌混合物36小时。在减压下浓缩反应混合物并且冻干至干。获得呈白色固体状的标题化合物(17.8g，假定是定量的)，其未经纯化即使用。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.83(dd,j＝12.0,6.6hz,6h),1.67-1.92(m,4h),2.18(dd,j＝11.0,4.4hz,1h),2.52-2.60(m,1h),2.52-2.60(m,1h),3.00(dt,j＝10.1,6.7hz,4h)。[0596]步骤d：2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(s)-1-苯基乙酯[0597][0598]向2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸锂(17.8g，100mmol)和(s)-1-苯基乙-1-醇(16.4g，135mmol)于dmf(180ml)中的混合物中添加dmap(14.3g，117mmol)，继而添加edc(22.5g，117mmol)。在25℃下搅拌反应混合物12小时，然后用水(150ml)稀释并且用etoac(3x100ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机层，浓缩，并且通过快速硅胶柱色谱法，使用石油醚/etoac(1:0至5:1)的梯度进行纯化，得到无色液体(15g)。通过制备型hplc(ymctriartc18，7μm，id50mmx250mm)，使用于水中的45-77％acn(0.04％nh4oh+10mmnh4hco3)的梯度进一步纯化无色液体，得到呈黄色油状的标题化合物(6.5g，23％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.76-1.02(m,6h),1.55(dd,j＝6.6,4.6hz,3h),1.79-2.08(m,1h),1.79-2.08(m,4h),2.15-2.27(m,1h),2.44(ddd,j＝11.5,4.4,1.7hz,1h),2.73(td,j＝10.9,4.2hz,1h),2.96-3.25(m,4h),5.89-6.01(m,1h),7.26-7.46(m,5h)；esi-msm/z[m+h]+276.2。[0599]步骤e：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(s)-1-苯基乙酯和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(s)-1-苯基乙酯[0600][0601]通过制备型sfc(daicelchiralpakic，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的25％异丙醇(含0.1％nh4oh)的流动相分离2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(s)-1-苯基乙酯的标题非对映体(6.5g，23.6mmol)。(s,r)-非对映体是第一洗脱物并且获得无色油状物(2.8g，43％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.78-0.89(m,6h),1.56(d,j＝6.8hz,3h),1.77-1.88(m,1h),1.83(dq,j＝13.7,6.8hz,1h),2.00(五重峰,j＝7.0hz,2h),2.19(ddd,j＝10.5,7.2,4.4hz,1h),2.43(dd,j＝11.4,4.4hz,1h),2.66-2.79(m,1h),3.05-3.26(m,4h),5.94(q,j＝6.5hz,1h),7.19-7.44(m,6h)；esi-msm/z[m+h]+276.2。(s,s)-非对映体是第二洗脱物并且获得无色油状物(2.8g，43％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.84-1.00(m,6h),1.55(d,j＝6.5hz,3h),1.83-2.00(m,1h),1.83-2.00(m,2h),2.19(ddd,j＝10.3,7.3,4.5hz,1h),2.44(dd,j＝11.5,4.5hz,1h),2.72(dd,j＝11.4,10.4hz,1h),2.98-3.17(m,4h),5.96(q,j＝6.7hz,1h),7.21-7.51(m,6h)；esi-msm/z[m+h]+276.2。[0602]步骤f：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸[0603]在氮气下向(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(s)-1-苯乙酯(2.8g，10.2mmol)于甲醇(60ml)中的溶液中添加pd(oh)2/碳(20重量％，500mg)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在25℃下于氢气(15psi)下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的标题化合物(1.73g，94％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm3.15-3.33(m,4h),2.60-2.74(m,1h),2.47(brd,j＝4.4hz,1h),1.91-2.06(m,3h),1.75-1.87(m,1h),0.86(d,j＝6.8hz,6h)。[0604]制备21：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸[0605][0606]步骤a：3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯[0607][0608]向容纳含氮杂环丁烷盐酸盐(5.31g，56.8mmol)的甲醇(10ml)的圆底烧瓶中添加et3n(8.69ml，62.4mmol)和甲基丙烯酸苯甲酯(10.0g，56.8mmol)。在15℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(500ml)淬灭并且用etoac(2x500ml)萃取。用hcl水溶液(2m，200ml)洗涤有机层。用k2co3水溶液将水层调节至ph10，然后用etoac(2x500ml)萃取。用盐水(2x100ml)洗涤有机层，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(6.0g，43％，95％纯度)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.16(d,j＝7.0hz,3h),1.98-2.09(m,2h),2.36-2.57(m,2h),2.68-2.77(m,1h),3.11-3.23(m,5h),5.14(s,2h),7.28-7.40(m,5h)。[0609]步骤b：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯和(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯[0610][0611]通过制备型sfc(daicelchiralcelod，10μm，id50mmx250mm)，使用于co2中的5-15％异丙醇(含0.1％nh4oh)的梯度分离3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯的对映体(6.0g，24.4mmol)，得到标题化合物。立体化学经任意指定。(s)-对映体(1.8g，99％ee)和(r)-对映体(2.7g，95％纯度，96.3％ee)两者均以浅黄色油状物获得。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.16(d,j＝7.1hz,3h),2.01-2.09(m,2h),2.43(dd,j＝11.4,6.2hz,1h),2.53(六重峰,j＝6.9hz,1h),2.75(dd,j＝11.4,7.7hz,1h),3.19(六重峰,j＝6.8hz,4h),5.14(s,2h),7.29-7.40(m,5h)；esi-msm/z[m+h]+234.1。[0612]步骤c：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸[0613]在氮气下向含(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯(1.05g，4.50mmol)的甲醇(15ml)中添加pd(oh)2/碳(20重量％，105mg，150μmol)。将悬浮液在真空下脱气并且用氢气吹扫数次。在25℃下于氢气(15psi)下搅拌混合物16小时。过滤反应混合物并且在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的标题化合物(561.3mg，86％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.16(d,j＝7.3hz,3h),2.40-2.52(m,3h),3.08-3.14(m,1h),3.20-3.28(m,1h),4.07-4.22(m,4h)；esi-msm/z[m+h]+144.2。[0614]制备22：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸[0615][0616]类似于制备21的步骤c，使用(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸苯甲酯制备标题化合物。esi-msm/z[m+h]+144.2。[0617]制备23：2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺[0618][0619]步骤a：1,7-二甲基-1h-吲唑-3-甲腈[0620][0621]在0℃下向7-甲基-1h-吲唑-3-甲腈(1.00g，6.36mmol)于dmf(20ml)中的溶液中添加nah(60重量％，0.280g，7.00mmol)。搅拌反应混合物20分钟，同时升温至室温。添加碘甲烷(0.475ml，7.63mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜，然后用水(200ml)淬灭。通过过滤收集所得沉淀物并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(1.00g，92％)。esi-msm/z[m+h]+172.1。[0622]步骤b：2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺[0623]在0℃下于n2下将无水thf(50ml)添加至氯化铈(iii)(4.32g，17.5mmol)中并且在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物冷却至-78℃。逐滴添加甲基锂-溴化锂(1.5m，于thf中，11.68ml，17.5mmol)并且继续搅拌30分钟。逐滴添加1,7-二甲基-1h-吲唑-3-甲腈(1.00g，5.84mmol)于无水thf(20ml)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液(20ml)淬灭反应物。紧接着，添加naoh水溶液(50％)直至形成沉淀物。经过滤混合物并且用etoac萃取滤液。经mgso4干燥合并的有机层并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.420g，35％)。esi-msm/z[m-nh2]+187.2。[0624]制备24：2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺[0625][0626]在125ml圆底烧瓶中，将2-氨基-2-甲基丙-1-醇(3.45ml，36.0mmol)溶解于二噁烷(16ml)中，得到无色溶液。将反应混合物冷却至0℃并且逐份添加氢化钠(60重量％，1.51g，37.8mmol)。搅拌20分钟后，添加2-氟-3-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)。在100℃下加热混合物1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用dcm稀释，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的标题化合物(2.06g，78％纯度)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+181.1。[0627]制备25：1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺[0628][0629]在250ml圆底烧瓶中，将2-氨基-2-甲基丙-1-醇(2.42g，27.2mmol)溶解于二噁烷(13.6ml)中，得到无色溶液。将溶液冷却至0℃并且添加氢化钠(60重量％，1.14g，28.6mmol)。20分钟后，逐滴添加3-(二氟甲基)-2-氟吡啶(1.00g，6.80mmol)于二噁烷(2ml)中的溶液。在100℃下加热混合物1小时。冷却至室温后，用dcm稀释混合物，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。经由快速硅胶柱色谱法(120gnh硅胶)，使用于dcm中的0-10％meoh的梯度纯化残余物。蒸发纯部分，得到呈无色油状的标题化合物(1.41g，96％)。[0630]制备26：2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺[0631][0632]在0℃下于氮气下将氯化铈(iii)(5.13g，20.8mmol)添加至thf(63.1ml)中。在0℃下搅拌混合物30分钟，使其升温至室温，然后搅拌160分钟。紧接着，将反应混合物冷却至-78℃。添加meli-libr(13.9ml，20.8mmol)并且在-78℃下搅拌混合物30分钟。逐滴添加呋喃并[3,2-c]吡啶-4-甲腈(1.00g，6.94mmol)于thf(6.31ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃下保持30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应混合物，用1mnaoh水溶液稀释，用etoac萃取，经na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将粗产物溶于dcm中并且通过快速柱色谱法(nh硅胶)，使用于庚烷中的20-40％etoac的梯度洗脱进行纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.459g，38％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.44-1.57(m,6h),7.47(dd,j＝2.3,1.1hz,1h),7.49-7.61(m,1h),8.03(d,j＝2.3hz,1h),8.26-8.42(m,1h)。[0633]制备27：1-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺[0634][0635]向nah(0.444g，11.1mmol)于thf(30ml)中的经搅拌悬浮液中添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.976ml，10.2mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。添加3-环丙基-2-氟吡啶(1.27g，9.26mmol)于thf(10ml)中的溶液并且在室温下搅拌混合物过夜。添加水(50ml)，继而添加etoac(20ml)，并且分离各层。用etoac萃取水层并且经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到呈澄清油状的标题化合物(1.06g，55.5％)。esi-msm/z[m+h]+207.2。[0636]制备28：1-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺[0637][0638]向nah(60重量％，0.170g，4.25mmol)于thf(20ml)中的经搅拌悬浮液中添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.373ml，3.90mmol)。在室温下搅拌混合物10分钟。添加3-乙氧基-2-氟吡啶(0.500g，3.54mmol)于thf(10ml)中的溶液并且在室温下搅拌混合物过夜。添加水(50ml)，继而添加etoac(20ml)，并且分离各层。用etoac萃取水层并且经mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到呈澄清油状的标题化合物(0.440g，59％)。esi-msm/z[m+h]+211.2。[0639]制备29：2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺[0640][0641]向nah(60重量％，0.243g，6.07mmol)于thf(30ml)中的经搅拌悬浮液中添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.534ml，5.57mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。添加2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(1.00g，5.06mmol)于thf(10ml)中的溶液并且在室温下搅拌混合物过夜。添加水(100ml)，然后用etoac稀释混合物。用etoac萃取水层并且经无水mgso4干燥合并的有机层，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化粗残余物，得到呈澄清油状的标题化合物(0.550g，43％)。esi-msm/z[m+h]+251.2。[0642]制备30：(s)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0643][0644]向(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(500mg，3.49mmol)于dmf(17.5ml)中的溶液中添加hatu(1328mg，3.49mmol)，继而添加dipea(1.83ml，10.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。紧接着，添加2-氨基-2-甲基丙-1-醇(342mg，3.84mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，然后抽真空以去除溶剂。通过自动快速柱色谱法(nh硅胶)，使用于dcm中的0-10％meoh的梯度纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(350mg，47％)。esi-msm/z[m+h]+215.2。[0645]制备31：2-(色原烷-2-基)丙-2-胺[0646][0647]步骤a：2-(色原烷-2-基)丙-2-醇[0648][0649]在0℃下于氮气下将含甲基溴化镁(1.0m，4.0ml，4.04mmol)的thf(9.6ml)逐滴添加至色原烷-2-甲酸甲酯(370mg，1.92mmol)于无水thf(9.6ml)中的经搅拌溶液中。在0℃下继续搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃。逐滴添加饱和nh4cl水溶液，继而添加etoac。分离有机层，用盐水洗涤，经na2so4干燥并且在减压下浓缩，得到标题化合物(350mg，95％)，其未经进一步纯化即使用。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28(s,3h),1.32(s,3h),1.71-1.86(m,1h),2.05(ddt,j＝13.4,5.8,2.0hz,1h),2.73-2.95(m,2h),3.79(dd,j＝11.5,2.0hz,1h),6.80-6.89(m,2h),7.00-7.13(m,2h)。[0650]步骤b：n-(2-(色原烷-2-基)丙-2-基)乙酰胺[0651][0652]在0℃下向2-(色原烷-2-基)丙-2-醇(190mg，0.988mmol)于无水acn(9.9ml)和乙酸(0.1ml，1.76mmol)中的经搅拌溶液中逐滴添加硫酸(50.0μl，0.939mmol)。在0℃下继续搅拌5分钟，然后在室温下搅拌过夜。用5m氢氧化铵(38.5μl，0.988mmol)处理反应混合物，继而用etoac处理。用盐水洗涤有机层并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的30-60％etoac的梯度纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(26mg，11％)。esi-msm/z[m+h]+234.2。[0653]步骤c：2-(色原烷-2-基)丙-2-胺[0654]向n-(2-(色原烷-2-基)丙-2-基)乙酰胺(26mg，0.11mmol)于dme(0.2ml)和乙二醇(0.2ml)中的溶液中添加氢氧化钾(50.0mg，0.892mmol)。在150℃下加热反应混合物36小时。添加水(1.0ml)和etoac(10ml)。用盐水(2x3ml)洗涤有机层并且经无水na2so4干燥。去除溶剂，得到呈褐色粘稠油状的标题化合物(20mg，94％)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+192.2。[0655]制备32：2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺[0656][0657]在0℃下于n2气氛下将无水thf(30.7ml)添加至无水氯化铈(iii)(3.97g，16.1mmol)中。搅拌反应混合物2小时，同时逐渐升温至室温。然后将经搅拌的混合物冷却至-78℃并且添加1.5mmeli-libr(10.75ml，16.12mmol)于乙醚中的溶液。在-78℃下继续搅拌30分钟，届时添加5-甲基异喹啉-1-甲腈(0.904g，5.37mmol)于无水thf(5.12ml)中的溶液。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将饱和nh4cl水溶液添加至混合物中。形成沉淀物，并且用nh4oh水溶液使混合物呈碱性。经衬垫过滤反应混合物，同时用乙醚冲洗。分离有机层和水层，并且静置有机层。用乙醚将水层洗涤两次。合并有机层并且用饱和nacl水溶液洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇中并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的15-65％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发纯部分，得到呈红棕色油状的标题化合物(260.3mg，24％)，其未经额外纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+201.1。[0658]制备33：1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)环丙-1-胺[0659][0660]在室温下向2-(2-甲氧基吡啶-3-基)乙腈(0.325g，2.19mmol)和异丙醇钛(iv)(0.707ml，2.41mmol)于thf(11.0ml)中的溶液中逐滴添加3m乙基溴化镁于乙醚中的溶液(1.46ml，4.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。紧接着，添加bf3.oet2(0.556ml，4.39mmol)。在室温下再搅拌反应混合物30分钟，然后用水(2ml)，继而用hcl水溶液(1m，20ml)和dcm(50ml)淬灭。添加1mnaoh水溶液，直至混合物的ph呈碱性。分离有机层，并且用dcm萃取水相。经na2so4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于dcm中的0-20％甲醇的梯度纯化残余物。蒸发纯部分，得到呈浅黄色油状的标题化合物(0.187g，48％)。esi-msm/z[m+h]+179.1。[0661]制备34：2-(1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-胺[0662][0663]在0℃下于氮气下将无水thf(100ml)添加至氯化铈(iii)(5.00g，20.3mmol)中。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后冷却至-78℃。紧接着，逐滴添加meli.libr(1.5m，13.53ml，20.3mmol)并且搅拌反应混合物30分钟。逐滴添加1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲腈(1.07g，6.77mmol)于无水thf(33ml)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应物并且添加1mnaoh水溶液直至形成沉淀物。经过滤混合物并且用etoac萃取滤液。经mgso4干燥合并的有机层并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用于dcm中的0-10％meoh的梯度纯化残余物，得到标题化合物。esi-msm/z[m+h]+191.2。[0664]制备35：2-(4-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺[0665][0666]步骤a：4-甲基异喹啉-1-甲腈[0667][0668]在氮气气氛下向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加含1-氯-4-甲基异喹啉(1.85g，10.4mmol)和氰化锌(ii)(1.834g，15.62mmol)的dma，继而添加pd2(dba)3(0.572g，0.625mmol)和dppf(0.693g，1.25mmol)。在115℃下搅拌反应混合物4小时，然后冷却至室温，用水稀释并且用etoac萃取。收集有机层，经mgso4过滤，并且在真空中浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法(220g柱)，使用于庚烷中的10-70％etoac的梯度纯化残余物。蒸发含有产物的部分，得到呈灰白色/黄色固体状的标题化合物(1.554g，89％)。esi-msm/z[m+h]+169.1。[0669]步骤b：2-(4-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺[0670]类似于制备34，使用含氯化铈(iii)(6.83g，27.7mmol)和meli.libr(1.5m，18.5ml，27.7mmol)的thf(100ml)，继而使用含4-甲基异喹啉-1-甲腈(1.554g，9.24mmol)的thf(33ml)制备标题化合物。通过快速硅胶柱色谱法，使用于dcm中的0-30％meoh的梯度纯化产物，得到呈黄色油状的标题化合物(60mg，3.2％)。esi-msm/z[m+h]+201.2。[0671]制备36：2-(1-(叔丁氧羰基)-3,3-二氟吡咯烷-2-基)乙酸[0672][0673]步骤a：3,3-二氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0674][0675]在0℃下向2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.91ml，13.6mmol)于dcm(30.1ml)中的经搅拌溶液中添加(1.00g，4.52mmol)。在室温下搅拌溶液过夜，然后用etoac淬灭反应物。用盐水洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩，得到标题化合物(500mg，40％)，其未经进一步纯化即使用。[0676]步骤b：2-(1-(叔丁氧羰基)-3,3-二氟吡咯烷-2-基)乙酸[0677]向容纳3,3-二氟-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.79mmol)于二噁烷(4.97ml)中的溶液的100ml圆底烧瓶中添加1mlioh水溶液(7.16ml，7.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释，酸化，并且用etoac萃取。合并有机层，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，得到呈橙色油状的标题化合物。esi-msm/z[m+h]+266.1。[0678]制备37：n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)甲基丙烯酰胺[0679][0680]用dipea(2.19ml，12.6mmol)和hatu(2.39g，6.28mmol)处理2-(2-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.863g，4.19mmol)和甲基丙烯酸(0.360g，4.19mmol)于dma(14ml)中的混合物并且在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用etoac(3×)萃取。用水和饱和nacl水溶液洗涤有机相，经na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-60％etoac的梯度纯化残余物。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(875.9mg，88％)。esi-ms[m+h]+238.1。[0681]制备38：(r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺[0682][0683]步骤a：(s,e)-n-(2-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0684][0685]向配备有搅拌棒的20ml微波小瓶中添加2-甲氧基苯甲醛(1.634g，12.00mmol)、(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.454g，12.00mmol)和四乙氧基钛(5.03ml，24.0mmol)。将小瓶密封并且在70℃下于微波反应器中加热15分钟。冷却至室温后，用etoac(60ml)稀释反应混合物并且在快速搅拌下用盐水(3.0ml)处理。经衬垫过滤所得悬浮液并且用etoac冲洗。经na2so4干燥有机滤液，再次过滤并蒸发，得到呈黄色油状的标题化合物(2.42g，84％)。esi-msm/z[m+h]+240.3。[0686]步骤b：(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0687][0688]在氮气气氛下向配备有搅拌棒的经烘箱干燥的500ml圆底烧瓶中装入(s,e)-n-(2-甲氧基苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.42g，10.1mmol)和((二氟甲基)磺酰基)苯(1.767g，9.19mmol)。添加四氢呋喃(115ml)并且在干冰/丙酮浴中将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃下添加1mlihmds于thf中的溶液(11.03ml，11.03mmol)并且在-78℃下搅拌反应混合物90分钟。从干冰浴中移出反应混合物，用乙酸异丙酯稀释，并且用nh4cl水溶液淬灭。将反应混合物转移至分液漏斗，用水稀释，分配，并且用乙酸异丙酯萃取。用饱和nacl水溶液洗涤合并的有机层，经na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物干式加载至使用dcm的硅胶上并且通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-70％etoac的梯度进行纯化。蒸发含有产物的部分，得到呈浅黄色油状/泡沫状的标题化合物(1.65g，42％)。esi-msm/z[m+h]+432.3。[0689]步骤c：(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0690][0691]向(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)-2-(苯基磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.65g，3.81mmol)于dmf(31.8ml)中的经搅拌溶液中添加乙酸钠(3.13g，38.1mmol)于乙酸(2.18ml，38.1mmol)和水(6.36ml)中的制备溶液。澄清溶液变得略混浊。在20分钟的时段内向反应混合物中逐份添加镁(1.39g，57.2mmol)粉末。观察到反应烧瓶升温和气体逸出。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用乙酸异丙酯稀释并且用水萃取，继而用饱和nacl水溶液萃取。经na2so4干燥有机相，过滤，并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的20-100％etoac的梯度，然后使用于庚烷中的20-80％etoac的梯度纯化所得黄色油状物。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(0.553g，50％)。esi-msm/z[m+h]+292.3。[0692]步骤d：(r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺[0693]向(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.553g，1.90mmol)于dcm(1.90ml)中的溶液中添加含4mhcl的二噁烷(1.90ml，7.59mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。将固体分散于乙醚中并且通过真空过滤收集，得到呈白色粉末状的标题化合物的盐酸盐(0.337g，79％)。esi-msm/z[m+h]+188.2。[0694]制备39：(r)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-胺[0695][0696]类似于制备38，使用3-氟苯甲醛(1.489g，12.00mmol)、(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.454g，12.00mmol)和四乙氧基钛(5.03ml，24.0mmol)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(0.913g，约70％纯度，25％产率，经4个步骤)。esi-msm/z[m+h]+176.2。[0697]制备40：(r)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺[0698][0699]类似于制备38，使用4-氟苯甲醛(1.862g，15.00mmol)、(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.818g，15.00mmol)和四乙氧基钛(6.29ml，30.0mmol)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(0.743g，23％，经4个步骤)。esi-msm/z[m+h]+176.2。[0700]制备41：(r)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺[0701][0702]步骤a：(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基-2-(苯基磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0703][0704]将配备有热电偶和搅拌棒的热干燥的1000ml三颈烧瓶抽真空并且用氮气回充。紧接着，向烧瓶中装入((二氟甲基)磺酰基)苯(4.00g，20.8mmol)、(s,e)-n-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.79g，22.9mmol)和thf(260ml)。将反应混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并且在10分钟的时段内添加含1m双(三甲基硅基)氨基锂的thf(25.0ml，25.0mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物90分钟，然后从干冰浴中移出，用乙酸异丙酯(200ml)稀释并且用饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭。将反应混合物转移至分液漏斗，用水(200ml)稀释并且用乙酸异丙酯(3x400ml)萃取。合并有机层，用盐水(300ml)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩成油状物，所述油状物固化过夜。通过快速硅胶柱色谱法(220g硅胶)，使用于庚烷中的20-85％etoac的梯度纯化产物，得到呈白色固体状的标题化合物(6.1g，73％)。esi-msm/z[m+h]+402.4。[0705]步骤b：(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[0706][0707]向(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基-2-(苯基磺酰基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.1g，15.2mmol)于dmf(141ml)中的经搅拌溶液中添加乙酸钠(12.46g，152mmol)、乙酸(8.70ml，152mmol)和水(28.1ml)的制备溶液。反应温度从21℃略升温至27℃并且澄清溶液变混浊。在30分钟的时段内向经搅拌的反应混合物中逐份添加镁粉(5.54g，228mmol)。混合物的温度从26℃升至45℃，在添加期间气体逸出并产生泡沫。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后用乙酸异丙酯(500ml)稀释并且用水(2x300ml)洗涤，继而用盐水(300ml)洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥并且浓缩成油状物。通过快速硅胶柱色谱法(120g硅胶)，使用于庚烷中的20-100％etoac的梯度纯化产物，得到呈半固体状的标题化合物(2.93g，74％)。esi-msm/z[m+h]+262.3。[0708]步骤c：(r)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺[0709]向(s)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.9g，11.1mmol)于dcm(10ml)中的溶液中添加含4mhcl的二噁烷(11.1ml，44.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在真空中浓缩。将固体分散于乙醚(30ml)中并且通过在氮气下过滤收集，得到呈白色粉末状的标题化合物的盐酸盐(1.93g，90％)。esi-msm/z[m+h]+158.1。[0710]制备42：(s)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺[0711][0712]类似于制备41，使用含((二氟甲基)磺酰基)苯(1.60g，8.33mmol)、(r,e)-n-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.92g，9.16mmol)和双(三甲基硅基)氨基锂溶液(1m，于thf中，9.99ml，9.99mmol)的thf(83ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且得到白色粉末(0.60g，37％，经三个步骤)。esi-msm/z[m+h]+158.1。[0713]制备43：(r)-2-氟-1-苯基乙-1-胺[0714][0715]类似于制备41，使用含((氟甲基)磺酰基)苯(1.73g，9.95mmol)、(s,e)-n-苯亚甲基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.29g，10.9mmol)和双(三甲基硅基)氨基锂(1m，于thf中，11.9ml，11.9mmol)的thf(124ml)制备标题化合物的盐酸盐，并且获得白色固体(0.418g，24％，经3个步骤)。esi-msm/z[m+h]+140.1。[0716]制备44：3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸锂[0717][0718]向3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸甲酯(0.900g，6.29mmol)于meoh(20ml)中的溶液中添加2mlioh(3.46ml，6.91mmol)。在60℃下搅拌混合物过夜，然后浓缩，得到油状白色固体。添加乙腈(30ml)并且收集所得沉淀物，并且在40℃下于真空下干燥过夜，得到呈白色固体状的标题化合物(0.844g，99％)。[0719]制备45：(r)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0720][0721]步骤a：(r)-2-(2-((2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0722][0723]在室温下将2-(2-氟苯基)丙-2-胺(120mg，0.783mmol)、(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(216mg，0.940mmol)、hatu(365mg，0.940mmol)和et3n(437μl，3.13mmol)于thf(3.92ml)中的溶液搅拌过夜。用meoh稀释反应混合物并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(177mg，62％)。esi-msm/z[m+h]+365.4。[0724]步骤b：(r)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0725]向(r)-2-(2-((2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(177mg，0.486mmol)于dcm(1.94ml)和meoh(0.5ml)中的溶液中添加含4mhcl的二噁烷(728μl，2.91mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(140mg，76％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.70(d,j＝5.0hz,6h),1.85-2.04(m,2h),2.07-2.17(m,1h),2.64-2.83(m,2h),3.09-3.26(m,2h),3.82(brd,j＝6.0hz,1h),4.33-4.62(m,1h),6.99(ddd,j＝12.7,8.2,1.2hz,1h),7.03(brs,1h),7.10(td,j＝7.5,1.2hz,1h),7.23(tdd,j＝7.6,5.1,1.8hz,1h),7.33(td,j＝8.2,1.8hz,1h),9.26(brs,1h),9.65-9.77(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+265.4。[0726]制备46：(s)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0727][0728]类似于制备45，使用含2-(2-氟苯基)丙-2-胺(125mg，0.816mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(224mg，0.979mmol)、et3n(455μl，3.26mmol)和hatu(380mg，0.979mmol)的thf(4.08ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色半固体(174mg，56％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.70(appd,j＝2.3hz,6h),1.84-2.03(m,2h),2.07-2.16(m,1h),2.63-2.74(m,1h),2.77-2.85(m,1h),3.08-3.23(m,2h),3.80(brd,j＝6.5hz,1h),6.24-6.42(m,1h),6.99(ddd,j＝12.7,8.2,1.0hz,1h),7.06-7.12(m,1h),7.18-7.25(m,2h),7.32(td,j＝8.2,1.8hz,1h),9.22(brs,1h),9.46-9.60(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+265.4。[0729]制备47：2-((s)-吡咯烷-2-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺[0730][0731]向容纳含(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(48mg，0.20mmol)的dmf(3ml)的小瓶中添加2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙-1-胺(40mg，0.21mmol)、hatu(105mg，0.275mmol)和dipea(55mg，0.42mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。紧接着，添加tfa(2ml)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的20-30％acn的梯度(酸性模式)洗脱进行纯化。合并纯部分并蒸发，获得呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(17mg，27％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.61-1.75(m,1h),1.88-2.12(m,2h),2.14-2.28(m,1h),2.32-2.36(m,3h),2.69-2.95(m,2h),3.23-3.30(m,2h),3.74-3.91(m,1h),5.63-5.73(m,1h),7.18-7.25(m,2h),7.32-7.38(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+301.2。[0732]实施例1：n-(2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0733][0734]步骤a：n-(2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0735][0736]向et3n(0.351ml，2.52mmol)、2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺(0.171g，0.841mmol)和2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.212g，0.925mmol)于dmf(4.20ml)中的溶液中添加hatu(0.352g，0.925mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用etoac稀释，用水反复洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将浓缩物溶于二噁烷(4.20ml)中并且用含4mhcl的二噁烷(4.20ml，16.8mmol)酸化。在室温下搅拌混合物过夜，然后在真空中浓缩。将产物溶于dmf和meoh中，过滤，并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。蒸发含有产物的部分，得到标题化合物(0.160g，60％)。[0737]步骤b：n-(2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0738]向甲醛水溶液(37重量％，0.413g，5.09mmol)、乙酸(0.146ml，2.54mmol)和n-(2-(1,7-二甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(0.160g，0.509mmol)于meoh(8.48ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.320g，5.09mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，然后用meoh和dmf稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(0.113g，68％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.42-1.57(m,1h),1.64-1.82(m,9h),1.82-1.96(m,1h),2.12-2.26(m,2h),2.26-2.35(m,3h),2.41-2.52(m,2h),2.73(s,3h),2.97-3.06(m,1h),4.24(s,3h),6.83-6.99(m,1h),7.00-7.12(m,1h),7.57-7.71(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+329.1。[0739]实施例2：n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0740][0741]向吡啶(0.131ml，1.62mmol)、2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺(0.061g，0.324mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.051g，0.324mmol)于acn(0.433ml)中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，0.965ml，1.62mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈透明半固体状的标题化合物(27mg，25％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.14-1.38(m,2h),1.48-1.69(m,4h),1.71-1.86(m,6h),2.07-2.26(m,5h),2.29-2.44(m,1h),2.49-2.63(m,1h),2.73-2.88(m,1h),3.29-3.32(m,5h),3.35(s,1h),3.94-4.05(m,3h),7.04-7.11(m,1h),7.31-7.39(m,1h),7.42-7.49(m,1h),7.79-7.85(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+329.1。[0742]实施例3：(r)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0743][0744]步骤a：(r)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0745][0746]向et3n(0.228ml，1.63mmol)、2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺(0.103g，0.544mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.137g，0.599mmol)于dmf(2.72ml)中的溶液中添加hatu(0.228g，0.599mmol)。在室温下搅拌反应混合物12分钟，然后用etoac稀释，用水反复洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将浓缩物溶于二噁烷(2.72ml)中并且用含4mhcl的二噁烷(2.72ml，10.9mmol)酸化。在室温下搅拌混合物两小时。紧接着，添加meoh(2ml)并且将残余固体溶解。在室温下搅拌混合物过夜并且在真空中浓缩。将产物溶于meoh和dmf中，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(86mg，53％)。[0747]步骤b：(r)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0748]向甲醛水溶液(37重量％，0.116g，1.43mmol)和(r)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(.086g，0.286mmol)于meoh(4.77ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.090g，1.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用meoh和dmf稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物(50mg，56％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.44-1.62(m,1h),1.66-1.79(m,2h),1.78-1.84(m,6h),1.85-2.01(m,1h),2.16-2.30(m,2h),2.32(s,2h),2.29-2.38(m,1h),2.43-2.60(m,2h),3.01-3.10(m,1h),4.01(s,3h),7.10(ddd,j＝8.1,6.9,0.9hz,1h),7.31-7.41(m,1h),7.41-7.51(m,1h),7.45-7.54(m,1h),7.76-7.94(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+315.1。[0749]实施例4：(s)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0750][0751]步骤a：(s)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0752][0753]向et3n(0.236ml，1.70mmol)、2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺(0.107g，0.565mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.143g，0.622mmol)于dmf(2.83ml)中的溶液中添加hatu(0.236g，0.622mmol)。在室温下搅拌反应混合物12分钟，然后用etoac稀释，用水反复洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将浓缩物溶于二噁烷(2.72ml)中并且用含4mhcl的二噁烷(2.72ml，10.9mmol)酸化。在室温下搅拌混合物两小时。紧接着，添加meoh(2ml)并且将残余固体溶解。在室温下搅拌混合物过夜，然后在真空中浓缩。将产物溶于meoh和dmf中，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(80mg，47％)。[0754]步骤b：(s)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0755]向甲醛水溶液(37重量％，0.108g，1.33mmol)和(s)-n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(.080g，0.266mmol)于meoh(4.44ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.167g，2.66mmol)。在室温下搅拌混合物两小时，然后用meoh和dmf稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(44mg，52％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.43-1.60(m,1h),1.65-1.77(m,2h),1.81(d,j＝4.1hz,6h),1.86-2.03(m,1h),2.15-2.28(m,2h),2.32(s,3h),2.40-2.56(m,2h),3.04(ddd,j＝9.7,7.3,2.8hz,1h),3.96-4.06(m,3h),7.02-7.18(m,1h),7.30-7.43(m,1h),7.44-7.52(m,1h),7.78-7.90(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+315.1。[0756]实施例5：n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[0757][0758]向2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(37.5mg，0.201mmol)和3-(吡咯烷-1-基)丙酸(31.7mg，0.221mmol)于dma(1.0ml)中的混合物中添加dipea(105μl，0.604mmol)和hatu(115mg，0.302mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-65％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(17.2mg，27％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74-1.79(m,4h),1.87(s,6h),2.34-2.41(m,2h),2.47-2.55(m,4h),2.57-2.64(m,2h),7.57(ddd,j＝8.6,7.0,1.5hz,1h),7.61-7.72(m,2h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),8.35(d,j＝5.5hz,1h),8.66(dd,j＝8.8,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+312.20。[0759]实施例6：n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0760][0761]类似于实施例5，使用含2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(36.5mg，0.196mmol)、2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(33.9mg，0.216mmol)、dipea(103μl，0.588mmol)和hatu(112mg，0.294mmol)的dma(1.3ml)制备标题化合物，并且获得灰白色固体(41.2mg，65％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.16-1.30(m,2h),1.42-1.65(m,4h),1.88(s,6h),2.09-2.18(m,2h),2.21(s,3h),2.25-2.34(m,1h),2.55(dd,j＝14.3,4.5hz,1h),2.76-2.85(m,1h),7.58(ddd,j＝8.6,7.0,1.2hz,1h),7.63-7.72(m,2h),7.89-7.95(m,1h),8.37(d,j＝5.8hz,1h),8.64-8.71(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.15。[0762]实施例7：n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0763][0764]向2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(32.2mg，0.161mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(27.8mg，0.177mmol)于dma(1.07ml)中的混合物中添加dipea(84μl，0.48mmol)和hatu(92mg，0.24mmol)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(19.9mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.16-1.30(m,2h),1.39-1.68(m,4h),1.88(s,6h),2.14(brdd,j＝14.2,8.4hz,2h),2.21(s,3h),2.26-2.37(m,1h),2.54(dd,j＝14.3,4.5hz,1h),2.69(s,3h),2.76-2.86(m,1h),7.46(dd,j＝8.8,7.0hz,1h),7.54(d,j＝7.0hz,1h),7.81(dd,j＝5.9,0.9hz,1h),8.42(d,j＝6.0hz,1h),8.54(d,j＝8.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+340.20。[0765]实施例8：(r)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0766]和[0767]实施例9：(s)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0768][0769]通过制备型sfc(celluose2，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的40％etoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离外消旋n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺(505mg，1.49mmol)。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(173.6mg，34％)并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(166.2mg，33％)。1hnmr(500mhz,cd3od)δppm1.31-1.63(m,4h),1.65-1.80(m,3h),1.90(s,6h),2.56-2.85(m,8h),3.10(brd,j＝3.6hz,1h),3.13-3.23(m,1h),7.45-7.52(m,1h),7.53-7.59(m,1h),7.82(dd,j＝6.0,1.0hz,1h),8.43(d,j＝6.0hz,1h),8.52(d,j＝8.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+340.20。[0770]实施例10：n-(2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-基)-2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酰胺[0771][0772]向吡啶(0.094ml，1.16mmol)、2-(1-甲基-1h-吲唑-3-基)丙-2-胺(0.044g，0.232mmol)和2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酸(0.039g，0.232mmol)于acn(0.310ml)中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，0.691ml，1.16mmol)。搅拌反应混合物24小时，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。通过制备型hplc(xbridge)，使用于水中的acn的梯度(酸性模式)进一步纯化产物，得到标题化合物的三氟乙酸盐(8.0mg，10％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.78-1.92(m,8h),1.94-2.13(m,6h),2.72-2.79(m,2h),3.00-3.11(m,2h),3.38-3.52(m,2h),4.01(s,3h),7.07-7.17(m,1h),7.35-7.44(m,1h),7.46-7.53(m,1h),7.82-7.90(m,1h),8.71-8.88(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+341.1。[0773]实施例11：n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0774][0775]向吡啶(0.069ml，0.859mmol)、2-(3-氯苯基)丙-2-胺(0.049g，0.286mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.045g，0.286mmol)于acn(0.382ml)中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，0.511ml，0.859mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(25mg，28％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.27-1.45(m,2h),1.51-1.81(m,10h),2.14-2.26(m,2h),2.27-2.34(m,3h),2.37-2.50(m,1h),2.52-2.67(m,1h),2.79-2.93(m,1h),7.16-7.23(m,1h),7.25-7.35(m,2h),7.35-7.41(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.1。[0776]实施例12：n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0777][0778]步骤a：n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0779][0780]向吡啶(0.152ml，1.88mmol)、2-(3-氯苯基)丙-2-胺(0.107g，0.628mmol)和2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.144g，0.628mmol)于acn(0.837ml)中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，1.12ml，1.88mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然后用饱和nh4cl水溶液稀释，用etoac萃取，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将浓缩物溶于二噁烷(6ml)中并且用含4mhcl的二噁烷(2.98ml，11.9mmol)酸化。在室温下搅拌混合物6小时，然后在真空中浓缩，用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(0.176g，假定是定量的)。[0781]步骤b：n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0782]向n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(0.176g，0.628mmol)和甲醛水溶液(37重量％，0.225g，2.77mmol)于meoh(2.77ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(0.174g，2.77mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后进行超声处理，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈结晶白色固体状的标题化合物(41mg，22％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.53-1.70(m,7h),1.73-1.88(m,2h),1.96-2.09(m,2h),2.19-2.31(m,2h),2.33-2.41(m,3h),2.45-2.61(m,2h),3.08(ddd,j＝9.7,6.8,3.3hz,1h),7.18-7.23(m,1h),7.26-7.34(m,2h),7.35-7.39(m,1h),7.36-7.44(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+295.1。[0783]实施例13：n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0784][0785]向吡啶(0.039ml，0.477mmol)、2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(0.028g，0.159mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.025g，0.159mmol)于acn中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，0.284ml，0.477mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(17mg，34％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.98-1.18(m,1h),1.20-1.45(m,3h),1.51-1.72(m,5h),1.72-1.80(m,7h),2.15-2.27(m,3h),2.26-2.30(m,3h),2.34-2.50(m,1h),2.55-2.68(m,1h),2.77-2.93(m,1h),7.09-7.22(m,1h),7.37-7.57(m,1h),7.78-7.92(m,1h),8.25-8.43(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+316.1。[0786]实施例14：(r)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0787]和[0788]实施例15：(s)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0789][0790]通过制备型sfc分离外消旋n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺的标题对映体(0.582g，1.84mmol)。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得灰白色固体(265.5mg，46％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(251.9mg，43％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.21-1.34(m,2h),1.47-1.68(m,4h),1.70-1.80(m,6h),2.07-2.30(m,5h),2.31-2.45(m,1h),2.59(dd,j＝14.4,4.8hz,1h),2.75-2.91(m,1h),7.12(dd,j＝2.3,1.0hz,1h),7.44(dd,j＝5.8,0.9hz,1h),7.83(d,j＝2.3hz,1h),8.21-8.39(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+316.1。[0791]实施例16：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0792][0793]步骤a：(r)-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0794][0795]向2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(60mg，0.32mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(81mg，0.35mmol)于dma(2.15ml)中的溶液中添加dipea(169μl，0.966mmol)和hatu(184mg，0.483mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水和饱和nh4cl水溶液淬灭并且用etoac萃取。用饱和nacl水溶液洗涤有机相，经na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的20-80％etoac的梯度纯化残余物。蒸发含有产物的部分，得到呈无色油状的标题化合物(128mg，假定是定量的)。esi-msm/z[m+h]+398.4。[0796]步骤b：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0797][0798]向(r)-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(128mg，0.322mmol)于二噁烷(1.61ml)中的溶液中添加含4mhcl的二噁烷(1.61ml，6.44mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.75小时，然后在减压下浓缩并且用乙醚再次蒸发，得到标题化合物的双盐酸盐(119mg，假定是定量的)。esi-msm/z[m+h]+298.3。[0799]步骤c：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0800]向(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺二盐酸盐(119mg，0.322mmol)于甲醇(3.22ml)中的溶液中添加甲醛水溶液(37重量％，131mg，1.61mmol)和氰基硼氢化钠(1m，于thf中，1.61ml，1.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。反应后，在减压下浓缩混合物，然后溶于甲醇中。经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤所得溶液，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(43.8mg，44％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.27-1.40(m,1h),1.52-1.72(m,3h),1.77(2s,6h),1.99-2.13(m,2h),2.17(s,3h),2.24-2.34(m,1h),2.34-2.42(m,1h),2.92(ddd,j＝9.7,7.2,2.6hz,1h),7.47(ddd,j＝8.6,7.0,1.4hz,1h),7.53(d,j＝5.6hz,1h),7.58(ddd,j＝8.1,6.9,1.1hz,1h),7.80(d,j＝8.2hz,1h),8.25(d,j＝5.6hz,1h),8.56(dd,j＝8.8,0.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+312.10。[0801]实施例17：(r)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0802][0803]类似于实施例16，使用含2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(71.3mg，0.356mmol)、(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(90mg，0.39mmol)、dipea(187μl，1.07mmol)和hatu(203mg，0.534mmol)的dma(2.37ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(31.4mg，27％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.34-1.51(m,1h),1.63-1.82(m,3h),1.87(s,6h),2.08-2.25(m,2h),2.28(s,3h),2.37-2.53(m,2h),2.68(s,3h),3.03(ddd,j＝9.7,7.2,3.0hz,1h),7.44(dd,j＝8.8,7.0hz,1h),7.50-7.55(m,1h),7.79(dd,j＝6.0,0.9hz,1h),8.40(d,j＝5.9hz,1h),8.53(d,j＝8.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.15。[0804]实施例18：(s)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0805][0806]类似于实施例16，使用含2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(71.3mg，0.356mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(90mg，0.39mmol)、dipea(187μl，1.07mmol)和hatu(203mg，0.534mmol)的dma(2.37ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(26.7mg，23％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.34-1.51(m,1h),1.63-1.82(m,3h),1.87(s,6h),2.08-2.25(m,2h),2.28(s,3h),2.37-2.53(m,2h),2.68(s,3h),3.03(ddd,j＝9.7,7.2,3.0hz,1h),7.44(dd,j＝8.8,7.0hz,1h),7.50-7.55(m,1h),7.79(dd,j＝6.0,0.9hz,1h),8.40(d,j＝5.9hz,1h),8.53(d,j＝8.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.20。[0807]实施例19：(r)-n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0808][0809]类似于实施例16，使用含2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-胺(350mg，1.84mmol)、(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(422mg，1.84mmol)、dipea(964μl，5.52mmol)和hatu(1.049g，2.76mmol)的dma(10ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(290mg，50％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,d4-甲醇)δppm1.50(dddd,j＝12.6,10.1,8.5,5.9hz,1h),1.69-1.78(m,2h),1.80(appd,j＝2.8hz,6h),1.84-1.97(m,1h),2.19-2.31(m,2h),2.33(s,3h),2.45-2.60(m,5h),3.07(ddd,j＝9.8,7.2,3.1hz,1h),7.19-7.27(m,1h),7.37(dt,j＝7.3,1.0hz,1h),7.63-7.70(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+316.20。[0810]实施例20：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)乙酰胺[0811][0812]类似于实施例16，使用含2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(93mg，0.50mmol)、(s)-2-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-3-基)乙酸(146mg，0.500mmol)、dipea(262μl，1.50mmol)和hatu(285mg，0.750mmol)的dma(2ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(29.5mg，16％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.89(appd,j＝3.6hz,6h),2.19(dd,j＝14.3,9.2hz,1h),2.38(s,3h),2.46-2.62(m,2h),2.65-2.74(m,1h),3.08(ddt,j＝9.2,6.7,4.8hz,1h),3.63-3.79(m,2h),6.93-6.99(m,1h),7.02-7.08(m,1h),7.10-7.18(m,2h),7.59(ddd,j＝8.6,7.0,1.4hz,1h),7.66(d,j＝5.3hz,1h),7.72(ddd,j＝8.1,6.9,1.1hz,1h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),8.38(d,j＝5.6hz,1h),8.67(dd,j＝8.7,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+374.20。[0813]实施例21：(s)-n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0814][0815]类似于实施例16，使用含2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-胺(0.350g，1.84mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(422mg，1.84mmol)、dipea(964μl，5.52mmol)和hatu(1.049g，2.76mmol)的dma(10ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(235.7mg，41％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.50(dddd,j＝12.6,10.0,8.4,6.0hz,1h),1.80(appd,j＝2.8hz,6h),1.84-1.97(m,1h),2.19-2.30(m,2h),2.33(s,3h),2.45-2.61(m,5h),3.07(ddd,j＝9.8,7.1,3.2hz,1h),7.20-7.27(m,1h),7.37(dt,j＝7.2,1.0hz,1h),7.67(dt,j＝8.0,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+316.20。[0816]实施例22：(s)-n-(2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0817][0818]类似于实施例16，使用含2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(0.300g，1.50mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.344g，1.50mmol)、dipea(1.05ml，6.00mmol)和hatu(0.856g，2.25mmol)的dma(7.5ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(201.4mg，41％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.41-1.56(m,1h),1.64-1.86(m,3h),1.89(appd,j＝2.3hz,6h),2.12-2.27(m,2h),2.31(s,3h),2.41-2.55(m,2h),2.64(d,j＝0.6hz,3h),3.05(ddd,j＝9.8,7.2,2.8hz,1h),7.40-7.51(m,2h),7.60(ddd,j＝8.2,6.9,1.0hz,1h),7.79(d,j＝8.2hz,1h),8.57(dd,j＝8.7,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.10。[0819]实施例23：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0820][0821]步骤a：(s)-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0822][0823]向配备有机械搅拌器、温度计和n2入口的三颈烧瓶中添加2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺二盐酸盐(292.3g，1.13mol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(284g，1.24mol)和dmf(5500ml)。在14℃下搅拌所得悬浮液15分钟，然后在1分钟的时段内添加et3n(550ml，3.95mol)，继而在室温下于2分钟的时段内添加固体hatu(462g，1.22mol)。在室温下搅拌反应混合物15小时，然后用iproac(6000ml)稀释并且用水(3000ml)分配。分离水层和有机层。用iproac(1500ml)洗涤水相。合并有机层，用盐水(1500ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，用iproac冲洗并且在旋转蒸发器中浓缩。在水层中检测到一些产物，因此将每种产物用et3n(5ml)碱化并且用iproac(500ml)洗涤。用盐水(250ml)洗涤有机相，经na2so4干燥，过滤，用iproac冲洗并且经由旋转蒸发浓缩。合并有机萃取物，浓缩并且在真空中干燥，得到呈棕色油状的粗产物。静置过夜后，一部分棕色油状物固化形成油状固体。将油状固体分散于etoac中，用冷etoac(2×)和冷庚烷过滤。在真空中干燥所得固体，得到纯产物(35g)。经由旋转蒸发浓缩滤液，用庚烷和etoac稀释，并且通过硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的15-70％etoac的梯度进行纯化(2310g硅胶，rfgold)。合并含有产物的部分，在旋转蒸发器中浓缩，并且在真空中干燥，得到呈灰白色固体状的纯产物。将纯部分与经过滤的固体合并，得到呈白色固体状的标题化合物(305.8g，68.2％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.37-1.54(m,10h),1.63-1.93(m,9h),2.04-2.31(m,1h),2.62-2.77(m,1h),3.22-3.30(m,2h),3.86-4.02(m,1h),7.58(ddd,j＝8.6,7.0,1.2hz,1h),7.64(d,j＝5.8hz,1h),7.68(ddd,j＝8.0,6.9,0.9hz,1h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),8.35(d,j＝5.8hz,1h),8.68(brd,j＝8.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+398.2。[0824]步骤b：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0825]在室温下向配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗和n2入口的三颈烧瓶中添加(s)-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(305.7g，769mmol)和dcm(2570ml)。将所得黄色溶液冷却至0-5℃并且在0-5℃下于2.25小时的时段内逐滴添加含4mhcl的二噁烷(1538ml，6.15mol)。在0-5℃下搅拌反应混合物8小时，得到黄色悬浮液，在1小时的时段内将其升温至15℃。使用氮气加压过滤所得固体，用et2o(4x300ml)冲洗并且在真空中干燥，得到呈吸湿性灰白色固体状的标题化合物的二盐酸盐(282.7g，99.2％产率，96-97％ee)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.28-1.43(m,1h),1.61-1.86(m,3h),1.93(d,j＝7.5hz,6h),2.64-2.72(m,3h),2.91-3.13(m,2h),3.30-3.46(m,1h),7.88(brt,j＝7.8hz,1h),8.05(brt,j＝7.5hz,1h),8.25(brd,j＝7.8hz,2h),8.53(d,j＝6.3hz,1h),8.96(d,j＝9.0hz,1h),9.02-9.28(m,2h),9.76(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+298.2。[0826]实施例24：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0827][0828]步骤a：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0829][0830]向配备有顶置式搅拌器、温度计、加料漏斗和n2入口的三颈烧瓶中添加(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺二盐酸盐(282.7g，763mmol)和meoh(7650ml)。将所得橙色溶液冷却至6℃并且在3分钟的时段内添加甲醛水溶液(37重量％，170.5ml，2.29mol)。在6℃下搅拌混合物5分钟。紧接着，在25分钟的时段内逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(485g，2.29mol)。在3-7℃下搅拌反应混合物2.5小时。将更多甲醛水溶液(37重量％，28.4ml，382mmol)添加至烧瓶中并且在室温下搅拌反应混合物1分钟。在5分钟的时段内将额外三乙酰氧基硼氢化钠(80.9g，382mmol)逐份添加至烧瓶中，并且在室温下搅拌反应混合物2小时，然后在旋转蒸发器中在35℃下于真空中浓缩。在meoh(1500ml)中重构所得黄色悬浮液，经由旋转蒸发再次浓缩，然后在旋转蒸发器中于35℃下干燥30分钟。将黄色悬浮液悬浮于etoac(1500ml)中，在旋转蒸发器中于35℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌15分钟。过滤固体，用etoac(3x300ml)冲洗，并且在真空中干燥滤液，得到澄清黄色油状物。将油状物溶解于dcm中并且通过硅胶柱色谱法，使用于dcm中的0-5％meoh的梯度进行纯化(2240gnh60μm球形硅胶，shokoscientific)。合并纯部分，经由旋转蒸发浓缩，并且在真空中干燥，得到粗产物，将其溶解于etoac(1000ml)中并且用2mna2co3水溶液(500ml)分配。用etoac(3x1000ml)洗涤水相。合并有机层，经na2so4干燥，过滤，用etoac冲洗，经由旋转蒸发浓缩，并且在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(193.8g，81.5％产率，95.6％ee)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.26-1.38(m,1h),1.48-1.64(m,3h),1.73(s,6h),1.93-2.05(m,2h),2.14(s,3h),2.16-2.24(m,1h),2.30(dd,j＝13.7,4.4hz,1h),2.83-2.92(m,1h),7.55(ddd,j＝8.6,7.0,1.5hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.68(ddd,j＝8.2,6.9,1.0hz,1h),7.92(d,j＝7.5hz,1h),8.37(d,j＝5.8hz,1h),8.69(dd,j＝8.8,0.8hz,1h),8.74(s,1h)；esi-msm/z[m+h]+312.1。[0831]步骤b：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(1r,3s)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸酯[0832][0833]在40℃下向配备有顶置式搅拌器、温度计和n2入口的三颈反应烧瓶中添加d-(+)-樟脑酸(170g，849mmol)和iproac(3526ml)，得到无色溶液。添加一小部分标题化合物(2532mg)作为种晶。紧接着，在2分钟的时段内逐份添加(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(176.3g，566mmol)，得到黄色悬浮液。在40℃下于搅拌下加热混合物5分钟，然后在2小时的时段内在不搅拌下缓慢冷却至室温。过滤所得固体，用iproac(3x584ml)冲洗，并且在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(313.6g，91％)，其中(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺:d-(+)-樟脑酸的摩尔比是2:3。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.77(s,4h),1.13(s,4h),1.19(s,4h),1.25-1.43(m,3h),1.48-1.65(m,3h),1.66-1.78(m,8h),1.97-2.10(m,3h),2.16(s,3h),2.25(brd,j＝7.8hz,1h),2.28-2.42(m,3h),2.73(dd,j＝9.8,9.0hz,2h),2.85-2.94(m,1h),7.55(ddd,j＝8.6,7.0,1.5hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.68(ddd,j＝8.1,6.8,1.1hz,1h),7.89-7.98(m,1h),8.36(d,j＝5.5hz,1h),8.68(dd,j＝8.5,0.8hz,1h),8.75(s,1h),12.17(brs,3h)；esi-msm/z[m+h]+312.2(早峰),[m+na]+223.1(晚峰)。[0834]步骤c：(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0835]将(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(1r,3s)-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二甲酸酯(314g，513mmol)悬浮于iproac(3500ml)和2mna2co3水溶液(898ml)中，得到两相悬浮液。添加水(175ml)以帮助溶解。分离各层。用水(3x600ml)洗涤有机相，经由旋转蒸发浓缩并且在40℃下于真空中干燥。将所得固体悬浮于iproac(500ml)中，在旋转蒸发器中于40℃下混合5分钟，然后经由旋转蒸发浓缩以共沸除去残余水。用iproac(2x500ml)再重复此过程两次。在旋转蒸发器中在40℃下于真空中干燥固体，然后在高真空烘箱中于70℃下干燥6小时，得到呈灰白色固体状的标题化合物(134.41g，84％产率，99％ee)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.25-1.38(m,1h),1.45-1.64(m,3h),1.73(s,6h),1.93-2.05(m,2h),2.14(s,3h),2.16-2.24(m,1h),2.30(dd,j＝13.7,4.4hz,1h),2.84-2.91(m,1h),7.55(ddd,j＝8.6,7.0,1.2hz,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.68(ddd,j＝8.2,6.9,1.0hz,1h),7.90-7.95(m,1h),8.36(d,j＝5.8hz,1h),8.69(dd,j＝8.8,0.8hz,1h),8.74(s,1h)；esi-msm/z[m+h]+312.2。[0836]实施例25：n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0837][0838]向吡啶(0.413ml，5.11mmol)、2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(0.150g，0.851mmol)和2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.195g，0.851mmol)于acn(3.87ml)中的溶液中添加t3p(50重量％，于etoac中，3.04ml，5.11mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天，然后用饱和nh4cl水溶液稀释，用etoac萃取，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将浓缩物溶于二噁烷(6ml)中并且用含4mhcl的二噁烷(4.26ml，17.0mmol)处理。用热风枪将混合物加热至回流，然后使其冷却至室温。在真空中浓缩溶液，得到标题化合物的盐酸盐，将其溶于meoh(3ml)中。紧接着，添加甲醛水溶液(37重量％，0.691g，8.51mmol)和氰基硼氢化钠(0.535g，8.51mmol)。搅拌反应混合物24小时，然后进行超声处理，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(22mg，8.6％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.44-1.63(m,1h),1.66-1.88(m,8h),1.90-2.02(m,1h),2.02-2.10(m,1h),2.18-2.31(m,2h),2.32-2.38(m,3h),2.44-2.62(m,2h),3.02-3.14(m,1h),6.98-7.28(m,1h),7.34-7.60(m,1h),7.71-7.96(m,1h),8.34(d,j＝5.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+302.1。[0839]实施例26：n-(2-(1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0840][0841]向小瓶中添加2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(42.1mg，0.268mmol)、2-(1-甲基-1h-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(51mg，0.268mmol)、et3n(37.4μl，0.268mmol)、hatu(102mg，0.268mmol)和dmf(3ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(15mg，17％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.21-1.37(m,2h),1.53-1.73(m,5h),1.78(d,j＝5.6hz,6h),2.14-2.40(m,7h),2.61(dd,j＝14.4,4.7hz,1h),2.80-2.87(m,1h),4.07(s,3h),7.45(dd,j＝6.2,1.0hz,1h),8.26(d,j＝6.0hz,1h),8.32(s,1h)；esi-msm/z[m+h]+330.3。[0842]实施例27：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)乙酰胺[0843][0844]向et3n(0.137ml，0.984mmol)、2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(0.065g，0.369mmol)和2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(0.048g，0.246mmol)于dmf(2.46ml)中的溶液中添加hatu(0.140g，0.369mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈浅黄色结晶固体状的标题化合物(48mg，62％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.06-1.19(m,3h),1.41-1.61(m,1h),1.77(d,j＝14.9hz,6h),1.84-2.01(m,1h),2.12-2.32(m,3h),2.44-2.56(m,1h),2.60-2.73(m,1h),2.85-2.97(m,1h),3.12-3.22(m,1h),7.07-7.24(m,1h),7.37-7.53(m,1h),7.78-7.92(m,1h),8.27-8.42(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+316.1。[0845]实施例28：n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0846][0847]步骤a：n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0848][0849]将2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(23.4mg，0.102mmol)、dipea(0.060ml，0.342mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(26.2mg，0.102mmol)和nmp(0.5ml)的溶液搅拌15分钟。紧接着，添加2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(20mg，0.085mmol)并且在45℃下搅拌溶液3天，然后在真空中浓缩。用含4mhcl的二噁烷(1ml)处理混合物，振荡30分钟，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-90％acn的梯度(酸性模式)进行纯化。合并含有产物的部分并且在genevactm蒸发器中干燥，得到呈薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(4.9mg，16.6％)。esi-msm/z[m+h]+346.1。[0850]步骤b：n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0851]在室温下向装有n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(4.9mg，0.014mmol)和甲醛(2.1μl，0.028mmol)于meoh(0.6ml)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(1m，28μl，0.028mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后添加meoh(0.5ml)。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-90％acn的梯度(酸性模式)纯化反应混合物。合并纯部分并且在genevactm蒸发器中干燥，得到呈无色薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(4.1mg，80％)。esi-msm/z[m+h]+360.2。[0852]实施例29：n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0853][0854]在45℃下将2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(16.1mg，0.102mmol)、dipea(44.1mg，0.342mmol)、2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓碘化物(26.2mg，0.102mmol)和nmp(0.5ml)的溶液搅拌30分钟。紧接着，添加2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(20mg，0.085mmol)。在45℃下搅拌溶液4小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-90％acn的梯度(酸性模式)进行纯化。随后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的20-100％水/acn的梯度(碱性模式)再纯化产物。合并含有产物的部分并且在genevactm蒸发器中干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物(5.4mg，17％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28-1.39(m,2h),1.44(s,6h),1.50-1.71(m,4h),2.19-2.28(m,2h),2.31(s,3h),2.45-2.55(m,2h),2.88(brd,j＝12.0hz,1h),4.60(s,2h),7.10(t,j＝6.2hz,1h),8.00(d,j＝7.4hz,1h),8.35(dt,j＝5.0,0.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+374.2。[0855]实施例30：n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0856][0857]向et3n(0.113ml，0.809mmol)、2-(4-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.050g，0.243mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.025g，0.162mmol)于dmf(1.62ml)中的溶液中添加hatu(0.092g，0.243mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈黄橙色半固体状的标题化合物(28mg，56％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.22-1.41(m,2h),1.47-1.76(m,11h),2.11-2.23(m,2h),2.23-2.29(m,3h),2.32-2.45(m,1h),2.48-2.59(m,1h),2.76-2.87(m,1h),4.83(s,2h),7.23-7.29(m,2h),7.32-7.36(m,1h),7.34-7.34(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.1。[0858]实施例31：n-((s)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0859][0860]向et3n(0.258ml，1.849mmol)、(s)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(0.086g，0.555mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.106g，0.462mmol)于dmf(4.62ml)中的溶液中添加hatu(0.211g，0.555mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。合并含有产物的部分，溶于4mhcl/二噁烷溶液(2.31ml，9.25mmol)中并且在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物的盐酸盐，将其溶于meoh(5ml)中。紧接着，添加甲醛水溶液(37重量％，0.231g，2.31mmol)和氰基硼氢化钠(0.145g，2.31mmol)并且搅拌混合物过夜。然后对溶液进行超声处理，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(53mg，41％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.37-1.47(m,3h),1.48-1.65(m,1h),1.68-1.85(m,2h),1.94-2.07(m,1h),2.12-2.27(m,2h),2.28(s,3h),2.47-2.63(m,2h),2.98-3.12(m,1h),4.92-5.06(m,1h),7.24-7.37(m,4h)；esi-msm/z[m+h]+281.1。[0861]实施例32：n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0862][0863]类似于实施例31，使用含hatu(0.193g，0.508mmol)、et3n(0.236ml，1.69mmol)、(s)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(0.071g，0.508mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.097g，0.423mmol)的dmf(4.23ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(39mg，35％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.37-1.47(m,3h),1.48-1.65(m,1h),1.70-1.85(m,2h),1.92-2.07(m,1h),2.13-2.27(m,2h),2.27-2.33(m,3h),2.41-2.68(m,2h),3.05(ddd,j＝9.8,6.2,4.0hz,1h),3.31(dt,j＝3.3,1.6hz,1h),4.92-5.13(m,1h),6.84-7.14(m,2h),7.19-7.40(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+265.1。[0864]实施例33：(s)-n-(2-(2,5-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0865][0866]类似于实施例31，使用含hatu(0.205g，0.539mmol)、et3n(0.250ml，1.80mmol)、2-(2,5-二氯苯基)丙-2-胺(0.110g，0.539mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.103g，0.449mmol)的dmf(4.49ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(35mg，24％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.46-1.62(m,1h),1.66-1.83(m,8h),1.90-2.07(m,1h),2.10-2.26(m,2h),2.26-2.39(m,3h),2.42-2.58(m,2h),2.95-3.13(m,1h),7.14-7.25(m,1h),7.26-7.36(m,1h),7.44-7.56(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+331.0。[0867]实施例34：(s)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0868][0869]类似于实施例31，使用含hatu(0.233g，0.612mmol)、et3n(0.285ml，2.041mmol)、2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(0.108g，0.612mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.117g，0.510mmol)的dmf(5.10ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(64mg，42％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.41-1.56(m,1h),1.62-1.82(m,8h),1.85-2.01(m,1h),2.13-2.27(m,2h),2.27-2.36(m,3h),2.38-2.60(m,2h),2.96-3.09(m,1h),7.06-7.23(m,1h),7.37-7.53(m,1h),7.77-7.93(m,1h),8.23-8.39(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+302.1。[0870]实施例35：(s)-n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0871][0872]类似于实施例31，使用含hatu(0.271g，0.712mmol)、et3n(0.413ml，2.97mmol)、2-(4-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.108g，0.612mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.147g，0.712mmol)的dmf(5.93ml)制备标题化合物，并且获得透明半固体(63mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.50-1.67(m,7h),1.71-1.84(m,2h),1.91-2.07(m,1h),2.11-2.30(m,2h),2.33(s,3h),2.41-2.61(m,2h),2.98-3.10(m,1h),7.21-7.31(m,2h),7.32-7.42(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+295.1。[0873]实施例36：n-((s)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0874][0875]向et3n(0.292ml，2.09mmol)、(s)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(0.098g，0.628mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.120g，0.523mmol)于dmf(5.23ml)中的溶液中添加hatu(0.239g，0.628mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。合并纯部分并且溶于4mhcl于二噁烷中的溶液(2.62ml，10.47mmol)中。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐，将其溶于meoh(5ml)中。紧接着，添加甲醛(0.212g，2.62mmol)和氰基硼氢化钠(1m，于thf中，2.62ml，2.62mmol)。搅拌反应混合物2小时，然后进行超声处理，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(83mg，56％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.37-1.46(m,3h),1.47-1.58(m,1h),1.65-1.79(m,2h),1.84-1.99(m,1h),2.13-2.29(m,2h),2.29-2.37(m,3h),2.47-2.58(m,2h),2.96-3.11(m,1h),4.91-5.04(m,1h),7.20-7.40(m,4h)；esi-msm/z[m+h]+281.0。[0876]实施例37：n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0877][0878]类似于实施例36，使用含hatu(0.239g，0.628mmol)，et3n(0.292ml，2.09mmol)、(s)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(0.087g，0.628mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.120g，0.523mmol)的dmf(5.23ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(92mg，66％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.38-1.44(m,3h),1.45-1.57(m,1h),1.65-1.81(m,2h),1.84-1.99(m,1h),2.11-2.29(m,2h),2.29-2.36(m,3h),2.46-2.59(m,2h),2.94-3.08(m,1h),3.27-3.33(m,1h),4.92-5.07(m,1h),6.90-7.09(m,2h),7.24-7.42(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+265.1。[0879]实施例38：(r)-n-(2-(2,5-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0880][0881]类似于实施例36，使用含hatu(0.239g，0.628mmol)，et3n(0.292ml，2.09mmol)、2-(2,5-二氯苯基)丙-2-胺(0.128g，0.628mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.120g，0.523mmol)的dmf(5.23ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(93mg，54％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.47-1.63(m,1h),1.73(m,8h),1.91-2.06(m,1h),2.12-2.29(m,2h),2.32(s,3h),2.49(s,2h),2.97-3.10(m,1h),7.12-7.24(m,1h),7.25-7.36(m,1h),7.41-7.56(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+331.0。[0882]实施例39：(r)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0883][0884]类似于实施例36，使用含hatu(0.239g，0.628mmol)、et3n(0.292ml，2.09mmol)、2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(0.111g，0.628mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.120g，0.523mmol)的dmf(5.23ml)制备标题化合物，并且获得透明固体(45mg，28％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.40-1.60(m,1h),1.75(m,7h),1.85-2.01(m,1h),2.12-2.26(m,2h),2.31(s,3h),2.40-2.60(m,2h),3.04(ddd,j＝9.7,7.2,2.9hz,1h),3.26-3.32(m,2h),7.04-7.22(m,1h),7.34-7.53(m,1h),7.76-7.88(m,1h),8.24-8.41(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+302.1。[0885]实施例40：(r)-n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0886][0887]类似于实施例36，使用含hatu(0.239g，0.628mmol)、et3n(0.365ml，2.62mmol)、2-(4-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.129g，0.628mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.120g，0.523mmol)的dmf(5.23ml)制备标题化合物，并且获得透明半固体(80mg，52％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.50-1.66(m,7h),1.70-1.85(m,2h),1.92-2.10(m,1h),2.15-2.31(m,2h),2.31-2.37(m,3h),2.43-2.63(m,2h),3.06(ddd,j＝9.8,6.2,3.9hz,1h),3.31(dt,j＝3.3,1.6hz,2h),7.22-7.30(m,2h),7.32-7.38(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+295.1。[0888]实施例41：n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0889][0890]向小瓶中添加2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(30.0mg，0.191mmol)、hatu(72.6mg，0.191mmol)、2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-胺(36.3mg，0.191mmol)、et3n(26.6μl，0.191mmol)和dmf(1ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈浅棕色固体状的标题化合物(27mg，43％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.18-1.35(m,2h),1.50-1.70(m,4h),1.80(d,j＝1.5hz,6h),2.12-2.25(m,5h),2.28-2.42(m,1h),2.52-2.62(m,4h),2.77-2.86(m,1h),7.22(t,j＝7.6hz,1h),7.35(dt,j＝7.2,0.9hz,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+330.3。[0891]实施例42：n-(2-(4-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0892][0893]类似于实施例41，使用含2-(4-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(30.0mg，0.150mmol)、2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(23.6mg，0.150mmol)、et3n(20.9μl，0.150mmol)和hatu(57.0mg，0.150mmol)的dmf制备标题化合物，得到无色油状物(23mg，45％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28-1.35(m,1h),1.37-1.61(m,2h),1.68(brd,j＝10.9hz,2h),1.73-1.90(m,1h),2.04-2.08(m,6h),2.62-2.71(m,3h),2.76-2.92(m,5h),3.10-3.17(m,1h),3.13-3.20(m,1h),3.29-3.36(m,2h),8.02(t,j＝7.8hz,1h),8.22(ddd,j＝8.4,7.2,1.0hz,1h),8.31(s,1h),8.43(d,j＝8.5hz,1h),9.06(d,j＝8.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+340.4。[0894]实施例43：(r)-n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0895]和[0896]实施例44：(s)-n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0897][0898]通过制备型sfc(daicelchiralpakad，5μm，id30mmx250mm)分离外消旋n-(2-(7-甲基苯并[d]异噁唑-3-基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺的标题对映体(728mg，2.37mmol)。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(324mg，45％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(329mg，45％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.23-1.35(m,2h),1.52-1.69(m,4h),1.80(appd,j＝1.9hz,6h),2.17-2.28(m,5h),2.35-2.45(m,1h),2.53-2.62(m,4h),2.80-2.88(m,1h),7.20-7.25(m,1h),7.36(d,j＝7.0hz,1h),7.66(d,j＝7.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+330.1。[0899]实施例45：n-(2-(2,5-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0900][0901]向et3n(0.177ml，1.27mmol)、2-(2,5-二氯苯基)丙-2-胺(0.097g，0.477mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.050g，0.318mmol)于dmf(3.18ml)中的溶液中添加hatu(0.181g，0.477mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(23mg，21％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.22-1.40(m,2h),1.48-1.77(m,10h),2.09-2.22(m,2h),2.22-2.33(m,3h),2.33-2.47(m,1h),2.48-2.63(m,1h),2.76-2.91(m,1h),3.31-3.38(m,4h),7.14-7.25(m,1h),7.25-7.36(m,1h),7.45-7.60(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+345.0。[0902]实施例46：(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0903][0904]步骤a：(r)-2-(2-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0905][0906]向20ml小瓶中添加2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(78％纯度，0.080g，0.346mmol)、(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.079g，0.346mmol)、hatu(0.132g，0.346mmol)、dipea(0.181ml，1.039mmol)和dmf(3ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后用水处理并且用etoac萃取。用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅棕色薄膜状的标题化合物(136mg，假定是定量的)。[0907]步骤b：(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0908][0909]向125ml烧瓶中添加含(r)-2-(2-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.136g，0.346mmol)的二噁烷(3ml)和含4mhcl的二噁烷(0.346ml，1.38mmol)。在室温下搅拌所得棕色溶液过夜，然后浓缩至干，得到呈浅棕色薄膜状的标题化合物的盐酸盐(113mg，假定是定量的)。[0910]步骤c：(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0911]向125ml烧瓶中添加含(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸盐(113mg，0.346mmol)和甲醛水溶液(37重量％，0.053ml，0.685mmol)的甲醇(3ml)，继而添加氰基硼氢化钠(43.1mg，0.685mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(51.1mg，35％，经三个步骤)。1hnmr(500mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝2.7hz,6h),1.67-1.77(m,1h),1.82-1.94(m,1h),1.98-2.08(m,1h),2.21(s,4h),2.70(brd,j＝5.4hz,2h),2.83-2.93(m,3h),3.03-3.14(m,1h),3.51-3.69(m,2h),4.30-4.39(m,1h),4.45-4.56(m,1h),6.79-6.89(m,1h),7.42-7.55(m,1h),7.82-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+306.4。[0912]实施例47：(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0913][0914]步骤a：(s)-2-(2-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0915][0916]向小瓶中添加2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(78％纯度，0.070g，0.303mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.069g，0.303mmol)、hatu(0.115g，0.303mmol)、dipea(0.158ml，1.039mmol)和dmf(3ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后用水处理并且用etoac萃取。用盐水洗涤有机相，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈浅棕色薄膜状的标题化合物(119mg，假定是定量的)。[0917]步骤b：(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0918][0919]向125ml烧瓶中添加含(s)-2-(2-((2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.119g，0.303mmol)的二噁烷(3ml)和含4mhcl的二噁烷(0.346ml，1.38mmol)。在室温下搅拌所得棕色溶液过夜。添加更多hcl(4m，于二噁烷中，0.346ml，1.38mmol)并且在室温下再搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至干，得到呈浅棕色薄膜状的标题化合物的盐酸盐(99mg，假定是定量的)。[0920]步骤c：(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0921]向125ml烧瓶中添加含(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸盐(99mg，0.303mmol)和甲醛水溶液(37重量％，0.053ml，0.685mmol)的甲醇(3ml)，继而添加氰基硼氢化钠(43.1mg，0.685mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(56.2mg，44％，经三个步骤)。1hnmr(500mhz,cd3od)δppm1.44-1.48(m,6h),1.67-1.79(m,1h),1.85-1.97(m,1h),1.98-2.09(m,1h),2.21(s,3h),2.24-2.33(m,1h),2.71(s,2h),2.86-2.93(m,3h),3.04-3.13(m,1h),3.53-3.70(m,2h),4.32-4.41(m,1h),4.47-4.56(m,1h),6.81-6.89(m,1h),7.47-7.54(m,1h),7.83-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+306.4。[0922]实施例48：(s)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0923][0924]步骤a：(s)-2-(2-((2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[0925][0926]在室温下向(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(50.0mg，0.218mmol)和hatu(71.5mg，0.188mmol)于dmf(0.9ml)中的溶液中添加dipea(0.115ml，0.659mmol)。搅拌反应混合物5-10分钟。紧接着，添加2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(52.9mg，0.226mmol)并且在室温下搅拌混合物过夜。将残余物溶于甲醇中并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(96mg，91％)。7.15(m,1h),7.99-8.09(m,1h),8.31-8.40(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+360.1。[0935]实施例50：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0936][0937]类似于实施例48(步骤a)，使用2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(15mg，0.077mmol)和2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(20mg，0.085mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(23mg，61％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.34(t,j＝7.3hz,3h),1.46(d,j＝1.1hz,6h),1.72-1.85(m,1h),1.93-2.16(m,2h),2.23-2.37(m,1h),2.70(d,j＝5.4hz,2h),3.04-3.22(m,2h),3.41-3.56(m,1h),3.62-3.74(m,2h),4.53-4.68(m,2h),7.06-7.16(m,1h),7.95-8.05(m,1h),8.32-8.40(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+374.20。[0938]实施例51：(s)-2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0939][0940]在室温下将(s)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40mg，0.087mmol)、碘乙烷(16.3mg，0.104mmol)和碳酸钾(60mg，0.435mmol)于dmso(0.87ml)中的混合物搅拌过夜。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)纯化反应混合物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(3.3mg，10％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.11(t,j＝7.2hz,3h),1.44(d,j＝2.0hz,6h),1.51-1.61(m,1h),1.71-1.82(m,2h),1.86-2.00(m,1h),2.15-2.26(m,3h),2.40(dd,j＝14.3,4.3hz,1h),2.68(qd,j＝7.9,4.3hz,1h),2.90(dq,j＝12.1,7.4hz,1h),3.11-3.20(m,1h),4.50-4.65(m,2h),7.06-7.14(m,1h),7.97-8.04(m,1h),8.30-8.39(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+374.1。[0941]实施例52：(s)-2-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0942][0943]类似于实施例51，使用含(s)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40mg，0.087mmol)、1-溴-2-氟乙烷(13.3mg，0.104mmol)和碳酸钾(48mg，0.348mmol)的dmso(0.87ml)制备标题化合物，并且获得无色油状物(4.5mg，13.2％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.43(s,6h),1.52-1.64(m,1h),1.71-1.86(m,2h),1.89-2.01(m,1h),2.20-2.41(m,3h),2.42-2.59(m,1h),2.76(qd,j＝7.6,4.3hz,1h),3.05-3.18(m,1h),3.20-3.27(m,1h),4.40-4.53(m,1h),4.56-4.68(m,3h),7.05-7.14(m,1h),7.96-8.04(m,1h),8.29-8.38(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+392.1。[0944]实施例53：(s)-2-(1-环丙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0945][0946]在室温下将(s)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40mg，0.084mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(18.2mg，0.104mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(74mg，0.348mmol)和dipea(0.061ml，0.348mmol，4.0当量)于dcm(0.87ml)中的混合物搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液淬灭反应混合物，然后用etoac(3x4.0ml)萃取。浓缩有机相并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(3.0mg，6.9％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.83-1.07(m,4h),1.23-1.39(m,1h),1.44(s,6h),1.71-1.85(m,1h),1.89-2.02(m,1h),2.03-2.16(m,1h),2.22-2.38(m,1h),2.64-2.86(m,3h),3.69(ddd,j＝12.0,7.9,4.6hz,1h),3.81-3.92(m,1h),4.59(s,2h),7.06-7.14(m,1h),7.96-8.02(m,1h),8.30-8.36(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+386.10。[0947]实施例54：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0948][0949]步骤a：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[0950][0951]类似于实施例48的步骤a和步骤b，从(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.131mmol)和1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙-1-胺(28mg，0.157mmol)制备标题化合物。用tfa(1ml)处理所得中间体(s)-2-(2-((1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(50mg，0.099mmol)并浓缩。将无色残余物溶解于meoh中并且经agilentstratospheresspe(pl-hco3mp)树脂过滤，得到呈白色固体状的标题化合物(33mg)。[0952]步骤b：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0953]在室温下将(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(16mg，0.055mmol)、多聚甲醛(3.3mg，0.11mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(46.9mg，0.221mmol)于dcm(553μl)中的混合物搅拌16小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈白色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(4.2mg，18％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.84-0.92(m,2h),0.97-1.04(m,2h),1.71-1.87(m,1h),1.96-2.17(m,2h),2.23(s,3h),2.27-2.40(m,1h),2.69(d,j＝5.6hz,2h),2.95(brs,3h),3.11-3.23(m,1h),3.60-3.77(m,2h),4.34-4.54(m,2h),6.85(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.44-7.54(m,1h),7.86-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+304.2。[0954]实施例55：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0955][0956]类似于实施例54，使用1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁-1-胺(30mg，0.157mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.131mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(16mg，28％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.69-1.84(m,1h),1.94-2.17(m,4h),2.23(s,3h),2.27-2.42(m,5h),2.71(dd,j＝5.3,2.7hz,2h),2.94(s,3h),3.09-3.20(m,1h),3.54-3.64(m,1h),3.66-3.76(m,1h),4.52-4.66(m,2h),6.88(dd,j＝7.0,5.1hz,1h),7.48-7.55(m,1h),7.94(ddt,j＝5.1,1.2,0.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+318.1。[0957]实施例56：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[0958][0959]类似于实施例54，使用1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环戊-1-胺(32mg，0.157mmol)和(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.131mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(14mg，24％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.65-1.85(m,5h),1.87-2.00(m,3h),2.03-2.16(m,3h),2.23(s,3h),2.24-2.34(m,1h),2.65-2.78(m,2h),2.92(s,3h),3.07-3.16(m,1h),3.52-3.62(m,1h),3.64-3.73(m,1h),4.41-4.65(m,2h),6.87(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),7.49-7.54(m,1h),7.87-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+332.1。[0960]实施例57：(r)-2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0961][0962]在室温下将(r)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40.0mg，0.087mmol)、碘乙烷(16.3mg，0.104mmol)和碳酸钾(60mg，0.435mmol)于dmf(0.87ml)中的混合物搅拌1天。将反应混合物溶于甲醇中并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)纯化反应混合物，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(13mg，31％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.25(t,j＝7.3hz,3h),1.38(s,6h),1.64-1.75(m,1h),1.85-2.04(m,2h),2.21(dtd,j＝13.4,7.9,6.0hz,1h),2.55-2.69(m,2h),2.94-3.13(m,2h),3.38(dq,j＝12.8,7.3hz,1h),3.55-3.67(m,2h),4.46-4.59(m,2h),6.98-7.07(m,1h),7.89-7.94(m,1h),7.98(brs,1h),8.25-8.30(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+374.10。[0963]实施例58：(r)-2-(1-(2-氟乙基)吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0964][0965]类似于实施例57，使用含(r)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40.0mg，0.087mmol)、1-溴-2-氟乙烷(13.3mg，0.104mmol)和碳酸钾(48mg，0.348mmol)的dmf(0.87ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(6mg，14％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.46(d,j＝0.9hz,6h),1.74-1.85(m,1h),1.93-2.18(m,2h),2.25-2.41(m,1h),2.75(d,j＝5.4hz,2h),3.20-3.30(m,1h),3.38-3.54(m,1h),3.70-3.90(m,3h),4.53-4.59(m,1h),4.62-4.68(m,1h),4.71-4.77(m,1h),4.87(t,j＝4.5hz,1h),7.07-7.16(m,1h),7.99-8.05(m,1h),8.10(brs,1h),8.33-8.39(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+392.1。[0966]实施例59：(r)-2-(1-环丙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0967][0968]在室温下将(r)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(40.0mg，0.087mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(18.2mg，0.104mmol)、三乙酰氧基氢硼化钠(74mg，0.348mmol)和dipea(0.061ml，0.348mmol)于dcm(0.87ml)中的混合物搅拌过夜。用饱和nahco3水溶液淬灭反应混合物并且用etoac(3x4.0ml)萃取。浓缩有机相，通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物(3.6mg，11％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.37-0.86(m,4h),1.44(s,6h),1.54-1.68(m,1h),1.71-1.92(m,2h),1.96-2.18(m,1h),2.29-2.53(m,1h),2.58-2.80(m,2h),2.97-3.29(m,2h),4.59(s,2h),7.03-7.16(m,1h),8.01(dt,j＝7.5,1.2hz,1h),8.36(dt,j＝5.0,1.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+386.1。[0969]实施例60：n-((s)-1-(4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0970][0971]向et3n(0.177ml，1.27mmol)、(s)-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(0.074g、0.477mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.050g，0.318mmol)于dmf(3.18ml)中的溶液中添加hatu(0.181g，0.477mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(74mg，79％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.19-1.42(m,2h),1.42-1.49(m,3h),1.49-1.75(m,4h),1.75-1.86(m,2h),2.12(tdd,j＝11.8,11.8,7.7,2.8hz,1h),2.17-2.26(m,2h),2.28(s,2h),2.33(s,2h),2.59-2.80(m,1h),2.88-3.02(m,1h),5.03-5.20(m,1h),7.15-7.38(m,4h),8.80-9.40(m,1h)。[0972]实施例61：n-((s)-1-(4-氟苯基)乙基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[0973][0974]向et3n(0.177ml，1.27mmol)、(s)-1-(4-氟苯基)乙-1-胺(0.066g，0.477mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(0.050g，0.318mmol)于dmf(3.18ml)中的溶液中添加hatu(0.181g，0.477mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后用meoh稀释，过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到标题化合物(58mg，66％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.18-1.43(m,2h),1.43-1.50(m,3h),1.50-1.74(m,4h),1.74-1.84(m,2h),2.06-2.17(m,1h),2.17-2.26(m,2h),2.26-2.30(m,2h),2.31-2.37(m,1h),2.60-2.79(m,1h),2.82-3.04(m,1h),5.13(五重峰,j＝7.2hz,1h),6.91-7.14(m,2h),7.16-7.34(m,2h),8.80-9.20(m,1h)。[0975]实施例62：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0976][0977]向小瓶中添加含2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(0.030g，0.166mmol)、2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(0.032g，0.166mmol)、hatu(0.063g，0.166mmol)和dipea(0.087ml，0.499mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈无色薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(37.2mg，52％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.31(s,3h),1.46(s,6h),1.66-1.80(m,1h),1.91-2.12(m,2h),2.22(s,4h),2.62-2.77(m,2h),2.99-3.16(m,2h),3.38-3.49(m,1h),3.60-3.70(m,2h),4.35-4.53(m,2h),6.81-6.88(m,1h),7.46-7.53(m,1h),7.86-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+320.3。[0978]实施例63：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)乙酰胺[0979][0980]向2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸(15mg，0.095mmol)和hatu(36.3mg，0.095mmol)于dmf(636μl)中的溶液中添加dipea(66.7μl，0.382mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后添加1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙-1-胺(20.4mg，0.114mmol)。在室温下搅拌溶液8小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(20mg，49％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.82-0.90(m,2h),0.95-1.03(m,2h),1.34(t,j＝7.3hz,3h),1.67-1.82(m,1h),1.93-2.14(m,2h),2.22(s,3h),2.24-2.35(m,1h),2.58-2.72(m,2h),3.01-3.22(m,2h),3.43-3.57(m,1h),3.62-3.76(m,2h),4.33-4.50(m,2h),6.84(dd,j＝7.2,5.0hz,1h),7.45-7.51(m,1h),7.82-7.92(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+318.0。[0981]实施例64：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁基)乙酰胺[0982][0983]类似于实施例63，使用1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丁-1-胺(22mg，0.114mmol)和2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸(15mg，0.095mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(25mg，59％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.32(t,j＝7.2hz,3h),1.68-1.81(m,1h),1.90-2.10(m,4h),2.21(s,3h),2.27(brdd,j＝13.3,5.6hz,1h),2.34(t,j＝7.9hz,4h),2.68(d,j＝5.6hz,2h),3.01-3.20(m,2h),3.42-3.53(m,1h),3.61-3.73(m,2h),4.49-4.64(m,2h),6.86(dd,j＝7.0,5.1hz,1h),7.50(dd,j＝7.1,0.9hz,1h),7.87-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+332.1。[0984]实施例65：2-(1-乙基吡咯烷-2-基)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环戊基)乙酰胺[0985][0986]类似于实施例63，使用1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环戊-1-胺(23.6mg，0.114mmol)和2-(1-乙基吡咯烷-2-基)乙酸(15mg，0.095mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(18mg，41％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.31(t,j＝7.3hz,3h),1.62-1.82(m,5h),1.89-2.14(m,6h),2.21(s,3h),2.23-2.30(m,1h),2.68(d,j＝5.5hz,2h),2.99-3.17(m,2h),3.38-3.54(m,2h),3.60-3.71(m,2h),4.37-4.64(m,2h),6.85(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),7.43-7.53(m,1h),7.85-7.97(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+346.1。[0987]实施例66：(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺和(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[0988][0989]实施例67：(s)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺和(r)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[0990][0991]向小瓶中添加含2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(0.050g，0.277mmol)、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸(0.141g，0.277mmol)、hatu(0.105g，0.277mmol)和dipea(0.145ml，0.832mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐。较早洗脱化合物任意指定为(s,r)-对映体与(r,s)-对映体的混合物并且获得无色薄膜(1.8mg，1.5％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28-1.35(m,3h),1.46(s,6h),1.68-1.88(m,2h),1.94-2.04(m,1h),2.22(s,3h),2.24-2.36(m,1h),2.67-2.78(m,1h),2.91(s,3h),3.06-3.17(m,1h),3.49-3.59(m,2h),4.33-4.44(m,1h),4.52-4.58(m,1h),6.86(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.40-7.55(m,1h),7.78-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+320.3。较晚洗脱化合物任意指定为(s,s)-对映体与(r,r)-对映体的混合物并且获得无色薄膜(12.9mg，11％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28(dd,j＝12.0,7.2hz,3h),1.43-1.50(m,6h),1.71-2.08(m,3h),2.22(s,4h),2.90(d,j＝9.5hz,4h),3.07-3.16(m,1h),3.40-3.66(m,2h),4.40(s,1h),4.47-4.61(m,1h),6.81-6.90(m,1h),7.47-7.55(m,1h),7.82-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+320.3。[0992]实施例68：2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[0993][0994]步骤a：2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯[0995][0996]向100ml圆底烧瓶中添加含2-(5-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯盐酸盐(0.250g，1.03mmol)和甲醛水溶液(37重量％，0.160ml，2.06mmol)的meoh(6ml)，继而添加氰基硼氢化钠(0.130g，2.06mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后浓缩至干，得到呈白色固体状的标题化合物(0.177g，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+172.2。[0997]步骤b：2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸[0998][0999]向100ml圆底烧瓶中添加2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯(0.177g，1.03mmol)和氢氧化锂(2m，2.07ml，4.13mmol)。在室温下搅拌所得棕色溶液5小时，然后过滤。将滤液浓缩至干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.488g，33％纯度)。esi-msm/z[m+h]+158.2。[1000]步骤c：2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙酰胺[1001]向小瓶中添加含2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(0.100g，0.555mmol)、2-(1,5-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸(33％，0.264g，0.183mmol)、hatu(0.211g，0.555mmol)和dipea(0.290ml，1.66mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(9.3mg，11％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.28-1.43(m,4h),1.46(d,j＝2.0hz,6h),1.64-1.88(m,2h),2.10(s,1h),2.22(s,4h),2.63-2.74(m,2h),2.79(s,3h),3.65-3.93(m,1h),4.33-4.56(m,2h),6.82-6.90(m,1h),7.46-7.53(m,1h),7.85-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+320.5。[1002]实施例69：n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[1003][1004]向小瓶中添加含2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(68.0mg，0.377mmol)、2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(59.3mg，0.377mmol)、hatu(143mg，0.377mmol)和dipea(0.197ml，1.13mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(31.2mg，19％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.46(d,j＝2.9hz,6h),1.51-1.64(m,2h),1.66-1.77(m,2h),1.82-1.92(m,2h),2.22(s,3h),2.54-2.65(m,1h),2.73-2.80(m,1h),2.85(s,3h),2.88-3.04(m,1h),3.22-3.28(m,1h),3.38-3.49(m,1h),4.39(s,1h),4.55(s,1h),6.80-6.95(m,1h),7.47-7.56(m,1h),7.86-7.95(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+320.3。[1005]实施例70：(r)-n-(2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1006][1007]步骤a：(r)-2-(2-((2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1008][1009]用dipea(1.05ml，6.00mmol)和hatu(0.856g，2.25mmol)处理2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(0.300g，1.50mmol)和(r)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.344g，1.50mmol)于dma(7.50ml)中的混合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和nh4cl水溶液淬灭反应物并且用etoac萃取两次。用饱和nacl水溶液洗涤有机物，经na2so4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的10％至70％etoac的梯度纯化残余物。蒸发部分，得到标题化合物(600mg，97％)。esi-ms[m+h]+m/z412。[1010]步骤b：(r)-n-(2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[1011][1012]向圆底烧瓶中添加含4mhcl的二噁烷(3.64ml，14.6mmol)和(r)-2-(2-((2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.600g，1.46mmol)于二噁烷(3.6ml)中的溶液。浓缩反应混合物并且用meoh洗涤所得固体，得到标题化合物的盐酸盐(0.452g)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+312.3。[1013]步骤c：(r)-n-(2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1014]向(r)-n-(2-(3-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(0.452g，1.45mmol)和甲醛水溶液(37重量％，0.108ml，1.45mmol)于meoh中的溶液中添加乙酸(0.33ml，5.8mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.923g，4.35mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空中浓缩并且用etoac萃取。合并有机层，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得残余物悬浮于meoh中并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg，6.8％，经2个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.38-1.57(m,1h),1.65-1.90(m,9h),2.12-2.24(m,2h),2.29(s,3h),2.39-2.54(m,2h),2.63(s,3h),3.00-3.07(m,1h),7.42-7.50(m,2h),7.60(t,j＝7.5hz,1h),7.78(d,j＝8.2hz,1h),8.58(d,j＝8.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.3。[1015]实施例71：n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[1016][1017]向2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸(44.1mg，0.084mmol)和hatu(35.2mg，0.093mmol)于dmf(0.84ml)中的溶液中添加dipea(44.1μl，0.252mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，然后添加1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙-1-胺(15mg，0.084mmol)。在室温下搅拌所得溶液16小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物的三氟乙酸盐(4mg，11％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.83-0.94(m,2h),0.96-1.07(m,2h),1.28(dd,j＝14.2,7.2hz,3h),1.70-1.86(m,1h),1.89-2.00(m,1h),2.02-2.15(m,1h),2.24(s,3h),2.27-2.41(m,1h),2.63-2.91(m,1h),2.95(d,j＝5.9hz,3h),3.10-3.23(m,1h),3.44-3.72(m,2h),4.33-4.55(m,2h),6.86(dd,j＝7.1,5.1hz,1h),7.46-7.54(m,1h),7.91(dd,j＝5.1,1.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+318.1。[1018]实施例72：(s)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1019][1020]类似于实施例71，使用2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(52mg，0.210mmol)和(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(36mg，42％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.46(d,j＝2.6hz,6h),1.76-1.87(m,1h),1.89-2.00(m,1h),2.03-2.20(m,1h),2.32(dtd,j＝13.4,8.2,5.5hz,1h),2.69-2.76(m,2h),2.94(s,3h),3.07-3.19(m,1h),3.60(tt,j＝8.5,5.2hz,1h),3.65-3.77(m,1h),4.42-4.68(m,2h),7.05(dd,j＝7.8,5.0hz,1h),7.66-7.75(m,1h),8.12(dd,j＝5.0,1.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+376.2。[1021]实施例73：(s)-n-(1-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1022][1023]类似于实施例71，使用1-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(40mg，0.192mmol)和(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(24mg，31％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.65-0.76(m,2h),0.93-1.02(m,2h),1.50(d,j＝2.3hz,6h),1.71-1.83(m,1h),1.92(ddd,j＝13.5,8.5,5.2hz,1h),2.03-2.15(m,2h),2.25-2.36(m,1h),2.72(dd,j＝8.7,5.2hz,2h),2.93(s,3h),3.06-3.19(m,1h),3.55-3.74(m,2h),4.37-4.63(m,2h),6.87(dd,j＝7.4,5.0hz,1h),7.25-7.32(m,1h),7.89(dd,j＝5.0,1.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+332.3。[1024]实施例74：n-(1-(2-甲氧基苯甲基)环丙基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[1025][1026]向1-(2-甲氧基苯甲基)环丙-1-胺盐酸盐(42.7mg，0.200mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(31.4mg，0.200mmol)于dma(1ml)中的混合物中添加dipea(105μl，0.600mmol)和hatu(114mg，0.300mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的20-80％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并冻干，得到呈灰白色固体状的标题化合物(11.0mg，17％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.63-0.74(m,2h),0.76-0.90(m,2h),1.13-1.41(m,2h),1.43-1.77(m,4h),1.99-2.09(m,1h),2.11-2.27(m,4h),2.35-2.48(m,2h),2.76-2.86(m,1h),2.96(d,j＝2.3hz,2h),3.81(s,3h),6.88(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.94(d,j＝7.9hz,1h),7.15-7.25(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+317.10。[1027]实施例75：(r)-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1028]和[1029]实施例76：(s)-n-(2-(2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1030][1031]向2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酸盐酸盐(0.800g，4.13mmol)、2-(2-甲氧基苯基)丙-2-胺(0.683g，4.13mmol)和dipea(2.89ml，16.5mmol)于dmf(30ml)中的混合物中添加hatu(3.14g，8.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(100ml)稀释并且用etoac(3x20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过制备型sfc(chiralpakic，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的iproh(含0.1％nh4oh)的流动相纯化所得残余物，得到标题对映体。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得黄色固体(0.202g，16.1％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得黄色固体(0.219g，17.4％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.98(d,j＝6.9hz,3h),1.61(s,3h),1.65(s,3h),1.73(brs,4h),2.30-2.42(m,1h),2.50-2.78(m,6h),6.83(t,j＝7.2hz,1h),6.95(d,j＝7.8hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.32(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),8.10(s,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.3。[1032]实施例77：n-(2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酰胺[1033][1034]向小瓶中添加含2-甲基-1-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(0.060g，0.333mmol)、2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酸盐酸盐(0.068g，0.333mmol)、hatu(0.127g，0.333mmol)和dipea(0.174ml，0.999mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(s,6h),1.60-1.92(m,8h),2.22(d,j＝7.1hz,5h),2.53-2.65(m,2h),2.97(brd,j＝10.7hz,2h),4.40(s,2h),6.77-6.89(m,1h),7.42-7.52(m,1h),7.85-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+332.5。[1035]实施例78：n-(1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酰胺[1036][1037]类似于实施例77，使用1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(0.060g，0.277mmol)、2-(四氢-1h-吡咯嗪-7a(5h)-基)乙酸盐酸盐(0.057g，0.277mmol)、hatu(0.106g，0.277mmol)和dipea(0.145ml，0.832mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色半固体(68.8mg，52％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(s,6h),1.85-2.02(m,6h),2.03-2.15(m,2h),2.68(s,2h),3.08-3.19(m,2h),3.56-3.67(m,2h),4.57(s,2h),6.73-6.96(m,1h),7.01-7.12(m,1h),7.81-7.97(m,1h),8.17-8.29(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+368.3。[1038]实施例79：n-(1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)环丙基)-2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酰胺[1039][1040]向1-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)环丙-1-胺盐酸盐(91.0mg，0.511mmol)和2-(1-甲基哌啶-2-基)乙酸(80.0mg，0.511mmol)于dma(2.55ml)中的混合物中添加dipea(268μl，1.53mmol)和hatu(291mg，0.766mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-60％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并冻干，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(58.8mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.69-0.77(m,2h),0.82-0.90(m,2h),1.13-1.39(m,2h),1.46-1.74(m,4h),1.99-2.10(m,1h),2.21(s,4h),2.37-2.49(m,2h),2.81(brd,j＝10.8hz,1h),2.92(s,2h),3.93(s,3h),6.91(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),7.57(dd,j＝7.2,1.9hz,1h),8.01(dd,j＝5.1,1.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+318.30。[1041]实施例80：(s)-n-(2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1042][1043]步骤a：(s)-2-(2-((2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1044][1045]向小瓶中添加含(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(0.150g，0.654mmol)、2-(2,3-二氯苯基)丙-2-胺(0.134g，0.654mmol)、hatu(249mg，0.654mmol)和et3n(91μl，0.654mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物5小时，然后用水(20ml)稀释并且用etoac萃取。合并有机层，经na2so4干燥并且在真空中浓缩，得到标题化合物(272mg，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+415.3。[1046]步骤b：(s)-n-(2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺[1047][1048]向容纳(s)-2-(2-((2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(272mg，0.655mmol)于二噁烷(1.64ml)中的溶液的小瓶中添加含4mhcl的二噁烷(1.64ml，6.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空中浓缩。用meoh洗涤固体，得到标题化合物的盐酸盐(230mg，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+315.2。[1049]步骤c：(s)-n-(2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1050]向(s)-n-(2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺盐酸盐(230mg，0.655mmol)和甲醛(73.0μl，0.980mmol)于meoh(4ml)中的溶液中添加乙酸(150μl，2.61mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。紧接着，添加三乙酰氧基硼氢化钠(415mg，1.96mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(4.0mg，1.4％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.79(d,j＝3.8hz,6h),1.89-2.01(m,1h),2.03-2.19(m,1h),2.27-2.38(m,1h),2.77(d,j＝5.4hz,2h),2.87(s,3h),3.09(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.50-3.68(m,2h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.45(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.54(dd,j＝8.0,1.5hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+329.2。[1051]实施例81：(s)-n-(1-(3-甲基苯甲基)环丙基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1052][1053]类似于实施例80，使用含1-(3-甲基苯甲基)环丙-1-胺(141mg，0.872mmol)、(s)-2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)乙酸(200mg，0.872mmol)、et3n(243μl，1.74mmol)和hatu(332mg，0.872mmol)的dmf制备标题化合物。在步骤c中，反应在室温下未进行完全，因此在纯化之前于45℃下加热反应混合物1小时。获得呈白色固体状的标题化合物(11mg，4.4％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.69-0.86(m,3h),1.37-1.49(m,1h),1.62-1.77(m,2h),1.90-2.10(m,2h),2.18-2.29(m,4h),2.33(s,3h),2.36-2.52(m,2h),2.82-2.93(m,2h),3.00(brt,j＝8.4hz,1h),7.00-7.07(m,3h),7.16(t,j＝7.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+287.3。[1054]实施例82：(s)-n-(2-(2,3-二氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1055][1056]类似于实施例80，使用2-(2,3-二氟苯基)丙-2-胺(112mg，0.654mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(16mg，6.2％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.72-1.85(m,7h),1.89-2.03(m,1h),2.04-2.20(m,1h),2.23-2.39(m,1h),2.68-2.85(m,2h),2.90(s,3h),3.11(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.54-3.71(m,2h),7.07-7.23(m,3h)；esi-msm/z[m+h]+297.3。[1057]实施例83：(s)-n-(2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1058][1059]类似于实施例80，使用2-(3-氯-2-氟苯基)丙-2-胺(123mg，0.654mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(48mg，17％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.71-1.86(m,7h),1.89-2.15(m,2h),2.33(dtd,j＝13.3,8.2,8.2,5.6hz,1h),2.67-2.86(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.54-3.71(m,2h),7.12(td,j＝8.0,1.1hz,1h),7.32-7.40(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+313.2。[1060]实施例84：(r)-n-(1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1061][1062]向小瓶中添加含1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(0.070g，0.324mmol)、(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(0.046g，0.324mmol)、hatu(0.123g，0.324mmol)和dipea(0.169ml，0.971mmol)的dmf(3ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈无色薄膜状的标题化合物(35.4mg，32％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.42(s,6h),1.47-1.58(m,1h),1.64-1.77(m,2h),1.83-2.00(m,1h),2.09-2.25(m,2h),2.28(s,3h),2.39-2.54(m,2h),2.95-3.07(m,1h),4.52(d,j＝0.8hz,2h),6.75-6.94(m,1h),7.02-7.10(m,1h),7.85-7.94(m,1h),8.18-8.28(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+342.2。[1063]实施例85：(s)-n-(1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1064][1065]向小瓶中添加含1-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(0.070g，0.324mmol)、(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(0.046g，0.324mmol)、hatu(0.123g，0.324mmol)和dipea(0.169ml，0.971mmol)的dmf(3ml)。在室温下搅拌所得黄色溶液过夜，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈无色薄膜状的标题化合物的三氟乙酸盐(29.5mg，20％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.44(d,j＝0.6hz,6h),1.69-1.82(m,1h),1.89-2.10(m,2h),2.21-2.34(m,1h),2.67-2.74(m,2h),2.90(s,3h),3.04-3.16(m,1h),3.52-3.61(m,1h),3.62-3.75(m,1h),4.51(s,1h),4.56-4.63(m,1h),6.75-6.97(m,1h),7.02-7.11(m,1h),7.85-7.94(m,1h),8.20-8.28(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+342.2。[1066]实施例86：(s)-n-(2-(2-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1067][1068]向小瓶中添加含(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.21mmol)、2-(2-氟-3-甲基苯基)丙-2-胺(35mg，0.21mmol)、hatu(80mg，0.21mmol)和et3n(29μl，0.21mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物数小时，然后用水稀释并且用etoac萃取。合并有机层，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)纯化残余物，得到呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(26mg，30％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.72(d,j＝2.5hz,6h),1.88-2.00(m,1h),2.02-2.18(m,1h),2.24(d,j＝2.5hz,3h),2.69-2.82(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.4,8.4hz,1h),3.54-3.70(m,2h),7.00(t,j＝7.6hz,1h),7.12(t,j＝6.9hz,1h),7.22(td,j＝7.9,1.4hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.2。[1069]实施例87：(r)-n-(2-(2-氟-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1070][1071]类似于实施例86，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(26mg，30％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.72(d,j＝2.5hz,6h),2.03-2.18(m,1h),2.24(d,j＝2.5hz,3h),2.67-2.83(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.53-3.70(m,2h),6.97-7.03(m,1h),7.11(t,j＝6.9hz,1h),7.22(td,j＝7.9,1.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.2。[1072]实施例88：(s)-n-(2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1073][1074]类似于实施例86，使用2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-胺(38.5mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(23mg，26％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.26(d,j＝7.0hz,3h),1.81(s,6h),1.91-2.17(m,4h),2.38(s,3h),2.88-3.15(m,4h),3.34-3.41(m,1h),3.57(brs,2h),7.16-7.24(m,2h),7.43(dd,j＝7.5,2.1hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.2。[1075]实施例89：(s)-n-(2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1076][1077]类似于实施例86，使用2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-胺(35mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(30mg，35％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.71-1.84(m,6h),1.94-2.20(m,2h),2.29-2.44(m,4h),2.69-2.85(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.2hz,1h),3.53-3.72(m,2h),6.93(t,j＝8.7hz,1h),7.15(td,j＝7.9,6.3hz,1h),7.21-7.26(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.2。[1078]实施例90：(r)-n-(2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1079][1080]类似于实施例86，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.21mmol)和2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-胺(35mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(31mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.71-1.84(m,6h),1.94-2.20(m,2h),2.29-2.44(m,4h),2.69-2.86(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.4,8.3hz,1h),3.53-3.71(m,2h),6.93(t,j＝9.0hz,1h),7.15(td,j＝8.1,6.1hz,1h),7.21-7.26(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.2。[1081]实施例91：(r)-n-(2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1082][1083]类似于实施例86，使用含(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(150mg，1.05mmol)、2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-胺(192mg，1.05mmol)、hatu(398mg，1.05mmol)和et3n(146μl，1.05mmol)的dmf(2ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(19mg，4.3％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.79(d,j＝2.9hz,6h),2.03-2.14(m,1h),2.28-2.39(m,4h),2.68-2.83(m,2h),2.86(s,3h),3.09(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.69(m,2h),7.15-7.23(m,2h),7.41(dd,j＝7.4,2.1hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.2。[1084]实施例92：(s)-n-(2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1085][1086]类似于实施例86，使用含(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.21mmol)、2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-胺(34.2mg，0.21mmol)、hatu(80mg，0.21mmol)和et3n(58μl，0.42mmol)的dmf(2ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(40mg，47％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.75(d,j＝7.2hz,6h),1.91-2.16(m,2h),2.25-2.40(m,6h),2.67-2.82(m,2h),2.88(s,3h),3.09(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.70(m,2h),7.01-7.08(m,2h),7.28(d,j＝6.5hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+289.4。[1087]实施例93：(s)-n-(2-(2-氯-3-氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1088][1089]类似于实施例86，使用2-(2-氯-3-氟苯基)丙-2-胺(39.3mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(33mg，37％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.78(d,j＝4.8hz,6h),1.90-2.15(m,2h),2.27-2.38(m,1h),2.72-2.90(m,5h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.70(m,2h),7.13(t,j＝8.3hz,1h),7.27-7.41(m,2h),8.73(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+313.3。[1090]实施例94：(r)-n-(2-(2-氯-3-氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1091][1092]类似于实施例86，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.21mmol)和2-(2-氯-3-氟苯基)丙-2-胺(39.3mg，0.21mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(31mg，35％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.78(d,j＝4.8hz,6h),1.91-2.15(m,2h),2.27-2.38(m,1h),2.72-2.90(m,5h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.70(m,2h),7.13(t,j＝8.4hz,1h),7.27-7.40(m,2h),8.73(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+313.3。[1093]实施例95：n-((s)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1094][1095]类似于实施例86，使用含(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(35mg，0.244mmol)、(s)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙-1-胺(41.4mg，0.244mmol)、hatu(93mg，0.244mmol)和et3n(34.1μl，0.244mmol)的dmf(2ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(15mg，15％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝7.0hz,3h),1.71-1.88(m,1h),1.91-2.05(m,1h),2.05-2.19(m,1h),2.28-2.41(m,1h),2.69-2.87(m,2h),2.94(s,3h),3.14(dt,j＝11.5,8.2hz,1h),3.59-3.76(m,2h),3.86(s,3h),4.98(q,j＝7.0hz,1h),7.03-7.12(m,3h)；esi-msm/z[m+h]+295.3。[1096]实施例96：(r)-n-(2-(2,3-二氯苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1097][1098]类似于实施例86，使用含(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(35mg，0.244mmol)、2-(2,3-二氯苯基)丙-2-胺(49.9mg，0.244mmol)、hatu(93mg，0.244mmol)和et3n(34.1μl，0.244mmol)的dmf(2ml)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(17mg，16％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.79(d,j＝3.9hz,6h),1.90-2.15(m,2h),2.33(dtd,j＝13.3,8.2,5.4hz,1h),2.71-2.89(m,5h),3.09(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.69(m,2h),7.28(t,j＝8.0hz,1h),7.45(dd,j＝8.0,1.5hz,1h),7.53(dd,j＝8.0,1.5hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+329.3。[1099]实施例97：2-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1100][1101]步骤a：3,3-二氟-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1102][1103]向小瓶中添加含2-(1-(叔丁氧羰基)-3,3-二氟吡咯烷-2-基)乙酸(150mg，0.565mmol)、2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(105mg，0.565mmol)、hatu(215mg，0.565mmol)和et3n(158μl，1.131mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物数小时，然后用etoac萃取。合并有机层，经na2so4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，得到标题化合物(245mg，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。[1104]步骤b：2-(3,3-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1105][1106]向容纳含3,3-二氟-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(245mg，0.565mmol)的二噁烷(1.41ml)的小瓶中添加含4mhcl的二噁烷(1.41ml，5.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在真空中浓缩，得到标题化合物的盐酸盐(209mg，假定是定量的)，其未经进一步纯化即使用。[1107]步骤c：2-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1108]向2-(3,3-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺(209mg，0.565mmol)和甲醛(63.0μl，0.846mmol)于meoh(3.76ml)中的溶液中添加乙酸(129μl，2.256mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(359mg，1.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈澄清油状的标题化合物(5mg，2.5％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.04(d,j＝1.5hz,6h),2.31-2.50(m,1h),2.51-2.67(m,1h),2.75-2.83(m,3h),2.88-3.03(m,2h),3.35-3.50(m,1h),3.73(ddd,j＝11.8,8.5,3.5hz,1h),3.91(tt,j＝12.3,6.0hz,1h),7.91-7.97(m,1h),8.06-8.12(m,1h),8.21-8.27(m,2h),8.42(d,j＝6.40hz,1h),8.91-8.97(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+348.4。[1109]实施例98：2-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1110][1111]类似于实施例97，使用2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(113mg，0.565mmol)制备标题化合物，并且获得淡米色固体(14mg，6.9％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.89(d,j＝3.1hz,6h),2.14-2.37(m,7h),2.45-2.59(m,1h),2.66-2.79(m,4h),3.00-3.10(m,1h),7.44-7.56(m,2h),7.81(dd,j＝5.9,0.9hz,1h),8.41(d,j＝6.0hz,1h),8.54(d,j＝8.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+362.4。[1112]实施例99：2-(3,3-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-基)乙酰胺[1113][1114]类似于实施例97，使用2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基)丙-2-胺(100mg，0.565mmol)制备标题化合物，并且获得橙色固体(8mg，4.2％，经三个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.78(d,j＝3.9hz,6h),2.19-2.44(m,7h),2.54-2.66(m,1h),2.83(td,j＝11.5,5.6hz,1h),3.03-3.16(m,1h),7.16(dd,j＝2.4,1.0hz,1h),7.46(dd,j＝5.8,1.0hz,1h),7.84(d,j＝2.3hz,1h),8.34(d,j＝5.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+338.3。[1115]实施例100：2-(3,3-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1116][1117]步骤a：3,3-二氟-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯[1118][1119]向20ml小瓶中添加含2-(1-(叔丁氧羰基)-3,3-二氟吡咯烷-2-基)乙酸(75mg，0.283mmol)、2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(52.7mg，0.283mmol)、hatu(108mg，0.283mmol)和et3n(79μl，0.565mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物数小时，然后用etoac萃取。合并有机层，经naso4干燥并且在真空中浓缩，得到标题化合物(123mg，0.284mmol)，其未经进一步纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+434.5。[1120]步骤b：2-(3,3-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1121]向装有含3,3-二氟-2-(2-((2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.284mmol)的二噁烷(709μl)的20ml小瓶中添加含4mhcl的二噁烷(709μl，2.84mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh洗涤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(3mg，3.2％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.87-1.95(m,6h),2.04-2.28(m,2h),2.36(ddd,j＝15.4,8.8,1.1hz,1h),2.54(dd,j＝15.4,4.6hz,1h),2.89-2.97(m,1h),3.01-3.18(m,1h),3.26-3.32(m,1h),7.57-7.71(m,3h),7.91(d,j＝8.2hz,1h),8.37(d,j＝5.6hz,1h),8.68(dd,j＝8.7,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+334.3。[1122]实施例101：2-(3,3-二氟吡咯烷-2-基)-n-(2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-基)乙酰胺[1123][1124]类似于实施例100，使用2-(5-甲基异喹啉-1-基)丙-2-胺(56.6mg，0.283mmol)制备标题化合物，并且获得白色薄膜(4mg，4.2％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.03-2.09(m,6h),2.41-2.62(m,2h),2.77-2.87(m,4h),2.98(dd,j＝17.1,4.3hz,1h),3.35-3.49(m,2h),3.92-4.02(m,1h),7.88(dd,j＝8.9,7.2hz,1h),8.01(d,j＝7.2hz,1h),8.46-8.51(m,2h),8.86(d,j＝8.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+348.4。[1125]实施例102：(s)-n-(2-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1126][1127]向(s)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(25mg，0.117mmol)于dmf(1.17ml)中的溶液中添加nah(60重量％，7.0mg，0.175mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。紧接着，添加2-氟-4-甲基吡啶(14.3mg，0.128mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后用1nhcl水溶液(0.15ml)淬灭并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。获得呈无色油状的标题化合物(5.8mg，16％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.43(d,j＝3.0hz,6h),1.50-1.65(m,1h),1.70-1.87(m,2h),1.91-2.01(m,1h),2.11-2.28(m,2h),2.31(s,3h),2.33(s,3h),2.38-2.45(m,1h),2.51(qd,j＝8.0,4.5hz,1h),3.02(ddd,j＝9.6,7.3,2.8hz,1h),4.27-4.42(m,2h),6.66(dt,j＝1.4,0.7hz,1h),6.77-6.87(m,1h),7.96(d,j＝5.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+306.2。[1128]实施例103：(s)-n-(2-甲基-1-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1129][1130]类似于实施例102，使用(s)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(25mg，0.117mmol)和2-氟-5-甲基吡啶(14mg，0.128mmol)制备标题化合物，并且获得无色油状物(6.7mg，19％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.32(d,j＝3.01hz,6h),1.39-1.52(m,1h),1.60-1.73(m,2h),1.80-1.93(m,1h),2.07-2.14(m,2h),2.15(s,3h),2.22(s,3h),2.27-2.35(m,1h),2.43(brdd,j＝6.3,1.9hz,1h),2.88-2.98(m,1h),4.17-4.29(m,2h),6.61(d,j＝8.3hz,1h),7.38-7.47(m,1h),7.81(dt,j＝2.5,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+306.2。[1131]实施例104：(s)-n-(2-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1132][1133]类似于实施例102，使用(s)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(25mg，0.117mmol)和2-氟-6-甲基吡啶(14mg，0.128mmol)制备标题化合物，并且获得无色油状物(10mg，28％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.32(d,j＝2.1hz,6h),1.41-1.51(m,1h),1.56-1.72(m,2h),1.81-1.95(m,1h),2.06-2.21(m,2h),2.24(s,3h),2.29-2.35(m,4h),2.47(brdd,j＝10.5,5.1hz,1h),2.90-3.00(m,1h),4.25(d,j＝1.4hz,2h),6.43-6.53(m,1h),6.70(d,j＝7.1hz,1h),7.45(dd,j＝8.2,7.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+306.2。[1134]实施例105：(s)-n-(1-((4-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1135][1136]类似于实施例102，使用(s)-n-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺(25mg，0.117mmol)和4-氯-2,5-二氟吡啶(19mg，0.128mmol)制备标题化合物，并且获得白色固体(8mg，20％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.42(d,j＝2.4hz,6h),1.52-1.65(m,1h),1.72-1.87(m,2h),1.92-2.05(m,1h),2.18-2.33(m,2h),2.36(s,3h),2.41-2.49(m,1h),2.58(brd,j＝2.4hz,1h),3.08(brt,j＝6.2hz,1h),4.35-4.47(m,2h),6.98(d,j＝4.9hz,1h),8.10(d,j＝1.1hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+345.10。[1137]实施例106：(r)-n-(2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1138][1139]向(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)和hatu(66.4mg，0.175mmol)于dmf(1.16ml)中的溶液中添加dipea(122μl，0.698mmol)。在室温下搅拌反应混合物5分钟。紧接着，添加2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(48.1mg，0.192mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈无色油状的标题化合物(18mg，28％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.44(d,j＝1.2hz,6h),1.52-1.62(m,1h),1.68-1.85(m,2h),1.91-2.03(m,1h),2.14-2.28(m,2h),2.32(s,3h),2.40-2.46(m,1h),2.47-2.56(m,1h),3.04(ddd,j＝9.7,7.2,2.9hz,1h),4.54(s,2h),7.04(dd,j＝7.9,5.0hz,1h),7.65-7.70(m,1h),8.11(dd,j＝5.0,1.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+376.20。[1140]实施例107：(r)-n-(1-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1141][1142]类似于实施例106，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)和2-甲基-1-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-胺(40mg，0.192mmol)制备标题化合物，并且获得无色油状物(24mg，41％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.42(t,j＝7.0hz,3h),1.45(d,j＝3.6hz,6h),1.51-1.63(m,1h),1.66-1.84(m,2h),1.89-2.04(m,1h),2.14-2.27(m,2h),2.31(s,3h),2.38-2.45(m,1h),2.47-2.55(m,1h),3.01(ddd,j＝9.6,7.5,2.6hz,1h),4.09(q,j＝7.0hz,2h),4.36-4.50(m,2h),6.89(dd,j＝7.8,5.0hz,1h),7.23(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.65(dd,j＝5.1,1.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+336.2。[1143]实施例108：(r)-n-(1-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1144][1145]类似于实施例106，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)和1-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(39.6mg，0.192mmol)制备标题化合物，并且获得无色油状物(21mg，36％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.63-0.74(m,2h),0.90-1.06(m,2h),1.48(d,j＝1.6hz,6h),1.52-1.61(m,1h),1.69-1.80(m,2h),1.90-2.01(m,1h),2.07-2.25(m,3h),2.31(s,3h),2.41-2.48(m,1h),2.51(dd,j＝8.0,4.5hz,1h),3.01(ddd,j＝9.7,7.1,3.1hz,1h),4.44(d,j＝0.9hz,2h),6.86(dd,j＝7.4,5.0hz,1h),7.26(dd,j＝7.3,1.8hz,1h),7.89(dd,j＝5.0,1.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+332.2。[1146]实施例109：(s)-n-(1-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1147][1148]类似于实施例106，使用(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(25mg，0.175mmol)和(1-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-胺(40.4mg，0.192mmol)制备标题化合物，并且获得无色油状物(9mg，15％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.31(t,j＝7.0hz,3h),1.34(d,j＝3.5hz,6h),1.41-1.52(m,1h),1.56-1.72(m,2h),1.77-1.90(m,1h),2.01-2.16(m,2h),2.20(s,3h),2.27-2.34(m,1h),2.37-2.45(m,1h),2.90(ddd,j＝9.6,7.5,2.6hz,1h),3.97(q,j＝7.0hz,2h),4.25-4.38(m,2h),6.77(dd,j＝7.8,5.1hz,1h),7.12(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.54(dd,j＝5.2,1.5hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+336.3。[1149]实施例110：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺和(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[1150][1151]实施例111：(r)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺和(s)-n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[1152][1153]向小瓶中添加含2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸(68mg，0.433mmol)、2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺(81mg，0.433mmol)、hatu(164mg，0.433mmol)和et3n(121μl，0.865mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物数小时，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)再纯化第一洗脱化合物，得到标题化合物的三氟乙酸盐。较早洗脱化合物任意指定为标题(r,s)-对映体与(s,r)-对映体的混合物并且获得澄清油状物(6mg，4.3％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.20(d,j＝7.3hz,3h),1.59-1.80(m,2h),1.85-2.00(m,1h),2.03(s,3h),2.07(s,3h),2.12-2.26(m,1h),2.73(s,3h),2.90-3.14(m,2h),3.37-3.54(m,2h),7.93(ddd,j＝8.6,7.1,1.2hz,1h),8.08(t,j＝7.6hz,1h),8.22(s,1h),8.22-8.25(m,1h),8.43(d,j＝6.4hz,1h),8.96(dd,j＝8.8,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.4。较晚洗脱化合物任意指定为(r,r)-对映体与(s,s)-对映体的混合物并且获得黄色油状物(16mg，11％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.97(d,j＝7.2hz,3h),1.57(dt,j＝12.5,6.8hz,1h),1.74-1.96(m,9h),2.28-2.47(m,5h),2.51-2.62(m,1h),3.14(dt,j＝9.7,4.6hz,1h),7.56-7.72(m,4h),7.90(s,1h),8.37(d,j＝5.6hz,1h),8.68(dd,j＝8.7,0.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+326.4。[1154]实施例112：(s)-n-(2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1155][1156]向小瓶中添加含(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.210mmol)、2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-胺(41.8mg，0.210mmol)、hatu(80mg，0.210mmol)和et3n(58.4μl，0.419mmol)的dmf(2ml)。在室温下搅拌反应混合物数小时，然后用水(20ml)稀释并且用etoac萃取。合并有机层，经na2so4干燥并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)纯化残余物，得到呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(39mg，42％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝4.8hz,6h),1.79-2.03(m,2h),2.04-2.18(m,1h),2.27-2.39(m,1h),2.69-2.83(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.55-3.75(m,2h),3.93(s,3h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),7.28-7.36(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+325.3。[1157]实施例113：(r)-n-(2-(3-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1158][1159]类似于实施例112，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(38mg，41％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝4.9hz,6h),1.92-2.14(m,2h),2.34(dtd,j＝13.3,8.2,5.4hz,1h),2.69-2.83(m,2h),2.89(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.2hz,1h),3.55-3.75(m,2h),3.93(s,3h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),7.28-7.37(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+325.3。[1160]实施例114：(s)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1161][1162]类似于实施例112，使用2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-胺(38.4mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(44mg，50％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.73(d,j＝5.0hz,6h),1.77-1.90(m,1h),1.92-2.17(m,2h),2.28-2.39(m,1h),2.68-2.83(m,2h),2.89(s,3h),3.11(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.55-3.76(m,2h),3.94(d,j＝2.3hz,3h),6.96-7.07(m,2h),7.15(d,j＝7.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.4。[1163]实施例115：(r)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1164][1165]类似于实施例112，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.210mmol)和2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-胺(38.4mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得浅黄色油状物(31mg，37％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.73(d,j＝5.0hz,6h),1.92-2.17(m,2h),2.34(dtd,j＝13.3,8.2,5.4hz,1h),2.69-2.82(m,2h),2.89(s,3h),3.11(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.55-3.71(m,2h),3.95(d,j＝2.4hz,3h),6.96-7.07(m,2h),7.15(dt,j＝7.6,1.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.3。[1166]实施例116：(s)-n-(2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1167][1168]类似于实施例112，使用2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-胺(37.6mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(41mg，47％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝4.8hz,6h),1.80-2.03(m,2h),2.03-2.18(m,1h),2.25-2.37(m,4h),2.68-2.82(m,2h),2.88(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.2hz,1h),3.55-3.70(m,2h),3.78(s,3h),6.95(t,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.2hz,1h),7.20(dd,j＝7.9,1.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.4。[1169]实施例117：(r)-n-(2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1170][1171]类似于实施例112，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.210mmol)和2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-胺(37.6mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(42mg，49％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝4.8hz,6h),1.79-2.03(m,2h),2.03-2.19(m,1h),2.26-2.38(m,4h),2.69-2.82(m,2h),2.88(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.55-3.70(m,2h),3.78(s,3h),6.92-6.98(m,1h),7.09(d,j＝7.2hz,1h),7.20(dd,j＝7.9,1.4hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.4。[1172]实施例118：(s)-n-(2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1173][1174]类似于实施例112，使用2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-胺(38.5mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(36mg，41％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝9.0hz,6h),1.90-2.16(m,2h),2.27-2.39(m,1h),2.52(s,3h),2.68-2.84(m,2h),2.88(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.52-3.71(m,2h),7.13(t,j＝8.0hz,1h),7.29(dd,j＝7.9,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.0,1.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.3。[1175]实施例119：(r)-n-(2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1176][1177]类似于实施例112，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(30mg，0.210mmol)和2-(3-氯-2-甲基苯基)丙-2-胺(38.5mg，0.210mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得无色油状物(41mg，46％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.74(d,j＝8.9hz,6h),1.91-2.16(m,2h),2.27-2.39(m,1h),2.52(s,3h),2.68-2.84(m,2h),2.88(s,3h),3.10(dt,j＝11.5,8.3hz,1h),3.53-3.70(m,2h),7.13(t,j＝8.0hz,1h),7.29(dd,j＝7.9,0.9hz,1h),7.40(dd,j＝8.0,1.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.3。[1178]实施例120：2-(1-甲基哌啶-2-基)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)乙酰胺[1179]chiralcelod-h，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的25％meoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离对映体(35mg)。标题对映体的立体化学构型经任意指定。[1201]实施例128：n-(2-((s)-色原烷-2-基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1202]和[1203]实施例129：n-(2-((r)-色原烷-2-基)丙-2-基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1204][1205]向(s)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(6.4mg，0.044mmol)和hatu(16.9mg，0.044mmol)于dmf(0.44ml)中的溶液中添加dipea(19.4μl，0.111mmol)。在室温下搅拌反应混合物10分钟。紧接着，添加2-(色原烷-2-基)丙-2-胺(10mg，0.044mmol)并且在室温下搅拌反应混合物3天。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)纯化产物，得到标题非对映体。较早洗脱非对映体任意指定为(s,s)-非对映体并且获得白色薄膜(3.5mg，25％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝8.2hz,6h),1.58-1.74(m,2h),1.75-1.84(m,2h),2.00-2.12(m,2h),2.25-2.36(m,2h),2.38(s,3h),2.43-2.51(m,1h),2.57-2.68(m,1h),2.76-2.93(m,2h),3.02-3.10(m,1h),4.33(dd,j＝11.5,1.8hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.80(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.99-7.09(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+317.30。较晚洗脱非对映体任意指定为(r,s)-非对映体并且获得白色薄膜(2.3mg，16％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝5.0hz,6h),1.62-1.92(m,4h),1.99-2.14(m,2h),2.20-2.30(m,1h),2.34(s,3h),2.35-2.44(m,2h),2.50-2.60(m,1h),2.77-2.94(m,2h),2.99-3.08(m,1h),4.29(dd,j＝11.4,1.8hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,1.1hz,1h),6.81(td,j＝7.4,1.1hz,1h),7.00-7.09(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+317.30。[1206]实施例130：n-(2-((r)-色原烷-2-基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1207]和[1208]实施例131：n-(2-((s)-色原烷-2-基)丙-2-基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1209][1210]类似于实施例128和实施例129，使用(r)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸(6.4mg，0.044mmol)和2-(色原烷-2-基)丙-2-胺(10mg，0.044mmol)制备标题非对映体。较早洗脱非对映体任意指定为(r,r)-非对映体并且获得白色薄膜(3.4mg，24％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝8.4hz,6h),1.56-1.73(m,2h),1.74-1.86(m,2h),2.00-2.12(m,2h),2.25-2.35(m,2h),2.37(s,3h),2.42-2.50(m,1h),2.61(brdd,j＝6.2,5.2hz,1h),2.76-2.95(m,2h),3.01-3.10(m,1h),4.32(dd,j＝11.4,1.8hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,1.1hz,1h),6.80(td,j＝7.4,1.1hz,1h),6.99-7.08(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+317.30。较晚洗脱非对映体任意指定为(s,r)-非对映体并且获得白色薄膜(3.7mg，26％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.45(d,j＝4.9hz,6h),1.61-1.75(m,2h),1.75-1.94(m,2h),2.01-2.13(m,2h),2.24-2.35(m,1h),2.37(s,3h),2.38-2.46(m,2h),2.52-2.66(m,1h),2.76-2.95(m,2h),3.02-3.10(m,1h),4.30(dd,j＝11.5,1.8hz,1h),6.75(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),6.81(td,j＝7.4,1.2hz,1h),7.01-7.08(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+317.30。[1211]实施例132：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1212][1213]向配备有搅拌棒的小瓶中添加n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)甲基丙烯酰胺(825.5mg，3.47mmol)和氮杂环丁烷(2.34ml，34.7mmol)。在60℃下搅拌反应混合物48小时。添加水直至形成沉淀物。收集固体并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(770.7mg，75％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.04(d,j＝6.8hz,3h),1.75(s,3h),1.81(s,3h),2.08(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.34-2.45(m,2h),2.60-2.69(m,1h),3.23-3.30(m,4h),7.15-7.23(m,1h),7.27(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.33(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.56(dd,j＝8.0,1.6hz,1h)；esi-ms[m+h]+295.3。[1214]实施例133：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1215]和[1216]实施例134：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1217][1218]通过制备型sfc(daicelchiralpakad，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的15％etoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的标题对映体(实施例132，770mg，2.61mmol)，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(210.2mg，27％)并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(239.4mg，31％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.02(d,j＝6.8hz,3h),1.73(s,3h),1.78(s,3h),2.06(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.31-2.43(m,2h),2.57-2.68(m,1h),3.21-3.27(m,4h),7.13-7.20(m,1h),7.21-7.28(m,1h),7.31(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.54(dd,j＝8.0,1.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+295.20。[1219]实施例135：n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1220][1221]向配备有搅拌棒的小瓶中添加n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)甲基丙烯酰胺(875.9mg，3.68mmol)和吡咯烷(4.57ml，55.3mmol)。在60℃下搅拌反应混合物48小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶于甲醇中并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用meoh冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有所需产物的部分，溶于甲醇中并且经agilentstratospheresspe(pl-hco3mp)树脂过滤以去除tfa。蒸发滤液，得到呈白色固体状的标题化合物(505.7mg，44％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.26(d,j＝7.2hz,3h),1.79(appd,j＝1.8hz,6h),1.90-2.03(m,2h),2.04-2.18(m,2h),2.88(dqd,j＝9.4,7.1,4.6hz,1h),2.93-3.03(m,1h),3.04-3.14(m,2h),3.36-3.42(m,1h),3.50-3.61(m,2h),7.17-7.24(m,1h),7.28(td,j＝7.6,1.5hz,1h),7.34(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.56(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.52(brs,1h)；esi-ms[m+h]+309.30。[1222]实施例136：(r)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1223]和[1224]实施例137：(s)-n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1225][1226]通过制备型sfc(whelko1(s,s)，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的45％异丙醇(含0.1％nh4oh)的流动相分离n-(2-(2-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺的标题对映体(实施例135，505.7mg，1.64mmol)，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(107.2mg，21％)并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(30.6mg，6.0％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.05(d,j＝7.0hz,3h),1.74(s,3h),1.75-1.82(m,7h),2.40(dd,j＝12.1,5.1hz,1h),2.47-2.64(m,5h),2.73(dd,j＝12.0,9.0hz,1h),7.13-7.20(m,1h),7.24(td,j＝7.6,1.6hz,1h),7.31(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.55(dd,j＝8.0,1.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.30。[1227]实施例138：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1228]和[1229]实施例139：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1230][1231]步骤a：n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)甲基丙烯酰胺[1232][1233]向2-(4-甲氧基苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.500g，2.48mmol)、甲基丙烯酸(0.213ml，2.48mmol)和et3n(1.04ml，7.44mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加hatu(1.414g，3.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(100ml)稀释并且用etoac(3x20ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经mgso4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈所需产物与未知中间体的混合物形式的标题化合物(1.0g)，其未经额外纯化即使用。esi-msm/z[m+h]+234.3。[1234]步骤b：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺和(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1235]向粗n-(2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基)甲基丙烯酰胺(1.0g)于甲醇(10ml)和水(10ml)中的溶液中添加氮杂环丁烷(1.44ml，21.4mmol)。在微波反应器中于100℃下加热反应混合物2小时，然后浓缩并且通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％etoac的梯度进行纯化。通过制备型sfc(chiralpakic，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的iproh(含0.1％nh4oh)的流动相分离标题对映体，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到每种对映体的三氟乙酸盐。通过sfc所得的较早洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(17mg，2.6％)并且通过sfc所得的较晚洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(33mg，5.0％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.19(d,j＝7.2hz,3h),1.61(s,3h),1.66(s,3h),2.26-2.41(m,1h),2.47-2.61(m,1h),2.54-2.61(m,1h),2.67-2.77(m,1h),3.11(dd,j＝12.8,4.5hz,1h),3.37(dd,j＝12.8,8.8hz,1h),3.73-3.78(m,3h),3.98-4.18(m,4h),6.81-6.88(m,2h),7.26-7.33(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+291.4。[1236]实施例140：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-n-(2-(邻甲苯基)丙-2-基)丙酰胺[1237]和[1238]实施例141：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-n-(2-(邻甲苯基)丙-2-基)丙酰胺[1239][1240]类似于实施例138和实施例139，使用2-(邻甲苯基)丙-2-胺盐酸盐(1.00g，5.39mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(165mg，11％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(152mg，10％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.22(d,j＝7.2hz,3h),1.67-1.79(m,6h),2.29-2.42(m,1h),2.46-2.64(m,4h),2.69-2.80(m,1h),3.14(dd,j＝12.9,4.7hz,1h),3.38(dd,j＝12.9,8.5hz,1h),4.02-4.21(m,4h),7.08-7.20(m,3h),7.41(d,j＝6.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+275.4。[1241]实施例142：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1242]和[1243]实施例143：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1244][1245]类似于实施例138和实施例139，使用2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-胺(1.30g，7.77mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(258mg，11％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(237mg，10％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.05(d,j＝6.8hz,3h),1.70(s,3h),1.74(s,3h),2.05-2.12(m,2h),2.35-2.43(m,5h),2.65(brd,j＝3.9hz,1h),3.22-3.31(m,4h),6.92(t,j＝8.6hz,1h),7.11-7.17(m,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.0。[1246]实施例144：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1247]和[1248]实施例145：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1249][1250]类似于实施例138和实施例139，使用2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-胺(2.00g，10.9mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(324mg，10％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(327mg，10％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.04(d,j＝6.8hz,3h),1.76(s,3h),1.81(s,3h),2.05-2.13(m,2h),2.35-2.42(m,5h),2.53-2.74(m,1h),3.24-3.27(m,1h),3.25-3.32(m,3h),7.13-7.21(m,2h),7.41(dd,j＝7.3,2.1hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+309.0。[1251]实施例146：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1252]和[1253]实施例147：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1254][1255]类似于实施例138和实施例139，使用2-(2-甲氧基-3-甲基苯基)丙-2-胺盐酸盐(2.00g，9.27mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得褐色固体(720mg，26％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得褐色固体(681mg，24％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.71(s,3h),1.76(s,3h),2.08(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.31(s,3h),2.34-2.45(m,2h),2.54-2.71(m,1h),3.23-3.31(m,4h),3.79(s,3h),6.93(t,j＝7.7hz,1h),7.07(dd,j＝7.5,0.9hz,1h),7.22(dd,j＝7.9,1.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.2。[1256]实施例148：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-n-(2-(对甲苯基)丙-2-基)丙酰胺[1257]和[1258]实施例149：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-n-(2-(对甲苯基)丙-2-基)丙酰胺[1259][1260]类似于实施例138和实施例139，使用2-(对甲苯基)丙-2-胺盐酸盐(2.00g，10.8mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(871mg，29％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(864mg，29％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.06(d,j＝6.8hz,3h),1.61(s,3h),1.66(s,3h),2.09(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.30(s,3h),2.35-2.45(m,2h),2.67(d,j＝3.5hz,1h),3.23-3.31(m,4h),7.11(d,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,2h)；esi-msm/z[m+h]+275.1。[1261]实施例150：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2-氟苯基)环丙基)-2-甲基丙酰胺[1262]和[1263]实施例151：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2-氟苯基)环丙基)-2-甲基丙酰胺[1264][1265]类似于实施例138和实施例139，使用1-(2-氟苯基)环丙-1-胺盐酸盐(0.809g，4.31mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(393mg，33％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(380mg，32％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.99(d,j＝7.1hz,3h),1.08-1.19(m,4h),2.08(五重峰,j＝7.0hz,3h),2.32(dd,j＝12.0,3.8hz,1h),2.48(brd,j＝10.4hz,1h),3.12-3.25(m,4h),6.97(t,j＝9.4hz,1h),7.05(t,j＝7.3hz,1h),7.15-7.21(m,1h),7.57(td,j＝7.7,1.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+277.0。[1266]实施例152：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1267]和[1268]实施例153：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1269][1270]类似于实施例138和实施例139，使用2-(3-氟苯基)丙-2-胺盐酸盐(1.00g，5.27mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(0.215g，30％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(0.243g，34％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.08(d,j＝7.2hz,3h),1.69(d,j＝0.9hz,6h),2.07-2.16(m,2h),2.24(dqd,j＝10.5,7.0,3.6hz,1h),2.47(dd,j＝12.2,3.6hz,1h),2.64-2.73(m,1h),3.23-3.40(m,4h),6.91(tdd,j＝8.3,8.3,2.6,1.0hz,1h),7.09-7.21(m,2h),7.25-7.32(m,1h),8.88(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+279.4。[1271]实施例154：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1272]和[1273]实施例155：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1274][1275]类似于实施例138和实施例139，使用2-(4-氯苯基)丙-2-胺盐酸盐(1.00g，4.85mmol)制备标题对映体，但仅对第二洗脱对映体进行hplc(酸性模式)再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(0.157g，34％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体。获得呈无色油状的(s)-对映体的三氟乙酸盐(0.140g，30％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.97(d,j＝7.2hz,3h),1.58(d,j＝1.8hz,6h),2.00(五重峰,j＝7.0hz,2h),2.09(dqd,j＝10.4,7.1,3.6hz,1h),2.35(dd,j＝12.1,3.7hz,1h),2.56(dd,j＝12.1,10.2hz,1h),3.09-3.27(m,4h),7.15-7.29(m,4h),8.82(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+295.3。[1276]实施例156：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1277]和[1278]实施例157：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1279][1280]类似于实施例138和实施例139，使用2-(2-氟苯基)丙-2-胺(0.880g，5.74mmol)制备标题对映体，但未进行最终hplc再纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(0.328g，21％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(0.259g，16％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.05(d,j＝7.3hz,3h),1.76(s,6h),2.02-2.24(m,3h),2.42(dd,j＝12.0,3.8hz,1h),2.65(dd,j＝12.0,9.9hz,1h),3.20-3.34(m,4h),6.99(ddd,j＝12.6,8.1,1.4hz,1h),7.06-7.13(m,1h),7.16-7.24(m,1h),7.40(td,j＝8.2,1.8hz,1h),9.05(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+279.4。[1281]实施例158：2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺[1282][1283]向2-((s)-吡咯烷-2-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)乙酰胺(50mg，0.17mmol)于dcm(1ml)和meoh(0.5ml)中的溶液中添加et3n(51mg，0.50mmol)和甲醛(41mg，0.50mmol)。在室温下搅拌混合物15分钟。紧接着，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.499mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后过滤并且通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的20-30％acn的梯度(酸性模式)进行纯化。合并纯部分并蒸发，得到呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(38mg，73％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.67-1.88(m,1h),1.92-2.19(m,2h),2.28-2.40(m,4h),2.78-2.99(m,5h),3.08-3.21(m,1h),3.62-3.77(m,2h),5.63-5.74(m,1h),7.19-7.27(m,2h),7.32-7.39(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+315.4。[1284]实施例159：(r)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1285][1286]向(r)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺三氟乙酸盐(30mg，0.079mmol)于dcm(793μl)中的溶液中添加et3n(33.2μl，0.238mmol)和甲醛水溶液(37重量％，17.7μl，0.238mmol)。在室温下搅拌溶液30分钟。紧接着，一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(52.0mg，0.238mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用meoh稀释并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤。通过hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分，得到呈白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(30mg，96％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.75(appd,j＝12.3hz,6h),1.84-1.96(m,1h),1.97-2.08(m,1h),2.09-2.21(m,1h),2.24-2.36(m,1h),2.64(dd,j＝15.4,5.4hz,1h),2.79(d,j＝4.3hz,3h),2.81-2.91(m,1h),3.10(dd,j＝15.6,8.0hz,1h),3.54-3.67(m,1h),3.82-3.93(m,1h),6.98(ddd,j＝12.6,8.1,1.4hz,1h),7.08-7.13(m,2h),7.19-7.25(m,1h),7.38(td,j＝8.1,1.6hz,1h),12.02-12.28(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+279.2。[1287]实施例160：(s)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1288][1289]类似于实施例159，使用(s)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)-2-(吡咯烷-2-基)乙酰胺(150mg，0.396mmol)、et3n(166μl，1.19mmol)、甲醛水溶液(37重量％，89μl，1.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(260mg，1.19mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得白色固体(105mg，68％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.75(appd,j＝13.0hz,6h),1.85-1.97(m,1h),1.97-2.08(m,1h),2.10-2.22(m,1h),2.24-2.36(m,1h),2.62(dd,j＝15.3,5.3hz,1h),2.78(d,j＝3.8hz,3h),2.80-2.90(m,1h),3.11(dd,j＝15.3,8.0hz,1h),3.60(dq,j＝14.4,7.4hz,1h),3.83-3.93(m,1h),6.98(ddd,j＝12.6,8.1,1.4hz,1h),7.10(td,j＝7.6,1.4hz,2h),7.18-7.25(m,1h),7.38(td,j＝8.2,1.6hz,1h),12.34-12.49(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+279.4。[1290]实施例161：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-基)丙酰胺[1291][1292]向2-(2-氯-3-甲基苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.080g，0.36mmol)、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸锂(0.049g，0.36mmol)和et3n(0.203ml，1.45mmol)于dmf(3ml)中的混合物中添加hatu(0.207g，0.545mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后直接通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈澄清油状的标题化合物的三氟乙酸盐(0.061g，57％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.76(s,6h),2.31-2.40(m,4h),2.51-2.60(m,3h),3.33-3.37(m,2h),3.98-4.07(m,2h),4.12-4.20(m,2h),7.14-7.21(m,2h),7.40(dd,j＝6.9,2.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+295.3。[1293]实施例162：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(间甲苯基)丙-2-基)丙酰胺[1294][1295]向2-(间甲苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.058g，0.39mmol)、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸锂(0.050g，0.39mmol)和et3n(0.216ml，1.55mmol)于dmf(3ml)中的混合物中添加hatu(0.221g，0.581mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后直接通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物的三氟乙酸盐(0.088g，63％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.63(s,6h),2.26-2.41(m,4h),2.43-2.59(m,3h),3.31-3.37(m,2h),3.93-4.04(m,2h),4.09-4.21(m,2h),7.01(d,j＝6.2hz,1h),7.12-7.22(m,3h)；esi-msm/z[m+h]+261.4。[1296]实施例163：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)丙酰胺[1297][1298]类似于实施例162，使用2-(3-氟苯基)丙-2-胺(0.059g，0.39mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得黄色油状物(0.034g，39％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.64(s,6h),2.32-2.45(m,1h),2.49-2.65(m,3h),3.35-3.41(m,2h),3.99-4.10(m,2h),4.14-4.24(m,2h),6.93(t,j＝8.3hz,1h),7.11(d,j＝10.9hz,1h),7.20(d,j＝7.6hz,1h),7.32(td,j＝8.0,6.1hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+265.4。[1299]实施例164：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氯苯基)丙-2-基)丙酰胺[1300][1301]类似于实施例162，使用2-(3-氯苯基)丙-2-胺(0.080g，0.39mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得黄色油状物(0.042g，34％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.63(s,6h),2.36(dtt,j＝11.8,9.6,4.9hz,1h),2.49-2.65(m,3h),3.34-3.40(m,2h),3.99-4.09(m,2h),4.13-4.24(m,2h),7.18-7.22(m,1h),7.26-7.34(m,2h),7.38(t,j＝1.6hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+281.3。[1302]实施例165：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)丙酰胺[1303][1304]类似于实施例162，使用2-(4-氯苯基)丙-2-胺(0.080g，0.39mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得黄色油状物(0.022g，18％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.63(s,6h),2.32-2.44(m,1h),2.49-2.63(m,3h),3.37(t,j＝6.6hz,2h),3.99-4.10(m,2h),4.13-4.24(m,2h),7.25-7.33(m,2h),7.33-7.39(m,2h)；esi-msm/z[m+h]+281.3。[1305]实施例166：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-基)丙酰胺[1306][1307]类似于实施例162，使用2-(3-氟-2-甲基苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.079g，0.39mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得黄色油状物(4.9mg，5％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.71(s,6h),2.34(d,j＝3.0hz,4h),2.48-2.60(m,3h),3.34-3.38(m,2h),4.00-4.10(m,2h),4.13-4.23(m,2h),6.93(t,j＝8.7hz,1h),7.15(td,j＝7.9,6.3hz,1h),7.20-7.26(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+279.4。[1308]实施例167：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1309][1310]步骤a：n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙烯酰胺[1311][1312]向丙烯酸(0.355ml，5.18mmol)、1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙-1-胺(1.00g，5.18mmol)和dipea(3.62ml，20.7mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加hatu(2.95g，7.77mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(10ml)稀释并且用etoac萃取。浓缩有机层并且通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-60％etoac的梯度进行纯化，得到标题化合物(1.10g，86％)。esi-ms[m+h]+248.3。[1313]步骤b：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1314]在100℃下将n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙烯酰胺(1.10g，4.45mmol)和氮杂环丁烷(0.600ml，8.90mmol)于meoh(5ml)和水(5ml)中的混合物加热过夜。然后在减压下浓缩反应混合物并且通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-40％etoac(含2％et3n)的梯度进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.789g，58％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.07(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.35(td,j＝7.1,1.8hz,2h),2.71(td,j＝7.1,2.1hz,2h),3.20-3.28(m,4h),5.69(td,j＝14.1,3.1hz,1h),5.99(d,j＝3.0hz,1h),6.27(d,j＝3.0hz,1h),6.13(d,j＝3.1hz,1h),7.09-7.20(m,2h),7.27(ddd,j＝8.8,5.6,3.0hz,1h)；esi-ms[m+h]+305.3。[1315]实施例168：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1316]和[1317]实施例169：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1318][1319]通过制备型sfc(chiralpakas，5μm，id30mmx250mm)分离3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(2,5-二氟苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺的标题对映体(实施例167)，然后通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的20-80％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(13.3mg)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(31.2mg)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.98(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.23(td,j＝7.2,2.0hz,2h),2.60(td,j＝7.2,1.8hz,2h),3.10-3.18(m,4h),5.55(td,j＝14.1,3.1hz,1h),5.85-6.18(m,1h),6.96-7.22(m,3h)；esi-ms[m+h]+305.30。[1320]实施例170：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1321][1322]类似于实施例167，使用含2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-胺盐酸盐(0.600g，2.73mmol)、甲基丙烯酸(0.235ml，2.73mmol)、dipea(1.91ml，10.9mmol)和hatu(1.56g，4.10mmol)的dmf并且在步骤b中使用于庚烷中的40-100％etoac的梯度用于纯化来制备标题化合物，并且获得白色固体(520mg，62％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm1.06(d,j＝6.6hz,3h),1.70(s,3h),1.75(s,3h),2.09(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.36-2.44(m,2h),2.62-2.70(m,1h),3.24-3.31(m,4h),3.95(d,j＝2.5hz,3h),6.94-7.04(m,2h),7.17(d,j＝7.4hz,1h)；esi-ms[m+h]+309.4。[1323]实施例171：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1324]和[1325]实施例172：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺[1326][1327]通过制备型sfc(chiralpakic，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的30％etoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-(3-氟-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-甲基丙酰胺的标题对映体(实施例170，520mg，1.69mmol)。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(137.1mg，26％)并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(132.1mg，25％)。esi-ms[m+h]+309.2。[1328]实施例173：3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺[1329][1330]类似于实施例167，使用含2-氟-1-(对甲苯基)乙-1-胺盐酸盐(1.00g，5.27mmol)、丙烯酸(0.362ml，5.27mmol)、dipea(3.68ml，21.1mmol)和hatu(2.41g，6.33mmol)的dma(20ml)并且在步骤b中使用于庚烷中的40-100％etoac的梯度用于纯化来制备标题化合物，并且获得白色固体(221mg，16％，经两个步骤)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.10(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.28-2.38(m,5h),2.73(td,j＝7.3,1.6hz,2h),3.24-3.31(m,4h),4.45-4.54(m,1h),4.57-4.66(m,1h),5.13-5.23(m,1h),7.15-7.27(m,4h)；esi-ms[m+h]+263.4。[1331]实施例174：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺[1332]和[1333]实施例175：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺[1334][1335]通过制备型sfc(whelko1(s,s)，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的40％etoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2-氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺的标题对映体(实施例173，221mg，0.836mmol)。第一洗脱化合物任意指定为(s)-对映体(88.5mg，40％)并且第二洗脱化合物任意指定为(r)-对映体(86.7mg，39％)。esi-ms[m+h]+265.0。[1336]实施例176：(s)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-((s)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[1337]和[1338]实施例177：(r)-n-(1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)-2-((r)-1-甲基吡咯烷-2-基)丙酰胺[1339][1340]向容纳含2-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙酸盐酸盐(0.100g，516μmol)和1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙胺(92.0mg，516μmol)的acn(2ml)的圆底烧瓶中添加dipea(450μl，2.58mmol)和t3p(50％，于etoac中，461μl，775μmol)。在60℃下搅拌反应混合物16小时，然后用水(15ml)稀释并且用etoac(30ml)萃取。经na2so4干燥有机层，过滤并且在真空中浓缩。通过制备型hplc(xtimatetmc18，10μm，id50mmx250mm)，使用于acn中的27-57％水(含0.04％nh4oh+10mmnh4hco3)的梯度纯化产物。合并含有产物的部分并冻干，得到白色半固体(22.0mg，12％)。通过制备型sfc(daicelchiralcelod-h，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的25％meoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离标题对映体，得到标题对映体，其立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.87(brd,j＝9.0hz,2h),0.94-1.00(m,2h),1.14(d,j＝7.3hz,3h),1.53-1.60(m,1h),1.64-1.68(m,1h),1.90-1.96(m,2h),2.21(s,3h),2.25-2.38(m,5h),2.46-2.56(m,1h),3.07(ddd,j＝9.7,6.3,3.8hz,1h),4.42(q,j＝11.3hz,2h),6.76(dd,j＝7.2,5.1hz,1h),7.37(dd,j＝7.2,0.9hz,1h),7.52(brs,1h),7.91-7.96(m,1h)；esi-msm/z[m+h]+318.3。[1341]实施例178：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((s)-2,2-二氟-1-苯基乙基)-3-甲基丁酰胺[1342][1343]向(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸锂盐(100mg，0.561mmol)和(s)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺盐酸(130mg，0.673mmol)于dma(4ml)中的悬浮液中添加et3n(235μl，1.68mmol)，继而添加hatu(256mg，0.673mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用etoac(10ml)稀释并且用水(2x5ml)洗涤，继而用盐水(5ml)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥并且浓缩成油状物，通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的30-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。合并纯部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(48.1mg，28％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm0.85(dd,j＝6.6,1.4hz,6h),1.95-2.06(m,4h),2.43(dd,j＝11.9,3.3hz,1h),2.70(dd,j＝11.9,10.0hz,1h),3.09-3.26(m,4h),5.34(tdd,j＝15.1,8.8,2.9hz,1h),5.88-6.25(m,1h),7.31-7.50(m,5h),8.63(brd,j＝7.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+311.4。[1344]实施例179：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基乙基)-3-甲基丁酰胺[1345][1346]类似于实施例178，使用含(r)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺盐酸盐(130mg，0.673mmol)、(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸锂盐(100mg，0.561mmol)、hatu(256mg，0.673mmol)和et3n(0.235ml，1.68mmol)的dma(1.87ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(83mg，48％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm0.90(dd,j＝10.7,6.7hz,6h),1.94-1.98(m,3h),2.00-2.05(m,1h),2.41(dd,j＝11.7,3.51hz,1h),2.65(dd,j＝11.7,10.3hz,1h),3.01-3.10(m,2h),3.12-3.23(m,2h),5.27-5.50(m,1h),5.92-6.28(m,1h),7.31-7.50(m,5h),8.34(brd,j＝7.5hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+311.4。[1347]实施例180：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基乙基)丁酰胺[1348][1349]类似于实施例178，使用含(r)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺盐酸盐(248mg，1.28mmol)、(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸锂盐(210mg，1.28mmol)、hatu(584mg，1.54mmol)和et3n(0.535ml，3.84mmol)的dma(6.4ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(171mg，45％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm0.90(t,j＝7.5hz,3h),1.39-1.52(m,1h),1.54-1.67(m,1h),1.99-2.07(m,2h),2.16-2.23(m,1h),2.40(dd,j＝11.8,4.1hz,1h),2.62(dd,j＝11.9,9.9hz,1h),3.10-3.17(m,2h),3.20-3.27(m,2h),5.40(dddd,j＝15.6,14.6,8.9,2.8hz,1h),5.92-6.30(m,1h),7.31-7.55(m,5h),8.65(brd,j＝6.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+297.4。[1350]实施例181：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-((r)-2,2-二氟-1-苯基乙基)-2-甲基丙酰胺[1351][1352]类似于实施例178，使用含(r)-2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺盐酸盐(284mg，1.467mmol)、(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸(任意指定，210mg，1.47mmol)、hatu(669mg，1.76mmol)和et3n(613μl，4.40mmol)的dma(7.33ml)制备标题化合物，并且获得褐色固体(186mg，45％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm1.01(d,j＝7.0hz,3h),2.05(五重峰,j＝7.0hz,2h),2.26-2.43(m,2h),2.52-2.61(m,1h),3.14-3.21(m,2h),3.23-3.31(m,2h),5.33(tdd,j＝15.1,8.8,2.8hz,1h),5.90-6.27(m,1h),7.30-7.48(m,5h),9.37(brd,j＝5.9hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+283.3。[1353]实施例182：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1354]和[1355]实施例183：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(4-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1356][1357]向2-(4-氟苯基)丙-2-胺(0.883g，5.76mmol)和2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(1.13g，5.24mmol)于dma(26.2ml)中的悬浮液中添加et3n(1.46ml，10.5mmol)，继而添加hatu(2.39g，6.29mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后用乙酸异丙酯(100ml)稀释并且用水(100ml)洗涤，继而用盐水(50ml)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥并且浓缩成油状物，通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化。合并纯部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物的混合物(0.704g)。通过制备型sfc(daicelchiralpakic，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的异丙醇(含0.1％nh4oh)作为流动相来分离标题对映体。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(0.229g，36％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(0.266g，42％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm0.89(t,j＝7.4hz,3h),1.35-1.54(m,1h),1.68(m,7h),1.92-2.13(m,3h),2.45(dd,j＝12.2,3.6hz,1h),2.68(dd,j＝12.2,9.5hz,1h),3.17-3.31(m,4h),6.98(t,j＝8.7hz,2h),7.32-7.45(m,2h),8.25(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.4。[1358]实施例184：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1359]和[1360]实施例185：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(3-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1361][1362]类似于实施例182和实施例183，使用含2-(3-氟苯基)丙-2-胺(0.965g，6.30mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(0.900g，5.72mmol)、hatu(2.61g，6.87mmol)和et3n(2.39ml，17.2mmol)的dma(6ml)制备标题对映体。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(308mg，18％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(315mg，19％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm0.86(t,j＝7.5hz,3h),1.32-1.51(m,2h),1.52-1.66(m,6h),2.03(五重峰,j＝7.0hz,3h),2.30(dd,j＝11.7,4.5hz,1h),2.57(dd,j＝11.7,9.7hz,1h),3.08-3.28(m,4h),6.80-6.99(m,1h),7.18-7.35(m,3h),7.50(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.4。[1363]实施例186：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(对甲苯基)丙-2-基)丁酰胺[1364]和[1365]实施例187：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(对甲苯基)丙-2-基)丁酰胺[1366][1367]类似于实施例182和183，使用含2-(对甲苯基)丙-2-胺盐酸盐(1.42g，7.65mmol)、2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(1.50g，6.96mmol)、hatu(3.17g，8.35mmol)和et3n(2.91ml，20.9mmol)的dma(34.8ml)制备标题对映体。第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得白色固体(347mg，17％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得白色固体(298mg，15％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm0.86(t,j＝7.4hz,3h),1.33-1.51(m,2h),1.56(s,3h),1.60(s,3h),1.97-2.07(m,3h),2.26-2.35(m,4h),2.57(dd,j＝11.7,9.2hz,1h),3.09-3.28(m,4h),7.05-7.17(m,2h),7.33(d,j＝8.3hz,2h),7.53(brs,1h)；esi-msm/z[m+h]+289.4。[1368]实施例188：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺[1369][1370]向(r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺盐酸盐(55.9mg，0.250mmol)和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(42.8mg，0.250mmol)于dma(1.25ml)中的溶液中添加dipea(131μl，0.750mmol)和hatu(114mg，0.300mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释并且用etoac萃取。用饱和nacl水溶液洗涤有机相，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-100％etoac(含2％et3n)的梯度纯化残余物。将含有产物的部分溶于甲醇中并且经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发纯部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(42.0mg，49％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.98(dd,j＝6.8,4.5hz,6h),1.75-1.87(m,1h),1.92(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.17(ddd,j＝10.3,7.8,3.5hz,1h),2.55(dd,j＝11.9,3.5hz,1h),2.71(dd,j＝11.9,10.4hz,1h),3.04(q,j＝7.0hz,2h),3.13(q,j＝7.1hz,2h),3.91(s,3h),5.78(ddd,j＝19.4,8.9,3.3hz,1h),5.92-6.24(m,1h),7.00(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.02-7.07(m,1h),7.35(ddd,j＝8.3,7.4,1.7hz,1h),7.43(dd,j＝7.6,1.6hz,1h)；esi-ms[m+h]+341.30。[1371]实施例189：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙基)丁酰胺[1372][1373]向(r)-2,2-二氟-1-(2-甲氧基苯基)乙-1-胺盐酸盐(55.9mg，0.250mmol)和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(39.3mg，0.250mmol)于dma(1.25ml)中的溶液中添加dipea(131μl，0.750mmol)和hatu(114mg，0.300mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％acn的梯度(酸性模式)，继而使用于水中的10-70％水/acn的梯度(碱性模式)纯化滤液。蒸发含有所需产物的部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(13.3mg，16％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.83(t,j＝7.5hz,3h),1.31-1.53(m,2h),1.85(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.19-2.29(m,1h),2.29-2.37(m,1h),2.54(dd,j＝11.9,9.2hz,1h),2.92-3.01(m,2h),3.01-3.11(m,2h),3.80(s,3h),5.66(ddd,j＝19.4,8.8,3.3hz,1h),5.81-6.14(m,1h),6.88(td,j＝7.5,1.0hz,1h),6.93(dd,j＝8.3,0.8hz,1h),7.24(ddd,j＝8.2,7.5,1.7hz,1h),7.30(dd,j＝7.6,1.6hz,1h)；esi-ms[m+h]+327.30。[1374]实施例190：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)丙酰胺[1375][1376]步骤a：(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[1377][1378]在0℃下向2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(1.00g，5.21mmol)于无水乙醚(30ml)中的溶液中添加(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.946g，7.81mmol)，继而添加异丙醇钛(iv)(2.29ml，7.81mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至-40℃。紧接着，添加nabh4(0.591g，15.6mmol)并且在-40℃下搅拌混合物3小时，然后升温至室温。通过缓慢添加饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭反应混合物。用dcm萃取水层并且经mgso4干燥合并的有机层，浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-50％etoac的梯度进行纯化。收集含有主要非对映体的部分并浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.653g，42％)。新形成的手性中心的立体化学构型经任意指定。esi-msm/z[m+h]+298.2。[1379]步骤b：(s)-2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺d,j＝9.3hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+321.3。[1390]实施例192：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2,2-三氟乙基)丙酰胺[1391][1392]类似于实施例190，使用2,2,2-三氟-1-(3-氯苯基)乙-1-酮(1.00g，4.79mmol)和(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.872g，7.19mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(0.048g，2.3％产率，经四个步骤，91％ee)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.26-2.41(m,1h),2.55-2.77(m,2h),2.79-2.89(m,1h),3.35-3.52(m,2h),3.75-3.97(m,2h),4.13(brs,1h),4.30(brs,1h),5.62(五重峰,j＝8.3hz,1h),7.28-7.41(m,3h),7.47(s,1h),9.03(brd,j＝9.4hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+321.2。[1393]实施例193：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基)丙酰胺[1394][1395]类似于实施例190，使用2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(1.00g，5.21mmol)和(s)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.946g，7.81mmol)制备标题化合物的三氟乙酸盐，并且获得澄清油状物(0.011g，0.05％产率，经四个步骤，85％ee)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.29-2.43(m,1h),2.57-2.79(m,2h),2.82-2.90(m,1h),3.38-3.55(m,2h),3.76-3.94(m,2h),4.14(brs,1h),4.33(brs,1h),5.61-5.71(m,1h),7.09(t,j＝8.2hz,1h),7.20-7.30(m,1h),7.20-7.25(m,1h),7.38(td,j＝8.0,5.8hz,1h),8.94(brd,j＝9.4hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.3。[1396]实施例194：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺[1397][1398]向(r)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(68.8mg，0.325mmol)和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(42.8mg，0.250mmol)于dma(1.25ml)中的溶液中添加dipea(131μl，0.750mmol)和hatu(114mg，0.300mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分，溶于甲醇中并且经agilentstratospheresspe(pl-hco3mp)树脂过滤以去除tfa。蒸发滤液，并且将残余物转移至小瓶中并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(35.8mg，44％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.96(dd,j＝8.0,6.8hz,6h),1.71-1.87(m,1h),1.93(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.14(ddd,j＝10.8,7.7,3.5hz,1h),2.51(dd,j＝11.9,3.6hz,1h),2.73(dd,j＝11.7,10.6hz,1h),3.03(q,j＝7.0hz,2h),3.14(q,j＝7.1hz,2h),5.42(ddd,j＝15.9,12.8,3.2hz,1h),5.91-6.25(m,1h),7.04-7.13(m,1h),7.28(d,j＝7.4hz,2h),7.36-7.45(m,1h)；esi-ms[m+h]+329.30。[1399]实施例195：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙基)丁酰胺[1400][1401]类似于实施例194，使用含(r)-2,2-二氟-1-(3-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(68.8mg，0.325mmol)、(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(39.3mg，0.250mmol)、dipea(131μl，0.750mmol)和hatu(114mg，0.300mmol)的dma(1.25ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(25.2mg，32％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.93(t,j＝7.4hz,3h),1.41-1.63(m,2h),1.97(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.33(tt,j＝9.3,4.8hz,1h),2.39-2.47(m,1h),2.67(dd,j＝11.8,9.4hz,1h),3.08(q,j＝6.9hz,2h),3.17(q,j＝7.1hz,2h),5.41(ddd,j＝15.8,12.9,3.2hz,1h),5.91-6.26(m,1h),7.03-7.14(m,1h),7.21-7.31(m,2h),7.41(td,j＝8.1,6.0hz,1h)；esi-ms[m+h]+315.30。[1402]实施例196：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙基)-3-甲基丁酰胺[1403][1404]类似于实施例194，使用含(r)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(48.7mg，0.230mmol)、(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-3-甲基丁酸(39.4mg，0.230mmol)、dipea(121μl，0.690mmol)和hatu(105mg，0.276mmol)的dma(1.15ml)制备标题化合物，并且获得白色固体(23.5mg，31％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.93-1.01(m,6h),1.75-1.88(m,1h),1.94(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.10-2.19(m,1h),2.53(dd,j＝11.9,3.5hz,1h),2.75(dd,j＝11.8,10.5hz,1h),3.04(q,j＝7.0hz,2h),3.14(q,j＝7.2hz,2h),5.34-5.47(m,1h),5.90-6.27(m,1h),7.09-7.20(m,2h),7.46-7.56(m,2h)；esi-ms[m+h]+329.30。[1405]实施例197：(s)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1406]和[1407]实施例198：(r)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)-3-(吡咯烷-1-基)丙酰胺[1408][1409]向3-(吡咯烷-1-基)丙酸盐酸盐(0.938g，5.22mmol)、1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙-1-胺(1.00g，5.22mmol，对映体纯度未知)和dipea(3.65ml，20.9mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加hatu(2.98g，7.83mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(10ml)稀释并且用etoac萃取。浓缩有机相并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40-100％etoac(含2％et3n)的梯度进行纯化，得到呈黄色油状的标题对映体的混合物(0.964g)。通过制备型手性sfc分离标题对映体，其中第一洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得黄色油状物(757mg，46％)，并且第二洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得黄色油状物(83mg，5％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.81-1.93(m,4h),2.36-2.53(m,2h),2.57-2.67(m,4h),2.72-2.86(m,2h),5.35(dddd,j＝17.0,13.0,8.7,2.0hz,1h),6.08(d,j＝2.0hz,1h),5.76-6.06(m,1h),5.80(d,j＝2.0hz,1h),5.94(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),7.20(d,j＝6.6hz,1h),7.24-7.36(m,3h),10.38(brd,j＝8.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+317.3。[1410]实施例199：(r)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1411][1412]实施例200：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-(2-(2-氟苯基)丙-2-基)丁酰胺[1413][1414]类似于实施例197和实施例198，使用含2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸三盐酸盐(1.218g，4.57mmol)、2-(2-氟苯基)丙-2-胺(0.700g，4.57mmol)、dipea(4.79ml，27.4mmol)和hatu(2.61g，6.85mmol)的dmf(20ml)制备标题对映体。通过sfc所得的第一洗脱化合物任意指定为(r)-对映体并且获得浅粉色固体(126mg，9.4％)，并且通过sfc所得的第二洗脱化合物任意指定为(s)-对映体并且获得浅粉色固体(169mg，13％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.89(t,j＝7.5hz,3h),1.41-1.51(m,2h),1.74(d,j＝5.9hz,6h),2.08(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.22(ddd,j＝8.3,5.6,2.8hz,1h),2.42(dd,j＝12.4,5.1hz,1h),2.64(dd,j＝11.9,8.4hz,1h),3.23-3.31(m,4h),7.01(ddd,j＝12.7,8.2,1.3hz,1h),7.09-7.14(m,1h),7.21-7.27(m,1h),7.49(td,j＝8.2,1.7hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+293.4。[1415]实施例201：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2-二氟-1-苯基乙基)丙酰胺[1416][1417]步骤a：n-(2,2-二氟-1-苯基乙基)丙烯酰胺[1418][1419]向丙烯酸(0.294ml，4.29mmol)、2,2-二氟-1-苯基乙-1-胺盐酸盐(0.830g，4.29mmol)和dipea(2.99ml，17.2mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加hatu(2.44g，6.43mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(10ml)稀释并且用etoac萃取。浓缩有机相并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-50％etoac的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.82g，91％)。[1420]步骤b：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2-二氟-1-苯基乙基)丙酰胺[1421]在100℃下加热n-(2,2-二氟-1-苯基乙基)丙烯酰胺(0.82g，3.88mmol)和氮杂环丁烷(0.523ml，7.76mmol)于甲醇(5ml)和水(5ml)中的混合物。浓缩反应混合物并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40-100％etoac(含2％et3n)的梯度进行纯化，得到呈无色油状的3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2-二氟-1-苯基乙基)丙酰胺的外消旋混合物(0.341g)。经由制备型手性sfc分离对映体。第一洗脱化合物不纯并且未收集。通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40-100％etoac(含2％et3n)的梯度再纯化任意指定为(r)-对映体的第二洗脱化合物，并且获得澄清油状物(40mg，3.8％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.07(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.26-2.41(m,2h),2.64-2.76(m,2h),3.19-3.22(m,1h),3.25-3.32(m,2h),5.32(ddd,j＝15.1,14.1,3.1hz,1h),5.92(d,j＝3.1hz,1h),5.90-6.23(m,1h),6.06(d,j＝3.1hz,1h),6.20(d,j＝3.1hz,1h),7.31-7.42(m,5h)；esi-msm/z[m+h]+269.3。[1422]实施例202：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1423][1424]步骤a：(r)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)丙烯酰胺[1425][1426]向丙烯酸(0.060ml，0.877mmol)、(r)-1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙-1-胺盐酸盐(0.200g，0.877mmol)和dipea(0.613ml，3.51mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加hatu(0.500g，1.315mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水(10ml)稀释并且用etoac萃取。浓缩有机相并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-60％etoac的梯度进行纯化，得到标题化合物(0.130g，60％)。esi-msm/z[m+h]+246.2。[1427]步骤b：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)丙酰胺[1428]在100℃下将(r)-n-(1-(3-氯苯基)-2,2-二氟乙基)丙烯酰胺(0.130g，0.529mmol)和氮杂环丁烷(0.071ml，1.058mmol)于甲醇(1ml)和水(1ml)中的混合物加热过夜。浓缩反应混合物并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40-100％etoac(含2％et3n)的梯度进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(88mg，55％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm2.09(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.34(td,j＝7.2,1.8hz,2h),2.69-2.77(m,2h),3.23-3.29(m,4h),5.33(td,j＝14.6,3.0hz,1h),5.92-6.25(m,1h),5.94(d,j＝3.0hz,1h),6.08(d,j＝3.0hz,1h),6.22(d,j＝3.1hz,1h),7.32-7.39(m,3h),7.45(s,1h)；esi-msm/z[m+h]+303.3。[1429]实施例203：n-(2-(异喹啉-1-基)丙-2-基)-2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酰胺[1430][1431]向容纳含2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙酸盐酸盐(150mg，0.835mmol)和dipea(436μl，2.505mmol)的dmf(835μl)和etoac(3340μl)的小瓶中添加hatu(349mg，0.918mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟。紧接着，添加2-(异喹啉-1-基)丙-2-胺双盐酸盐(216mg，0.835mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加额外hatu(150mg)。将反应混合物加热至45℃持续2小时，然后在饱和nahco3水溶液与etoac之间分配。用etoac(2x)萃取水层。合并有机层，用盐水/nahco3(1:1)洗涤，经mgso4干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(nh硅胶，60μm，30公克)，使用于etoac中的0.5-10％meoh的梯度纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(112mg，43％)。1hnmr(400mhz,cd3cn)δppm1.47-1.60(m,1h),1.63-1.89(m,10h),2.09-2.29(m,4h),2.30-2.40(m,4h),3.07(ddd,j＝9.4,7.2,2.3hz,1h),7.51-7.61(m,2h),7.66(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.83-7.95(m,1h),8.37(d,j＝5.6hz,1h),8.64-8.72(m,1h),8.73-8.87(m,1h)。[1432]实施例204：(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-n-((r)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙基)丁酰胺[1433][1434]向(r)-2,2-二氟-1-(4-氟苯基)乙-1-胺盐酸盐(63mg，0.30mmol)和(s)-2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)丁酸(47mg，0.30mmol)于dma(1.5ml)中的溶液中添加dipea(157μl，0.900mmol)和hatu(137mg，0.360mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后经亲水性ptfe0.45μm过滤器过滤，同时用甲醇冲洗。通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-50％acn的梯度(酸性模式)纯化滤液。蒸发含有产物的部分并且通过半制备型sfc(amylose-1，5μm，id21mmx150mm)，使用于co2中的1-50％甲醇(含0.1％nh4oh)的梯度进一步纯化。蒸发纯部分并冻干，得到呈白色固体状的标题化合物(7.2mg，7.6％)。1hnmr(400mhz,cd3od)δppm0.93(t,j＝7.4hz,3h),1.42-1.63(m,2h),1.97(五重峰,j＝7.2hz,2h),2.33(tt,j＝9.3,4.8hz,1h),2.45(dd,j,＝11.9,4.5hz,1h),2.64-2.74(m,1h),3.03-3.23(m,4h),5.30-5.46(m,1h),5.86-6.27(m,1h),7.05-7.21(m,2h),7.43-7.54(m,2h)；esi-ms[m+h]+315.30。[1435]实施例205：(r)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-((r)-2-氟-1-苯基乙基)-2-甲基丙酰胺[1436][1437]实施例206：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-((r)-2-氟-1-苯基乙基)-2-甲基丙酰胺[1438][1439]向3-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基丙酸(0.341g，2.38mmol)、(r)-2-氟-1-苯基乙-1-胺盐酸盐(0.418g，2.38mmol)和dipea(1.66ml，9.52mmol)于dmf中的混合物中添加hatu(1.36g，3.57mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释并且用etoac萃取。浓缩有机相并且通过自动快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的40-100％etoac(含2％et3n)的梯度进行纯化，得到呈灰白色固体状的标题非对映体的混合物(210mg)。通过制备型sfc(cellulose-2，5μm，id30mmx250mm)，使用于co2中的35％etoh(含0.1％nh4oh)的流动相分离非对映体。第一洗脱化合物任意指定为(r,r)-非对映体(64.6mg，10％)并且第二洗脱化合物任意指定为(s,r)-非对映体(50.7mg，8.1％)。esi-ms[m+h]+265.0。[1440]实施例207：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺[1441][1442]步骤a：(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺[1443][1444]在0℃下向2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙-1-酮(1.00g，5.31mmol)于无水乙醚(30ml)中的溶液中添加(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.966g，7.97mmol)，继而添加异丙醇钛(iv)(2.34ml，7.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后冷却至-40℃。紧接着，添加nabh4(0.603g，15.9mmol)。在-40℃下搅拌反应混合物3小时，然后升温至室温并且通过缓慢添加饱和nh4cl水溶液(100ml)淬灭。分离水层和有机层。用dcm萃取水层，并且合并有机层，经mgso4干燥，浓缩并且通过快速硅胶柱色谱法，使用于庚烷中的0-50％etoac的梯度进行纯化。收集含有主要非对映体的部分并浓缩，得到呈澄清油状的标题化合物(0.406g，26％)。新形成的手性中心的立体化学构型经任意指定。esi-msm/z[m+h]+294.2。[1445]步骤b：(s)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙-1-胺[1446][1447]向(r)-2-甲基-n-((s)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(0.406g，1.384mmol)于甲醇(5ml)中的经搅拌溶液中逐滴添加含4mhcl的二噁烷(1.04ml，4.15mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在减压下浓缩。将所得残余物溶于乙醚(10ml)中并且通过过滤收集所得沉淀物，得到呈白色固体状的标题化合物的盐酸盐(0.27g，86％)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。esi-msm/z[m+h]+173.1。[1448]步骤c：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙基)丙酰胺[1449]向(s)-2,2,2-三氟-1-(对甲苯基)乙-1-胺盐酸盐(0.15g，0.665mmol)、3-(氮杂环丁烷-1-基)丙酸盐酸盐(0.110g，0.665mmol)和et3n(0.371ml，2.66mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加hatu(0.379g，0.997mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后直接通过制备型hplc(phenomenexc18，5μm，id30mmx150mm)，使用于水中的10-100％水/acn的梯度(碱性模式)进行纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.025g，13％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.13-2.20(m,2h),2.22-2.35(m,2h),2.38(s,3h),2.62-2.78(m,2h),3.25-3.35(m,4h),5.59-5.70(m,1h),7.20-7.26(m,2h),7.29-7.34(m,2h),10.34(brd,j＝9.2hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+301.3。[1450]实施例208：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基)丙酰胺[1451][1452]类似于实施例207，使用2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(1.00g，5.21mmol)制备标题化合物，并且获得白色固体(0.03g)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.18(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.24-2.38(m,2h),2.65-2.78(m,2h),3.31(六重峰,j＝7.0hz,4h),5.64-5.74(m,1h),7.06-7.16(m,2h),7.21(d,j＝7.6hz,1h),7.39(td,j＝8.0,5.8hz,1h),10.53(brd,j＝8.8hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.3。[1453]实施例209：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)乙基)丙酰胺[1454][1455]类似于实施例207，使用2,2,2-三氟-1-(2-氟苯基)乙-1-酮(1.00g，5.21mmol)制备标题化合物，并且获得白色固体(0.02g)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.17(五重峰,j＝7.1hz,2h),2.30(ddd,j＝14.3,7.6,4.0hz,2h),2.63-2.76(m,2h),3.30(六重峰,j＝6.8hz,4h),5.94-6.05(m,1h),7.11-7.23(m,2h),7.35-7.43(m,2h),10.55(brd,j＝9.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+305.3。[1456]实施例210：(s)-3-(氮杂环丁烷-1-基)-n-(2,2,2-三氟-1-(邻甲苯基)乙基)丙酰胺[1457][1458]类似于实施例207，使用2,2,2-三氟-1-(邻甲苯基)乙-1-酮(1.00g，5.31mmol)制备标题化合物，并且获得澄清油状物(0.03g)。标题化合物的立体化学构型经任意指定。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.12-2.20(m,2h),2.20-2.36(m,2h),2.49(s,3h),2.60-2.76(m,2h),3.22-3.37(m,4h),5.95-6.05(m,1h),7.16-7.43(m,4h),10.39(brd,j＝9.0hz,1h)；esi-msm/z[m+h]+301.3。[1459]表1列出了实施例中所示的一些化合物的生物测定数据(sstr4活性、sstr4结合和sstr1结合)，其中较大pec50和pic50值表示较高活性或效力。表1中所示的化合物是根据基于细胞的测定来测试，所述测定测量了过表达sstr4的细胞中佛司可林刺激的camp的抑制(报告为pec50)。表1中所示的许多化合物还根据基于膜的测定来测试，所述测定测量了化合物与sstr4和sstr1的竞争结合(报告为pic50)。这些测定在上文标题为生物活性的章节中描述。[1460]表1：生物测定数据[1461][1462][1463][1464][1465][1466][1467][1468][1469][1470]除非上下文另有明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所使用的单数冠词，诸如“一个”、“一种”和“所述”可以指代单一对象或复数对象。因此，举例来说，提及含有“一种化合物”的组合物可以包括单一化合物或者两种或更多种化合物。上文的描述意欲为说明性的而非限制性的。在阅读上文的描述后，许多实施方案对于熟习此项技术者将是显而易见的。因此，本发明的范围应参考随附权利要求书来确定，并且包括此类权利要求书所赋予的等同物的全部范围。本公开中引用的所有文章和参考文献(包括专利、专利申请和出版物)的公开内容以全文引用的方式并入本文中并且用于达成所有目的。当前第1页12当前第1页12