苯并吡喃酮化合物的制造方法及用于其的新型的中间体与流程

1.本发明涉及一种由下述化学式1表示的2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮的制造方法及用于其的新型的中间体。
2.[化学式1]
[0003][0004]


背景技术：

[0005]
tnf为一种细胞因子，正常的tnf对炎症反应起着重要的作用，但过量产生的tnf会刺激巨噬细胞，诱发细胞过度的炎症反应，导致类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、银屑病、强直性脊柱炎等各种tnf相关疾病。作为用于治疗tnf相关疾病的tnf抑制剂，有依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗等。这些是生物医药，具有价格高、需反复注射、会产生耐性、难以保管的缺点。
[0006]
在韩国登记专利第10-1934651号中，作为直接结合于tnf而抑制tnf活性的新型的化合物，公开有具有下述化学式1的结构的化合物即2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮(以下，称为“化学式1的化合物”)，其具有优异的tnf的细胞毒性抑制效果及tnf的细胞结合抑制效果，抑制由tnf引起的细胞信号传导来对脓毒症、类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、脓毒症-诱导急性肾损伤等显示出治疗效果，显示出可与市售中的阿达木单抗及依那西普匹敌的效果。
[0007]
[化学式1]
[0008][0009]
在韩国登记专利第10-1934651号中公开有如下所示的制造方法，当r3、r4及r6为氢、r5为cl时，根据该制造方法，能够经过共3个阶段制造出所述化学式1的化合物。
[0010][0011]
但是，为了合成上述公开的制造方法的起始物质，需要几个阶段的追加工序，具体而言，能够由4-氯-2-羟基苯甲酸经过如下所示的4个阶段的追加工序来合成。
[0012][0013]
即，为了将4-氯-2-羟基苯甲酸作为起始物质制造出所述化学式1的化合物，需要经过共7个阶段的工序。
[0014]
在所述制造方法中，为了合成所述化学式1的化合物，首先，对4-氯-2-羟基苯甲酸导入正膦(phosphorane)基，接着，导入2,5-二氟苯甲酰氧基之后，通过wittig反应合成4-苯并吡喃酮化合物，根据该制造方法，将导入正膦基的反应和wittig反应分为独立的步骤，因此反应步骤增加，为了首先导入正膦基，需要进一步伴有羟基的上保护反应及脱保护反应，因此反应步骤增加。并且，所述制造方法的收率小于15％，非常低，因此存在不适合于大量合成的问题点。
[0015]
因此，为了在商业上生产所述化学式1的化合物，需要更高效且经济的制造方法。
[0016]
为此，本发明人等开发出能够以高收率大量合成，更高效且经济的新型的制造方法来完成了本发明。
[0017]
现有技术文献
[0018]
专利文献
[0019]
专利文献1：韩国登记专利第10-1934651号


技术实现要素：

[0020]
发明要解决的技术课题
[0021]
本发明提供一种能够高效且经济地合成下述化学式1的化合物且能够以高收率大量制造的下述化学式1的化合物的新型的制造方法。
[0022]
[化学式1]
[0023][0024]
并且，本发明提供一种作为用于化学式1的化合物的制造方法的新型的中间体的下述化学式2及3的化合物。
[0025]
[化学式2]
[0026][0027]
[化学式3]
[0028][0029]
并且，本发明提供一种化学式2及3的化合物的制造方法。
[0030]
用于解决技术课题的手段
[0031]
本发明提供一种新型的下述化学式2及3的化合物。
[0032]
[化学式2]
[0033][0034]
[化学式3]
[0035][0036]
本发明提供一种所述化学式2的化合物的制造方法。
[0037]
在一实施方式中，能够使4-氯-2-羟基苯甲酸与2,5-二氟苯甲酰氯进行反应而制造所述化学式2的化合物。所述反应可以在-20至0
°
下，在选自由四氢呋喃(thf)、醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二氯甲烷(dcm)、乙腈(acn)、乙醚及二恶英组成的组中的一种以上的反应溶剂中，在选自由吡啶、三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(dipea)、二甲氨基吡啶(dmap)、氢氧化钾、碳酸钾、乙酸钠、二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及碳酸铯组成的组中的一种以上的碱的存在下进行，但并不限于此。
[0038]
本发明提供一种所述化学式3的化合物的制造方法。
[0039]
在一实施方式中，能够使所述化学式2的化合物与草酰氯进行反应而制造所述化学式3的化合物。所述反应可以在常温下，在选自由二氯甲烷(dcm)及二甲基甲酰胺(dmf)组成的组中的一种以上的反应溶剂中进行，但并不限于此。
[0040]
本发明提供一种下述化学式1的化合物的制造方法。
[0041]
[化学式1]
[0042][0043]
所述化学式1的化合物能够通过包括以下步骤的制造方法制造：使所述化学式3的化合物与下述化学式4的化合物进行反应而获得下述化学式5的化合物的步骤；及对下述化学式5的化合物进行酸处理而获得所述化学式1的化合物的步骤。
[0044]
[化学式4]
[0045][0046]
[化学式5]
[0047]
[0048]
并且，将使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应之后获得的反应混合物调节为ph7以下，能够减少杂质的生成。获得所述化学式5的化合物的步骤可以在选自由甲苯、四氢呋喃(thf)及二氯甲烷(dcm)组成的组中的一种以上的反应溶剂中，在选自由n,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、三乙胺(tea)及二异丙基乙胺(dipea)组成的组中的一种以上的碱的存在下进行，但并不限于此。获得所述化学式1的化合物的步骤可以在选自由乙酸乙酯(ea)、甲醇、异丙醇(i-proh)及甲基叔丁基醚(mtbe)组成的组中的一种以上的反应溶剂中进行，所述酸可以为盐酸或三氟乙酸，但并不限于此。
[0049]
在另一实施方式中，所述化学式1的化合物能够通过包括以下步骤的制造方法制造：使所述化学式2的化合物与草酰氯进行反应而获得所述化学式3的化合物的步骤；使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应而获得所述化学式5的化合物的步骤；及对所述化学式5的化合物进行酸处理而获得所述化学式1的化合物的步骤。
[0050]
获得所述化学式3的化合物的步骤可以在选自由二氯甲烷(dcm)及二甲基甲酰胺(dmf)组成的组中的一种以上的反应溶剂中进行，但并不限于此。
[0051]
在此，通过使所述化学式2的化合物与草酰氯的反应之后制造出的所述化学式3的化合物与甲醇进行反应来确认是否制造出下述化学式6的化合物，由此能够确认所述化学式3的化合物的制造与否及收率。能够通过以下步骤来进行：通过确认下述化学式6的化合物的获得与否来确认难以分离的所述化学式3的化合物的获得与否之后，使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应而获得所述化学式5的化合物。
[0052]
[化学式6]
[0053][0054]
在又一实施方式中，所述化学式1的化合物能够通过包括以下步骤的制造方法制造：使4-氯-2-羟基苯甲酸与2,5-二氟苯甲酰氯进行反应而获得所述化学式2的化合物的步骤；使所述化学式2的化合物与草酰氯进行反应而获得所述化学式3的化合物的步骤；使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应而获得所述化学式5的化合物的步骤；及对所述化学式5的化合物进行酸处理而获得所述化学式1的化合物的步骤。
[0055]
获得所述化学式2的化合物的步骤可以在-20至0℃下，在选自由四氢呋喃(thf)、醚、甲基叔丁基醚(mtbe)、二氯甲烷(dcm)、乙腈(acn)、乙醚及二恶英组成的组中的一种以上的反应溶剂中，在选自由吡啶、三乙胺(tea)、二异丙基乙胺(dipea)、二甲氨基吡啶(dmap)、氢氧化钾、碳酸钾、乙酸钠、二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾及碳酸铯组成的组中的一种以上的碱的存在下进行，但并不限于此。
[0056]
在一实施方式中，所述化学式1的化合物能够利用下述反应式1制造。
[0057]
[反应式1]
[0058][0059]
本发明提供一种所述化学式1的化合物的iv型结晶的制造方法。
[0060]
在一实施方式中，能够将所述化学式1的化合物添加到甲基异丁基酮(mibk)中而制造化学式1的化合物的iv型结晶。将所述化学式1的化合物添加到所述甲基异丁基酮(mibk)中的温度可以为15至25℃。
[0061]
在一实施方式中，能够通过基于本发明的所述化学式1的化合物的制造方法制造所述化学式1的化合物之后，将所述化学式1的化合物添加到甲基异丁基酮(mibk)中，来制造化学式1的化合物的iv型结晶。
[0062]
在一实施方式中，能够包括以下步骤来制造化学式1的化合物的iv型结晶：使4-氯-2-羟基苯甲酸与2,5-二氟苯甲酰氯进行反应而获得所述化学式2的化合物的步骤；使所述化学式2的化合物与草酰氯进行反应而获得所述化学式3的化合物的步骤；使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应而获得所述化学式5的化合物的步骤；对所述化学式5的化合物进行酸处理而获得所述化学式1的化合物的步骤；及将所述化学式1的化合物添加到甲基异丁基酮(mibk)中而获得iv型结晶的化学式1的化合物的步骤。
[0063]
所述化学式1的化合物的iv型结晶可以在选自由11.3、14.7、14.9、16.9、17.2、22.5及25.7组成的组中的4个以上的衍射角2θ
±
0.2
°
处显示出包含特征峰的x-射线粉末衍射(xrpd)光谱。所述iv型结晶可以在10℃/min的升温条件的差示扫描量热仪(dsc)分析时在约160℃至约170℃的范围内具有吸热峰，或者，热重(tga)曲线在160℃以下时无重量损失。
[0064]
本发明提供一种通过基于本发明的所述化学式1的化合物的制造方法制造的所述化学式1的化合物。
[0065]
本发明提供一种tnf过表达疾病的治疗或预防用组合物，其包含通过基于本发明的所述化学式1的化合物的制造方法制造的所述化学式1的化合物，该tnf过表达疾病选自由类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、炎症性肠疾病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、斑块状银屑病、幼年斑块状银屑病、银屑病性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、肠白塞病、强直性脊柱炎、中轴型脊柱炎、幼年附着点炎相关关节炎、骨关节炎、风湿性多肌痛、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、气喘、干燥综合征、肺炎、慢性阻塞性肺病、肉样瘤病、环状肉芽肿、韦格纳肉芽肿、动脉硬化症、脉管炎、心力衰竭、心肌梗塞、肾损伤、肾炎、移植物抗宿主病、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、疼痛、葡萄膜炎、白塞病、化脓性汗腺炎、毛发红糠疹、糖尿病性类脂质渐进性坏死、坏疽性脓皮病、斯维特综合征、角层下脓疱性皮肤病、硬皮
病、皮肌炎、脓毒症及脓毒性休克组成的组。
[0066]
发明效果
[0067]
在本发明的制造方法中，为了合成所述化学式1的化合物，先进行对4-氯-2-羟基苯甲酸导入2,5-二氟苯甲酰氧基的步骤之后，在使由化学式4表示的2-(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(tert-butyl 2-(triphenylphosphoranylidene)acetate)进行反应的步骤中，使正膦中间体化合物的合成及通过wittig反应的4-苯并吡喃酮化合物的合成成为一个步骤，从而与以往的制造方法相比，减少了制造步骤。
[0068]
并且，在本发明中，通过分离出作为反应中间体化合物的所述化学式3的化合物，使得能够确认中间体化合物的收率及反应的进行与否，由此提高了所述化学式1的化合物的收率。
[0069]
并且，在本发明中，通过调节使所述化学式3的化合物与所述化学式4的化合物进行反应之后获得的反应混合物的ph来减少杂质的生成，从而进一步提高了收率。
[0070]
因此，在本发明中，省略以往的制造方法中不必要的工序，降低反应速度，经济且高效率地合成所述化学式1的化合物，并且，通过中间体的分离及ph调节，使得能够以更高的收率获得所述化学式1的化合物。
[0071]
由此，能够通过本发明的所述化学式1的化合物的制造方法在商业上大量生产所述化学式1的化合物。
[0072]
具体实施方式
[0073]
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但下述实施例仅用于说明的目的，并不旨在限定本技术发明的范围。
[0074][0075]
[实施例1]4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸的制造
[0076]
[反应式2]
[0077][0078]
将四氢呋喃(thf)(15l)、4-氯-2-羟基苯甲酸(3.9kg)、吡啶(1.79kg)在15～30℃下放入反应器中，一边搅拌一边冷却至-20～0℃。在另外的装置中制造四氢呋喃(thf)(45l)、2,5-二氟苯甲酰氯(3.99kg)溶液之后，缓慢地滴加到所述混合物中。完成反应之后，在-10～0℃下，向反应物中添加了乙酸乙酯(ea)。添加蒸馏水结束反应之后，将反应温度上升至常温。加入乙酸乙酯(ea)(20l)之后，用水(20l)清洗后，去除了水层。用1m的hcl(9l)清洗了有机层。用水(9l)清洗有机层，直至ph成为4～5。将有机层减压浓缩之后，溶解于二甲基甲酰胺(dmf)(18l)中，加入水(72l)之后，在常温下搅拌了6小时。过滤生成的固体之后，
用水(9l)清洗两次，将固体在40～50℃下真空干燥17小时，获得了4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸6.4kg(纯度：99％，收率：89.5％)。
[0079]
在上述反应中，代替吡啶而使用二异丙基乙胺(dipea)、氢氧化钾(koh)、碳酸钾(k2co3)或乙酸钠(ch3coona)时，获得了73.1％、52.4％、39.0％或55.4％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸。
[0080]
代替四氢呋喃(thf)而在醚、甲基叔丁基醚(mtbe)或二氯甲烷(dcm)中进行上述反应时，获得了77.1％、54.6％或47.4％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸。
[0081]
当使用二异丙基乙胺(dipea)在乙腈(acn)中进行上述反应时，获得了61.1％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸，当使用三乙胺(tea)在二氯甲烷(dcm)中进行上述反应时，获得了37.5％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸，当使用三乙胺(tea)在甲基叔丁基醚(mtbe)中进行上述反应时，获得了58.3％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸，当同时使用三乙胺(tea)及二甲氨基吡啶(dmap)在二氯甲烷(dcm)中进行上述反应时，获得了41.8％纯度的4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸。
[0082][0083]
[实施例2]5-氯-2-(氯羰基)苯基2,5-二氟苯甲酸酯(5-chloro-2-(chlorocarbonyl)phenyl 2,5-difluorobenzoate)的制造
[0084]
[反应式3]
[0085][0086]
将二氯甲烷(dcm)(35l)及4-氯-2-((2,5-二氟苯甲酰基)氧基)苯甲酸(6.2kg)加入反应器中之后，将二甲基甲酰胺(dmf)(10ml)加入反应器中。在常温下一边搅拌一边缓慢地滴加草酰氯(5.0kg)之后，进一步搅拌了3小时。将所述混合物减压浓缩，加入正庚烷(35l)，在40℃以下搅拌了2小时。浓缩进行至正庚烷成为约50～60l之后，冷却至反应液的温度成为常温，进而，又搅拌了1～2小时。过滤生成的固体，用正庚烷(9l)清洗之后，在30～40℃下真空干燥30小时，获得了5-氯-2-(氯羰基)苯基2,5-二氟苯甲酸酯5.84kg(纯度：100％，收率：88.2％)。
[0087][0088]
[实施例3]7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯的制造
[0089]
[反应式4]
[0090][0091]
步骤1：
[0092]
将甲苯(36l)、2-(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(7.78kg)及n,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(7.01kg)在常温下加入反应器中。将反应液一边搅拌一边冷却至-5～5℃之后，将5-氯-2-(氯羰基)苯基2,5-二氟苯甲酸酯(5.7kg)缓慢地添加到反应器中之后，搅拌了22小时。使用5％碳酸氢钠水溶液结束反应之后，添加二氯甲烷(dcm)，并将反应液的温度上升至25～35℃。用水(10l)清洗所述反应混合物，直至水相的ph成为7以下。
[0093]
步骤2：
[0094]
对有机层在95～105℃下进行回流搅拌。然后，将所述反应混合物冷却至50～60℃，进行浓缩之后，将甲苯残留物在异丙醇(ipa)(15l)中浆液(sulyrry)化，直至残留物成为1.0％以下。将所述混合物的温度调整为17～23℃之后，为了结晶化而在17～23℃下搅拌了所述混合物，直至母液中的7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯的重量成为2.0wt％以下。过滤悬浮液，用异丙醇(3l)清洗固体之后，将固体在30～40℃下真空干燥了17小时，直至异丙醇(ipa)及甲苯的总含量成为1.0wt％以下。然后，进行冷却，使温度成为20～30℃，获得了7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯4.46kg(纯度：99.8％，收率：65.4％)。
[0095]
在上述反应中，代替n,o-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺而使用三乙胺(tea)或二异丙基乙胺(dipea)时，获得了76.0％或70.0％纯度的7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯。
[0096]
代替甲苯而在四氢呋喃(thf)或二氯甲烷(dcm)中进行上述反应时，获得了56.1％或21.7％纯度的7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯。
[0097][0098]
[实施例4]2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮的制造
[0099]
[反应式5]
[0100][0101]
将乙酸乙酯(ea)(12.6l)及7-氯-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代-4h-色烯-3-羧酸叔丁酯(4.2kg)加入反应器中之后，在45～55℃下使其完全溶解之后，冷却至15～25℃。向反应液中缓慢地滴加4m的hcl/乙酸乙酯(ea)(21.0l)溶液之后，搅拌了42小时。分别用正庚烷(22.5l)及水(22.5l)清洗了生成的固体。在40～50℃下真空干燥了27小时。
[0102]
将甲基异丁基酮(mibk)8.2kg加入反应器中，并添加了2-(2,5-二氟苯基)-3-羧
基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮。将所述混合物在15～25℃下搅拌了23小时，直至2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮的晶型成为iv型。过滤固体，用甲基叔丁基醚(mtbe)清洗之后，在30～40℃下真空干燥26小时，获得了2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮2.75kg(纯度：99.9％，收率：75.4％)。
[0103]
代替乙酸乙酯(ea)而在甲醇、异丙醇(i-proh)或甲基叔丁基醚(mtbe)中进行上述反应时，获得了52.2％、28.3％或85.8％纯度的2-(2,5-二氟苯基)-3-羧基-7-氯-(4h)-4-苯并吡喃酮。