PCSK9抑制剂及其用于治疗胆固醇相关障碍的方法与流程

本披露涉及前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9型(pcsk9)抑制剂，以及涉及靶向pcsk9以治疗胆固醇相关障碍(例如，杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh))的疗法。

背景技术：

技术实现思路

1、本文提供了降低小儿受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)的小儿受试者，其中该受试者具有约200mg/dl或更高的基线ldl-c；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用抗pcsk9抗体，从而降低该受试者的ldl-c。任选地，该基线ldl-c是约200mg/dl至约550mg/dl。在一些实施例中，该基线ldl-c为208mg/dl或更高。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低至少20％、至少30％、至少40％、约30％至约50％、约20％至约50％、约20％至约80％、约30％至约50％或约30％至约80％。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低至少30％。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低约30％至约80％。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每两周至每四周、每两周或每四周施用。除非本文另有明确说明，否则如本文所用的“每四周”、“每月”和“qm”应可互换。同样地，“每四周”施用应涵盖“每月”和“qm”施用。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每四周施用，并且该受试者的ldl-c降低至少20％。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每两周施用，并且该受试者的ldl-c降低至少30％。

2、本文还提供了降低小儿受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)的小儿受试者，其中该受试者具有约210mg/dl或更低的基线ldl-c；以及以约350至约500mg的剂量向该受试者施用pcsk9抗体，从而降低受试者的ldl-c，其中该受试者的ldl-c降低至少40％。任选地，该基线ldl-c低于208mg/dl。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低至少40％、至少50％、至少60％、约40％至约60％、约40％至约80％、约50％至约60％、或约50％至约80％。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低至少45％。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每两周至每四周、每两周或每四周施用。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每四周施用，并且该受试者的ldl-c降低至少40％。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体以每两周施用，并且该受试者的ldl-c降低至少50％。

3、在一些实施例中，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其分别包含：依伏库单抗的vh的cdrh1、cdrh2、以及cdrh3的cdrh1、cdrh2、和cdrh3；以及轻链可变区(vl)，其分别包含：依伏库单抗的vl的cdrl1、cdrl2、以及cdrl3的cdrl1、cdrl2、和cdrl3。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其包含与依伏库单抗的vh具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含与依伏库单抗的vl具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其包含与依伏库单抗的vh具有至少95％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其包含与依伏库单抗的vl具有至少95％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其分别包含：依伏库单抗的vh的cdrh1、cdrh2、以及cdrh3的cdrh1、cdrh2、和cdrh3；以及与依伏库单抗的vh具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其分别包含：依伏库单抗的vl的cdrl1、cdrl2、以及cdrl3的cdrl1、cdrl2、和cdrl3；以及与依伏库单抗的vl具有至少90％同一性的氨基酸序列。任选地，该抗pcsk9抗体是依伏库单抗。

4、在一些实施例中，该剂量是约420mg。在一些实施例中，该剂量是约490mg。

5、在一些实施例中，该受试者的ldl-c在施用该pcsk9抗体的至少第20周时降低。

6、本文提供了降低小儿受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)的小儿受试者，其中该受试者具有等于或高于小儿hefh患者群组中基线ldl-c值的上四分位数的基线ldl-c；并且向该受试者施用pcsk9抑制剂的增强的剂量方案，其中该增强的剂量方案包含量和/或给药频率，该量和/或给药频率各自独立地与用于具有小于上四分位数的基线ldl-c值的小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的平均量和/或平均给药频率相比多约20％至约500％，由此降低受试者的ldl-c。任选地，该pcsk9抑制剂的量与该平均量相比多约5％至约100％。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂的给药频率与该平均给药频率相比多约15％至约400％。在一些实施例中，该平均给药频率为用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的给药频率，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。在一些实施例中，该平均量为用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的量，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低至少30％。在一些实施例中，该受试者的ldl-c降低约30％至约80％。在一些实施例中，该受试者的ldl-c的降低是小儿hefh患者中达到的ldl-c的平均降低的至少70％，这些小儿hefh患者具有小于上四分位数的基线ldl-c值且以施用的平均频率接受pcsk9抑制剂。在一些实施例中，该受试者的ldl-c在施用该pcsk9抑制剂的至少第20周时降低。

7、还提供了一种治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的方法，该方法包括：鉴定需要治疗或预防hefh或其症状的小儿受试者，其中该受试者具有等于或高于小儿hefh患者群组中基线ldl-c值的上四分位数的基线ldl-c；以及向该受试者施用pcsk9抑制剂的增强的剂量方案，从而治疗或预防hefh或其症状，其中该增强的剂量方案包含以与该pcsk9抑制剂的参考平均剂量相比多约20％至约500％的平均剂量施用该pcsk9抑制剂，以治疗或预防具有小于上四分位数的基线ldl-c值的小儿hefh患者中的hefh或其症状。任选地，该参考平均剂量为用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的剂量，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。在一些实施例中，该增强的剂量方案包含增加施用于该受试者的给药频率和/或pcsk9抑制剂的量。在一些实施例中，该上四分位数在约190mg/dl至约220mg/dl的范围内。在一些实施例中，该上四分位数是约200mg/dl。在一些实施例中，该受试者的基线ldl-c是约200mg/dl或更大。在一些实施例中，该基线ldl-c是约200mg/dl至约550mg/dl。在一些实施例中，该基线ldl-c为208mg/dl或更大。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂被政府监管机构批准用于降低人患者中血清ldl胆固醇水平。在一些实施例中，该平均给药频率为用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的给药频率，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂是抗体、小分子抑制剂或抑制性核酸。任选地，该pcsk9抑制剂是抗pcsk9抗体、sirna或shrna。任选地，该pcsk9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗(bococizumab)、1d05-igg2、rg-7652、lgt209、regn728、ly3015014、1b20、英立西兰、isis 394814、aln-pcs02、sx-pck9和bms-962476中的一种或多种。在一些实施例中，该平均给药频率在约每2周一次至约每12周一次的范围内。在一些实施例中，该方法进一步包括确定该群组的基线ldl-c值的四分位数。在一些实施例中，该群组包含至少25名小儿hefh患者。在一些实施例中，该群组中的基线ldl-c值为至少130mg/dl。

8、在一些实施例中，该方法进一步包括测量该受试者的基线ldl-c。在一些实施例中，该鉴定包括针对hefh，对受试者进行诊断和/或基因分型。在一些实施例中，该鉴定包括针对复合hefh，对患者进行诊断和/或基因分型。

9、本文还提供了降低小儿受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：向小儿受试者施用pcsk9抑制剂的增强的剂量方案，其中该受试者患有杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状，其中该pcsk9抑制剂的增强的剂量方案包含与患有hefh的成年人的标准护理平均量相比多约20％至约500％的该pcsk9抑制剂的量，和/或与患有hefh的成年人的标准护理平均频率相比多约20％至约500％的该pcsk9抑制剂的给药频率，由此降低受试者的ldl-c。任选地，该增强的剂量方案使受试者中的ldl-c降低至少30％。在一些实施例中，该增强的剂量方案使受试者中的ldl-c降低30％-80％。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂的量与该标准护理量相比增加约5％至约100％。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂的给药频率与该标准护理给药频率相比增加约15％至约400％。在一些实施例中，继续该增强的剂量方案直至达到hefh的治疗上可接受的终点。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂被政府监管机构批准用于降低人患者中的ldl-c。在一些实施例中，该标准护理给药频率在每2周一次至每12周一次之间。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂是抗pcsk9抗体。任选地，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其分别包含：依伏库单抗的vh的cdrh1、cdrh2、以及cdrh3的cdrh1、cdrh2、和cdrh3；以及与依伏库单抗的vh具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其分别包含：依伏库单抗的vl的cdrl1、cdrl2、以及cdrl3的cdrl1、cdrl2、和cdrl3；以及与依伏库单抗的vl具有至少90％同一性的氨基酸序列。在一些实施例中，该抗pcsk9抗体是依伏库单抗。

10、在一些实施例中，该标准护理量在400和500mg/剂量之间。在一些实施例中，该标准护理量和/或频率是约420mg/月。

11、在一些实施例中，该受试者的ldl-c在施用该pcsk9抑制剂的至少第20周时降低。

12、本文提供了治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的方法，该方法包括：鉴定需要治疗或预防hefh或其症状的小儿受试者；以及向该受试者施用pcsk9抑制剂的增强的剂量方案，从而治疗或预防hefh或其症状，其中，该增强的剂量方案包含以与该pcsk9抑制剂的标准护理平均剂量相比多约20％至约500％的平均剂量施用该pcsk9抑制剂，用以治疗或预防成年患者中的hefh或其症状。任选地，该增强的剂量方案包含与标准护理给药频率相比更高给药频率的该pcsk9抑制剂。在一些实施例中，该增强的剂量方案包含与标准护理量相比更高量的该pcsk9抑制剂。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂是抗体、小分子抑制剂或抑制性核酸。任选地，该pcsk9抑制剂是抗pcsk9抗体。任选地，该pcsk9抑制剂是sirna或shrna。任选地，该pcsk9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗、1d05-igg2、rg-7652、lgt209、英立西兰、isis 394814、sx-pck9和bms-962476中的一种或多种。

13、在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种其他降低ldl胆固醇的疗法。任选地，其他降低ldl胆固醇的疗法包含他汀类、贝特、胆汁酸螯合剂、尼克酸、抗血小板剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、酰基辅酶a胆固醇乙酰转移酶(acat)抑制剂、胆固醇吸收型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(mttp)抑制剂、胆固醇调节剂、胆汁酸调节剂、过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)激动剂、基于基因的疗法、复合血管保护剂、糖蛋白ilb/iiia抑制剂、阿司匹林或阿司匹林类化合物、ib at抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、或单核细胞趋化蛋白(mcp)-i抑制剂。

14、还提供了降低小儿受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：向患有hefh的小儿受试者施用以下，其中该受试者具有约200mg/dl或更高的基线ldl-c：pcsk9抗体，以约每月一次的给药频率和以约400mg至约450mg的量；至少一种他汀类；以及至少一种不同于该pcsk9抗体和该至少一种他汀类的其他降低ldl胆固醇的疗法，从而将该受试者的ldl-c降低至少30％。任选地，该抗pcsk9抗体包含：重链可变区(vh)，其分别包含：依伏库单抗的vh的cdrh1、cdrh2、以及cdrh3的cdrh1、cdrh2、和cdrh3；以及与依伏库单抗的vh具有至少90％同一性的氨基酸序列；以及轻链可变区(vl)，其分别包含：依伏库单抗的vl的cdrl1、cdrl2、以及cdrl3的cdrl1、cdrl2、和cdrl3；以及与依伏库单抗的vl具有至少90％同一性的氨基酸序列。任选地，该抗pcsk9抗体是依伏库单抗。在一些实施例中，该量是约420mg。

15、还提供了治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的方法，该方法包括：向患有hefh且具有等于或高于小儿hefh患者群组中基线ldl-c值的上四分位数的基线血清ldl胆固醇(ldl-c)的小儿受试者施用：pcsk9抑制剂；至少一种他汀类；以及至少一种不同于该pcsk9抑制剂和该至少一种他汀类的其他降低ldl胆固醇的疗法，从而治疗或预防hefh或其症状，其中该pcsk9抑制剂根据用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的剂量方案施用，这些小儿hefh患者具有小于上四分位数的基线ldl-c值。任选地，该上四分位数在约190mg/dl至约220mg/dl的范围内。在一些实施例中，该基线ldl-c为约200mg/dl或更大。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂根据用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的剂量方案施用，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。

16、本文提供了治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的方法，该方法包括：向患有hefh的小儿受试者施用：pcsk9抑制剂，其中该pcsk9抑制剂根据用以治疗或预防成年患者中的hefh或其症状的标准护理剂量方案施用；至少一种他汀类；以及至少一种不同于该pcsk9抑制剂和该至少一种他汀类的其他降低ldl胆固醇的疗法，从而治疗或预防hefh或其症状。任选地，该至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法根据增强的剂量方案施用，该增强的剂量方案包含至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法的平均剂量，该平均剂量与该至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法的标准护理平均剂量相比多约20％至约500％，以治疗或预防小儿患者中的hefh或其症状。任选地，该增强的剂量方案包含增加给药频率和/或增加该pcsk9抑制剂的量。

17、在一些实施例中，该pcsk9抑制剂是抗体、小分子抑制剂或抑制性核酸。任选地，该pcsk9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗、1d05-igg2、rg-7652、lgt209、regn728、ly3015014、1b20、英立西兰、isis 394814、sx-pck9和bms-962476中的一种或多种。在一些实施例中，该至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法包含第二pcsk9抑制剂。任选地，该第二pcsk9抑制剂是小分子抑制剂或抑制性核酸。任选地，该第二pcsk9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗、1d05-igg2、rg-7652、lgt209、regn728、ly3015014、1b20、英立西兰、isis 394814、sx-pck9和bms-962476中的一种或多种。

18、在一些实施例中，该至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法包含他汀类、贝特、胆汁酸螯合剂、尼克酸、抗血小板剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、酰基辅酶a胆固醇乙酰转移酶(acat)抑制剂、胆固醇吸收型抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(cetp)抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(mttp)抑制剂、胆固醇调节剂、胆汁酸调节剂、过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)激动剂、基于基因的疗法、复合血管保护剂、糖蛋白ilb/iiia抑制剂、阿司匹林或阿司匹林类化合物、ib at抑制剂、鲨烯合酶抑制剂、或单核细胞趋化蛋白(mcp)-i抑制剂。

19、在一些实施例中，该受试者的年龄为17岁或更小。在一些实施例中，该受试者在10至17岁之间。在一些实施例中，该受试者患有复合hefh。在一些实施例中，该受试者正在接受至少一种其他降低ldl胆固醇的疗法。在一些实施例中，该pcsk9抑制剂或抗pcsk9抗体皮下或静脉内施用。

20、本文还提供了一种治疗需要治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的小儿受试者的试剂盒，该试剂盒含有：包含pcsk9抑制剂的剂型，该pcsk9抑制剂的量足以以增强的剂量方案向患有hefh的小儿受试者施用该pcsk9抑制剂，该增强的剂量方案包含以与用于具有小于该上四分位数的基线ldl-c值的小儿hefh患者的该pcsk9抑制剂的平均给药频率相比大至少2倍的给药频率向该受试者施用该pcsk9抑制剂。任选地，该平均给药频率为用于小儿hefh患者的pcsk9抑制剂的给药频率，这些小儿hefh患者具有低于群组中基线ldl-c值的中位数的基线ldl-c值。

21、还提供了一种治疗需要治疗或预防杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)或其症状的小儿受试者的试剂盒，该试剂盒含有：包含pcsk9抑制剂的剂型，该pcsk9抑制剂的量足以以增强的剂量方案向小儿受试者施用该pcsk9抑制剂，该增强的剂量方案包含以比该pcsk9抑制剂的标准护理剂量多约20％至约500％的剂量向该受试者施用该pcsk9抑制剂，以治疗或预防成人hefh患者中的胆固醇相关障碍。

22、本文还提供了降低血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：向受试者施用pcsk9抑制剂，其中，该受试者患有杂合子型家族性高胆固醇血症，其中该受试者是小儿受试者，其中以至少与420mg依伏库单抗一样有效的量施用该pcsk9抑制剂，其中，以每两周或更高的频率施用该pcsk9抑制剂，由此，该受试者的ldl-c减少超过30％。

23、本文提供了降低受试者中血清ldl胆固醇(ldl-c)的方法，该方法包括：鉴定患有杂合子型家族性高胆固醇血症(hefh)的小儿受试者，其中该受试者具有高于小儿hefh患者群组中基线ldl-c值的上四分位数的基线ldl-c；以及向该受试者施用pcsk9抑制剂的增强的剂量方案，其中，该增强的剂量方案包含给药频率和/或量，该给药频率和/或量与政府监管机构批准的pcsk9抑制剂标签中的平均给药频率和/或平均量相比大20％至500％，由此，该受试者的ldl-c降低至少30％。任选地，该增强的剂量方案包含与平均给药频率相比至少大2倍的给药频率。

24、在一些实施例中，该pcsk9抑制剂包含依伏库单抗、阿利库单抗、伯考赛珠单抗、1d05-igg2、rg-7652、lgt209、regn728、ly3015014、1b20、英立西兰、isis394814、aln-pcs02、sx-pck9和bms-962476中的一种或多种。