用于制备2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-[2’-甲基-5’-(五氟乙基)-4’-(三氟甲基)-2’h-1,3’-联吡唑-4-基]苯甲酰胺的方法与流程

用于制备2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-[2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑-4-基]苯甲酰胺的方法
[0001]
本发明涉及一种用于制备2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-[2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑-4-基]苯甲酰胺，即式(i)化合物的方法以及一种用于纯化所述式i化合物的方法。本发明还涉及所述式i化合物的新晶型。
[0002][0003]
式(i)化合物具有inn替戈拉纳(tigolaner)。化合物公开于wo2014/122083中；其中还描述了通过合适的结构单元的pd催化偶联制备式i化合物。关于纯化方法，针对两种可比较的化合物描述了通过硅胶柱色谱法的纯化。
[0004]
wo 2015/078846、wo 2015/078847、wo 2015/181139和wo 2016/026789公开了根据以下反应方程式的式i化合物的制备。
[0005][0006]
这些专利的实施例中描述的合成的缺点是纯化后仅理论的大约49％的低总收率。所描述的纯化方法是通过硅胶柱色谱法的纯化。
[0007]
另一个缺点是，根据专利wo 2015/078846、wo 2015/078847、wo 2015/181139和wo 2016/026789中的实施例，根据以下反应方程式制备的式ii的结构单元
[0008][0009]
以仅理论的大约24％的收率获得。式iv的高度氟化原材料的高购买价格意味着这对于工业生产是非常不利的。
[0010]
因此，目的是找到具有改进的式i化合物的收率的简化方法，其可有利地可靠地并且还以工业规模执行并且提供高纯度的活性物质。
[0011]
现在已经开发了通过使式(vi)化合物反应来制备式(i)化合物的方法
[0012][0013]
其中
[0014]
a为选自以下项的含硼取代基：
[0015]
下式的硼酸基团
[0016][0017]
下式的三氟硼酸盐
[0018]-bf3m，
[0019]
其中m为碱金属盐，优选为钠或钾，
[0020]
以及下式的硼酸酯
[0021][0022]
其中r1和r2独立地为c
1-c6烷基或c
3-c6环烷基，或者r1和r2一起形成任选地被一个或多个c
1-c4烷基基团取代的c
1-c6亚烷基基团，
[0023]
与式(vii)化合物
[0024][0025]
其中x为选自以下项的反应性基团：溴、碘和基团
–
o-so
2-y，其中y为c
1-c8全氟烷基，
[0026]
在存在碱和催化剂的情况下反应。
[0027]
在另一方面，本发明涉及：一种用于纯化式i化合物的方法，其中所述化合物从芳族烃中结晶。
[0028]
反应性基团a优选为硼酸或硼酸酯，更优选为硼酸酯。
[0029]
r1和r2优选地一起形成c
1-c6亚烷基基团，更优选c
1-c4亚烷基基团。由r1和r2形成的亚烷基基团可优选地被一个或两个c
1-c2烷基基团取代。更具体地，r1和r2一起形成式-c(ch3)
2-c(ch3)
2-或
–
ch
2-c(h)(ch3)-ch
2-的基团。
[0030]
根据本发明，反应性基团-x为溴、碘或
–
o-so
2-y，其中基团-y为c
1-c8全氟烷基，优选直链c
1-c4全氟烷基，更优选三氟甲基、五氟乙基或九氟丁基。根据本发明，x为溴或碘。
[0031]
术语“c
1-c6烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基基团或它们的异构体。该基团更具体地具有1、2、3或4个碳原子(“c
1-c4烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，更具体地具有1、2或3个碳原子(“c
1-c3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。
[0032]
术语“c
3-c6环烷基”是指具有3、4、5或6个碳原子的饱和一价单环或双环烃环。c
3-c6环烷基基团是例如单环烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基基团)或双环烃环。环烷基环可任选地具有一个或多个双键，例如在环烯基基团，诸如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基基团中，这些含双键的环烷基基团通过任何所需的饱和或不饱和的碳原子与分子的其余部分附接。
[0033]
术语“亚烷基”优选是指具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烃链，所述链与分子的其余部分或其部分具有两个键，并且其本身可被c
1-c4烷基单取代或多取代，诸如以下基团：
–
ch
2-(“亚甲基”)；例如-c(ch3)
2-)、-ch
2-ch
2-(“亚乙基”、“二亚甲基”)，例如
–
c(ch3)
2-c(ch3)
2-)、-ch
2-ch
2-ch
2-(“亚丙基”、“三亚甲基”)，例如
–
ch
2-c(h)(ch3)-ch
2-、
–
ch
2-c(ch3)
2-ch
2-)、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-(“亚丁基”、“四亚甲基”)、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-(“亚戊基”、“五
亚甲基”)或
–
ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-(“亚己基”、“六亚甲基”)。优选的是具有1、2、3、4或5个碳原子，更具体地1或2个碳原子的亚烷基链。
[0034]
基于式vii的结构单元，式vi化合物以0.7当量至1.3当量，优选0.9摩尔当量至1.1摩尔当量，更优选0.95摩尔当量至1.05摩尔当量的量使用。
[0035]
式vi化合物可通过使式via的高度氟化的吡唑
[0036][0037]
与式vib的硼取代的吡唑反应来制备，其中取代基a如本文针对式vi化合物所定义。在wo 2014/012975、wo 2015/078846、wo 2015/078847、wo 2015/181139和wo 2016/026789中公开了式via化合物的制备。式vib类型的化合物可在化学贸易中获得。
[0038]
式vii化合物可通过本身已知的方法制备，例如通过使式viia的酰氯
[0039][0040]
与式viib的胺反应。在式viia中，取代基x如本文针对式vii化合物所定义。式viib的胺也可以盐的形式使用，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐或硫酸盐，在这种情况下可添加另外的碱以中和形成盐的酸。可通过本身已知的方法，通过母体羧酸的反应，通过与例如亚硫酰氯或草酰氯的反应来制备酰氯。母体羧酸是可商购获得的。式viib的胺可以其盐的形式商购获得。
[0041]
用于制备式(i)化合物的根据本发明的反应在工业上常用的溶剂，诸如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、开链醚或环醚(优选具有4至8个碳原子)，例如二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二烷或thf中或在c
1-c6烷基衍生的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、异丙醇、2-丁醇、叔丁醇、异戊醇等中，优选在c
1-c4烷基衍生的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或2-丁醇中进行。在上述溶剂中，优选的是可与水混溶的那些。也可使用上述溶剂的混合物。特别优选的是具有1至4个碳原子的脂族醇，特别是乙醇、丙醇或异丙醇。
[0042]
水也可用作另外的溶剂。基于所使用的溶剂或溶剂混合物，水的比例通常不超过80重量％，优选不超过50重量％，更优选不超过30重量％；通常的范围为1重量％至80重量％，优选5重量％至50重量％，更优选10重量％至30重量％。
[0043]
根据本发明的反应在存在碱的情况下进行。合适的碱为碱金属或碱土金属碳酸盐
和碳酸氢盐，诸如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或碱金属磷酸盐或二磷酸氢盐，诸如磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、二磷酸氢钠、磷酸二氢钾，或碱金属氟化物，诸如氟化钠、氟化钾或氟化铯。优选的是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、二磷酸氢钠、磷酸二氢钾、氟化钠或氟化钾。也可使用所述碱的混合物。作为碱，特别优选的是碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐，特别是碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
[0044]
根据本发明，所述碱的使用量基于式vi的起始材料为1当量至10当量，优选2当量至5当量，以及更优选2.5当量至3.5当量。
[0045]
根据本发明的反应在存在催化剂的情况下进行。所使用的催化剂通常为钯化合物。除了含钯组分之外，还可任选地使用含磷组分。
[0046]
可用于根据本发明的反应的含钯组分通常是本领域技术人员已知的，并且在一般化学文献中有大量描述。以下仅列出所选择的示例是可能的。
[0047]
可使用的含钯组分是钯的盐或络合物，诸如pd(oac)2、pdcl2、pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、pd(dba)2(双(二亚苄基丙酮)钯(0))、pdcl2(pph3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(ii))、pdcl(pph3)3(三(三苯基膦)氯化钯(i))、pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯(0))、pdcl2(dppf)(1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii))、pdcl2(dppf)二氯甲烷络合物和pdcl2(amphos)2(双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(ii))等。
[0048]
可用于根据本发明的反应的含磷组分通常是本领域技术人员已知的，并且在一般化学文献中有大量描述。以下仅列出所选择的示例是可能的。
[0049]
可使用的含磷组分是三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、dppp(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、dppb(1,3-双(二苯基膦基)丁烷)、dppf(1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁)、x-phos(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯)、s-phos(2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯)、dave-phos(2-二环己基膦基-2
′‑
(n,n-二甲基氨基)联苯)、amphos(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)等。
[0050]
当含钯组分本身不含有任何含磷配体时，根据本发明使用含钯组分和含磷组分的混合物。例如，在与上述含磷组分的混合物中使用含钯组分pd(oac)2、pdcl2、pd2(dba)3、pd(dba)2等。可在没有额外的含磷组分的情况下使用已经含有含磷组分的含钯组分。然而，也可使用在与含磷组分的混合物中已经含有含磷配体的含钯组分。
[0051]
也可使用不同钯盐和不同钯络合物和不同的含磷配体的混合物。
[0052]
根据本发明，优选的是使用pd(oac)2、pdcl2、pd2(dba)3、pd(dba)2与三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦、dppp(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)、dppb(1,3-双(二苯基膦基)丁烷)、dppf(1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁)、x-phos(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯)、s-phos(2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯)、dave-phos(2-二环己基膦基-2
′‑
(n,n-二甲基氨基)联苯)、amphos(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)，优选三苯基膦、dppf(1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁)、x-phos(2-二环己基膦基-2
′
,4
′
,6
′‑
三异丙基联苯)、s-phos(2-二环己基膦基-2
′
,6
′‑
二甲氧基联苯)，更优选三苯基膦、dppf(1,1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁)作为含磷组分。
[0053]
根据本发明，同样优选的是使用pdcl2(pph3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(ii))、pdcl(pph3)3(三(三苯基膦)氯化钯(i))、pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯(0))、pdcl2(dppf)(1,1
′‑
双
(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(ii))、pdcl2(dppf)二氯甲烷络合物，同样更优选pdcl2(pph3)2(双(三苯基膦)二氯化钯(ii))或pd(pph3)4。
[0054]
当使用pd(pph3)4时，根据本发明，同样优选的是另外添加含磷组分三苯基膦。基于式vi的起始材料，所使用的含钯组分的量可根据本发明为0.01mol％至10mol％，优选0.1mol％至2.5mol％，更优选0.50mol％至1mol％。
[0055]
基于式vi的起始材料，所使用的含磷组分的所施加的催化剂量可根据本发明为0.025mol％至25mol％，优选0.5mol％至10mol％，更优选2mol％至5mol％。
[0056]
反应可从室温到所使用的溶剂混合物的沸点进行。反应温度通常在20℃至150℃，优选50℃至100℃的范围内。
[0057]
反应后，可以工业上常用的方式处理反应混合物。例如，可滤出未溶解的无机盐，或者在溶剂微溶于水的情况下，通过用水洗涤，任选地向洗涤水中添加盐来除去未溶解的无机盐。
[0058]
式i的产物可通过添加水或合适的溶剂从反应混合物中沉淀。沉淀后，可将产物滤出并且进一步湿处理或干燥。
[0059]
原则上同样可能通过蒸发掉溶剂来分离式i的产物。
[0060]
以上述常用方式获得的式i的产物可进一步纯化。
[0061]
在本发明的一个方面，式i的产物可在另外的步骤中通过从芳族烃中结晶来纯化，并且可具体地通过沉淀或从芳族烃中重结晶来纯化。
[0062]
所使用的芳族烃可以是苯衍生物，诸如甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、异丙苯或均三甲苯，优选甲苯、乙苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯，更优选甲苯。也可使用上述溶剂的混合物。
[0063]
在纯化步骤中，基于待纯化的式i的粗产物，芳族烃或烃混合物以100重量％至2000重量％，优选200重量％至1000重量％的量使用。
[0064]
在通过重结晶纯化期间添加活性炭同样是可能的。基于待纯化的式i的粗产物，活性炭的量通常至多10重量％，优选至多5重量％。在纯化期间添加活性炭是优选的。
[0065]
在纯产物结晶之前，通过过滤从混合物中除去添加的活性炭。在一个实施方案中，热过滤含活性炭的混合物，其中产物在冷却期间结晶出来。在另一个实施方案中，可添加其中粗产物具有较高溶解度的另外的溶剂，以防止纯产物过早地结晶出来并与活性炭一起滤出，从而导致收率损失。此类溶剂的示例包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或2-丁酮。过滤后，通过蒸馏除去该另外的溶剂，并且从主要仅包含芳族烃作为溶剂的蒸馏残余物中进行结晶。优选的是使用丙酮和2-丁酮，更优选丙酮作为另外的溶剂。
[0066]
基于所使用的芳族烃的量，另外的溶剂的量为10重量％至200重量％，优选20重量％至100重量％，更优选30重量％至70重量％。
[0067]
为了实现完全沉淀，在分离纯化的式i固体之前，冷却至0℃-35℃的温度范围内，优选冷却至例如20℃-30℃的标准温度。
[0068]
产物可以标准方式分离，例如借助于常用的分离设备诸如吸滤器或离心机。为了除去母液，在分离期间，可用药学上可接受的溶剂洗涤产物，该溶剂优选为与先前相同的溶剂。然后可干燥由此获得的产物。
[0069]
根据本发明的方法提供了优于现有技术的不同优点。特别惊讶的是，与现有技术
相比，式vi和式vii的结构单元的新型创造性转化率提供了收率的显著增加。
[0070]
式i化合物可根据新型方法纯化，优选用芳族烃纯化。该步骤可遵循本文所述的用于制备式i化合物的方法。该纯化步骤允许甚至在不使用色谱纯化的情况下实现非常高的纯度。令人惊讶的是，仅通过沉淀、重结晶或两者的组合进行纯化即可获得高纯度的产物。这允许实现适合例如用于兽药的活性物质纯度，因为可实现有机次级组分和钯的低残留含量。
[0071]
以下次级组分在此可通过以下示例具体提及：
[0072]
酰胺n1：
[0073][0074]
脱氯化合物n2：
[0075][0076]
双吡唑硼酸酯n3(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)：
[0077][0078]
双吡唑硼酸n4：
[0079][0080]
氯碘苯甲酰胺n5(式vii化合物，其中x＝i)：
[0081][0082]
这些次级组分在最终产物中的含量在每种情况下应优选小于2重量％，更优选小于1重量％，特别优选小于0.7重量％，特别是小于0.5重量％。在次级组分n3、n4和n5的情况下，最终产物中的含量应非常特别优选小于0.2重量％。
[0083]
最终产物中的低钯含量是另外期望的。这应小于100ppm(w/w)，优选小于50ppm(w/w)，更优选小于20ppm(w/w)。
[0084]
最终产物中所有杂质的总和应小于5重量％，优选小于3重量％，更优选小于2.0重量％。
[0085]
该方法在其执行方面在技术上是可靠的并且允许在商业规模上生产。
[0086]
发现了式(i)化合物的新型晶型，特别是变型i、变型ii和乙醇-水包合配合物。式(i)化合物也可以无定形形式存在。
[0087]
术语变型、多晶型物和多晶型形式在本技术的上下文中具有相同的含义。除了多晶型物之外，术语“晶型”还涵盖假多晶型形式，诸如结晶溶剂化物。多晶型物、假多晶型形式和无定形形式为式(i)化合物的不同固体形式：
[0088]
式(i)化合物的变型i在室温处是热力学稳定的形式。它是稳定、不吸湿、易于制备、易于处理的晶型。
[0089]
因此，变型i适用于药物领域(包括兽医学)，特别是用于生产药物，优选用于生产动物的药物。变型i的使用防止不期望的转化为式(i)化合物的其他形式。这有助于包含式(i)化合物的制剂和药物的质量和安全性。
[0090]
在一个实施方案中，根据本发明的药物包含变型i中的式(i)化合物以及任选地另外的药学上可用的赋形剂。
[0091]
在一个优选的实施方案中，药物基本上包含变型i并且不含显著比例的式(i)化合物的其他形式以及任选地另外的药学上可用的赋形剂。
[0092]
在包含变型i的药物中，优选存在至少85重量％，特别优选至少90重量％，非常特别优选至少95重量％的用于药物中的呈变型i形式的式(i)化合物，所述百分比基于所涉及的药物中的式(i)化合物的总量。
[0093]
式(i)化合物的变型i尤其通过其x射线粉末衍射图和ir光谱来表征，并且可与化合物的其他形式区分(参见表1和表2以及图1和图2-图8)。
[0094]
式(i)化合物的变型i可通过从各种溶剂，以及具体地，特别是二异丙醚、甲苯、四氢呋喃、1,4-二烷、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、异丙醇、乙醇或甲醇中结晶来制备。
[0095]
变型ii可通过从丙酮缩甘油(异亚丙基甘油)中结晶来制备。
[0096]
乙醇-水包合配合物可通过从乙醇和水的1:1混合物中结晶来获得。
[0097]
结晶的常用程序是将式(i)化合物溶解在热溶剂中，然后冷却至室温。如果这不导致沉淀，则可将溶液冷却至较低温度或浓缩。
[0098]
式(i)化合物的变型i具有有用的药理学特性，并且可特别用于治疗动物。式(i)化合物的变型i特别适用于防治动物中的寄生生物，特别是体外寄生物。
[0099]
在动物健康领域，即兽医学领域，本文所述的晶型，特别是式(i)化合物的变型i用于防治动物中的寄生生物侵染，特别是体外寄生物侵染。体外寄生物通常且优选为节肢动物，特别是昆虫，诸如蝇(吸血蝇和具有舔吸式口器的蝇，诸如牧场蝇(pasture flies)、厩蝇、马蝇，或其他令人烦恼或刺激的蝇，诸如秋家蝇、家蝇)、寄生蝇幼虫(例如马蝇、牛皮蝇、丽蝇幼虫)、吸虱、咬虱、鸟虱、跳蚤等；或蛛形纲动物(蜱螨目)，诸如壁虱，例如硬蜱或软蜱，或螨虫，诸如兽疥螨、秋螨、鸡螨等。
[0100]
寄生生物，特别是体外寄生物，包括例如以下昆虫和蜱螨目。
[0101]
来自虱目(anoplura)，例如血虱属(haematopinus spp.)、毛虱属(linognathus spp.)、虱属(pediculus spp.)、阴虱属(pthirus spp.)和管虱属(solenopotes spp.)，以下是值得特别提及的：棘颚虱(linognathus setosus)、长鼻牛虱(linognathus vituli)、绵羊颚虱(linognathus ovillus)、牛长颚虱(linognathus oviformis)、足长颚虱(linognathus pedalis)、柱长颚虱(linognathus stenopsis)、血虱(haematopinus asini macrocephalus)、牛血虱(haematopinus eurysternus)、猪血虱(haematopinus suis)、人头虱(pediculus humanus capitis)、体虱(pediculus humanus corporis)、葡萄根瘤蚜(phylloxera vastatrix)、阴虱(pthirus pubis)、水牛盲虱(solenopotes capillatus)；
[0102]
来自食毛目(mallophaga)和钝角亚目(amblycera)和丝角亚目(ischnocera)，例如，毛羽虱属(trimenopon spp.)、禽虱属(menopon spp.)、巨羽虱属(trinoton spp.)、牛羽虱属(bovicola spp.)、韦耐虱属(werneckiella spp.)、莱皮虱属(lepikentron spp.)、畜虱属(damalinia spp.)、嚼虱属(trichodectes spp.)和猫羽虱属(felicola spp.)，以下是值得特别提及的：牛毛虱(bovicola bovis)、绵羊虱(bovicola ovis)、牛嚼虱(bovicola limbata)、牛毛虱(damalinia bovis)、犬啮毛虱(trichodectes canis)、猫鸟虱(felicola subrostratus)、山羊虱(bovicola caprae)、羊利肯唑虱(lepikentron ovis)、马毛虱(werneckiella equi)；
[0103]
来自双翅目(diptera)和长角亚目(nematocera)和短角亚目(brachycera)，例如伊蚊属(aedes spp.)、疱蚊属(anopheles spp.)、库蚊属(culex spp.)、蚋属(simulium spp.)、真蚋属(eusimulium spp.)、白蛉属(phlebotomus spp.)、罗蛉属(lutzomyia spp.)、库蠓属(culicoides spp.)、斑虻属(chrysops spp.)、短蚋属(odagmia spp.)、wilhelmina属、瘤虻属(hybomitra spp.)、黄虻属(atylotus spp.)、虻属(tabanus spp.)、麻虻属(haematopota spp.)、philipomyia属、蜂虱蝇属(braula spp.)、家蝇属(musca spp.)、齿股蝇属(hydrotaea spp.)、螫蝇属(stomoxys spp.)、角蝇属(haematobia spp.)、莫蝇属(morellia spp.)、厕蝇属(fannia spp.)、舌蝇属(glossina spp.)、丽蝇属
(calliphora spp.)、绿蝇属(lucilia spp.)、金蝇属(chrysomya spp.)、污蝇属(wohlfahrtia spp.)、麻蝇属(sarcophaga spp.)、狂蝇属(oestrus spp.)、皮蝇属(hypoderma spp.)、胃蝇属(gasterophilus spp.)、虱蝇属(hippobosca spp.)、羊虱蝇属(lipoptena spp.)、蜱蝇属(melophagus spp.)、鼻狂蝇属(rhinoestrus spp.)、大蚊属(tipula spp.)，以下是值得特别提及的：埃及伊蚊(aedes aegypti)、白纹伊蚊(aedes albopictus)、带喙伊蚊(aedes taeniorhynchus)、冈比亚按蚊(anopheles gambiae)、五斑按蚊(anopheles maculipennis)、红头丽蝇(calliphora erythrocephala)、高额麻虻(chrysozona pluvialis)、致乏库蚊(culex quinquefasciatus)、尖音库蚊(culex pipiens)、跗斑库蚊(culex tarsalis)、黄腹厕蝇(fannia canicularis)、肉蝇(sarcophaga carnaria)、厩螫蝇(stomoxys calcitrans)、欧洲大蚊(tipula paludosa)、铜绿蝇(lucilia cuprina)、丝光绿蝇(lucilia sericata)、爬蚋(simulium reptans)、沙蝇(phlebotomus papatasi)、长须白蛉(phlebotomus longipalpis)、短蚋(odagmia ornata)、wilhelmina蝇、红头厌蚋(boophthora erythrocephala)、多声蛇(tabanus bromius)、夜蛾蛇(tabanus spodopterus)、北美漂蛇(tabanus atratus)、黑巨马蝇(tabanus sudeticus)、古氏瘤蛇(hybomitra ciurea)、盲斑蛇(chrysops caecutiens)、黄缘斑虻(chrysops relictus)、高额麻虻(haematopota pluvialis)、意大利麻虻(haematopota italica)、秋家蝇(musca autumnalis)、家蝇(musca domestica)、角蝇(haematobia irritans irritans)、水牛果蝇(haematobia irritans exigua)、激血蝇(haematobia stimulans)、扰齿股蝇(hydrotaea irritans)、白斑齿股蝇(hydrotaea albipuncta)、白头裸金蝇(chrysomya chloropyga)、蛆症金蝇(chrysomya bezziana)、羊狂蝇(oestrus ovis)、牛皮蝇(hypoderma bovis)、纹皮蝇(hypoderma lineatum)、牛蝇(przhevalskiana silenus)、人皮蝇(dermatobia hominis)、羊蜱(melophagus ovinus)、脂蝇(lipoptena capreoli)、鹿脂蝇(lipoptena cervi)、斑纹虱蝇(hippobosca variegata)、马虱蝇(hippobosca equina)、马胃蝇(gasterophilus intestinalis)、赤马胃蝇(gasterophilus haemorroidalis)、裸节胃蝇(gasterophilus inermis)、鼻胃蝇(gasterophilus nasalis)、漂角胃蝇(gasterophilus nigricornis)、漂腹胃蝇(gasterophilus pecorum)、蜂风蝇(braula coeca)；
[0104]
来自蚤目(siphonaptera)，例如蚤属(pulex spp.)、栉头蚤属(ctenocephalides spp.)、潜蚤属(tunga spp.)、客蚤属(xenopsylla spp.)、角叶蚤属(ceratophyllus spp.)，以下是值得特别提及的：犬栉头蚤(ctenocephalides canis)、猫栉头蚤(ctenocephalides felis)、人蚤(pulex irritans)、穿皮潜蚤(tunga penetrans)、印鼠客蚤(xenopsylla cheopis)；
[0105]
来自异翅亚目(heteroptera)，例如臭虫属(cimex spp.)、锥猎蝽属(triatoma spp.)、红猎蝽属(rhodnius spp.)和锥蝽属(panstrongylus spp.)；
[0106]
来自蜚蠊目(blattaria)，例如东方蜚蠊(blatta orientalis)、美洲大蠊(periplaneta americana)、德国小蠊(blattella germanica)和夏桕拉蟑螂属(supella spp.)(例如，棕带蜚蠊(supella longipalpa))；
[0107]
来自蜱螨亚纲(acari)(蜱螨目(acarina))和后气门亚目(metastigmata)和中气门亚目(mesostigmata)，例如锐缘蜱属(argas spp.)、钝缘蜱属(ornithodorus spp.)、残
喙蜱属(otobius spp.)、硬蜱属(ixodes spp.)、花蜱属(amblyomma spp.)、扇头蜱属(rhipicephalus(牛蜱属(boophilus))spp.)、革蜱属(dermacentor spp.)、血蜱属(haemaphysalis spp.)、璃眼蜱属(hyalomma spp.)、皮刺螨属(dermanyssus spp.)、扇头蜱属(rhipicephalus spp.)(多宿主蜱的原始属))、禽刺螨属(ornithonyssus spp.)、肺刺螨属(pneumonyssus spp.)、刺利螨属(raillietia spp.)、胸孔螨属(sternostoma spp.)、瓦螨属(varroa spp.)、蜂盾螨属(acarapis spp.)；具体示例为：波斯锐缘蜱(argas persicus)、鸽锐缘蜱(argas reflexus)、非洲钝缘蜱(ornithodorus moubata)、耳残缘蜱(otobius megnini)、小扇头蜱(rhipicephalus(小牛蜱(boophilus))microplus)、消色扇头蜱(rhipicephalus(消色牛蜱(boophilus))decoloratus)、环扇头蜱(rhipicephalus(环牛蜱(boophilus))annulatus)、有矩扇头蜱(rhipicephalus(有矩牛蜱(boophilus))calceratus)、三宿璃眼蜱(hyalomma anatolicum)、埃及璃眼蜱(hyalomma aegypticum)、边缘璃眼蜱(hyalomma marginatum)、短暂璃眼蜱(hyalomma transiens)、外翻扇头蜱(rhipicephalus evertsi)、蓖子硬蜱(ixodes ricinus)、六角形硬蜱(ixodes hexagonus)、犬硬蜱(ixodes canisuga)、多毛硬蜱(ixodes pilosus)、浅红硬蜱(ixodes rubicundus)、肩突硬蜱(ixodes scapularis)、全环硬蜱(ixodes holocyclus)、嗜群血蜱(haemaphysalis concinna)、刻点血蜱(haemaphysalis punctata)、辛纳巴血蜱(haemaphysalis cinnabarina)、鼠耳血蜱(haemaphysalis otophila)、犬血蜱(haemaphysalis leachi)、长角血蜱(haemaphysalis longicorni)、边缘革蜱(dermacentor marginatus)、网纹矩头蜱(dermacentor reticulatus)、网纹革蜱(dermacentor pictus)、白花革蜱(dermacentor albipictus)、安氏革蜱(dermacentor andersoni)、变异革蜱(dermacentor variabilis)、毛利塔尼璃眼蜱(hyalomma mauritanicum)、血红扇头蜱(rhipicephalus sanguineus)、囊状扇头蜱(rhipicephalus bursa)、具尾扇头蜱(rhipicephalus appendiculatus)、好望角扇头蜱(rhipicephalus capensis)、图兰扇头蜱(rhipicephalus turanicus)、桑具滋扇头蜱(rhipicephalus zambeziensis)、美洲钝眼蜱(amblyomma americanum)、彩饰钝眼蜱(amblyomma variegatum)、斑点钝眼蜱(amblyomma maculatum)、希伯来钝眼蜱(amblyomma hebraeum)、卡延钝眼蜱(amblyomma cajennense)、鸡皮刺螨(dermanyssus gallinae)、囊形刺脂螨(ornithonyssus bursa)、北方刺脂螨(ornithonyssus sylviarum)、蜂蟹螨(varroa jacobsoni)；
[0108]
来自辐螨目(actinedida)(前气门亚目(prostigmata))和粉螨目(acaridida)(无气门亚目(astigmata))，例如蜂盾螨属(acarapis spp.)、姬螯螨属(cheyletiella spp.)、禽螯螨属(ornithocheyletia spp.)、肉螨属(myobia spp.)、疮螨属(psorergates spp.)、蠕形螨属(demodex spp.)、恙螨属(trombicula spp.)、兽螨属(listrophorus spp.)、粉螨属(acarus spp.)、食酪螨属(tyrophagus spp.)、嗜木螨属(caloglyphus spp.)、颈下螨属(hypodectes spp.)、翅螨属(pterolichus spp.)、痒螨属(psoroptes spp.)、皮螨属(chorioptes spp.)、耳疥螨属(otodectes spp.)、疥螨属(sarcoptes spp.)、耳螨属(notoedres spp.)、鸟疥螨属(knemidocoptes spp.)、气囊螨属(cytodites spp.)、鸡雏螨属(laminosioptes spp.)；具体示例为：牙氏姬螯螨(cheyletiella yasguri)、布氏姬螯螨(cheyletiella blakei)、犬脂螨(demodex canis)、牛蠕螨(demodex bovis)、绵羊蠕形螨
(demodex ovis)、山羊蠕形螨(demodex caprae)、马脂螨(demodex equi)、犬蠕形螨(demodex caballi)、猪螺形螨(demodex suis)、秋新恙螨(neotrombicula autumnalis)、新恙蟎(neotrombicula desaleri)、(neoschongastia xerothermobia)、红恙螨(trombicula akamushi)、狗耳螨(otodectes cynotis)、猫耳螨(notoedres cati)、犬疥螨(sarcoptes canis)、牛疥螨(sarcoptes bovis)、羊疥螨(sarcoptes ovis)、肌疥螨(sarcoptes rupicaprae)(＝山羊疥螨(s.caprae))、马疥螨(sarcoptes equi)、猪疥螨(sarcoptes suis)、羊痒螨(psoroptes ovis)、兔痒螨(psoroptes cuniculi)、马痒螨(psoroptes equi)、牛痒螨(chorioptes bovis)、绵羊疮螨(psorergates ovis)、肺刺螨的疥癣(pneumonyssoidic mange)、犬肺炎囊螨(pneumonyssoides caninum)、武氏蜂盾螨(acarapis woodi)。
[0109]
优先提及以下体外寄生物：栉头蚤属、鱼头蚤属(echidnophaga spp.)、角叶蚤属、蚤属、璃眼蜱属、扇头蜱属、牛蜱属、花蜱属、血蜱属、革蜱属、硬蜱属、锐缘蜱属、钝缘蜱属、残喙蜱属、狗耳螨、猫耳螨。
[0110]
本文所述的呈其晶型的式(i)化合物适用于预防和治疗患有节肢动物侵染的动物。动物包括农业牲畜，例如哺乳动物诸如绵羊、山羊、马、驴、骆驼、水牛、兔、驯鹿、扁角鹿，尤其是牛和猪，或家禽诸如火鸡、鸭、鹅，尤其是鸡。
[0111]
动物还包括作为宠物饲养的动物，例如哺乳动物诸如仓鼠、豚鼠、大鼠、小鼠、毛丝鼠、雪貂，尤其是狗和猫；以及笼养的鸟和爬行动物。
[0112]
在一个具体实施方案中，式(i)化合物用于/施用于治疗哺乳动物。
[0113]
式(i)化合物用于防治动物寄生生物的用途旨在减少或预防疾病、死亡率和产量下降(肉、奶、羊毛、兽皮、蛋、蜂蜜等的产量)，从而实现更经济和更轻松的畜牧业，并改善动物的健康。
[0114]
例如，期望防止寄生生物从宿主动物摄取血液。寄生生物防治还可帮助防止感染的传播。
[0115]
在本发明的动物健康或兽医学上下文中，术语“治疗”涵盖预防性、后防御性(metaphylactic)或治疗性治疗。
[0116]
如本文用于动物健康领域的术语“防治”意指活性物质减少受侵染动物中的寄生生物计数，优选降低至无害水平。更确切地说，“防治”意指活性物质杀死相关寄生生物，削弱其生长或防止其繁殖。
[0117]
优选地使用本文所述晶型的式(i)化合物：
[0118]-用于防治壁虱
[0119]-用于防治跳蚤
[0120]-在狗中
[0121]-在猫中。
[0122]
本文所述晶型的式(i)化合物原则上可通过常用的施用途径施用，优选的是口服施用。
[0123]
式(i)化合物的变型i也可与其他合适的活性物质组合使用。
[0124]
用于配制式(i)化合物的变型i及其制备的合适的药物形式通常是本领域技术人员已知的。
[0125]
当用于动物时，式(i)化合物通常以1至100mg/kg体重(mg/kg bw)，优选地5至30mg/kg bw，更优选10至20mg/kg bw的量使用。
[0126]
本发明还涵盖上述优选和特别优选的实施方案的任何所需组合。
[0127]
通过以下实施例阐明本发明，但不限于此。
实施例
[0128]
a：方法实施例
[0129]
以下实施例阐明了使用式vi的结构单元(其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)的本发明方法。该合成提供了比基于式ii的已知结构单元的已知合成基本上更好的收率。
[0130]
实施例1
[0131]
将30.0g水、120.0g异丙醇和9.2g 2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)在反应容器中混合。向其中添加6.0g 2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-溴苯甲酰胺(式vii化合物，其中
–
x为溴)和5.0g碳酸氢钠。最后，添加1.16g四(三苯基膦)钯，并且将混合物在回流下加热5h。通过抽吸滤出存在于反应混合物中的固体并用30g异丙醇洗涤。将滤液稍微浓缩至大约75％，并且将蒸馏残余物计量加入到200ml水中。通过抽吸滤出沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥。这得到11.3g含量为93.2面积％的材料。在不考虑含量的情况下，由于次级组分的含量，计算的收率为理论的102.2％；当考虑含量时，其为理论的95.3％。
[0132]
实施例2
[0133]
将30.0g水、120.0g异丙醇和9.2g 2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)在反应容器中混合。向其中添加6.9g 2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-碘苯甲酰胺(式vii化合物，其中
–
x为碘)和5.0g碳酸氢钠。最后，添加1.16g四(三苯基膦)钯，并且将混合物在回流下加热5h。通过抽吸滤出存在于反应混合物中的固体并用30g异丙醇洗涤。将滤液稍微浓缩至大约75％，并且将蒸馏残余物计量加入到200ml水中。通过抽吸滤出沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥。这得到10.8g含量为97.3面积％的材料。在不考虑含量的情况下，由于次级组分的含量，计算的收率为理论的97.7％；当考虑含量时，其为理论的95.1％。
[0134]
实施例3
[0135]
将150g水、600g异丙醇和46.0g 2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)在反应容器中混合。向其中添加34.7g 2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-碘苯甲酰胺(式vii化合物，其中
–
x为碘)和25.20g碳酸氢钠。最后，添加1.44g四(三苯基膦)钯，并且将混合物在回流下加热3.5h。通过抽吸滤出存在于反应混合物中的固体并用100g异丙醇洗涤。将滤液稍微浓缩至大约50％，并且将蒸馏残余物冷却至室温。将1000ml水计量加入到冷却的残余物中。通过抽吸滤出沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥。这得到54.6g含量为98.7面积％的材料。在不考虑含量的情况下，由于次级组分
的含量，计算的收率为理论的98.8％；当考虑含量时，其为理论的97.5％。
[0136]
实施例4
[0137]
将先前实施例中获得的10.6g产物在反应容器中热溶解于94.4g甲苯中。在搅拌的同时冷却溶液，并且通过抽吸滤出固体，用甲苯洗涤并在减压下干燥。这得到8.9g的材料(84.0％，基于所使用的起始材料)，其具有99.4面积％的含量和低于100ppm的钯含量。
[0138]
实施例5
[0139]
将37.5g水、150g异丙醇和11.5g 2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)在反应容器中混合。向其中添加0.16g三苯基膦、8.7g 2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-碘苯甲酰胺(式vii化合物，其中
–
x为碘)和6.3g碳酸氢钠。最后，添加0.2g四(三苯基膦)钯，并且将混合物在回流下加热5h。将混合物冷却，并且通过过滤除去存在的固体并用少量异丙醇洗涤。将250ml水计量加入到合并的滤液中，并且滤出沉淀的固体并用水洗涤。将潮湿产物与大约44g甲苯混合并在70℃-75℃处搅拌1h。将悬浮液冷却至室温，并且通过抽吸滤出固体，用甲苯洗涤并干燥。这得到12.3g(理论的89.0％)的含量》99面积％(来自hplc色谱图的面积百分比)的淡黄色固体。钯含量低于50ppm。
[0140]
实施例6
[0141]
在反应容器中，将先前实施例中获得的11.1g产物与198g甲苯和0.5g活性炭混合并且在回流下热溶解。将活性炭热滤出，并且将获得的滤液浓缩至大约40％。将其在搅拌的同时冷却，并且将获得的固体滤出，用甲苯洗涤并在减压下干燥。这得到10.0g(90.1％，基于所使用的起始材料)的含量》99.8面积％(来自hplc色谱图的面积百分比)的无色细结晶粉末。没有次级组分以高于0.10面积％的含量存在。钯含量低于10ppm。
[0142]
通过tga研究实施例6中制备的产物。这表明直到150℃没有质量损失。
[0143]
通过x射线粉末衍射法(如下文指定的测量条件)分析实施例6中制备的产物。产物在变型i中结晶，其在下文详细描述。图1中示出来自实施例6的产物的衍射图。
[0144]
实施例7
[0145]
将37.5g水、150g异丙醇和11.5g 2
′‑
甲基-5
′‑
(五氟乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-4
′‑
(三氟甲基)-2
′
h-1,3
′‑
联吡唑(式vi化合物，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)在反应容器中混合。向其中添加0.16g三苯基膦、8.7g 2-氯-n-(1-氰基环丙基)-5-碘苯甲酰胺(式vii化合物，其中
–
x为碘)和6.3g碳酸氢钠。最后，添加0.2g四(三苯基膦)钯，并且将混合物在回流下加热5h。将混合物冷却，并且通过过滤除去存在的固体并用1.8g异丙醇洗涤。将250ml水计量加入到合并的滤液中，并且滤出沉淀的固体，用水洗涤并在减压下干燥。取2.0g水湿产物的预留样品并干燥。这得到1.1g材料(理论的8.0％)。将剩余的水湿产物悬浮于300g甲苯中，并且通过共沸蒸馏除去水。然后添加活性炭，并且将混合物在回流下搅拌并热过滤。从澄清滤液中蒸馏出大约60％的溶剂，并且将剩余的残余物冷却。通过抽吸滤出混合物中沉淀的固体，用甲苯洗涤并在减压下干燥。这得到10.8g结晶固体(理论的78.2％)。分析含量为99.6面积％(来自hplc色谱图的面积百分比)。最大的次级组分以0.11％存在。钯含量小于100ppm。
[0146]
实施例8
[0147]
向反应容器中装入25.1g以类似于实施例5的方式制备的粗产物。向其中添加195.5g甲苯、80.0g丙酮和1.26g活性炭。将粗产物在回流下热溶解。将活性炭热滤出，并且将获得的滤液通过在标准压力下蒸馏浓缩，得到大约167g的残余物。将其在搅拌的同时冷却(《大约54℃)，直到结晶基本完成。将悬浮液加热至大约95℃的内部温度，并且在该温度处短暂搅拌而不允许发生完全溶解。将所得热悬浮液缓慢冷却至5℃，在该温度处进一步搅拌，并且将获得的固体滤出，用甲苯洗涤并在减压下干燥。这得到23.7g(94.4％，基于所使用的起始材料)的含量》99.8面积％(来自hplc色谱图的面积百分比)的无色细结晶粉末。没有次级组分以高于0.10面积％的含量存在。钯含量低于1ppm。
[0148]
实施例9
[0149]
制备式c的结构单元(对应于式vi的结构单元，其中
–
a为4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)。
[0150][0151]
将2.6kg结构单元b和22.88升乙腈在22℃处在反应容器中混合。向其中添加2.78kg磨碎的碳酸钾、3.64kg式a的结构单元和1.91kg乙腈。将反应混合物在回流下搅拌7h，然后冷却至室温。将反应混合物中的固体滤出并用4.03kg乙腈洗涤。从合并的滤液中蒸馏出23.75kg溶剂。将蒸馏残余物与7.53kg异丙醇混合，之后在大约22℃处计量加入47.85kg水，将混合物冷却至3℃-5℃并且滤出沉淀的固体。将固体用水洗涤并在减压下干燥。这得到4.99kg呈浅黄色固体状的式c的产物。这相当于理论的85.2％。分析含量为99.6％ estd(用外标进行hplc评估)。
[0152]
b.式(i)化合物的晶型
[0153]
b.1.变型i的制备
[0154]
将大约400mg的式(i)化合物在每种情况下热溶解在指定体积的下文指定的溶剂中的一种溶剂中并热过滤：
[0155]-80ml二异丙醚+5ml乙醇
[0156]-40ml甲苯
[0157]-40ml四氢呋喃
[0158]-40ml丙酮
[0159]-40ml乙酸乙酯
[0160]-40ml乙腈
[0161]-40ml 2-丙醇
[0162]-40ml乙醇
[0163]-40ml甲醇
[0164]-40ml 1,4-二烷
[0165]-40ml dmso
[0166]
使溶液在室温处静置直至干燥。变型i通过x射线衍射法表征。
[0167]
b.2.变型ii的制备
[0168]
将大约400mg的式(i)化合物热溶解在4ml丙酮缩甘油中。使溶液在室温处静置直至干燥。变型ii通过x射线衍射法表征。
[0169]
b.3.乙醇-水包合配合物的制备
[0170]
将大约400mg的式(i)化合物热溶解在100ml etoh/h2o 1:1中并热过滤。使溶液静置直至干燥。乙醇-水包合配合物通过x射线衍射法表征。
[0171]
b.4.晶型的表征
[0172]
表1式(i)化合物的晶型的xrpd数据
[0173]
[0174]
[0175][0176]
测量条件：
[0177]
阳极材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
cu
[0178]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.54060
[0179]
发生器
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40ma，40kv
[0180]
样品旋转
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
是
[0181]
扫描轴
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
gonio
[0182]
开始位置[
°
2θ]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2.0066
[0183]
结束位置[
°
2θ]
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
37.9906
[0184]
图1：变型i的x射线粉末衍射图
[0185]
图2：变型ii的x射线粉末衍射图
[0186]
图3：乙醇-水包合配合物的x射线粉末衍射图
[0187]
图4：无定形形式的x射线粉末衍射图
[0188]
表2式(i)化合物的晶型的ir光谱数据
[0189]
[0190][0191]
测量条件：
[0192]
在室温处在来自bruker的tensor 37ft-ir分光光度计中使用atr单元记录atr ir光谱，并且无需进一步的样品制备。分辨率为4cm-1
。
[0193]
光谱在附图中示出：
[0194]
图5：变型i的ir光谱
[0195]
图6：变型ii的ir光谱
[0196]
图7：乙醇-水包合配合物的ir光谱
[0197]
图8：无定形相的ir光谱。