新颖苯并咪唑衍生物的制作方法

1.本发明涉及药剂，特别是对sting途径活化具有抑制作用的新颖苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐。


背景技术：

2.干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，sting)作为诱导针对各种rna病毒和dna病毒感染的先天性免疫反应的分子，在生物防御机制中起重要作用。sting与配体结合，所述配体如环状gmp-amp(cgamp)，其为由环状gmp-amp合酶(cgas)产生的环状二核苷酸；活化tank结合激酶1(tbk1)；并且经由转录因子irf3诱导i型ifn产生(非专利文献1)。
3.近年来，已报道sting还由肿瘤源性自身dna、线粒体dna等活化，并且诱导促炎性反应，并且正作为癌症和自身免疫疾病的药物探索目标而吸引越来越多的注意力(非专利文献2)。
4.人sting由称为tmem173的基因编码，并且被称为婴儿期发病的sting相关血管炎(infantile-onset sting-associated vasculitis，savi：婴儿期发病的sting相关血管病变)的自身发炎疾病已被报道为由此tmem173的突变引起的遗传疾病。在savi患者中，sting由于突变而不断地活化，并且过量发炎引起异常抗体产生以及皮肤和肺组织损伤(非专利文献3)。还已报道，患有如家族性狼疮冻疮和家族性狼疮样综合征的自身发炎遗传疾病的患者中出现sting中的活化突变(非专利文献4)。
5.另外，已知当自身dna由于有缺陷的dna降解而在细胞中积聚时，发生sting途径的持续活化，引起自身免疫疾病。艾卡迪-古捷雷斯综合征(aicardi-goutieres syndrome，ags)也被视为其中之一，且已报道当在此疾病模型小鼠中缺乏sting时，症状得到抑制(非专利文献5)。
6.在全身性红斑狼疮(sle)中，过度产生称为抗核抗体的自身抗体，尤其抗dna抗体，其被认为引起过度免疫反应。然而，最近已变得清楚的是，sting途径的活化诱导干扰素生产，这在sle的病理学中很重要。也就是说，已报道患者外周血液中所含有的cgamp与病理病状评分相关，并且患者血清中cgamp的干扰素诱导在缺乏sting的细胞中得到抑制(非专利文献6和7)。
7.由于sting涉及体内的各种免疫反应，因此也有报道称sting涉及许多疾病。举例来说，在其中由归因于病原体感染的全身性发炎引起器官损伤的败血症的研究中，已报道当败血症模型小鼠中缺乏sting时症状缓解。(非专利文献8和9)使用模型小鼠的研究还揭示了sting涉及如非酒精性脂肪性肝炎(nash)、肝纤维化、急性胰腺炎和多关节炎的发炎疾病。(非专利文献10、11、12和13)此外，患有一种神经退化性疾病，帕金森氏病(parkinson
′
s disease)的患者已显示由于线粒体稳态的破坏而具有增加的发炎细胞因子水平，且已报道，这些异常通过模型小鼠中sting的缺乏得到改善(非专利文献14和15)。
8.因此，sting途径活化的抑制剂可用于治疗涉及sting途径的各种发炎和免疫疾
病。
9.引用列表
10.非专利文献
11.非专利文献1：paludan，s.r.和bowie，a.g.，《免疫性(immunity)》，2013，38(5)，870-880
12.非专利文献2：motwani m.等人，《自然评论-遗传学(nat.rev.genet.)》，2019，20(11)，657-674
13.非专利文献3：liu，y.等人，《新英格兰医学杂志(n.engl.j.med.)》，2014，371(6)，507-518
14.非专利文献4：jeremiah，n.等人，《临床研究杂志(j.clin.invest.)》，2014，124(12)，5516-5520
15.非专利文献5：mackenzie，k.j.等人，《enbo杂志(enbo j.)》，2016，35(8)，831-844
16.非专利文献6：an，j.等人，《关节炎和风湿病学(arthritis rheumatol.)》，2017，69(4)，800-807
17.非专利文献7：kato，y.等人，《风湿病年鉴(ann.rheum.dis.)》，2018，77(10)，1507-1515
18.非专利文献8：zeng，l.等人，《科学转化医学(sci.transl.med.)》，2017，9(412)
19.非专利文献9：hu，q.等人，《ebio医药(ebio medicine)》，2019，41，497-508
20.非专利文献10：yu，y.等人，《临床研究杂志》，2019，129(2)，546-555
21.非专利文献11：iracheta-vellve，a.等人，《生物化学杂志(j.biol.chem.)》，2016，291(52)，26794-26805
22.非专利文献12：maekawa，h.等人，《细胞报道(cell rep.)》，2019，29(5)，1261-1273.e6
23.非专利文献13：ahn，j.等人，《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.u.s.a.)》2012，109(47)，19386-19391
24.非专利文献14：andrea，a.和chen，z.j.，《科学(science)》，2019，363(6431)
25.非专利文献15：sliter，d.a.等人，《自然(nature)》，2018，561(7722)，258-262


技术实现要素：

26.本发明要解决的问题
27.本发明的目标是提供一种药剂，尤其新颖苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其对sting途径活化具有活性抑制作用。
28.解决问题的方式
29.本发明的目标由以下(1)到(9)实现：
30.一种苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其由以下表示：
31.(1)式(i)：
32.[化学式1]
[0033][0034]
(其中a1表示氮原子或c-r7，a2表示氮原子或c-r8，a3表示氮原子或c-r9，
[0035]
r1是氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的氨甲酰基、4-吗啉羰基、氰基、羧基或烷氧羰基，
[0036]
r2、r3、r4和r5各自独立地并且任选地选自由以下组成的群组：氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的环烷基氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、经取代或未经取代的杂环氧基、经取代或未经取代的芳基磺酰基、经取代或未经取代的氨甲酰基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的氨基磺酰基、氰基、羧基、烷氧羰基和硝基，其中r2和r3或r3和r4或r4和r5可彼此键结以形成环，
[0037]
r6是氢原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基或经取代或未经取代的氨基，
[0038]
r7、r8和r9各自独立地并且任选地选自由以下组成的群组：氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、羟基、经取代或未经取代的氨基和经取代或未经取代的氨甲酰基。)
[0039]
(2)根据以上(1)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在式(i)中，1)a1是c-r7，a2是c-r8，a3是c-r9；2)a1是氮原子，a2是c-r8，a3是c-r9；3)a1是c-r7，a2是氮原子，a3是c-r9；4)a1是c-r7，a2是c-r8，a3是氮原子，或5)a1和a3均表示氮原子且a2表示c-r8。
[0040]
(3)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在式(i)中，a2表示c-r8，1)a1是c-r7，a3是c-r9；2)a1是氮原子，a3是c-r9；或3)a1表示c-r7且a3表示氮原子。
[0041]
(4)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在以上式(1)中，a1、a2和a3分别由c-r7、c-r8和c-r9表示。
[0042]
(5)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在以上式(i)中，a1是氮原子，且a2和a3分别是c-r8和c-r9。
[0043]
(6)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在以上式(i)中，a1是c-r7，a2是氮原子，且a3是c-r9。
[0044]
(7)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在以上式
(i)中，a1是c-r7，a2是c-r8，且a3是氮原子。
[0045]
(8)根据以上(1)或(2)的苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐，其中在以上式(i)中，a1和a3均是氮原子且a2是c-r8。
[0046]
(9)描述如下的实例1到288的化合物或其药学上可接受的盐。
[0047]
本发明的作用
[0048]
本发明人已进行各种研究以解决以上问题，且作为结果，由式(i)表示的新颖苯并咪唑衍生物或其药学上可接受的盐展现优异的sting途径活化抑制活性，且完成了本发明。本发明提供的化合物作为用于已知与sting介导的细胞反应相关的疾病，如发炎疾病、自身免疫疾病、癌症等的预防或治疗性药品(药物组合物)有效。另外，通过与用于其它发炎疾病、自身免疫疾病和癌症的治疗剂组合，可以预期对免疫反应等的作用，并且其可用作治疗性药品(药物组合物)。此外，其可用作sting抑制剂并且可用作用于实验研究的试剂。
附图说明
[0049]
[图1]展示代表性化合物在sting激动剂刺激的小鼠模型上的il-6生产抑制作用的实例(测试实例2)
[0050]
[图2]展示代表性化合物在sting激动剂刺激的小鼠模型上的ifn-β生产抑制作用的实例(测试实例2)
[0051]
[图3]展示代表性化合物在sting激动剂刺激的小鼠模型上的tnf-α生产抑制作用的实例(测试实例2)
具体实施方式
[0052]
在下文中，将详细描述本发明。
[0053]
本发明的新颖苯并咪唑衍生物为通式(i)表示的化合物：
[0054]
[化学式2]
[0055][0056]
其具有其中双环含氮杂芳环在苯并咪唑环的第2位置处经氮原子取代的基本骨架。
[0057]
更具体地，在以上式(i)中，a1表示氮原子或c-r7，a2表示氮原子或c-r8，且a3表示氮原子或c-r9。
[0058]
此外，r1可以是氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的氨甲酰基、4-吗啉羰基、氰基、羧基或烷氧羰基。
[0059]
r2、r3、r4和r5各自独立地并且任选地选自由以下组成的群组：氢原子、卤素原子、
经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳氧基、经取代或未经取代的环烷基氧基、经取代或未经取代的杂芳氧基、经取代或未经取代的杂环氧基、经取代或未经取代的芳基磺酰基、经取代或未经取代的氨甲酰基、经取代或未经取代的氨基、经取代或未经取代的氨基磺酰基、氰基、羧基、烷氧羰基或硝基。r2和r3或r3和r4或r4和r5可彼此键结以形成环。
[0060]
r6可以是氢原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基或经取代或未经取代的氨基。
[0061]
r7、r8和r9可各自独立地且任选地选自由以下组成的群组：氢原子、卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、羟基、经取代或未经取代的氨基或经取代或未经取代的氨甲酰基。
[0062]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的一个实施例包括苯并咪唑衍生物或药学上可接受的盐，其中a1、a2和a3分别由c-r7、c-r8和c-r9表示。
[0063]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的另一实施例包括苯并咪唑衍生物或药学上可接受的盐，其中a1是氮原子；a2和a3分别是c-r8和c-r9。
[0064]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的另一实施例包括苯并咪唑衍生物或药学上可接受的盐，其中a1是c-r7，a2是氮原子且a3是c-r9。
[0065]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的另一实施例包括苯并咪唑衍生物或药学上可接受的盐，其中a1是c-r7，a2是c-r8且a3是氮原子。
[0066]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的另一实施例包括苯并咪唑衍生物或药学上可接受的盐，其中a1和a3均是氮原子且a2是c-r8。
[0067]
式(i)的本发明苯并咪唑衍生物的另一实施例包括以下实例1到288的化合物或其药学上可接受的盐。
[0068]
本说明书中使用的术语解释如下。
[0069]
除非另外说明，否则“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0070]
除非另外说明，否则未经取代的烷基(也简称为烷基)意指具有1到4个碳原子的直链或分支链饱和烃基(c1-4烷基)。特定实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
[0071]
未经取代的烯基(也简称为烯基)意指具有2到6个碳原子且具有至少一个碳-碳双键的直链或分支链烃基(c2-6烯基)。特定实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基以及2-甲基烯丙基。
[0072]
未经取代的炔基(也简称为炔基)意指具有2到6个碳原子且具有至少一个碳-碳三键的直链或分支链烃基(c2-6炔基)。特定实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
[0073]
未经取代的环烷基(也简称为环烷基)意指具有3到7个碳原子的环状烷基(c3-7环烷基)，特别是，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
[0074]
未经取代的环烯基(也简称为环烯基)意指具有3到7个碳原子(c3-7环烯基)的具有至少一个双键的环烃基。特定实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
[0075]
未经取代的烷氧基(也简称为烷氧基)是单价取代基(c1-4烷氧基)，其中烷基经由氧原子(-o-)键结到被取代的位置。特定实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
[0076]
未经取代的环烷基氧基(也简称为环烷基氧基)为单价取代基，其中环烷基为经由氧原子(-o-)键结到取代基位置的单价取代基(c3-7环烷基氧基)。特定实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等。
[0077]
未经取代的芳基(也简称为芳基)意指具有6到14个碳原子的单环或双环芳基，如苯基、萘基和茚基。
[0078]
未经取代的杂芳基(也简称为杂芳基)为含有1到4个独立地选自由硫原子、氧原子和氮原子组成的群组的杂原子的5到10元单环或双环杂芳基。特定实例包括双环杂芳基，特别是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基、苯并吡喃基等。
[0079]
在本说明书中，优选使用5或6元单环含氮杂芳基，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
[0080]
未经取代的芳氧基(也简称为芳氧基)为其中芳基经由氧原子(-o-)键结到经取代位置的单价取代基。特定实例包括苯氧基、萘氧基、茚氧基等。
[0081]
未经取代的杂芳氧基(也简称为杂芳氧基)为其中杂芳基经由氧原子(-o-)键结到经取代位置的单价取代基。特定实例包括呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、噻唑基氧基、三唑基氧基、四唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、嘧啶基氧基、哒嗪基氧基等。
[0082]
未经取代的杂环基(也简称为杂环基)意指含有至少一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的3到8元饱和或部分饱和杂环基。特定实例包括吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基等。
[0083]
未经取代的杂环氧基(也简称为杂环氧基)为其中杂环基经由氧原子(-o-)键结到取代位置的单价取代基。特定实例包括甲基哌啶基氧基、氧杂环丁基氧基、吡喃基氧基等。
[0084]
未经取代的芳基磺酰基(也简称为芳基磺酰基)为其中芳基经由磺酰基(-so2-)键结的单价取代基。特定实例包括苯磺酰基、萘磺酰基等。
[0085]
烷氧基羰基的烷氧基与以上烷氧基相同。
[0086]
在以上式(i)中，“可彼此键结以形成环的r2和r3或r3和r4或r4和r
5”的环部分含有选自氮原子和氧原子的至少一个杂原子。例示任选地被取代的饱和或不饱和杂5元或杂6元环。特定实例为与芳香族环缩合的1，4-二噁烷。
[0087]
现将描述以上术语的取代基。
[0088]
卤素原子例示为经取代烷基的取代基，并且一个或多个相同或不同卤素原子可在任何位置取代。具体来说，三氟甲基例示为经取代的烷基。
[0089]
经取代烷基的其它取代基包括羟基、甲氧基、二甲氨基、环丙基、二甲基氨甲酰基、
氰基、吗啉基(morphonyl group)等。包括卤素原子的相同或不同取代基中的一个或多个可以在烷基的任何位置处取代。
[0090]
经取代的烯基、经取代的炔基和经取代的烷氧基的取代基与经取代的烷基的取代基相同。
[0091]
经取代氨基上的取代基的实例包括上文所述的烷基，并且一个烷基或两个相同或两个不同烷基可以用于取代。具体来说，二甲氨基例示为经取代的氨基。
[0092]
经取代氨甲酰基上的取代基的实例包括上文所述的烷基，并且一个烷基或两个相同或两个不同烷基可以用于取代。此外，苯基和炔丙基可列举为除烷基外的取代基的特定实例。
[0093]
经取代的环烷基、经取代的环烯基、经取代的芳基和经取代的杂芳基的取代基实例包括卤素原子、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的氨基、硝基、氰基或甲基磺酰基。经取代的芳氧基、经取代的杂芳氧基和经取代的芳基磺酰基的取代基分别与经取代的芳基、经取代的杂芳基和经取代的芳基的取代基相同。
[0094]
在由式(1)表示的本发明化合物中，r1到r9的定义和优选范围如下，但本发明的技术范围不限于下文列出的化合物的范围。
[0095]
r1的实例包括氢原子、卤素原子、任选地经取代的c1-4烷基(例如任选地经卤素取代的c1-4烷基)、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、c3-7环烯基、c1-4烷氧基、苯基、c1-4烷氧基羰基、羧基、氰基、苯基氨甲酰基、2-丙炔基氨甲酰基、4-吗啉羰基等。卤化c1-4烷基由三氟甲基例示。
[0096]
r2到r5可各自独立且任选地包括氢原子、卤素原子、任选地经取代的c1-4烷基(例如任选地经卤素和/或c1-4烷氧基取代)、任选地经取代的c2-6烯基(例如c1-4烷氧基，任选地经卤素和/或环丙基取代)、任选地经取代的c2-6炔基(例如c1-4烷氧基，任选地经环丙基和/或二甲基氨基取代)、c3-7环烷基(例如环丙基)、任选地经取代的c1-4烷氧基(例如任选地经c1-4烷氧基取代)、c3-7环烷基氧基(例如环己基氧基)、任选地经取代的苯基(例如任选地经卤素或吗啉代甲基取代)、任选地经取代的苯氧基(甲基磺酰基，二甲基氨基，氰基，任选地经卤素原子和/或二甲基氨基甲基取代)、任选地经取代的单环含氮杂芳基(例如吡啶基、甲基吡唑基等)、任选地经取代的单环含氮杂芳基氧基(例如吡啶基氧基、甲基吡嗪基氧基等)、杂环(例如二氢吡喃基、四氢吡喃基、哌啶基)、杂环氧基(例如氧杂环丁基氧基、四氢吡喃基氧基、哌啶基)氧基等)、经取代的氨基磺酰基(例如n-甲基、n-苯基氨基磺酰基等)、二甲基氨甲酰基、苄基氧基、氰基、硝基、羧基、甲氧基羰基等。此处，卤化c1-4烷基包括三氟甲基，并且卤化c1-4烷氧基包括三氟甲基氧基。
[0097]
r2和r3、r3和r4或r4和r5可彼此键结以形成环，且所形成的环由与芳香族环缩合的1，4-二噁烷例示。
[0098]
r6可以是氢原子、任选地经取代的c1-4烷基(例如任选地经羟基、环丙基、c1-4烷氧基、二甲基氨基、二甲基氨甲酰基或甲基磺酰基取代)、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-7环烷基、任选地经取代的氨基(例如二甲基氨基、甲基氨基、氨基等)、任选地经取代的杂芳基(例如吡啶基、甲基咪唑基等)或杂环基(例如氧杂环丁基、吡咯烷基等)。
[0099]
r7到r9可包括氢原子、卤素原子、c1-4烷基、c2-6烯基、c3-7环烷基、c1-4烷氧基、苯基、单环含氮杂芳基(例如吡啶基、甲基吡唑基等)、羟基、二甲基氨基或二甲基氨甲酰基。
[0100]
本发明的化合物(i)可具有取决于例如取代基类型的异构体。在本说明书中，尽管描述仅一种形式的异构体的化学结构，但本发明还包括可在结构上出现的所有异构体(几何异构体、光学异构体、互变异构体等)，并且还包括单一异构体和其混合物。
[0101]
在本发明中，“氢原子”包括1h和2h(d)。通过将由式(i)表示的化合物的任一个或两个或更多个1h转化成2h(d)获得的氘转化产物也包括于由式(i)表示的化合物中。
[0102]
此外，本发明化合物(i)的药学上可接受的盐包括盐酸、硫酸、碳酸、磷酸等的无机酸盐和甲酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸盐。此外，本发明还包括具有钠、钾等的碱金属盐，具有镁、钙等的碱土金属盐，具有低级烷基胺和低级醇胺等的有机胺盐，具有赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸等的碱性氨基酸盐，和铵盐等。
[0103]
本发明的化合物(i)和其药学上可接受的盐包括内盐和溶剂合物，如水合物。
[0104]
本发明的化合物(i)和其药学上可接受的盐可以例如由以下方法产生。在以下展示的生产方法中，如果所定义的基团在所述方法的条件下改变或不适合进行所述方法，那么其可易于由有机合成化学中常用的方法产生，例如，借助于官能团的保护或去保护[t.w.greene，《有机合成中的保护基，第3版(protective groups in organic synthesis 3rd edition)》，约翰
·
威利父子公司(john wiley&sons，inc.)，1999]。另外，可以视需要改变反应步骤(如引入取代基)的顺序。
[0105]
以下通用反应流程用于详述本发明中所公开的苯并咪唑衍生物的合成。本文所公开的式(i)的本发明化合物可以由以下流程1-5中描述的方法以及由如实例中所提供的通用合成方法制备。其可由改变通用合成方法、市售起始材料、可由已知方法或类似于其的方法由市售化合物合成的起始材料或所属领域的技术人员众所周知的方法来产生。
[0106]
以下流程中所描绘的每个变量适用于本发明中所提供的化合物中详述的所有官能团。式(i)化合物的互变异构体和溶剂合物(例如水合物)也包括于本发明中。
[0107]
以下描述中使用的缩写和符号具有以下含义。
[0108]
dmf：n，n-二甲基甲酰胺
[0109]
nmp：n-甲基吡咯烷酮
[0110]
thf：四氢呋喃
[0111]
dmso：二甲亚砜
[0112]
boc：叔丁氧基羰基
[0113]
boc2o：二碳酸二叔丁酯
[0114]
cdi：1，1
′‑
羰基二咪唑
[0115]
edci/hcl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
[0116]
dipea：n，n-二异丙胺
[0117]
[本发明化合物(i)的生产方法]
[0118]
由式(i)展示的本发明化合物可由例如以下流程1制造：
[0119]
[流程1]
[0120]
[化学式3]
[0121][0122]
(其中a1、a2、a3、r1、r2、r3、r4、r5和r6各自如上文所定义)。
[0123]
本发明的化合物(i)可通过使用化合物(ii)使苯并咪唑骨架经历亲核取代反应来产生。也就是说，本发明的化合物(i)可以通过使化合物(ii)与0.5到5摩尔当量化合物(iii)在溶剂中在酸存在下反应来获得。只要对反应呈惰性，就可以使用任何溶剂，并且不受特别限制。举例来说，可使用dmf、thf、nmp、1，4-二噁烷、乙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇等，但优选可使用nmp或1，4-二噁烷等。在反应中使用的酸不受特定限制，并且可以使用无机酸或有机酸。举例来说，通常使用盐酸、对甲苯磺酸等。所使用的酸的量可以是相对于化合物(ii)的当量或过量。优选地，在盐酸的情况下，提及4n盐酸/1，4-二噁烷溶液等，并且在对甲苯磺酸的情况下，其为1到5摩尔当量。反应可在0℃到200℃的范围内进行若干分钟到若干天。其可以通过反应5到48小时来进行。
[0124]
此外，由式(i)表示的化合物还可在与流程1中相同的条件下使用化合物获得，在所述化合物中化合物(ii)的氨基受保护基保护，所述保护基可在酸性条件下去保护，如boc基团。
[0125]
在流程1中用作起始材料的化合物(ii)为可商购的，或其可例如使用以下流程2由化合物(iv)制备。
[0126]
[流程2]
[0127]
[化学式4]
[0128][0129]
(其中a1、a2、a3和r1与上文所定义的相同)。
[0130]
化合物(ii)可以通过还原化合物(iv)的硝基产生。也就是说，化合物(ii)可通过使溶剂中的化合物(iv)经历合成有机化学中常用的还原方法，如使用钯碳等的催化还原或使用锡、锌、铁等的金属还原，以形成硝基来获得。
[0131]
此外，其中化合物(ii)的氨基经boc基团保护的化合物可以通过使化合物(iv)与boc2o在溶剂中在如氯化铵和锌的金属存在下反应来获得。
[0132]
用作流程2中的起始材料的化合物(iv)可作为商业产品获得，或可根据例如以下流程3由化合物(v)制备。
[0133]
[流程3]
[0134]
[化学式5]
[0135][0136]
(其中a1、a2、a3和r1与上文所定义的相同)。
[0137]
化合物(iv)可通过硝化化合物(v)产生。也就是说，化合物(iv)可以通过使化合物(v)在一般用于有机化学的硝化反应条件下，如在发烟硝酸、浓硫酸和硝酸的混合酸下反应来获得。尽管硝化剂不受特定限制，但例如1到5摩尔当量的硝酸钾可在浓硫酸存在下使用。反应可在-20℃到50℃下进行若干分钟到若干天，但优选地在-20℃到0℃下进行10分钟到1小时。
[0138]
另外，化合物(iv)还可以由已知方法或类似方法产生[例如《生物有机化学与医药化学(bioorg.med.chem.)》2007，15，3248-3265或《四面体快报(tetrahedron letters)》2012，53，4841-4842]。也就是说，化合物(iv)可通过使化合物(v)与1到5摩尔当量的硝化剂和1到5摩尔当量的酰氯在溶剂中反应来获得。
[0139]
用作流程3中的起始材料的化合物(v)可作为商业产品获得，或可通过已知方法或与其类似的方法产生[例如，《有机化学杂志(j.org.chem.)》2010，75，11-15.]。
[0140]
在流程1中用作起始材料的化合物(iii)可作为商业产品获得或可以例如在以下流程4中由化合物(vi)制备。
[0141]
[流程4]
[0142]
[化学式6]
[0143][0144]
(其中r2、r3、r4、r5和r6各自如上文所定义)。
[0145]
化合物(iii)可通过氯化化合物(vi)产生。也就是说，化合物(iii)可通过用例如氧氯化磷的氯化剂处理化合物(vi)，或任选地在溶剂存在下获得。反应可在0℃到200℃的范围内进行若干分钟到若干天，但优选地在70℃到150℃下进行1小时到24小时。
[0146]
在流程4中用作起始材料的化合物(vi)作为商业产品获得，或可例如在以下流程5中由化合物(vii)制备。
[0147]
[流程5]
[0148]
[化学式7]
[0149]
[0150]
(其中r2、r3、r4、r5和r6各自如上文所定义)。
[0151]
化合物(vi)可通过将化合物(vii)的两个邻近氨基转化成环状脲来产生。也就是说，化合物(vi)可以通过使化合物(vii)与如三光气或cdi的羰基化试剂在溶剂中反应来获得。可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可。可使用二氯甲烷、nmp、dmf、thf等，但优选使用thf。反应可在0℃到150℃的范围内进行若干分钟到若干天，但优选地在室温到100℃下进行10分钟到24小时。
[0152]
在流程5中用作起始材料的化合物(vii)是可商购的，或其可通过已知方法或与其类似的方法产生[例如《药物化学杂志(j.med.chem.)》2011，54，7920-7933和《物理有机化学杂志(j.p.org.chem.)》2017，82，9243-9252]。
[0153]
由式(i)表示的本发明化合物可由流程1中展示的方法以及由以下流程6中展示的方法产生。
[0154]
[流程6]
[0155]
[化学式8]
[0156][0157]
(其中a1、a2、a3、r1、r2、r3、r4、r5和r6各自如上文所定义)。
[0158]
本发明的化合物(i)可以通过使化合物(vii)与化合物(viii)反应获得的硫脲衍生物环化来产生。也就是说，本发明的化合物(i)为通过使化合物(vii)与0.5到1.5摩尔当量化合物(viii)在溶剂中反应获得的硫脲衍生物。其可通过使用合成有机化学中通常使用的缩合条件，例如使用1到3摩尔当量的如edci/hcl的缩合剂的环化反应来获得。在硫脲衍生物的合成中，可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可，并且可以使用氯仿、thf、dmf、nmp等，但可以优选地使用dmf。反应可在0℃到100℃的范围内进行若干分钟到若干天，但优选地在室温到80℃下进行10分钟到24小时。通过反应获得的硫脲衍生物可以在不纯化的情况下直接用于下一反应，但纯化产物也可以进行缩合环化反应。在缩合环化反应中，可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可，并且不受特定限制。举例来说，可使用dmf、thf、nmp等，但优选地可使用dmf。反应可在0℃到100℃的范围内进行若干分钟到若干天。优选地，反应可在室温到80℃下进行5小时到24小时。
[0159]
用作流程6中的起始材料的化合物(viii)可例如由如流程7中所示的化合物(ii)产生。
[0160]
[流程7]
[0161]
[化学式9]
[0162]
[0163]
(其中a1、a2、a3和r1与上文所定义的相同)。
[0164]
化合物(viii)可以通过将化合物(ii)的氨基转化成异硫氰酸酯基团产生。也就是说，化合物(viii)可以通过使化合物(ii)与1到3摩尔当量如硫光气的异硫氰酸化试剂在1到3摩尔当量如dipea的碱存在下在溶剂中反应来获得。可以使用任何溶剂，只要其对反应呈惰性即可，并且可以使用氯仿、thf等，但优选使用thf。反应可在0℃到室温范围内进行若干分钟到若干天，但优选地在室温下进行10分钟到24小时。
[0165]
在所要位置具有所要官能团的本发明化合物(i)可以通过适当地组合以上方法并且进行有机合成化学中常用的方法(例如氨基的烷基化反应、将羧基转化成经取代或未经取代的甲酰胺基团的反应、如铃木-宫浦(suzuki-miyaura)反应的交叉偶合反应，以及通过氢化反应的碳-碳双键还原)来获得。
[0166]
[本发明化合物(i)的用途]
[0167]
本发明的化合物(i)或药学上可接受的盐可以适合于口服、肠胃外或局部施用的常规药物配制物(药物组合物)的形式制备。
[0168]
用于口服施用的配制物包括固体配制物，如片剂、颗粒、散剂和胶囊，以及液体配制物，如糖浆。这些配制物可通过常规方法制备。固体配制物可以通过使用常规药物载剂，如乳糖、淀粉(如玉米淀粉)、微晶纤维素(如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙)、滑石、硬脂酸镁等制备。胶囊可通过囊封所制备的颗粒或粉末来制备。糖浆可以通过将本发明的化合物(i)或其药学上可接受的盐溶解或悬浮于含有蔗糖、羧甲基纤维素等的水性溶液中来制备。
[0169]
用于肠胃外施用的配制物包括注射剂，如输注剂。注射配制物还可通过常规方法制备，且按需要包括张力剂(例如甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、木糖醇、果糖、麦芽糖和甘露糖)、稳定剂(例如亚硫酸钠和白蛋白)和防腐剂(例如苯甲醇和对氧苯甲酸甲酯)。
[0170]
本发明化合物(i)或药学上可接受的盐的剂量可根据疾病的严重程度、患者的年龄和体重、剂型等而变化，但成人的常见范围为每天1mg到1,000mg，其可通过口服或肠胃外途径以单一剂量或以2或3次分次剂量施用。
[0171]
本发明的化合物(i)或药学上可接受的盐还可以用作sting抑制剂并且用作实验和研究的试剂。
[0172]
此外，放射性标记的本发明的化合物(i)还可以用作pet的分子探针。
[0173]
实施例
[0174]
将参考以下实例和测试实例更详细地描述本发明，但本发明不受这些实例限制。
[0175]
化合物通过氢核磁共振光谱(1h-nmr)和质谱分析(ms)鉴别。除非另外规定，否则1h-nmr在400mhz下测量，且取决于化合物和测量条件可能不能清楚地观察到交换性氢。另外，br意味着宽信号(宽)。对于hplc制备型色谱，使用市售ods柱，并且将水/乙腈(含有甲酸)或水/甲醇(含有甲酸)用作洗脱剂以梯度模式进行分级。
[0176]
实施例1
[0177]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0178]
[化学式10]
[0179][0180]
向含2-氯-1h-苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.079mmol)和5-溴-1h-吲哚-3-胺(18.38mg，0.087mmol)的1，4-二噁烷溶液(1ml)中添加4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(0.087mmol)，且在120℃下搅拌混合物1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝10∶0-9∶1)纯化，获得标题化合物(4mg)。
[0181]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.02(s，1h)，10.71(s，1h)，9.06(s，1h)，7.85(d，j＝2.0hz，1h)，7.82(d，j＝2.5hz，1h)，7.27-7.17(m，1h)，7.21(dd，j＝8.6，2.0hz，3h)，6.93(s，2h)；lcms(m/z)329.1[m+h]
+
.
[0182]
实施例2
[0183]
n-(5-苯基-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0184]
[化学式11]
[0185][0186]
(第一步骤)
[0187]
向含5-溴-3-硝基-1h-吲哚(80mg，0.332mmol)、苯基硼酸(50.6mg，0.415mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加成物(27.1mg，0.033mmol)的80％1，4-二噁烷水性悬浮液(2.5ml)中添加碳酸钠(106mg，0.996mmol)，并且加热到回流18小时。在将反应混合物冷却到室温之后，将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中以分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，且将所获得的有机层合并，用饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)纯化，产生3-硝基-5-苯基-1h-吲哚(44mg)。
[0188]
lcms(m/z)239.2[m+h]
+
。
[0189]
(第二步骤)
[0190]
将3-硝基-5-苯基-1h-吲哚(43mg，0.180mmol)溶解于乙醇(2ml)中，并且添加10％钯碳(10mg)。反应在室温下在氢气气氛下进行3小时。在过滤不溶性物质之后，浓缩滤液，得到5-苯基-1h-吲哚-3-胺(30mg)。
[0191]
lcms(m/z)209.2[m+h]
+
。
[0192]
(第三步骤)
[0193]
将5-苯基-1h-吲哚-3-胺(29mg，0.139mmol)和2-氯-1h-苯并[d]咪唑(25.5mg，0.167mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(1ml)中并且在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，并且添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水性溶液，并且分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，且将所获得的有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压
下去除溶剂并且使用hplc制备型色谱纯化残余物，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(1.1mg)。
[0194]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ 8.51(s，1h)，7.73-7.70(m，1h)，7.62-7.57(m，2h)，7.53-7.46(m，3h)，7.39-7.33(m，2h)，7.28-7.21(m，3h)，7.10-7.05(m，2h)；lcms(m/z)325.2[m+h]
+
.
[0195]
实施例3
[0196]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0197]
[化学式12]
[0198][0199]
(第一步骤)
[0200]
将4-苯氧基苯-1，2-二胺(426mg，2.13mmol)和cdi(517mg，3.19mmol)添加到thf(15ml)中并且在室温下搅拌0.5小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-0∶1)纯化，获得5-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(280mg)。
[0201]
lcms(m/z)227.2[m+h]+。
[0202]
(第二步骤)
[0203]
在100℃下搅拌5-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(280mg，1.24mmol)和氧氯化磷(4.6ml)的混合物2.5小时。将反应混合物冷却到室温，且添加冰，且添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，且分离有机层。所获得的有机层用饱和水性碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(280mg)。
[0204]
lcms(m/z)245.2[m+h]
+
。
[0205]
(第三步骤)
[0206]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(12mg，0.057mmol)和2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(13.9mg，0.057mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(1ml)中并且在120℃下搅拌1小时。为了完成反应，进一步添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(6mg，0.029mmol)并且在120℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到室温，且在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(已烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1，随后乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-0∶1)纯化，获得标题化合物(8.3mg)。
[0207]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.03(s，1h)，10.75-10.65(m，1h)，9.11(s，1h)，7.85-7.80(m，2h)，7.40-7.28(m，3h)，7.27-7.14(m，2h)，7.11-6.99(m，1h)，6.99-6.83(m，3h)，6.78-6.59(m，1h)；lcms(m/z)421.2[m+h]
+
.
[0208]
实施例4
[0209]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0210]
[化学式13]
[0211][0212]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(30mg，0.142mmol)和2，5-二氯-1h-苯并[d]咪唑(26.6mg，0.142mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(1.5ml)中并且在回流条件下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化。混合物通过hplc制备型色谱进一步纯化，获得呈甲酸盐形式的标题化合物(23mg)。
[0213]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.06(s，1h)，10.94-10.84(m，1h)，9.21(s，1h)，8.15(s，1h)，7.82(d，j＝1.9hz，1h)，7.79(d，j＝2.5hz，1h)，7.35(d，j＝8.6hz，1h)，7.26-7.11(m，3h)，6.92(brs，1h)；lcms(m/z)363.1[m+h]
+
.
[0214]
实施例5
[0215]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0216]
[化学式14]
[0217][0218]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(30mg，0.142mmol)和2-氯-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑(22.5mg，0.135mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(3ml)中并且在回流条件下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(6mg)。
[0219]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.99(s，1h)，10.70(s，1h)，9.03(s，1h)，8.20(s，1h)，7.86-7.80(m，2h)，7.34(d，j＝8.6hz，1h)，7.20(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，7.02(s，1h)，6.77(brs，2h)，2.42(s，3h)；lcms(m/z)343.1[m+h]
+
.
[0220]
实施例6
[0221]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0222]
[化学式15]
[0223][0224]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(30mg，0.142mmol)和2-氯-5-甲氧基-1h-苯并[d]咪唑(23.36mg，0.128mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(2ml)中并且在回流条件下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲
醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(16mg)。
[0225]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.97(s，1h)，10.52(brs，1h)，9.01(s，1h)，8.16(s，1h)，7.86(d，j＝1.9hz，1h)，7.81(d，j＝2.4hz，1h)，7.33(d，j＝8.6hz，1h)，7.20(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，7.09(s，1h)，6.83(s，1h)，6.54(s，1h)，3.73(s，3h)；lcms(m/z)357.1[m+h]
+
.
[0226]
实施例7
[0227]
5-溴-n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0228]
[化学式16]
[0229][0230]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(30mg，0.142mmol)和5-溴-2-氯-1h-苯并[d]咪唑(29.6mg，0.128mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(2ml)中并且在回流条件下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(16mg)。
[0231]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.06(s，1h)，11.00-10.86(m，1h)，9.25(s，1h)，8.16(s，1h)，7.83(d，j＝1.9hz，1h)，7.79(s，1h)，7.39-7.31(m，2h)，7.21(dd，j＝8.6，1.9hz，1h)，7.19-6.99(m，2h)；lcms(m/z)407.1[m+hi
+
.
[0232]
实施例8
[0233]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0234]
[化学式17]
[0235][0236]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(30mg，0.142mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(28.2mg，0.128mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(2ml)中并且在回流条件下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(20mg)。
[0237]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.27-11.07(m，2h)，9.44-9.37(m，1h)，8.17(s，1h)，7.86-7.79(m，2h)，7.49(d，j＝19.9hz，1h)，7.41-7.32(m，2h)，7.31-7.19(m，2h)；lcms(m/z)397.1[m+h]
+
.
[0238]
实施例9
[0239]
n-(4-溴-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0240]
[化学式18]
[0241][0242]
(第一步骤)
[0243]
在0℃下含4-溴-3-硝基-1h-吲哚(500mg，2.08mmol)的甲醇/水(10∶3，13ml)中添加锌粉(1.36g，20.83mmol)和氯化铵(557mg，10.42mmol)，并且在0℃下搅拌30分钟。添加boc2o(545mg，2.50mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。将乙酸乙酯和水添加到反应混合物中并且分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取，且将所获得的有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到(4-溴-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)。
[0244]
lcms(m/z)311.4[m+h]
+
。
[0245]
(第二步骤)
[0246]
(4-溴-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.64mmol)和4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(4ml)的混合物中添加2-氯-1h-苯并[d]咪唑(98mg，0.64mmol)且在120℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，且在减压下蒸馏出溶剂。添加饱和水性碳酸氢钠溶液以使其呈碱性，且混合物用10％甲醇/二氯甲烷萃取。所获得的有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在减压下去除溶剂之后，残余物使用hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(11mg)。
[0247]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 11.38(s，1h)，10.81(brs，1h)，8.20(s，1h)，7.69(d，j＝1.5hz，1h)，7.43(dd，j＝0.6，8.2hz，1h)，7.20-7.02(m，5h)，6.91-6.78(m，2h)；lcms(m/z)327.4[m+h]
+
.
[0248]
实施例10
[0249]
n-(5-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-[0250]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0251]
[化学式19]
[0252][0253]
将5-溴-1h-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-胺(30mg，0.141mmol)和2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(31.2mg，0.127mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液和dmf的混合溶剂(2∶1，3ml)中。在回流条件下搅拌混合物过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(13mg)。
[0254]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.61(s，1h)，11.11-10.92(m，1h)，9.37(s，1h)，8.32(d，j＝2.2hz，1h)，8.28(d，j＝2.2hz，1h)，8.19(s，1h)，7.92(s，1h)，7.33(t，j＝7.8hz，2h)，7.29-7.15(m，1h)，7.08-7.01(m，1h)，6.98-6.84(m，3h)，6.74-6.62(m，1h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
.
[0255]
实施例11
[0256]
n-(5-溴-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)-5-苯氧基-[0257]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0258]
[化学式20]
[0259][0260]
(第一步骤)
[0261]
将硝酸钾(180mg，1.776mmol)添加到浓硫酸(3ml)中并且在0℃下搅拌5分钟。添加5-溴-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶(250mg，1.269mmol)，且在0℃下进一步搅拌混合物30分钟。将冰水添加到反应混合物中，并且通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到5-溴-3-硝基-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶(280mg)。
[0262]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 13.30(s，1h)，8.92(d，j＝2.2hz，1h)，8.74(d，j＝1.0hz，1h)，8.13(d，j＝1.0hz，1h)；lcms(m/z)242.01[m+h]
+
.
[0263]
(第二步骤)
[0264]
将含5-溴-3-硝基-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶(230mg，0.95mmol)的乙酸/浓盐酸混合溶液(1∶1，6ml)添加到氯化锡(ii)(901mg，4.75mmol)中，且在室温下搅拌35分钟。添加2m氢氧化钠水性溶液以终止反应，且用氯仿萃取混合物。在有机层经无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏出溶剂，得到5-溴-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-胺(50mg)。
[0265]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.79(s，1h)，8.33(d，j＝1.0hz，1h)，7.73(t，j＝0.9hz，1h)，6.91(d，j＝2.3hz，1h)，4.32(s，2h)；lcms(m/z)212.07[m+h]
+
.
[0266]
(第三步骤)
[0267]
5-溴-1h-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-胺(40mg，0.189mmol)中添加含2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑的nmp溶液(2ml)(46.2mg，0.189mmo])和对甲苯磺酸单水合物(53.8mg，0.283mmol)，且在120℃下搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，且所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)纯化，获得标题化合物(30mg)。
[0268]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.52(s，1h)，10.90(brs，1h)，9.30(s，1h)，8.53(d，j＝1.0hz，1h)，8.11(d，j＝2.5hz，1h)，7.88(t，j＝0.8hz，1h)，7.38-7.27(m，2h)，7.23(brs，1h)，7.04(t，j＝7.3hz，1h)，6.96-6.89(m，3h)，6.69(brs，1h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
.
[0269]
实施例12
[0270]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-[0271]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0272]
[化学式21]
[0273][0274]
(第一步骤)
[0275]
将硝酸钾(180mg，1.776mmol)添加到浓硫酸(3ml)中并且在室温下搅拌1分钟。将反应溶液冷却到0℃并且添加5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(250mg，1.269mmol)并且在0℃下搅拌混合物25分钟。将冰水添加到反应混合物中，并且通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到5-溴-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(300mg)。
[0276]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.97(s，1h)，8.88(d，j＝3.7hz，1h)，7.95(d，j＝8.6hz，1h)，7.54(d，j＝8.6hz，1h)；lcms(m/z)244.01[m+h]
+
.
[0277]
(第二步骤)
[0278]
将含5-溴-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(230mg，0.950mmol)的乙酸/浓盐酸混合溶液(1∶1，6ml)添加到氯化锡(ii)(901mg，4.75mmol)中，且在室温下搅拌30分钟。添加2m氢氧化钠水性溶液以终止反应，且用氯仿萃取混合物。在有机层经无水硫酸钠干燥之后，在减压下蒸馏出溶剂，得到5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(160mg)。
[0279]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.60(s，1h)，7.57(d，j＝8.4hz，1h)，7.12(d，j＝8.4hz，1h)，6.96(d，j＝2.5hz，1h)，4.10(s，2h)；lcms(m/z)214.02[m+h]
+
.
[0280]
(第三步骤)
[0281]
5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺(33mg，0.156mmol)中添加含2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑的nmp溶液(1ml)(38.1mg，0.156mmol)和对甲苯磺酸单水合物(44.4mg，0.233mmol)，且在120℃下搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶3)纯化，获得标题化合物(20mg)。
[0282]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ 7.80-7.68(m，2h)，7.32-7.19(m，4h)，7.07-7.01(m，1h)，6.96-6.91(m，3h)，6.76(d，j＝7.8hz，1h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
.
[0283]
实施例13
[0284]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-(吡啶-3-基氧基)-[0285]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0286]
[化学式22]
[0287][0288]
(第一步骤)
[0289]
含5-氟-2-硝基苯胺(500mg，3.20mmol)的dmf溶液(10ml)中添加吡啶-3-醇(609mg，6.41mmol)和碳酸钾(885mg，6.41mmol)，且在100℃下搅拌4小时。在将反应混合物
冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥所获得的有机层之后，在减压下蒸馏出溶剂，得到2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)苯胺(741mg)。
[0290]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 8.54-8.48(m，2h)，8.06-8.00(m，1h)，7.68(ddd，j＝8.4，2.8，1.4hz，1h)，7.54(ddd，j＝8.4，4.7，0.7hz，1h)，7.49(s，2h)，6.39(d，j＝2.7hz，1h)，6.34(dd，j＝9.4，2.7hz，1h)；lcms(m/z)232.11[m+h]
+
.
[0291]
(第二步骤)
[0292]
将2-硝基-5-(吡啶-3-基氧基)苯胺(740mg，3.20mmol)溶解于乙醇(20ml)中，且添加10％钯碳(170mg)。在室温下在氢气气氛下搅拌混合物过夜。过滤掉不溶性物质，且在减压下浓缩滤液。为了完成反应，将所获得的混合物溶解于乙醇/乙酸乙酯的混合溶剂(2∶1，30ml)中。添加10％钯/碳(170mg)，并且在室温下在氢气气氛下进一步搅拌混合物过夜。在过滤不溶性物质之后，在减压下浓缩滤液，得到4-(吡啶-3-基氧基)苯-1，2-二胺(640mg)。
[0293]
lcms(m/z)202.17[m+h]
+
。
[0294]
(第三步骤)
[0295]
将4-(吡啶-3-基氧基)苯-1，2-二胺(640mg，3.18mmol)和cdi(774mg，4.77mmol)添加到thf(20ml)中并且在室温下搅拌2小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。将乙醇添加到所获得的残余物中以使其悬浮，并且通过过滤收集固体。用乙醇洗涤固体并且干燥，得到5-(吡啶-3-基氧基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(480mg)。
[0296]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.67(d，j＝9.6hz，2h)，8.36-8.27(m，2h)，7.37(ddd，j＝8.5，4.5，0.8hz，1h)，7.32(ddd，j＝8.4，2.9，1.5hz，1h)，6.94(d，j＝8.2hz，1h)，6.72-6.64(m，2h)；lcms(m/z)228.12[m+h]
+
.
[0297]
(第四步骤)
[0298]
5-(吡啶-3-基氧基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(75mg，0.33mmol)中添加氧氯化磷(1.9ml)且在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，且添加冰，且添加乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，且分离有机层。所获得的有机层用饱和水性碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到2-氯-5-(吡啶-3-基氧基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg)。
[0299]
lcms(m/z)246.06[m+h]
+
。
[0300]
(第五步骤)
[0301]
含5-溴-1h-吲哚-3-胺(51.5mg，0.244mmol)的nmp溶液(2ml)中添加2-氯-5-(吡啶-3-基氧基)-1h-苯并[d]咪唑(60mg，0.244mmol)和对甲苯磺酸单水合物(69.7mg，0.366mmol)，且在120℃下搅拌3.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，且所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)纯化，获得标题化合物(12mg)。
[0302]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.08-11.01(m，1h)，10.81-10.71(m，1h)，9.18-9.12(m，1h)，8.41-8.20(m，2h)，7.85(d，j＝2.5hz，1h)，7.81(dd，j＝12.6，2.5hz，1h)，7.44-7.15(m，5h)，6.99-6.91(m，1h)，6.77-6.65(m，1h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
[0303]
实施例14
[0304]
n-(5-氟-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0305]
[化学式23]
[0306][0307]
(第一步骤)
[0308]
在0℃下含5-氟-1h-吲哚(1g，7.41mmol)和硝酸银(1.5g，8.89mmol)的乙腈(15ml)中添加苯甲酰氯(1.24g，8.89mmol)并且在室温下搅拌2小时。将不溶性物质通过硅藻土过滤，且将饱和水性碳酸氢钠溶液添加到滤液中，且用乙酸乙酯萃取混合物。所获得的有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂之后，残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝15∶85)纯化，获得5-氟-3-硝基-1h-吲哚(1g)。
[0309]
lcms(m/z)181.1[m+h]
+
。
[0310]
(第二步骤)
[0311]
通过与实例9的第一步骤中相同的方法，使用5-氟-3-硝基-1h-吲哚(1g，5.55mmol)获得(5-氟-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1g)。
[0312]
lcms(m/z)251.3[m+h]
+
。
[0313]
(第三步骤)
[0314]
含(5-氟-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g，1.2mmol)的nmp(4ml)中添加2-氯-1h-苯并[d]咪唑(0.146g，0.969mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.309g，1.8mmol)且在120℃下搅拌4小时。将反应混合物倒到冰上并且通过过滤收集所获得的固体并且在减压下干燥。所获得的粗产物使用hplc制备型色谱纯化，获得标题化合物(36mg)。
[0315]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 10.90(s，1h)，10.80(s，1h)，8.98(s，1h)，7.80(d，j＝2.4hz，1h)，7.38-7.33(m，2h)，7.26-7.11(m，2h)，6.97-6.83(m，3h)；lcms(m/z)267.1[m+h]
+
.
[0316]
实施例15
[0317]
n-(5-氯-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0318]
[化学式24]
[0319][0320]
(第一步骤)
[0321]
使用5-氯-3-硝基-1h-吲哚(0.300g，1.54mmol)以与实例9的第一步骤中相同的方式获得(5-氯-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g)。
[0322]
lcms(m/z)267.4[m+h]
+
。
[0323]
(第二步骤)
[0324]
含(5-氯-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.75mmol)的4n盐酸/1，4-二噁
烷溶液(2ml)中添加2-氯-1h-苯并[d]咪唑(0.136g，0.90mmol)且在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液碱化，并且用乙酸乙酯萃取。所获得的有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂之后，残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶7)粗纯化，且接着通过hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(10mg)。
[0325]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 10.98(brs，2h)，9.20(s，1h)，8.22(s，1h)，7.84(d，j＝2.4hz，1h)，7.72(d，j＝1.8hz，1h)，7.38(d，j＝8.5hz，1h)，7.21(d，j＝4.0hz，2h)，7.12-7.07(m，1h)，6.92(dd，j＝3.1，5.8hz，2h)；lcms(m/z)283.2[m+h]
+
.
[0326]
实施例16
[0327]
n-(5-碘-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0328]
[化学式25]
[0329][0330]
(第一步骤)
[0331]
5-碘-1h-吲哚(4g，16.46mmol)用于通过与实例14的第一步骤中相同的方式获得5-碘-3-硝基-1h-吲哚(2.7g)。
[0332]
lcms(m/z)289.1[m+h]
+
。
[0333]
(第二步骤)
[0334]
5-碘-3-硝基-1h-吲哚(0.5g，1.74mmol)用于以与实例9的第一步相同的方式获得(5-碘-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.3g)。
[0335]
lcms(m/z)359.2[m+h]
+
。
[0336]
(第三步骤)
[0337]
(5-碘-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.141g，0.39mmol)用于通过与实例14的第三步骤中相同的方法得到呈甲酸盐形式的标题化合物(10mg)。
[0338]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 11.85(brs，1h)，10.90(brs，1h)，9.84(brs，1h)，8.42(s，1h)，8.15(s，1h)，7.84(d，j＝2.4hz，1h)，7.33(dd，j＝1.4，8.4hz，1h)，7.25-7.15(m，3h)，6.94-6.86(m，2h)；lcms(m/z)375.3[m+h]
+
.
[0339]
实例17
[0340]
n-(7-溴-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0341]
[化学式26]
[0342][0343]
(第一步骤)
[0344]
7-溴-3-硝基-1h-吲哚(0.5g，2.08mmol)用于以与实例9的第一步骤中相同的方式
获得(7-溴-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备物(0.25g)。
[0345]
lcms(m/z)313.2[m+h]
+
。
[0346]
(第二步骤)
[0347]
(7-溴-1h-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.32mmol)用于以与实例14的第三步骤中相同的方式得到标题化合物(42mg)。
[0348]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 11.02(s，1h)，10.70(brs，1h)，9.07(s，1h)，7.83(d，j＝2.4hz，1h)，7.67(d，j＝7.9hz，1h)，7.34(d，j＝7.5hz，1h)，7.22(brs，2h)，6.98-6.89(m，3h)；lcms(m/z)327.1[m+h]
+
.
[0349]
实施例18
[0350]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0351]
[化学式27]
[0352][0353]
使用2-氯-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑(0.2g，1.2mmol)和5-溴-1h-吲哚-3-胺(0.303g，1.44mmol)以与实例14的第三步骤中相同的方式得到标题化合物(15mg)。
[0354]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 11.05(brs，1h)，8.56(s，1h)，8.03(d，j＝1.8hz，1h)，7.94(d，j＝2.1hz，1h)，7.35(d，j＝8.5hz，1h)，7.29-7.24(m，2h)，7.20(dd，j＝1.5，8.5hz，1h)，7.03-6.97(m，2h)，3.74(s，3h)；lcms(m/z)341.4[m+h]
+
.
[0355]
实施例19
[0356]
2-[(5-溴-1h-吲哚-3-基)氨基]-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈的制备
[0357]
[化学式28]
[0358][0359]
含5-溴-1h-吲哚-3-胺(35.7mg，0.169mmol)的nmp溶液(2ml)中添加2-氯-1h-苯并[d]咪唑-5-甲腈(30mg，0.169mmol)和对甲苯磺酸单水合物(48.2mg，0.253mmol)且在120℃下搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，且通过离子交换柱(scx)进一步纯化，获得标题化合物(16mg)。
[0360]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.34-11.09(m，2h)，9.43(brs，1h)，7.80(brs，2h)，7.68-7.46(m，1h)，7.40-7.30(m，3h)，7.23(dd，j＝8.6，2.0hz，1h)；lcms(m/z)352.1[m+h]
+
.
[0361]
实施例20
[0362]
2-[(5-溴-1h-吲哚-3-基)氨基]-1h-苯并
[0363]
[d]咪唑-4-甲酸甲酯的制备
[0364]
[化学式29]
[0365][0366]
将5-溴-1h-吲哚-3-胺(88mg，0.418mmol)和2-氯-1h-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(80mg，0.380mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(3ml)中并且在回流条件下搅拌2小时。此外，添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(80mg，0.379mmol)并且在回流条件下搅拌1小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(5mg)。
[0367]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.00(brs，2h)，9.36(brs，1h)，8.35(brs，1h)，7.91(d，j＝2.3hz，1h)，7.79(brs，1h)，7.58-7.50(m，2h)，7.36(d，j＝8.7hz，1h)，7.23(dd，j＝8.7，1.9hz，1h)，7.10(t，j＝7.8hz，1h)，3.95(s，3h)；lcms(m/z)387.1[m+h]
+
.
[0368]
实施例21
[0369]
2-溴-n-(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5h-吡咯并[2，3-b]
[0370]
吡嗪-7-胺的制备
[0371]
[化学式30]
[0372][0373]
(第一步骤)
[0374]
将2-溴-7-硝基-5h-吡咯并[2，3-b]吡嗪(60mg，0.247mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，3ml)中，且添加锌粉(161mg，2.469mmol)且在室温下搅拌10分钟。此外，将boc2o(64.7mg，0.296mmol)添加到反应溶液中并且在室温下搅拌30分钟。在用乙酸乙酯稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)纯化，获得(2-溴-5h-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)。
[0375]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 12.13(s，1h)，9.09(s，1h)，8.36(s，1h)，7.92(s，1h)，1.45(s，9h).
[0376]
(第二步骤)
[0377]
含(2-溴-5h-吡咯并[2，3-b]吡嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.096mmol)的nmp(2ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(28.1mg，0.115mmol)和对甲苯磺酸单水合物(27.3mg，0.144mmol)且在120℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，且
通过离子交换柱(scx)进一步纯化，获得标题化合物(19mg)。
[0378]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 12.10(brs，1h)，10.58(brs，1h)，9.57(brs，1h)，8.41(s，1h)，8.37(brs，1h)，7.37-7.24(m，3h)，7.05(t，j＝7.4hz，1h)，6.97(d，j＝2.3hz，1h)，6.94(d，j＝8.1hz，2h)，6.71(brs，1h)；lcms(m/z)421.2[m+h]
+
.
[0379]
实施例22
[0380]
3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸甲酯的制备
[0381]
[化学式31]
[0382][0383]
(第一步骤)
[0384]
硝酸银(1.7g，10mmol)中添加含n-溴代丁二酰亚胺(1.78g，10mmol)的乙腈(50ml)且在80℃下搅拌10分钟。添加1h-吲哚-5-甲酸甲酯(1.75g，10mmol)，并且在80℃下进一步搅拌混合物3小时。在通过硅藻土过滤不溶性物质之后，在减压下蒸发滤液，并且残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)纯化，获得3-硝基-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(2.3g)。
[0385]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ12.96(s，1h)，8.81(d，j＝3.4hz，1h)，8.77-8.72(m，1h)，7.95(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.68(dd，j＝8.6，0.7hz，1h)，3.90(s，3h)；lcms(m/z)221.17[m+h]
+
.
[0386]
(第二步骤)
[0387]
将3-硝基-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(100mg，0.454mmol)添加到甲醇/饱和水性氯化铵溶液(2∶1，4.5ml)和锌粉(297mg，4.54mmol)的混合溶剂中，且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(119mg，0.545mmol)添加到反应溶液中并且在室温下搅拌1小时。在用乙酸乙酯稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(70mg)。
[0388]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.13(s，1h)，9.41(s，1h)，8.61(s，1h)，7.69(dd，j＝8.6，1.7hz，1h)，7.52(s，1h)，7.39-7.33(m，1h)，3.84(s，3h)，1.49(s，9h).
[0389]
(第三步骤)
[0390]
含3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(70mg，0.241mmol)的nmp(2ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(56mg，0.229mmol)和对甲苯磺酸单水合物(68.8mg，0.362mmol)且搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，并且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)进一步纯化，获得标题化合物(2mg)。
[0391]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.23-11.17(m，1h)，10.69-10.57(m，1h)，9.42-9.38(m，1h)，8.49(brs，1h)，7.95-7.88(m，1h)，7.77-7.72(m，1h)，7.47-7.40(m，1h)，7.38-7.29(m，2h)，7.29-7.19(m，1h)，7.08-7.00(m，1h)，6.98-6.88(m，3h)，6.74-6.63(m，1h)，3.86(s，3h)；lcms(m/z)399.3[m+h]
+
.
[0392]
实施例23
[0393]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-(苯基磺酰基)-1h-苯并
[0394]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0395]
[化学式32]
[0396][0397]
(第一步骤)
[0398]
将5-氯-2-硝基苯胺(500mg，2.9mmol)和苯亚硫酸钠(1.16g，5.79mmol)添加到nmp(5ml)中并且在150℃下搅拌0.5小时。在冰冷却下添加水，并且通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到2-硝基-5-(苯基磺酰基)苯胺(722mg)。
[0399]
lcms(m/z)279.2[m+h]
+
。
[0400]
(第二步骤)
[0401]
将2-硝基-5-(苯基磺酰基)苯胺(600mg，2.156mmol)溶解于乙醇(18ml)中，且添加10％钯碳(115mg)。反应在室温下在氢气气氛下进行18小时。过滤掉不溶性物质，并且浓缩滤液，得到4-(苯基磺酰基)苯-1，2-二胺(535mg)。
[0402]
lcms(m/z)249.2[m+h]+。
[0403]
(第三步骤)
[0404]
通过与实例3的第一步骤中相同的方法，使用4-(苯基磺酰基)苯-1，2-二胺(535mg，2.155mmol)，得到5-(苯基磺酰基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(493mg)。
[0405]
lcms(m/z)275.1[m+h]+。
[0406]
(第四步骤)
[0407]
5-(苯基磺酰基)-1，3-二氢第二步骤-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(50mg，0.182mmol)用于通过与实例3的第二步骤中相同的方法获得2-氯-5-(苯基磺酰基)-1h-苯并[d]咪唑(25.7mg)。
[0408]
lcms(m/z)293.1[m+h]+。
[0409]
(第五步骤)
[0410]
含2-氯-5-(苯基磺酰基)-1h-苯并[d]咪唑(13.8mg，0.047mmol)的1，4-二噁烷溶液(1ml)中添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(10.45mg，0.049mmol)和对甲苯磺酸单水合物(13.45mg，0.071mmol)且在120℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，并且通过过滤收集沉淀的固体，并且用1n水性氢氧化钠溶液、水和乙酸乙酯连续洗涤，获得标题化合物(3.7mg)。
[0411]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.50(s，1h)，7.95-7.91(m，2h)，7.80(d，j＝1.9hz，1h)，7.79-7.56(m，4h)，7.48-7.40(m，3h)，7.28(d，j＝8.5hz，1h)，7.11(d，j＝7.9hz，2h)；lcms(m/z)467.2[m+h]
+
.
[0412]
实施例24
[0413]
4-溴-n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0414]
[化学式33]
[0415][0416]
4-溴-2-氯-1h-苯并[d]咪唑(0.1g，0.43mmol)中添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(0.11g，0.52mmol)，以与实例11的第三步骤中相同的方式获得标题化合物(58mg)。
[0417]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.10(s，1h)，11.05(s，1h)，9.31(s，1h)，7.85-7.79(m，2h)，7.37(d，j＝8.8hz，1h)，7.22(dd，j＝2.0，8.6hz，1h)，7.20-7.10(m，2h)，6.82(t，j＝7.8hz，1h)；lcms(m/z)404.9[m+h]
+
.
[0418]
实施例25
[0419]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-4-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0420]
[化学式34]
[0421][0422]
2-氯-4-氟-1h-苯并[d]咪唑(0.1g，0.59mmol)中添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(0.148g，0.7mmol)，以与实例11的第三步骤中相同的方式获得标题化合物(50mg)。
[0423]1h nmr(500mhz，dmso-d6)δ 11.06(brs，1h)，11.02(brs，1h)，9.21(s，1h)，7.92-7.78(m，2h)，7.36(d，j＝8.5hz，1h)，7.22(dd，j＝1.8，8.5hz，1h)，7.03(d，j＝7.6hz，1h)，6.92-6.73(m，2h)；lcms(m/z)345.0[m+h]
+
.
[0424]
实施例26
[0425]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-[0426]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0427]
[化学式35]
[0428][0429]
(第一步骤)
[0430]
3-(二甲基氨基)酚(4.4g，32.05mmol)中添加5-氟-2-硝基苯胺(5g，32.05mmol)，以通过与实例13的第一步骤中相同的方法获得3-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-n，n-二甲基苯胺(5g)。
[0431]
lcms(m/z)274.1[m+h]+。
[0432]
(第二步骤)
[0433]
将3-(3-氨基-4-硝基苯氧基)-n，n-二甲基苯胺(4g，14.65mmol)溶解于乙醇/水的混合溶剂(60ml，2∶1)中且添加铁粉(4.08g，73.26mmol)和氯化铵(7.84g，146.52mmo])且在90℃下搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，且用水稀释滤液，且接着用乙酸乙酯萃取。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，获得4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯-1，2-二胺(3g)。
[0434]
lcms(m/z)244.4[m+h]
+
。
[0435]
(第三步骤)
[0436]
含4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯-1，2-二胺(2.8g，11.52mmol)的thf(30ml)中添加cdi(2.8g，17.28mmol)且在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用饱和盐水稀释且用乙酸乙酯萃取。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯：石油醚＝3：2)纯化，获得5-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-1，3-二氢-[0437]
2h-苯并[d]咪唑-2-酮(3g)。
[0438]
lcms(m/z)270.4[m+h]
+
。
[0439]
(第四步骤)
[0440]
5-[3-(二甲基氨基)苯氧基]-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(0.5g，1.86mmol)中添加氧氯化磷(6.93ml)和n，n-二甲基苯胺(0.2ml)且在100℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，且残余物通过添加碳酸氢钠的饱和水性溶液呈碱性且用10％甲醇/二氯甲烷来萃取。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)纯化，获得3-[(2-氯-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基]-[0441]
n，n-二甲基苯胺(0.45g)。
[0442]
lcms(m/z)288.5[m+h]
+
。
[0443]
(第五步骤)
[0444]
3-[(2-氯-1h-苯并[d]咪唑-5-基)氧基]-n，n-二甲基苯胺(0.3g，1.04mmol)中添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(0.33g，1.57mmol)，以与实例11的第三步骤中相同的方式得到标题化合物(37mg)。
[0445]1h nmr(500mhz，甲醇-d4)δ7.63(d，j＝2.0hz，1h)，7.46(s，1h)，7.33(d，j＝8.5hz，1h)，7.24(dd，j＝1.8，8.5hz，1h)，7.18-7.15(m，1h)，7.08(t，j＝8.1hz，1h)，6.89(s，1h)，6.72-6.65(m，1h)，6.44(dd，j＝2.3，8.4hz，1h)，6.35(t，j＝2.4hz，1h)，6.23(dd，j＝1.5，8.0hz，1h)，2.86(s，6h)；lcms(m/z)462.0[m+h]
+
.
[0446]
实施例27
[0447]
3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸的制备
[0448]
[化学式36]
[0449][0450]
(第一步骤)
[0451]
将3-硝基-1h-吲哚-5-甲酸甲酯(2.3g，10.45mmol)添加到thf/1，4-二噁烷/2n水
性氢氧化钠溶液的混合溶剂(1∶1∶1，60ml)中，且在60℃下搅拌5小时。将2n盐酸添加到反应混合物中，且在减压下浓缩有机层。过滤悬浮液并且用水洗涤固体并且干燥，得到3-硝基-1h-吲哚-5-甲酸(1.34g)。
[0452]
lcms(m/z)205.07[mh]-。
[0453]
(第二步骤)
[0454]
将3-硝基-1h-吲哚-5-甲酸(1.34g，65mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(35∶26，61ml)中，且添加锌粉(4.25g，65.0mmol)且在室温下搅拌15分钟。将boc2o(1.7g，7.8mmol)添加到反应混合物中并且在室温下搅拌1小时。在用乙酸乙酯稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-7∶3)纯化，获得3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸(570mg)。
[0455]
lcms(m/z)275.10[mh]-。
[0456]
(第三步骤)
[0457]
将3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸(100mg，0.362mmol)和2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(81mg，0.329mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液和dmf的混合溶剂(6∶1，3.5ml)中，且在回流下搅拌6小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到标题化合物(2.7mg)。
[0458]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.13(brs，1h)，10.77-10.59(m，1h)，9.38(brs，1h)，8.47(brs，1h)，7.92-7.83(m，1h)，7.73(d，j＝8.6hz，1h)，7.44-7.30(m，3h)，7.29-7.18(m，1h)，7.08-7.00(m，1h)，6.98-6.88(m，3h)，6.74-6.61(m，1h)；lcms(m/z)385.2[m+h]
+
.
[0459]
实施例28
[0460]
吗啉代{3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-基}甲酮的制备
[0461]
[化学式37]
[0462][0463]
含3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸(10mg，0.026mmol)的吡啶溶液(0.5ml)中添加吗啉(2.72mg，0.029mmol)和edci/hcl(5.49mg，0.031mmol)且在室温下搅拌6小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，且用饱和氯化铵水性溶液洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，获得标题化合物(4mg)。
[0464]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07-11.01(m，1h)，10.80-10.66(m，1h)，9.21-9.15(m，1h)，7.84-7.75(m，2h)，7.41(d，j＝8.4hz，1h)，7.36-7.29(m，2h)，7.26-7.14(m，2h)，7.07-6.99(m，1h)，6.97-6.84(m，3h)，6.72-6.60(m，1h)，3.63-3.50(m，8h)；lcms(m/z)454.3[m+h]
+
.
[0465]
实施例29
[0466]
3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-[0467]
n-(丙-2-炔-1-基)-1h-吲哚-5-甲酰胺的制备
[0468]
[化学式38]
[0469][0470]
含3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸(50mg，0.13mmol)的吡啶溶液(1ml)中添加炔丙胺(10.75mg，0.195mmol)和edci/hcl(37.4mg，0.195mmol)且在室温下搅拌22小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中并且用水洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)粗纯化，并且通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-9∶1)进一步纯化，获得标题化合物(2.5mg)。
[0471]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.10-11.04(m，1h)，10.66-10.56(m，1h)，9.21-9.19(m，1h)，8.77-8.72(m，1h)，8.29(brs，1h)，7.85-7.79(m，1h)，7.67-7.62(m，1h)，7.39(d，j＝8.7hz，1h)，7.36-7.29(m，2h)，7.27-7.16(m，1h)，7.09-6.99(m，1h)，6.96-6.89(m，3h)，6.72-6.58(m，1h)，4.09-4.03(m，2h)，3.09(t，j＝2.4hz，1h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
.
[0472]
实施例30
[0473]
3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-[0474]
n-苯基-1h-吲哚-5-甲酰胺的制备
[0475]
[化学式39]
[0476][0477]
含3-[(5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)氨基]-1h-吲哚-5-甲酸(46mg，0.12mmol)的吡啶溶液(1ml)中添加苯胺(1672mg，0.18mmol)和edci/hcl(34.4mg，0.18mmol)且在室温下搅拌16小时。将乙酸乙酯添加到反应混合物中并且用水洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)进一步纯化，获得标题化合物(4mg)。
[0478]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.14-11.08(m，1h)，10.69-10.58(m，1h)，10.15(s，1h)，9.29-9.25(m，1h)，8.39(d，j＝1.5hz，1h)，7.92-7.74(m，4h)，7.46(d，j＝8.6hz，1h)，7.38-7.28(m，4h)，7.28-7.18(m，1h)，7.11-7.00(m，2h)，6.98-6.89(m，3h)，6.73-6.61(m，1h)；lcms(m/z)460.2[m+h]
+
.
[0479]
实施例31
[0480]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-[0481]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0482]
[化学式40]
[0483][0484]
(第一步骤)
[0485]
将5-溴-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(100mg，0.413mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，3ml)中，且添加锌粉(270mg，4.13mmol)且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(108mg，0.496mmol)添加到此混合物中并且在室温下搅拌1小时。在用乙醇稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物用乙酸乙酯稀释且用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥所获得的有机层之后，在减压下蒸发溶剂，得到(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
[0486]
(第二步骤)
[0487]
将(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.128mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(28.3mg，0.128mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(2ml)中，且在回流条件下搅拌混合物1.5小时。为了完成反应，将dmf(1ml)添加到混合物中并且在回流条件下进一步搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(8mg)。
[0488]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.32(brs，1h)，10.92-10.76(m，1h)，9.61-9.48(m，1h)，8.24-8.17(m，2h)，7.78(d，j＝8.5hz，1h)，7.63-7.53(m，1h)，7.43(brd，j＝8.3hz，1h)，7.33-7.21(m，2h)；lcms(m/z)398.1[m+h]
+
.
[0489]
实施例32
[0490]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-氯-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0491]
[化学式41]
[0492][0493]
将(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.128mmol)和2，5-二氯-1h-苯并[d]咪唑(23.96mg，0.128mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(2ml)中，且在回流条件下搅拌混合物1.5小时。为了完成反应，将dmf(1ml)添加到混合物中并且在回流条件下进一步搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(9mg)。
[0494]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.28(brs，1h)，10.66-10.55(m，1h)，9.37(brs，1h)，8.23(s，1h)，8.18(brs，1h)，7.77(d，j＝8.5hz，1h)，7.34-7.23(m，3h)，6.95(dd，j＝18.4，8.3hz，1h)；lcms(m/z)364.0[m+h]
+
.
[0495]
实施例33
[0496]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-5-氟-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0497]
[化学式42]
[0498][0499]
2-氯-5-氟-1h-苯并[d]咪唑(0.1g，0.59mmol)中添加5-溴-1h-吲哚-3-胺(0.148g，0.7mmol)，以与实例14的第三步骤中相同的方式获得标题化合物(40mg)。
[0500]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.07-10.97(m，1h)，10.83-10.69(m，1h)，9.14-9.04(m，1h)，7.89-7.76(m，2h)，7.37-7.29(m，1h)，7.24-7.17(m，1h)，7.14-7.11(m，1h)，7.03-6.93(m，1h)，6.82-6.64(m，1h)；lcms(m/z)345.0[m+h]
+
.
[0501]
实施例34
[0502]
2-[(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯的制备
[0503]
[化学式43]
[0504][0505]
含(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45 1mg，0.144mmol)的nmp溶液(2ml)中添加2-氯-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(32mg，0.152mmol)和对甲苯磺酸单水合物(43.3mg，0.228mmol)且在120℃下搅拌5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的粗产物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(4mg)。
[0506]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.33(brs，1h)，10.95-10.71(m，1h)，9.61-9.43(m，1h)，8.30(brs，1h)，8.23-8.17(m，1h)，7.93-7.84(m，1h)，7.78(d，j＝8.5hz，1h)，7.69-7.60(m，1h)，7.37-7.27(m，2h)，3.83(s，3h)；lcms(m/z)388.1[m+h]
+
.
[0507]
实施例35
[0508]
n-(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-[0509]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0510]
[化学式44]
[0511][0512]
(第一步骤)
[0513]
将5-氯-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(50mg，0.253mmol)溶解于甲醇/饱和氯化铵水性溶液的混合溶剂(2∶1，3ml)中，且添加锌粉(165mg，2.53mmol)且在室温下搅拌10分钟。添加boc2o(66.3mg，0.304mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。在用乙酸乙酯稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液，得到(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)。
[0514]
(第二步骤)
[0515]
含(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.224mmol)的nmp溶液(1.5ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(43.9mg，0.179mmol)和对甲苯磺酸单水合物(63.9mg，0.336mmol)，且在120℃下搅拌3小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的粗产物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)进一步纯化，获得标题化合物(11mg)。
[0516]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.23(s，1h)，10.53-10.42(m，1h)，9.28(s，1h)，8.20(brs，1h)，7.85(d，j＝8.4hz，1h)，7.33(dd，j＝8.5，7.3hz，2h)，7.27(brd，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.5hz，1h)，7.04(t，j＝7.4hz，1h)，7.00-6.90(m，3h)，6.74-6.61(m，1h)；lcms(m/z)376.1[m+h]
+
.
[0517]
实施例36
[0518]
n-(5-甲氧基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-[0519]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0520]
[化学式45]
[0521][0522]
(第一步骤)
[0523]
浓硫酸(1.5ml)中添加硝酸钾(75mg，0.742mmol)且在室温下搅拌1分钟。在将反应混合物冷却到-20℃之后，添加5-甲氧基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(100mg，0.675mmol)并且在-20℃下搅拌30分钟。将冰水添加到反应混合物中，并且添加28％氨水以使其呈碱性。通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到5-甲氧基-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(87mg)。
[0524]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 8.62(s，1h)，7.87(d，j＝8.8hz，1h)，6.78(d，j＝8.9hz，1h)，3.94(s，3h)；lcms(m/z)194.13[m+h]
+
.
[0525]
(第二步骤)
[0526]
将5-甲氧基-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(87mg，0.45mmol)添加到甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，4.5ml)中，且添加锌粉(294mg，4.5mmol)且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(118mg，0.54mmol)添加到反应混合物中并且在室温下搅拌20分钟。在用乙醇稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得5-甲氧基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)。
[0527]
(第三步骤)
[0528]
含(5-甲氧基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.228mmol)的nmp溶液(1.5ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(39mg，0.16mmol)和对甲苯磺酸单水合物(65mg，0.342mmol)，且在120℃下搅拌3.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的粗产物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，且通过离子交换柱(scx)进一步纯化，获得标题化合物(8mg)。
[0529]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.02(brs，1h)，7.83(brs，1h)，7.74(d，j＝8.7hz，1h)，7.37-7.29(m，2h)，7.25(d，j＝8.4hz，1h)，7.04(t，j＝7.4hz，1h)，6.97-6.90(m，3h)，6.70(brd，j＝8.4hz，1h)，6.61(d，j＝8.7hz，1h)，3.90(s，3h)；lcms(m/z)372.2[m+h]
+
.
[0530]
实施例37
[0531]
2-[(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基]-1h-[0532]
苯并[d]咪唑-5-甲酸的制备
[0533]
[化学式46]
[0534][0535]
将(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.407mmol)和2-氯-1h-苯并[d]咪唑-5-甲酸(76mg，0.387mmol)添加到4n盐酸/l，4-二噁烷溶液(3ml)中，且在回流条件下搅拌混合物2.5小时。为了完成反应，将dmf(1ml)添加到混合物中并且在回流条件下进一步搅拌1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-0∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(4mg)。
[0536]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.37-11.28(m，1h)，10.92-10.76(m，1h)，9.55-9.39(m，1h)，8.45(s，1h)，8.23-8.17(m，1h)，7.86(brs，1h)，7.78(d，j＝8.4hz，1h)，7.67-7.59(m，1h)，7.33-7.26(m，2h)；lcms(m/z)374.0[m+h]
+
.
[0537]
实施例38
[0538]
n-(7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-[0539]
苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0540]
[化学式47]
[0541][0542]
(第一步骤)
[0543]
浓硫酸(1.5ml)中添加硝酸钾(93mg，0.918mmol)且在室温下搅拌1分钟。在将反应混合物冷却到0℃之后，添加7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(100mg，0.655mg)并且在0℃下搅
拌1小时。将冰水添加到反应混合物中，并且添加28％氨水以使其呈碱性。通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到7-氯-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(68mg)。
[0544]11h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 13.44(s，1h)，8.93(s，1h)，8.56(d，j＝5.1hz，1h)，7.56(d，j＝5.1hz，1h)；lcms(m/z)198.08[m+h]
+
.
[0545]
(第二步骤)
[0546]
将7-氯-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(68mg，0.344mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，3ml)中，且添加锌粉(225mg，3.44mmol)且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(90mg，0.413mmol)添加到反应混合物中并且搅拌1.5小时。在用乙醇稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-49∶1)纯化，获得(7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg)。
[0547]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.58(s，1h)，8.78(s，1h)，8.25(d，j＝5.0hz，1h)，7.71(s，1h)，7.28(d，j＝5.0hz，1h)，1.46(s，9h).
[0548]
(第三步骤)
[0549]
(7-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.149mmol)中添加含2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑的nmp溶液(1ml)(29.2mg，0.120mmol)和对甲苯磺酸单水合物(42.6mg，0.224mmol)，且在120℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的固体通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，且通过离子交换柱(scx)进一步纯化，获得标题化合物(14mg)。
[0550]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.63(brs，1h)，9.56(brs，1h)，8.30(d，j＝5.0hz，1h)，8.16(d，j＝2.7hz，1h)，7.49(brs，1h)，7.37-7.27(m，4h)，7.08-7.02(m，1h)，6.99(d，j＝2.3hz，1h)，6.97-6.90(m，2h)，6.72(brd，j＝8.3hz，1h)；lcms(m/z)376.1[m+h]
+
.
[0551]
实施例39
[0552]
n-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-1-甲基-6-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0553]
[化学式48]
[0554][0555]
(第一步骤)
[0556]
在冰冷却下含2-硝基-5-苯氧基苯胺(100mg，0.434mmol)的dmf(1ml)中添加60％氢化钠(19.11mg，0.478mmol)并且搅拌10分钟。将含碘代甲烷(67.8mg，0.478mmol)的dmf(1ml)添加到混合物中，且在室温下搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。所获得的有机层用饱和盐水洗涤并且经无水硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂，得到n-甲基-2-硝基-5-苯氧基苯胺(106mg)。
[0557]
lcms(m/z)245.1[m+h]
+
。
[0558]
(第二步骤)
[0559]
通过与实例23的第二步骤中相同的方法，使用n-甲基-2-硝基-5-苯氧基苯胺
(102mg，0.59mmol)获得n1-甲基-5-苯氧基苯-1，2-二胺(90mg)。
[0560]
lcms(m/z)215.2[m+h]
+
。
[0561]
(第三步骤)
[0562]
n1-甲基-5-苯氧基苯-1，2-二胺(86.5mg，0.403mmol)用于通过与实例3的第一步骤中相同的方法获得1-甲基-6-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(55.2mg)。
[0563]
lcms(m/z)241.2[m+h]
+
。
[0564]
(第四步骤)
[0565]
1-甲基-6-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(53mg，0.221mmol)用于通过与实例3的第二步骤中相同的方法获得2-氯-1-甲基-6-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(32.4mg)。
[0566]
lcms(m/z)259.1[m+h]
+
。
[0567]
(第五步骤)
[0568]
将2-氯-1-甲基-6-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(6mg，0.023mmol)和5-溴-1h-吲哚-3-胺(5.38mg，0.026mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(0.504ml)中并且在120℃下搅拌48小时。在将反应混合物冷却到0℃之后，通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并且通过hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(1.9mg)。
[0569]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.01(s，1h)，8.58(s，1h)，8.24(s，1h)，8.03(d，j＝2.0hz，1h)，7.93(d，j＝2.4hz，1h)，7.36-7.30(m，3h)，7.27(d，j＝8.3hz，1h)，7.21(dd，j＝8.5，2.0hz，1h)，7.08-7.01(m，2h)，6.95-6.90(m，2h)，6.73(dd，j＝8.5，2.4hz，1h)，3.70(s，3h)；lcms(m/z)433.1[m+h]
+
.
[0570]
实施例40
[0571]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-苯氧基-[0572]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0573]
[化学式49]
[0574][0575]
将2-氯-1-甲基-6-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(5mg，0.019mmol)和(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.64mg，0.021mmol)添加到4n盐酸/1，4-二噁烷溶液(0.5ml)中，且在120℃下搅拌6天。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下蒸馏出溶剂，并且残余物使用hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(1.3mg)。
[0576]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.32(s，1h)，8.74(s，1h)，8。39(s，1h)，8.22(d，j＝2.7hz，1h)，7.78(d，j＝8.4hz，1h)，7.36-7.30(m，2h)，7.28(dd，j＝8.4，7.2hz，2h)，7.08(d，j＝2.4hz，1h)，7.06-7.01(m，1h)，6.96-6.90(m，2h)，6.73(dd，j＝8.4，2.4hz，1h)，3.71(s，3h)；lcms(m/z)434.2[m+h]
+
.
[0577]
实施例41
[0578]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-5-苯氧基-[0579]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0580]
[化学式50]
[0581][0582]
(第一步骤)
[0583]
通过与实例39的第一步骤中相同的方法，使用2-硝基-4-苯氧基苯胺(230mg，1mmol)获得n-甲基-2-硝基-4-苯氧基苯胺(241mg)。
[0584]
lcms(m/z)245.2[m+h]
+
。
[0585]
(第二步骤)
[0586]
通过与实例23的第二步骤中相同的方法，使用n-甲基-2-硝基-4-苯氧基苯胺(237mg，0.97mmol)获得n1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺(193mg)。
[0587]
lcms(m/z)215.2[m+h1]
+
。
[0588]
(第三步骤)
[0589]
通过与实例26的第三步骤中相同的方法，使用n1-甲基-4-苯氧基苯-1，2-二胺(190mg，0.887mmol)获得1-甲基-5-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(142mg)。
[0590]
lcms(m/z)241.2[m+h]
+
。
[0591]
(第四步骤)
[0592]
1-甲基-5-苯氧基-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(140mg，0.583mmol)用于通过与实例3的第二步骤中相同的方法获得2-氯-1-甲基-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(68mg)。
[0593]
lcms(m/z)259.2[m+h]+。
[0594]
(第五步骤)
[0595]
通过与实例14的第三步骤相同的方法，使用2-氯-1-甲基-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(12mg，0.046mmol)和(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.93mg，0.051mmol)得到呈甲酸盐形式的标题化合物(2.5mg)。
[0596]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.33(s，1h)，8.79(s，1h)，8.30(s，1h)，8.18(d，j＝2.7hz，1h)，7.77(d，j＝8.5hz，1h)，7.35-7.25(m，4h)，7.06-7.00(m，1h)，6.96-6.88(m，3h)，6.73(dd，j＝8.4，2.3hz，1h)，3.75(s，3h)；lcms(m/z)434.2[m+h]
+
.
[0597]
实施例42
[0598]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6
[0599]-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0600]
[化学式51]
[0601][0602]
(第一步骤)
[0603]
2-氯-1-硝基-4-(三氟甲基)苯(400mg，1.773mmol)中添加2m甲胺/thf溶液(2.22ml)且在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水稀释且接着用乙酸乙酯萃取。所获得
的有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。为了完成反应，再次用2m甲胺/thf溶液(2.22ml)处理所获得的残余物，以便通过类似反应获得n-甲基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(379mg)。
[0604]
lcms(m/z)221.3[m+h]
+
。
[0605]
(第二步骤)
[0606]
将n-甲基-2-硝基-5-(三氟甲基)苯胺(377mg，1.712mmol)溶解于乙醇(6ml)中，并且添加10％钯碳(91mg)，并且在氢气气氛下在室温下进行反应2小时。过滤掉不溶性物质，并且浓缩滤液，得到n1-甲基-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(300mg)。
[0607]
lcms(m/z)191.1[m+h]
+
。
[0608]
(第三步骤)
[0609]
含n1-甲基-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(297mg，1.562mmol)的thf(10ml)中添加含cdi(380mg，2.343mmol)的thf(10ml)且在70℃下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。所获得的有机层用饱和盐水洗涤且经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂。残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1)纯化，获得1-甲基-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(202mg)。
[0610]
lcms(m/z)217.1[m+h]
+
。
[0611]
(第四步骤)
[0612]
1-甲基-6-(三氟甲基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(201mg，0.93mmol)用于通过与实例3的第二步骤相同的方法获得2-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(103mg)。
[0613]
lcms(m/z)235.1[m+h]
+
。
[0614]
(第五步骤)
[0615]
2-氯-1-甲基-6-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(15mg，0.064mmol)中添加含(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21.95mg，0.07mmol)的nmp溶液(0.3ml)和对甲苯磺酸单水合物(18.24mg，0.096mmol)，且在120℃下搅拌1小时。在将反应混合物冷却到室温之后，其通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1，随后乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-0∶1)，随后离子交换柱(scx)纯化以获得标题化合物。(7.3mg)。
[0616]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.41(s，1h)，9.02(s，1h)，8.18(d，j＝2.7hz，1h)，7.79(d，j＝8.5hz，1h)，7.66(s，1h)，7.43-7.26(m，3h)，3.82(s，3h)；lcms(m/z)410.2[m+h]
+
.
[0617]
实施例43
[0618]
n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-5-[0619]
(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0620]
[化学式52]
[0621][0622]
(第一步骤)
[0623]
1-甲基-5-(三氟甲基)-1，3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮(316mg，1.462mmol)用于
通过与实例3的第二步骤相同的方法获得2-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(246mg)。
[0624]
lcms(m/z)235.1[m+h]
+
。
[0625]
(第二步骤)
[0626]
2-氯-1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-苯并[d]咪唑(11mg，0.047mmol)中添加含(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(16.10mg，0.052mmol)的nmp溶液(0.3ml)与对甲苯磺酸单水合物(13.38mg，0.07mmol)且在120℃下搅拌1小时。在将反应混合物冷却到室温之后，其用离子交换柱(scx)处理且使用hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(1.5mg)。
[0627]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.42(s，1h)，9.01(s，1h)，8.52(s，1h)，8.20(d，j＝2.7hz，1h)，7.79(d，j＝8.4hz，1h)，7.55(s，1h)，7.46(d，j＝8.3hz，1h)，7.35-7.32(m，1h)，7.30(d，j＝8.5hz，1h)，3.81(s，3h)；lcms(m/z)410.1[m+h]
+
.
[0628]
实施例44
[0629]
n-(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1-甲基-6-[0630]
苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0631]
[化学式53]
[0632][0633]
2-氯-1-甲基-6-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(18mg，0.07mmol)中添加含(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20.49mg，0.077mmol)的nmp溶液(0.5ml)与对甲苯磺酸单水合物(19.85mg，0.104mmol)且在120℃下搅拌1小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，且混合物用氯仿萃取。所获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，且经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1，随后乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0-0∶1)纯化，获得标题化合物(7.4mg)。
[0634]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ11.30(s，1h)，8.74(s，1h)，8.24(d，j＝2.7hz，1h)，7.86(d，j＝8.4hz，1h)，7.36-7.30(m，2h)，7.27(d，j＝8.4hz，1h)，7.18(d，j＝8.4hz，1h)，7.08(d，j＝2.3hz，1h)，7.07-7.00(m，1h)，6.95-6.90(m，2h)，6.73(dd，j＝8.4，2.3hz，1h)，3.71(s，3h)；lcms(m/z)390.2[m+h]
+
.
[0635]
实施例45到47
[0636]
根据以上实例44中所描述的方法，并且视需要，通过适当地组合合成有机化学中常用的方法，使用对应起始材料产生以下实例化合物[表1]。
[0637]
另外，每个化合物的物理化学数据显示于[表2]中。
[0638]
[表1]
[0639][0640]
[表2]
[0641][0642]
实施例48
[0643]
n-[5-(环己-1-烯-1-基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-5-[0644]
苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0645]
[化学式54]
[0646]
[0647]
将n-(5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(75mg，0.178mmol)添加到1，4-二噁烷/水的混合溶剂(10∶1，2.2ml)与1-环己烯-1-基-硼酸(33.7mg，0.268mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯(ii)(12.64mg，0.018mmol)和氟化铯(81mg，0.535mmol)，且使用微波反应器在100℃下反应30分钟。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下浓缩溶剂。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-0∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(2mg)。
[0648]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ 8.49(s，1h)，7.83(d，j＝8.7hz，1h)，7.56(s，1h)，7.48(d，j＝8.7hz，1h)，7.40-7.33(m，2h)，7.29(d，j＝8.5hz，1h)，7.15-7.08(m，1h)，7.04-6.99(m，2h)，6.94-6.87(m，2h)，6.66-6.59(m，1h)，2.69-2.63(m，2h)，2.31-2.24(m，2h)，1.85-1.75(m，2h)，1.75-1.66(m，2h)；lcms(m/z)422.2[m+h]
+
.
[0649]
实施例49
[0650]
n-(6-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并
[0651]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0652]
[化学式55]
[0653][0654]
(第一步骤)
[0655]
将6-溴-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(301mg，1.244mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，15ml)中，且添加锌粉(813mg，12.44mmol)且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(326mg，1.492mmol)添加到此混合物中并且在室温下搅拌1小时。在用乙醇稀释反应混合物之后，其使用硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得(6-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg)。
[0656]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.15(s，1h)，8.74(s，1h)，8.34(d，j＝2.0hz，1h)，7.96(d，j＝2.0hz，1h)，7.68(s，1h)，1.45(s，9h).
[0657]
(第二步骤)
[0658]
(6-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.707mmol)中添加含2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑的nmp溶液(3ml)(156mg，0.637mmol)和对甲苯磺酸单水合物(202mg，1.061mmol)，且在120℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，且混合物用乙酸乙酯萃取。在减压下浓缩有机层，并且所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)纯化，获得标题化合物(20mg)。
[0659]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.19(brs，1h)，10.61(brs，1h)，9.48(brs，1h)，8.40(d，j＝2.0hz，1h)，8.12(s，1h)，8.04(d，j＝2.0hz，1h)，7.38-7.31(m，2h)，7.28(d，j＝8.4hz，1h)，7.05(t，j＝7.4hz，1h)，7.00-6.90(m，3h)，6.71(brd，j＝8.3hz，1h)；lcms(m/z)420.1[m+h]
+
.
[0660]
实施例50
[0661]
n-(5-环己基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-[0662]
苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0663]
[化学式56]
[0664][0665]
将n-[5-(环己-1-烯-1-基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(16mg，0.038mmol)溶解于乙醇/乙酸乙酯的混合溶剂(1∶1，3ml)且添加10％钯碳(4.04mg)，且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物1.5小时，且在50℃下进一步搅拌过夜。过滤掉不溶性物质，且在减压下浓缩滤液。为了完成反应，将所获得的残余物溶解于乙醇溶剂(1ml)中并且用10％钯/碳(4.04mg)洗涤，并且在室温下在氢气气氛下搅拌混合物过夜。过滤掉不溶性物质，在减压下浓缩滤液，且残余物使用hplc制备型色谱纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(0.35mg)。
[0666]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ 8.55(s，1h)，7.79(d，j＝8.5hz，1h)，7.62(s，1h)，7.37-7.30(m，2h)，7.27(d，j＝8.5hz，1h)，7.17(d，j＝8.5hz，1h)，7.09-7.01(m，1h)，7.00-6.96(m，3h)，6.80(dd，j＝8.4，2.3hz，1h)，2.94-2.82(m，1h)，2.12-2.03(m，1h)，1.95-1.87(m，3h)，1.85-1.76(m，2h)，1.76-1.63(m，2h)，1.58-1.45(m，1h)，1.40-1.30(m，1h)；lcms(m/z)422.3[m-h]-.
[0667]
实施例51
[0668]
5-苯氧基-n-(6-苯基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1h-苯并
[0669]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0670]
[化学式57]
[0671][0672]
将n-(6-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺(12mg，0.029mmol)添加到1，4-二噁烷/水的混合溶剂(10∶1，0.55ml)与苯基硼酸(5.22mg，0.043mmol)和双[二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯钯(ii)(12.02mg，0.00286mmol)和氟化铯(13.01mg，0.086mmol)，且使用微波反应器在100℃下反应30分钟。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下浓缩溶剂。所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)纯化，获得标题化合物(7mg)。
[0673]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.08-11.02(m，1h)，10.74-10.65(m，1h)，9.32(s，1h)，8.65(s，1h)，8.12(brd，j＝13.5hz，1h)，7.98(d，j＝2.0hz，1h)，7.79-7.72(m，2h)，7.51(dd，j＝8.3，7.0hz，2h)，7.43-7.37(m，1h)，7.36-7.24(m，3h)，7.04(t，j＝7.4hz，1h)，7.01-6.90(m，3h)，6.68(dd，j＝23.8，8.8hz，1h)；lcms(m/z)418.2[m+h]
+
.
[0674]
实施例52
[0675]
n-(7-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并
[0676]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0677]
[化学式58]
[0678][0679]
(第一步骤)
[0680]
浓硫酸(1.5ml)中添加硝酸钾(107mg，1.059mmol)且在室温下搅拌1分钟，且冷却到0℃。将7-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(100mg，0.757mmol)添加到反应混合物且在0℃下搅拌40分钟。将冰水添加到反应混合物中，并且添加28％氨水以使其呈碱性。通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到7-甲基-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(115mg)。
[0681]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 12.93(s，1h)，8.84(s，1h)，8.45(d，j＝4.8hz，1h)，7.19(dd，j＝4.8，0.9hz，1h)，2.55(d，j＝0.9hz，3h)；lcms(m/z)178.09[m+h]
+
.
[0682]
(第二步骤)
[0683]
将7-甲基-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(114mg，0.643mmol)添加到甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，4.5ml)与锌粉(421mg，6.43mmol)中，且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(169mg，0.772mmol)添加到此混合物中并且在室温下搅拌1小时。将反应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得(7-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg)。
[0684]
lcms(m/z)248.16[m+h]
+
。
[0685]
(第三步骤)
[0686]
(7-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.445mmol)中添加含2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑的nmp溶液(2ml)(76mg，0.311mmol)和对甲苯磺酸单水合物(127mg，0.667mmol)，且在120℃下搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的固体通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(44mg)。
[0687]1h nmr(400mhz，甲醇-d4)δ 8.42(brs，1h)，8.28(d，j＝4.8hz，1h)，7.81(s，1h)，7.36-7.31(m，2h)，7.29(d，j＝8.6hz，1h)，7.15(dd，j＝4.9，0.9hz，1h)，7.12-7.04(m，1h)，7.01-6.92(m，3h)，6.86(dd，j＝8.6，2.3hz，1h)，2.65(d，j＝0.8hz，3h)；lcms(m/z)356.2[m+h]
+
.
[0688]
实施例53
[0689]
n-(5-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-5-苯氧基-1h-苯并
[0690]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0691]
[化学式59]
[0692][0693]
(第一步骤)
[0694]
含5-溴-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.4mmol)的1，4-二噁烷溶液(3ml)中添加三甲基硼氧杂环己烷(75mg，0.601mmol)和碳酸钾(221mg，1.602mmol)和[1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯钯(ii)(27.2mg，0.04mmol)，且使用微波反应器在130℃下搅拌1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下浓缩溶剂，并且所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得(5-甲基-1h-吡咯并[叔丁3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸酯(35mg)。
[0695]
(第二步骤)
[0696]
含(5-甲基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.142mmol)的nmp溶液(1.5ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(27.7mg，0.113mmol)和对甲苯磺酸单水合物(40.4mg，0.212mmol)并且在120℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的粗产物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)粗纯化，并且通过hplc制备型色谱进一步纯化，得到呈甲酸盐形式的标题化合物(8mg)。
[0697]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 10.82-10.80(m，1h)，9.07(brs，1h)，8.19(s，1h)，7.99(d，j＝2.7hz，1h)，7.66(d，j＝8.3hz，1h)，7.38-7.29(m，2h)，7.26(d，j＝8.3hz，1h)，7.07-7.00(m，2h)，6.96(d，j＝2.4hz，1h)，6.95-6.90(m，2h)，6.66(dd，j＝8.3，2.4hz，1h)，2.59(s，3h)；lcms(m/z)356.1[m+h]
+
.
[0698]
实施例54
[0699]
5-苯氧基-n-(7-苯基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-1h-苯并
[0700]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0701]
[化学式60]
[0702][0703]
(第一步骤)
[0704]
将7-氯-3-硝基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(95mg，0.481mmol)溶解于1，4-二噁烷溶液/水的混合溶液(2∶1，3ml)与苯基硼酸(88mg，0.721mmol)和碳酸钠(204mg，1.923mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(111mg，0.096mmol)，且在150℃下使用微波反应器反应30分钟。在将反应混合物冷却到室温之后，在减压下浓缩溶剂，并且所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-4∶1)粗纯化，获得中间物。将此中间物溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶
液的混合溶剂(2∶1，4.5ml)中且添加锌粉(301mg，4.60mmol)，且在室温下搅拌10分钟之后，添加boc2o(120mg，0.552mmol)，且在室温下进一步搅拌混合物40分钟。在减压下蒸发溶剂，并且残余物通过胺改性的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)纯化，获得(7-苯基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg)。
[0705]
(第二步骤)
[0706]
(7-苯基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.291mmol)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(49.8mg，0.204mmol)和对甲苯磺酸单水合物(83mg，0.436mmol)且在120℃下搅拌2小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的固体通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)粗纯化，并且通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)进一步纯化，获得标题化合物(23mg)。
[0707]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.01(s，1h)，10.72(brs，1h)，9.35(s，1h)，8.43(d，j＝4.8hz，1h)，8.09(d，j＝2.6hz，1h)，7.82-7.75(m，2h)，7.66-7.57(m，2h)，7.59-7.49(m，1h)，7.36-7.31(m，2h)，7.29(d，j＝8.7hz，1h)，7.26(d，j＝4.8hz，1h)，7.07-7.01(m，1h)，7.00(d，j＝2.3hz，1h)，6.96-6.91(m，2h)，6.69(brd，j＝8.4hz，1h)；lcms(m/z)418.2[m+h]
+
.
[0708]
实施例55
[0709]
5-苯氧基-n-[5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]-[0710]
1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0711]
[化学式61]
[0712][0713]
(第一步骤)
[0714]
将硝酸钾(243mg，2.407mmol)添加到浓硫酸(5ml)中并且在室温下搅拌1分钟。将反应混合物冷却到0℃，并且添加5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(320mg，1.719mmol)并且在0℃下搅拌1.5小时。将冰水添加到反应混合物中，并且通过过滤收集沉淀的固体并且干燥，得到3-硝基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(360mg)。
[0715]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ9.06(s，1h)，8.22(d，j＝8.5hz，1h)，7.82(d，j＝8.6hz，1h)；lcms(m/z)232.06[m+h]
+
.
[0716]
(第二步骤)
[0717]
将3-硝基-5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(360mg，1.558mmol)溶解于甲醇/饱和水性氯化铵溶液的混合溶剂(2∶1，15ml)中，且添加锌粉(1.02g，15.58mmol)且在室温下搅拌10分钟。将boc2o(408mg，1.869mmol)添加到混合物中并且在室温下搅拌50分钟。在反应完成之后，在减压下蒸馏出溶剂，残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)纯化，获得[5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，叔丁2-b]吡啶-3-基]氨基甲酸酯(310mg)。
[0718]
(第三步骤)
[0719]
含[5-(三氟甲基)-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.176mmol)的nmp溶液(1.5ml)中添加2-氯-5-苯氧基-1h-苯并[d]咪唑(30.1mg，
0.123mmol)和对甲苯磺酸单水合物(50.2mg，0.264mmol)且在120℃下搅拌2.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加饱和水性碳酸氢钠溶液，并且通过过滤收集沉淀的固体。所获得的粗产物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)纯化，获得标题化合物(22mg)。
[0720]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.48-11.42(m，1h)，10.61-10.53(m，1h)，9.24(s，1h)，8.43-8.36(m，1h)，8.04-7.97(m，1h)，7.62(dd，j＝8.4，0.8hz，1h)，7.39-7.25(m，3h)，7.08-7.03(m，1h)，7.02-6.97(m，1h)，6.96-6.91(m，2h)，6.75-6.65(m，1h)；lcms(m/z)410.2[m+h]
+
.
[0721]
实施例56
[0722]
n-(5-氯-1h-吲哚-3-基)-1-甲基-5-(三氟甲基)-1h-苯并
[0723]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0724]
[化学式62]
[0725][0726]
(第一步骤)
[0727]
含5-氯-1h-吲哚-3-胺盐酸盐(600mg，2.95mmol)的thf(15ml)中添加硫光气(374mg，3.25mmol)且添加dipea(764mg，5.91mmol)，并且在室温下搅拌30分钟。将乙酸乙酯添加到反应混合物中，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸馏出溶剂，得到5-氯-3-异硫氰基-1h-吲哚(617mg)。
[0728]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.77(s，1h)，7.84(d，j＝2.9hz，1h)，7.58(d，j＝2.0hz，1h)，7.48(d，j＝8.7hz，1h)，7.23(dd，j＝8.7，2.0hz，1h)；lcms(m/z)207.1[m-h]-.
[0729]
(第二步骤)
[0730]
添加含n1-甲基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(356mg，1.87mmol)的5-氯-3-异硫氰基-1h-吲哚(411mg，1.97mmol)的dmf溶液(10ml)且在50℃下搅拌1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。将所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-4∶1)粗纯化，获得硫脲化合物(413mg)。将所获得的硫脲化合物(410mg，1.03mmol)溶解于dmf(8ml)中，将edci-hcl(296mg，1.54mmol)添加到溶液中，且在50℃下搅拌混合物2小时。为了完成反应，在60℃下进一步搅拌混合物1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)纯化，获得标题化合物(273mg)。
[0731]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.07(s，1h)，8.80(s，1h)，7.92(d，j＝2.5hz，1h)，7.85(dt，j＝2.2，0.6hz，1h)，7.56-7.54(m，1h)，7.45(d，j＝8.3hz，1h)，7.40(dd，j＝8.6，0.6hz，1h)，7.35-7.31(m，1h)，7.11(dd，j＝8.5，2.1hz，1h)，3.80(s，3h)；lcms(m/z)365.1[m+h]
+
.
[0732]
实施例57
[0733]
n-(5-氯-1h-吲哚-3-基)-1-环丙基-5-(三氟甲基)-1h-苯并
[0734]
[d]咪唑-2-胺的制备
[0735]
[化学式63]
[0736][0737]
将n1-环丙基-4-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(607mg，2.81mmol)添加到5-氯-3-异硫氰基-1h-吲哚(617mg，2.96mmol)的dmf溶液(10ml)中，且在50℃下搅拌3小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，且混合物用水和饱和水性氯化钠溶液洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物通过硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-19∶1)粗纯化，获得硫脲化合物(758mg)。将所获得的硫脲化合物(758mg，1.78mmol)溶解于dmf(10ml)中，添加edci-hcl(513mg，68mmol)并且在60℃下搅拌1.5小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，并且所获得的残余物经历硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-1∶1)和胺改性的硅胶色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶0-0∶1，且进一步用氯仿∶甲醇＝1∶0-49∶1)纯化。将所获得的粗产物悬浮并且用二乙醚洗涤以获得标题化合物(295mg)。
[0738]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.09(s，1h)，8.65(s，1h)，7.84(d，j＝2.4hz，1h)，7.74(d，j＝2.1hz，1h)，7.52-7.50(m，1h)，7.48-7.43(m，1h)，7.41(dd，j＝8.6，0.6hz，1h)，7.34-7.30(m，1h)，7.11(dd，j＝8.7，2.1hz，1h)，3.30-3.26(m，1h)，1.37-1.27(m，2h)，1.09-1.00(m，2h)；lcms(m/z)391.1[m+h]
+
.
[0739]
实施例58
[0740]
n-(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)-6-(4-氟苯氧基)-1-[0741]
甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-胺的制备
[0742]
[化学式64]
[0743][0744]
(第一步骤)
[0745]
(5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.5g，16.81mmol)中添加4n盐酸/乙酸乙酯溶液(60ml)，且在室温下搅拌混合物2小时。过滤反应悬浮液并且干燥固体，获得5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺盐酸盐(3.4g)。
[0746]1h nmr(400mhz，dms0-d6)δ 11.90(s，1h)，10.26(s，3h)，7.97(d，j＝8.6hz，1h)，7.86(d，j＝3.1hz，1h)，7.31(d，j＝8.6hz，1h)；lcms(m/z)168.0[m+h]
+
.
[0747]
(第二步骤)
[0748]
含5-氯-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-胺盐酸盐(3.4g，16.66mmol)的thf(100ml)中
添加硫光气(2.11g，18.33mmol)且添加dipea(4.31g，33.3mmol)，且在室温下搅拌混合物1.5小时。将乙酸乙酯添加到通过在减压下蒸馏出溶剂而获得的残余物中，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。经无水硫酸钠干燥所获得的有机层之后，在减压下蒸馏出溶剂，得到5-氯-3-异硫氰基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(3.49g)。
[0749]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 12.01(s，1h)，8.06(d，j＝3.2hz，1h)，7.94(d，j＝8.5hz，1h)，7.31(d，j＝8.6hz，1h)；lcms(m/z)210.0[m+h]
+
.
[0750]
(第三步骤)
[0751]
添加含5-氟-n-甲基-2-硝基苯胺(1g，5.88mmol)的dmf(20ml)、4-氟酚(988mg，8.82mmol)和碳酸钾(1.625g，11.75mmol)，且在95℃下搅拌过夜。在将反应混合物冷却到室温之后，其用水稀释。过滤沉淀的固体，用水洗涤，并且干燥得到5-(4-氟苯氧基)-n-甲基-2-硝基苯胺(954mg)。
[0752]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 8.32-8.26(m，1h)，8.10(d，j＝9.4hz，1h)，7.35-7.28(m，2h)，7.27-7.20(m，2h)，6.35(d，j＝2.5hz，1h)，6.20(dd，j＝9.5，2.6hz，1h)，2.85(d，j＝5.0hz，3h)；lcms(m/z)263.0[m+h]
+
.
[0753]
(第四步骤)
[0754]
将5-(4-氟苯氧基)-n-甲基-2-硝基苯胺(954mg，3.64mmol)溶解于乙醇(10ml)和乙酸乙酯(10ml)的混合溶剂中，添加10％钯/碳(116mg)，且在氢气气氛下在室温下搅拌混合物3小时。过滤掉不溶性物质，并且浓缩滤液得到5-(4-氟苯氧基)-n1-甲基苯-1，2-二胺(845mg)。
[0755]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 7.17-7.06(m，2h)，6.93-6.84(m，2h)，6.55-6.48(m，1h)，6.12-6.04(m，2h)，4.83(q，j＝5.0hz，1h)，4.35(s，2h)，2.65(d，j＝5.0hz，3h)；lcms(m/z)233.1[m+h]
+
.
[0756]
(第五步骤)
[0757]
含5-氯-3-异硫氰基-1h-吡咯并[3，2-b]吡啶(66.2mg，0.316mmol)的dmf(4ml)中添加5-(4-氟苯氧基)-n1-甲基苯1，2-二胺(110mg，0.474mmol)、edci-hcl(121mg，0.631mmol)、吡啶(250mg，3.16mmol)，且在100℃下搅拌1小时。在将反应混合物冷却到室温之后，添加乙酸乙酯，且用水和饱和盐水按所述顺序洗涤混合物。在用无水硫酸钠干燥所获得的有机层之后，在减压下蒸馏出溶剂。所获得的残余物通过胺改性的硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)和硅胶色谱(氯仿∶甲醇＝1∶0-97∶3)，随后离子交换柱(scx)粗纯化，获得标题化合物(14mg)。
[0758]1h nmr(400mhz，dmso-d6)δ 11.32(s，1h)，8.75(s，1h)，8.22(s，1h)，7.87(d，j＝8.5hz，1h)，7.26(d，j＝8.4hz，1h)，7.21-7.13(m，3h)，7.11-7.05(m，1h)，7.00-6.93(m，2h)，6.78-6.69(m，1h)，3.71(s，3h)；lcms(m/z)408.1[m+h]
+
.
[0759]
实施例59-288
[0760]
根据以上实例中所描述的方法，通过使用对应的原材料(市售产品，或通过用已知方法或与其类似的方法衍生化市售化合物获得的化合物)获得以下实例化合物[表3]。视情形而定，其通过适当地组合合成有机化学中常用的方法来产生。另外，每个化合物的物理化学数据显示于[表4]中。
[0761]
[表3]
[0762]
[0763]
[0764]
[0765]
[0766]
[0767]
[0768]
[0769]
[0770]
[0771]
[0772]
[0773]
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786]
[0787]
[0788][0789]
表3续
[0790]
[0791]
[0792]
[0793]
[0794]
[0795][0796]
[表4]
[0797]
[0798]
[0799]
[0800]
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806]
[0807]
[0808]
[0809]
[0810]
[0811]
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819][0820]
表4续
[0821]
[0822]
[0823]
[0824]
[0825][0826]
测试实例1
[0827]
使用报道细胞的细胞内人sting(hsting)途径的抑制测试
[0828]
因为sting在配体刺激下活化转录因子irf3，所以可以通过使用整合在irf诱导性启动子下游的分泌碱性磷酸酶(seap报道体)的报道体分析来评价sting的活性。
[0829]
也就是说，使用并入seap报道体的hek-blue
tm
isg细胞(由invivogen制造，#hkb-isg-1)评价测试化合物的hsting抑制活性。通过用如文献(ramanjulu，j.m.等人，《自然》.2018，564(7736)，439-443)中所描述的小分子配体化合物3刺激来进行hsting的活化。
[0830]
将hek-blue
tm
isg细胞接种于96孔板中并且在37℃下在5％co2培育箱中培养过夜。向此细胞培养板的每个孔中，添加调整到0.1到10μm测试化合物的最终浓度的测试化合物溶液，在c培育箱中培养1小时，且随后添加化合物3(最终浓度10nm)，并且进一步在co2培育箱中培养21小时。在收集每个孔的培养物上清液之后，通过与碱性磷酸酶的显色反应测量报道体活性。
[0831]
(抑制活性的评价方法)
[0832]
不添加测试化合物且添加化合物3组的报道体活性设定为100％，且不添加测试化合物且不添加化合物3组的报道体活性设定为0％。ic
50
值通过回归分析由在每个化合物浓度下的报道体活性和测试化合物浓度(对数)确定的抑制率来确定。
[0833]
(评价结果)
[0834]
表5展示本发明的代表性化合物针对hsting的抑制活性。hsting抑制作用如下指示：***：小于0.1μm，**：0.1μm到小于1μm，*：1μm到小于10μm，且10μm或更大由-指示。
[0835]
[表5]
[0836]
[表5]
[0837]
[0838]
[0839]
[0840]
[0841]
[0842][0843]
表5续
[0844][0845]
[0846]
此结果指示本发明的化合物(i)具有强sting途径抑制活性。
[0847]
测试实例2
[0848]
使用sting激动剂刺激的小鼠模型的细胞因子产生抑制测试
[0849]
向小鼠施用一种小鼠sting激动剂，cma(10-羧基甲基-9-吖啶酮)，以刺激sting途径，并且评价释放到血液中的细胞因子(ifn-β、il-6、tnf-α)的量，以得到本发明化合物(实施例3、56、57和58的化合物)的抑制作用。
[0850]
(测试化合物溶液的调节)
[0851]
将dmso、聚乙二醇#400和30％(w/v)羟丙基-β-环糊精依序添加到测试化合物中且混合孔(5∶20∶75溶剂组合物)以制备测试化合物溶液。对于溶剂施用组，使用具有相同溶剂组合物但不含有测试化合物的溶液。
[0852]
(cma刺激的反应)
[0853]
对c57bl/6n小鼠(雌性，6到9周龄)经口给予媒剂或调节到测试剂量的测试化合物溶液(每组4只小鼠)。施用后一小时，以224mg/kg的剂量向小鼠腹膜内施用悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的cma(tokyo kasei kogyo)。在cma施用之后两小时，从每只小鼠收集血液，并且使用duoset elisa试剂盒(r&d systems)测量ifn-β、il-6和tnf-α的血浆浓度。
[0854]
(评价结果)
[0855]
结果展示于图1-3中。所有测试结果由*、**或***指示。
[0856]
邓尼特氏多重比较测试(dunnett
′
s multiple comparison test)(与媒剂组比较)
[0857]
***p＜0.001
[0858]
**p＜0.01
[0859]
*p＜0.05
[0860]
如图1到3中所展示，相比于溶剂组，本发明的代表性化合物显著抑制或倾向于抑制通过sting刺激诱导的细胞因子的产生。此结果指示本发明的化合物(i)对由小鼠体内的sting活化诱导的ifn-β、il-6和tnf-α产生具有抑制性作用。
[0861]
测试实例3
[0862]
通过cgamp刺激的人ifn-β产生抑制测试
[0863]
通过测量在用内源性配体cgamp刺激人单核细胞系thp-1细胞时产生的ifn-β的量来评价测试化合物针对sting活化的抑制活性。
[0864]
在96孔板中接种thp-1细胞(atcc)之后，在添加之后将pma(santa cruz biotechnology)调节到100nm的浓度，并且在37℃下在5％co2培育箱中培育。将其培养过夜(含有10％fbs、50u/ml青霉素/50μg/ml链霉素的rpmi1640培养基)。将调节到0.001到1μm的最终浓度的测试化合物溶液添加到此板的每个孔中并且在co2培育箱中培养1小时(dmso最终浓度0.1％)。通过使用脂染胺(lipofectamine)2000(invitrogen)转染将0.12μg/孔的2
′3′‑
cgamp(invivogen，#tlrl-nacga23)引入到细胞中并且在co培育箱中再培养18小时。在收集来自每一孔的培养物上清液之后，通过elisa使用r&d人ifn-β duoset(r&d systems)测量培养物上清液中产生的人ifn-β的量。
[0865]
(抑制活性的评价方法)
[0866]
假设无测试化合物且添加cgamp组的人ifn-β生产量为100％，且无测试化合物且
无cgamp组的人ifn-β生产量为0％，那么ic
50
值通过回归分析由在每个化合物浓度下人ifn-β生产的量和测试化合物浓度(对数)确定的抑制率来确定。
[0867]
(评价结果)
[0868]
表6展示本发明的代表性化合物的ifn-β生产抑制活性。对于ifn-β生产抑制活性，小于0.01μm的ic
50
值用***标记，0.01μm或更大且小于0.1μm用**标记，0.1μm或更大且小于1μm用*标记，且1μm或更大用-指示。
[0869]
[表6]
[0870]
[表6]
[0871]
[0872]
[0873]
[0874][0875]
此结果指示本发明的化合物(i)展现强ifn-β生产抑制活性，指示其强烈抑制sting途径的活化。
[0876]
工业适用性
[0877]
本发明提供的化合物作为用于已知与sting介导的细胞反应相关的疾病，如发炎疾病、自身免疫疾病、癌症等的预防或治疗性药品(药物组合物)有效。另外，通过与用于其它发炎疾病、自身免疫疾病和癌症的治疗剂组合，可以预期对免疫反应等的作用，并且其可用作治疗性药品(药物组合物)。此外，其可用作sting抑制剂并且可用作用于实验研究的试剂。