用于治疗与PI3K调节相关的疾病的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)的变构色烯酮抑制剂的制作方法

用于治疗与pi3k调节相关的疾病的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构色烯酮抑制剂
1.序列表本技术含有已经以ascii格式电子提交的序列表，并特此通过引用整体并入。所述ascii副本创建于2020年4月3日，名为peph-012_00us seqlisting_st25.txt，且大小为19 kb。
2.领域本公开内容涉及可用于治疗与pi3k调节相关的疾病或障碍的磷酸肌醇3-激酶(pi3k)的变构色烯酮抑制剂。本公开内容涉及抑制pi3k的化合物和组合物，治疗与pi3k相关的疾病或障碍(例如，cloves综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、pik3ca有关的过度生长综合征(pros)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌)的方法，以及与一种或多种另外的障碍或癌症疗法联合使用pi3k抑制剂的方法。
3.背景通过刺激或抑制细胞内事件的外部信号可以调节细胞的活性。向细胞内和在细胞内传送刺激性或抑制性信号以引起细胞内应答的过程被称作信号转导。在过去数十年中，已经阐明和发现信号转导事件的级联在多种生物应答中起核心作用。已经发现信号转导途径的各种组分中的缺陷是造成大量疾病的原因，所述疾病包括癌症的众多形式、炎症性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(gaestel等人. current medicinal chemistry (2007) 14:2214-2234)。
4.激酶代表一类重要的信号传递分子。激酶通常可以分类为蛋白激酶和脂质激酶，并且某些激酶表现出双重特异性。蛋白激酶是将其它蛋白和/或它们自身（即自磷酸化）磷酸化的酶。蛋白激酶通常可以基于它们的底物利用分成三大类：主要将酪氨酸残基上的底物(例如，erb2、pdgf受体、egf受体、vegf受体、src、abl)磷酸化的酪氨酸激酶，主要将丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物(例如，mtorc1、mtorc2、atm、atr、dna-pk、akt)磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，和将酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物磷酸化的双特异性激酶。
5.脂质激酶是催化细胞内的脂质磷酸化的酶。这些酶和所得的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学上有活性的有机分子在许多不同的生理过程（包括细胞增殖、迁移、粘附和分化）中发挥作用。一组特定的脂质激酶包含膜脂质激酶，即催化被包含在细胞膜中或与细胞膜相关的脂质的磷酸化的激酶。这样的酶的例子包括磷酸肌醇激酶（诸如pi3-激酶、pi4-激酶）、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。
6.磷酸肌醇3-激酶(pi3k)信号传递途径是人类癌症中的最高突变系统之一。pi3k信号传递参与许多其它疾病状态，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺障碍、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症有关的障碍和心血管系统的炎症性并发症诸如急性冠状动脉综合征。
7.pi3k是将磷脂酰肌醇或磷酸肌醇上的3
’‑
oh基团磷酸化的独特且保守的细胞内脂质激酶家族的成员。pi3k家族包含15种具有不同的底物特异性、表达谱和调节模式的激酶
(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)n(oh)r
12
、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
13
)r
12
、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
、c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c
10
环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代，或两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基或杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；r
10
在每次出现时独立地是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、c
3-c
10
环烷基、杂环、-(ch2)
n-芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
或-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2取代，或两个r
10
与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、c
3-c6环烷基、芳基、杂芳基或r
15
取代；r
11
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基；每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、-(ch2)
q-芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代；环a是c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；r
14
是；两个r
15
与它们所连接的原子一起形成环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个c
1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2或-(ch2)
n-so2r
12
取代；且每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6；前提条件是，当r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成吗啉时且：i. 当y是-o-；r3、r4和r6是氢；r7是甲基；x是-nr
12-且环a是芳基时；则r5不是-c(o)n(r
12
)2或c(o)or
12
；ii.当y是-o-或-nr
11-；r3、r4、r6和r8是氢；r7是h或c
1-c6烷基；x是-nr
12-且环a是苯基或吡啶基时；则r5不是h、oh、och3、ocf3、f、cl、cf3、c
1-c6烷基或-(ch2)
m-芳基；或iii. 当r5是-ch3时，则(a)所述吗啉被取代或(b)环a不是苯基。
16.在式(i)的一个优选实施方案中，s是至少1且至少一个r9是-c(o)or
12
。
17.在式(i)的另一个优选的实施方案中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且其中所述杂环不是任选地被取代的吗啉。
18.在式(i)的另一个优选的实施方案中，s是至少1，至少一个r9是-c(o)or
12
，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且其中所述杂环不是任选地被取代的吗啉。
19.在另一个方面，本公开内容大体上涉及用于治疗癌症的方法。这些方法包括给有此需要的对象施用治疗有效量的pi3k抑制剂(例如，pi3kα抑制剂或pi3ka h1047r突变体抑制剂)。
20.在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂(例如，pi3kα抑制剂或pi3ka h1047r突变体抑制剂)是式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
21.在另一个方面，本公开内容提供了可通过或通过如本文中所述的制备化合物的方法(例如，包括在方案中描述的一个或多个步骤的方法)得到的化合物。
22.在另一个方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
23.在另一个方面，本公开内容提供了适合用于如本文中所述的制备化合物的方法的如本文中所述的中间体(例如，所述中间体选自在实施例中描述的中间体)。
24.在另一个方面，本公开内容提供了一种调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，包括使细胞与治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体接触。
25.在某些实施方案中，pi3kα序列与ncbi参考序列: np_006209.2关联。在某些实施方案中，pi3kβ序列与ncbi参考序列: np_006210.1关联。
26.在某些方面，编码pi3kα的氨基酸序列包含以下氨基酸序列或由其组成：
。
27.在某些方面，编码具有h1047r突变的pi3kα的氨基酸序列包含以下氨基酸序列或由其组成：
。
28.在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
29.在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的药物组合物。
30.在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
31.在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的药物组合物。
32.在另一个方面，本公开内容提供了用于调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
33.在另一个方面，本公开内容提供了用于相对于野生型pi3kα选择性抑制突变型pi3kα的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
34.在另一个方面，本公开内容提供了用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
35.在另一个方面，本公开内容提供了用于治疗本文中公开的疾病或障碍的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体。
36.在另一个方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)。
37.在另一个方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
38.在另一个方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
39.在另一个方面，本公开内容提供了一种制备式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的方法。
40.在另一个方面，本公开内容提供了一种制备化合物的方法，包括本文描述的一个或多个步骤。
41.本公开内容的其它特征和优点将从下述详细描述和权利要求中显而易见。
42.详细描述本公开内容提供了通过给有此需要的患者施用治疗有效量的pi3k抑制剂来治疗、预防或改善pi3k在其中起作用的疾病或障碍的方法。本公开内容的方法可以用于治疗多种pi3k依赖性的疾病和障碍。
43.在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症(例如，乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌和头颈癌)。在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍包括、但不限于cloves综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、pik3ca有关的过度生长综合征(pros)、子宫内膜癌、乳腺癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱泌尿道上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、b-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病和包裹性神经胶质瘤。
44.在以下所附描述中阐述本公开内容的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开内容的实践或试验，但是现在描述示例性的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另外清楚地指明，否则单数形式也包括复数形式。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中引用的所有专利和出版物通过引用整体并入本文。
45.定义冠词“一个（种）”在本公开内容中用于表示该冠词的语法对象中的一个（种）或超过一个（种）(即，至少一个（种）)。作为例子，“一个（种）要素”是指一个（种）要素或超过一个
（种）要素。
46.除非另外指出，否则术语“和/或”在本公开内容中用于表示“和”或“或”。
47.术语“任选地被取代”被理解为是指，给定的化学部分（例如，烷基）可以（但不是必须）与其它取代基（例如，杂原子）键合。例如，任选地被取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。可替换地，相同的任选地被取代的烷基基团可以具有一个或多个不同于氢的取代基。例如，它可以在沿着链的任何点处键合至卤素原子、羟基基团或本文描述的任何其它取代基。因而，术语“任选地被取代”是指，给定的化学部分可能含有其它官能团，但是不一定具有任何另外的官能团。在所描述的基团的任选取代中使用的合适取代基包括、但不限于卤素、氧代、-oh、-cn、-cooh、-ch2cn、-o-(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷氧基、(c
1-c6)卤代烷基、(c
1-c6)卤代烷氧基、-o-(c
2-c6)烯基、-o-(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、-oh、-op(o)(oh)2、-oc(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基、-oc(o)o(c
1-c6)烷基、-nh2、-nh((c
1-c6)烷基)、-n((c
1-c6)烷基)2、-nhc(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)nh(c
1-c6)烷基、-s(o)2(c
1-c6)烷基、-s(o)nh(c
1-c6)烷基和-s(o)n((c
1-c6)烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。本文中使用的“任选地被取代”也表示被取代或未被取代，其含义如下所述。
48.本文中使用的术语“被取代”是指，指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中所述取代基可以在一个或多个位置连接到指定的基团或部分。例如，被环烷基取代的芳基可以指示，所述环烷基通过键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共同原子而连接至芳基的一个原子上。
49.本文中使用的术语“未被取代”是指，指定的基团不带有取代基。
50.除非另外特别定义，否则术语“芳基”表示具有1-3个芳族环的环状芳烃基，包括单环或二环基团诸如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳族环(二环, 等)的情况下，芳基的芳族环可以在单个点处接合(例如，联苯基)，或稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基（例如，1-5个取代基）取代。示例性的取代基包括、但不限于-h、-卤素、-o-(c
1-c6)烷基、(c
1-c6)烷基、-o-(c
2-c6)烯基、-o-(c
2-c6)炔基、(c
2-c6)烯基、(c
2-c6)炔基、-oh、-op(o)(oh)2、-oc(o)(c
1-c6)烷基、-c(o)(c
1-c6)烷基、-oc(o)o(c
1-c6)烷基、-nh2、-nh((c
1-c6)烷基)、-n((c
1-c6)烷基)2、-s(o)
2-(c
1-c6)烷基、-s(o)nh(c
1-c6)烷基和-s(o)n((c
1-c6)烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有一个或多个与完全不饱和芳族环稠合的饱和或部分不饱和环。这些芳基基团的示例性环系统包括、但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
51.除非另外特别定义，否则“杂芳基”是指5-24个环原子、优选5-10个环原子的单价单环或多环芳族基团，其含有一个或多个选自n、o、s、p或b的环杂原子，优选1、2、3或4个选自n、o或s的环杂原子，其余环原子是c。多环芳族基团包括两个或更多个稠合环且可以进一步包括两个或更多个螺-稠合环，例如，二环、三环、四环等。除非另外特别定义，否则“稠合”是指共享两个环原子的两个环。除非另外特别定义，否则“螺-稠合”是指共享一个环原子的两个环。如本文中定义的杂芳基也意指二环杂芳族基团，其中所述杂原子选自n、o、s、p或b，优选n、o或s。如本文中定义的杂芳基也意指三环杂芳族基团，其含有一个或多个选自n、o、s、p或b的环杂原子，优选n、o或s。如本文中定义的杂芳基也意指四环杂芳族基团，其含有一个或多个选自n、o、s、p或b的环杂原子，优选n、o或s。芳族基团任选地独立地被本文所述的
一个或多个取代基取代。杂芳族基团的例子包括、但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2h-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2h-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3h-吲哚基，及其衍生物。此外，当含有两个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有与一个或多个完全不饱和芳族环稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。在含有超过两个稠合环的杂芳基环系统中，饱和或部分不饱和环可以进一步与本文描述的饱和或部分不饱和环稠合。此外，当含有三个或更多个稠合环时，本文定义的杂芳基基团可以具有螺-稠合的一个或多个饱和或部分不饱和环。本文描述的任何饱和或部分不饱和环任选地被一个或多个氧代取代。这些杂芳基的示例性环系统包括，例如，吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1h
‑‑
异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羟吲哚基、吲哚基、1,6-二氢-7h-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、8h-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、1,5,6,7-四氢环戊二烯并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4h)-酮基、3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2h)-酮基、苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊二烯-1(3h)-基（benzo[c][1,2]oxaborol-1(3h)-olyl）、6,6a,7,8-四氢-9h-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-9-酮基、或6a’,7
’‑
二氢-6’h,9’h-螺[环丙烷-1,8
’‑
吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-9
’‑
酮基。
[0052]
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
[0053]
烷基是指含有1-12个碳原子、优选1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。(c
1-c6)烷基基团的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
[0054]“烷氧基”是指在链中含有末端“o”的、含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，即，-o(烷基)。烷氧基基团的例子包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
[0055]“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以与另一个不饱和基团非共轭或共轭。烯基基团的例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基基团可以是未被取代的或被取代的。如本文中定义的烯基可以是直链或支链的。
[0056]“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。炔基基团的例子包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基基团可以是未被取代的或被取代的。
[0057]
术语“亚烷基（alkylene）”或“亚烷基（alkylenyl）”是指二价烷基基团。任何上述单价烷基基团可以通过从烷基中除去第二个氢原子而成为亚烷基。如本文中定义的亚烷基也可以是c
1-c6亚烷基。亚烷基可以进一步是c
1-c4亚烷基。典型亚烷基基团包括、但不限于-ch
2-、-ch(ch3)-、-c(ch3)
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch(ch3)-、-ch2c(ch3)
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-等。
[0058]“环烷基”是指含有3-18个碳原子、优选3-10个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基基团的例子包括、而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片基、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基或二环[2.2.2]辛烯基。
[0059]“环烷基烷基”是指进一步被(c
1-c6)烷基基团取代的、含有3-24个碳原子、优选3-10个碳原子的单环饱和碳环。一般而言，本文描述的环烷基烷基基团表现出下式，其中m是1-6的整数且n是1-16的整数。环烷基环或碳环可以任选地在任何连接点处被一个或多个取代基例如1-5个取代基取代。取代基本身可以任选地被取代。环烷基基团的例子包括、而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片基、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛烷基、二环[2.2.2]辛烯基、十氢萘基、八氢-1h-茚基、环戊烯基、环己烯基、环己-1,4-二烯基、环己-1,3-二烯基、1,2,3,4-四氢萘基、八氢并环戊二烯基、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1h-茚基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、二环[3.1.0]己烷基、二环[2.1.0]戊烷基、螺[3.3]庚烷基、二环[2.2.1]庚烷基、二环[2.2.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛烷基、6-甲基二环[3.1.1]庚烷基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚烷基，及其衍生物。
[0060]“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”是指含有3-24个原子、优选3-10个原子的单环或多环，其包括碳和一个或多个选自n、o、s、p或b的杂原子，优选1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，且其中所述环不是芳族的。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以任选地被取代。杂环基环的例子包括、但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s-氧化物、硫代吗啉基s-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、莨菪烷基、噁唑烷酮基和高莨菪烷基(homotropanyl)。
[0061]
术语“芳族”是指在共轭系统中具有4n + 2个电子的平面环。本文中使用的“共轭系统”是指具有离域电子的连接p-轨道的系统，并且该系统可以包括孤电子对。
[0062]
本文中使用的术语“卤代烷基”是指如本文中定义的烷基，其被一个或多个卤素取代。卤代烷基基团的例子包括、但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
[0063]
本文中使用的术语“卤代烷氧基”是指如本文中定义的烷氧基基团，其被一个或多个卤素取代。卤代烷氧基基团的例子包括、但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
[0064]
本文中使用的术语“氰基”是指具有通过三键连接到氮原子上的碳原子的取代基，即，c≡n或-cn。
[0065]“螺环烷基”或“螺环基”是指碳二环环系统，其中两个环通过单个原子连接。环可以在大小和性质上不同，或在大小和性质上相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以稠合到另一个环碳环、杂环、芳族或杂芳族环。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，o、n、s或p)替代。(c
3-c
12
)螺环烷基是含有3至12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可以被杂原子替代。
[0066]
术语“螺杂环烷基”、“螺杂环”或“螺杂环基”被理解为是指这样的螺环：其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。
[0067]
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本公开内容的目的，这样的溶剂可能不干扰溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括、但不限于水、meoh、etoh和acoh。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称作水合物。水合物包括含有化学计量的量的水的组合物，以及含有可变量的水的组合物。
[0068]
术语“异构体”是指具有相同组成和分子量、但在物理和/或化学性质上不同的化合物。结构差异可能在于构成（几何异构体）或旋转偏振光的平面的能力（立体异构体）。关于立体异构体，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物可能具有一个或多个不对称的碳原子，并可能作为外消旋体、外消旋混合物和作为各个对映异构体或非对映异构体存在。
[0069]
本公开内容也涵盖同位素标记的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物(例如，用2h和
14
c标记的那些)。因为它们的容易制备和可检测性，氘代(即，2h或d)和碳-14 (即，
14
c)同位素是特别优选的。此外，用较重的同位素诸如氘取代可以提供某些源自较大代谢稳定性的治疗优点(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，且因此在某些情况下可能是优选的。通过遵循与在下文方案中和/或实施例中公开的那些类似的程序，通过用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备同位素标记的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物。
[0070]
本公开内容也包括药物组合物，其包含治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体。
[0071]“患者”或“对象”是哺乳动物，例如，人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。优选地，所述哺乳动物是人。
[0072]
当与化合物关联使用时，“有效量”表示这样的化合物的量或剂量：其在以单剂量或多剂量施用给患者后，在接受诊断或治疗的患者中提供期望的作用。本领域技术人员通过使用已知技术并通过观察在类似情况下获得的结果可以确定有效量。在确定患者的有效量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括、但不限于：患者的物种；它的体型、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病或障碍；疾病或障碍的涉入程度或严重程度；个别患者的应答；施用的特定化合物；施用模式；施用的制品的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其它有关的情况。
[0073]
如在本公开内容中所使用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药学试剂从对象身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
[0074]
关于对象的术语“治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转现有症状或障碍的进展或严重程度。
[0075]
术语“障碍（disorder）”在本公开内容中用于指术语疾病（disease）、病症（condition）或病（illness），并且与其互换使用，除非另外指出。
[0076]
如在本公开内容中所使用的术语“施用”是指将公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给对象，或者将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用给对象，所述前药衍生物或类似物可以在对象体内形成等效量的活性化合物。
[0077]
如本公开内容中所使用的术语“前药”是指一种化合物，其可通过代谢方式(例如，通过水解)在体内转化为公开的化合物。
[0078]
术语“盐”是指药学上可接受的盐。在添加药学上可接受的酸以形成酸加成盐或通过添加药学上可接受的碱以形成碱加成盐时，可以发生盐形成。也可以在氮或氧的去保护时同时形成盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域众所周知的(参见，例如，p. stahl等人. handbook of pharmaceutical salts: properties, selection and use, 第2次修订版(wiley-vch, 2011); s.m. berge, 等人,
ꢀ“
pharmaceutical salts,”journal of pharmaceutical sciences, 第66卷, 第1期, 1977年1月)。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性的和水不溶性的盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate) (4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
[0079]
术语“药学上可接受的盐”也表示具有例如酸性官能团（诸如羧酸官能团）的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的组合物与碱的盐。
[0080]
本文中使用的术语“调节”是指化合物或底物的抑制和/或活化pi3k的生物活性。
[0081]
本文中使用的“pi3k抑制剂”是指抑制pi3k的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物和/或包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物的组合物。
[0082]
实现治疗效果所需的本文所述化合物或组合物的量可以根据用于特定目的的常规程序凭经验确定。通常，对于为了治疗目的施用治疗剂(例如本文描述的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或组合物(和/或另外的药剂))，所
述治疗剂以药理学有效剂量给予。“药理学有效量”、“药理学有效剂量”、“治疗有效量”或“有效量”是指足以产生期望的生理效应的量或能够实现期望的结果的量，特别是用于治疗障碍或疾病。本文中使用的有效量将包括这样的量：其足以例如延迟障碍或疾病的症状的发展，改变障碍或疾病的症状的进程（例如，减慢疾病的症状的进展），减少或消除障碍或疾病的一种或多种症状或表现，和逆转障碍或疾病的症状。例如，治疗剂向遭受癌症的患者的施用不仅在根除或改善基础病症时提供治疗益处，而且在患者报告与疾病相关的症状的严重程度或持续时间的降低（例如，肿瘤负荷的减少、循环肿瘤细胞的减少、无进展存活的增加）时也提供治疗益处。治疗益处还包括阻止或减慢基础疾病或障碍的进展，无论是否实现改善。
[0083]
本公开内容的化合物在一个方面，本公开内容提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、w、x、y、s和环a如在概述中对于式(i)所述。
[0084]
在式(i)的一个优选实施方案中，x是-nr
12-或-o-；y是-c(r
11
)
2-、-o-、-nr
11-或-s-；wr1r2是下式的基团：
(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、-(ch2)
q-芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代；环a是c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；r
14
是两个r
15
与它们所连接的原子一起形成环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或杂芳基，其中所述环烷基、芳基、杂环和杂芳基任选地被一个或多个c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2或-(ch2)
n-so2r
12
取代；每个n、m、q或r在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6；且s是1、2、3、4、5或6。
[0085]
在式(i)的另一个优选的实施方案中，x是-nr
12-或-o-；y是-c(r
11
)
2-、-o-、-nr
11-或-s-；wr1r2是下式的基团：r
10
在每次出现时独立地是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、c
3-c
10
环烷基、杂环、-(ch2)
n-芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基或-(ch2)
n-so2r
12
取代；r
10
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
；-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-；u在每次出现时独立地是0、1、2、3或4；每个r3、r4、r5和r6独立地是
h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基；每个r7和r8独立地是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；至少一个r9是-c(o)or
12
且每个剩余的r9在每次出现时独立地是氧代、=nr
11
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-cr
13
(oh)-r
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)n(oh)r
12
、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
13
)r
12
、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
、c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c
10
环烷基、芳基、杂环或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；或两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述环烷基、芳基或杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；r
11
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基；每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、-(ch2)
q-芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代；环a是c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；r
14
是每个n、m、q或r在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6；且s是1、2、3、4、5或6。
[0086]
在另一个方面，本公开内容提供了式(ia)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中r8是h且r7不是h，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9、w、x、y、s和环a如在概述中对于式(i)另外所述。
[0087]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ib)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：其中r8是h且r7不是h，且r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r9、w、x、y、s和环a如在概述中对于式(i)另外所述。
[0088]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：其中r7不是h且r1、r2、r5、r7、r9、w、x、s和环a如在概述中对于式(i)另外所述，且其中r3是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、芳基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0089]
在再一个方面，本公开内容提供了式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中r7不是h且r1、r2、r5、r7、r9、x、w、s和环a如在概述中对于式(i)另外所述。
[0090]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ie)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：(ie)其中r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
12
、x、y和环a如在概述中对于式(i)所述，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且其中所述杂环不是任选地被取代的吗啉，且s是1、2、3、4、5或6。
[0091]
在再一个方面，本公开内容提供了式(if)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：其中r3、r5和r9如在概述中对于式(i)所述，r
10
是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，s是0或1，u是0或1，j是c或n，且* 指示立体中心。
[0092]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：
其中r3、r5、r9、r
10
如在概述中对于式(i)所述，s是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且* 指示立体中心。
[0093]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ih)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体：其中r3、r5、r9、r
10
如在概述中对于式(i)所述，s是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且* 指示立体中心。
[0094]
在再一个方面，本公开内容提供了式(ii)的化合物：或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中x是-nr
12-或-o-；y是-c(r
11
)
2-、-o-、-nr
11-或-s-；w是-n-、-o-或-s-，其中当w是-o-或-s-时，r1或r2不存在；每个r1和r2独立地不存在或者是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基，或
r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代；每个r3、r4、r5和r6独立地是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基；每个r7和r8独立地是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；每个r9在每次出现时独立地是氧代、=nr
11
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代，或两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；每个r
10
在每次出现时独立地是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代，或两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代；r
11
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基；每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；环a是c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基；r14
是且每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6，前提条件是，当r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成杂环，其中所述杂环是吗啉且r5是-ch3时，则(a)所述吗啉被取代或(b)环a不是苯基。
[0095]
在式(i)、(ia)、(ib)或(ii)的优选实施方案(1)中，s至少是1且至少一个r9是-c(o)or
12
。
[0096]
在式(i)、(ia)、(ib)或(ii)的优选实施方案(2)中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且其中所述杂环不是任选地被取代的吗啉。
[0097]
在式(i)、(ia)、(ib)或(ii)的优选实施方案(3)中，s至少是1，至少一个r9是-c(o)or
12
，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且其中所述杂环不是任选地被取代的吗啉。
[0098]
应当理解，对于式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、x、y、w、s和环a在适用时可以各自选自本文描述的组，且本文对于r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、x、y、w、s和环a中的任一个描述的任何组在适用时可以与本文对于r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
12
、r
13
、r
14
、x、y、w、s和环a中的剩余一个或多个描述的任何组组合。
[0099]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的一个实施方案中，y是-o-。
[0100]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是h。
[0101]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基；最优选地，r3是-cn或甲基。
[0102]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r4是h。
[0103]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；更优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0104]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r6是h。
[0105]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的
5-6元杂芳基，且r4是h；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，且r4是h；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，且r4是h；最优选地，r3是-cn或甲基，且r4是h。
[0106]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r4是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r4是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r4是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；最优选地，r3是-cn或甲基，r4是h，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0107]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，且r4和r6各自是h；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，且r4和r6各自是h；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，且r4和r6各自是h；最优选地，r3是-cn或甲基，且r4和r6各自是h。
[0108]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；最优选地，r3是-cn或甲基，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0109]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，且r6是h；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，且r6是h；最优选地，r3是-cn或甲基，且r6是h。
[0110]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且r6是h；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且r6是h；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且r6是h；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，且r6是h。
[0111]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3和r4各自是h。
[0112]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3和r4各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3和r4各自是h，且r5是h、卤素、甲基或三
氟甲基。
[0113]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3、r4和r6各自是h。
[0114]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3是h，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0115]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3和r6各自是h。
[0116]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3和r6各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3和r6各自是h，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0117]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r4是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0118]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且r6是h；优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，且r6是h。
[0119]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且r4和r6各自是h；优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，且r4和r6各自是h。
[0120]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；最优选地；r3是-cn或甲基，r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0121]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3、r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基；优选地，r3、r4和r6各自是h，且r5是h、卤素、甲基或三氟甲基。
[0122]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，x是-nr
12-，优选-nh-。
[0123]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水
合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基(优选甲基)。
[0124]
在式(i)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r8是h。
[0125]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且x是-nr
12-，优选-nh-。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基(优选甲基)且x是-nr
12-，优选-nh-。
[0126]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r8是h且x是-nr
12-，优选-nh-。
[0127]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且r8是h。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基(优选甲基)且r8是h。
[0128]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r8是h，且x是-nr
12-，优选-nh-。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基(优选甲基)，r8是h，且x是-nr
12-，优选-nh-。
[0129]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c3烷基，优选地，r7是甲基。
[0130]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，每个r9在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
或四唑。
[0131]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，每个r9在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、c
3-c
10
环烷基或四唑，且每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或-(ch2)
q-苯基。
[0132]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2，优选-c(o)oh或-conhr
12
，最优选-c(o)oh。
[0133]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂
化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、吡唑、噻唑、咪唑、异噁唑、噁二唑、吲唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并咪唑、异吲哚、茚或喹唑啉；它们中的每一个任选地被(r9)s取代。
[0134]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代。在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、嘧啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2，优选-c(o)oh或-conhr
12
，最优选-c(o)oh。
[0135]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
3-c
10
环烷基，v是0、1、2、3或4，w是0、1、2或3，x是0、1或2，y是0或1，z是0、1、2或3，且r9是-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；优选地，r9是-c(o)or
12
或-c(o)nhr
12
。最优选地，r9是-c(o)oh。
[0136]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
3-c
10
环烷基，v是0、1、2、3或4，w是0、1、2或3，x是0、1或2，y是0或1，z是0、1、2或3，且r9是-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代；优选地，r9是-c(o)or
12
或-c(o)
nhr
12
。最优选地，r9是-c(o)oh。
[0137]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、嘧啶或苯并噻吩，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，优选地，环a是下式的基团：其中r9是-c(o)or
12
；r
9a
是h、卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1、2、3或4，w是0、1、2或3，x是0、1或2，y是0或1，且z是0、1、2或3；优选地，r9是-c(o)oh，r
9a
是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2。
[0138]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r9是-c(o)or
12
；r
9a
是h、卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1、2、3或4，w是0、1、2或3，x是0、1或2，y是0或1，且z是0、1、2或3；优选地，r9是-c(o)oh，r
9a
是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2。
[0139]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1。
[0140]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：
其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯。
[0141]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被0、1、2、3、4或5个r
10
，优选0、1、2、3或4个r
10
取代。
[0142]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、苯基、c
3-c6环烷基或r
15
取代。
[0143]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基、杂芳基或r
15
取代。
[0144]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-，且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代；两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、苯基、c
3-c6环烷基或r
15
取代，且任选地另外两个r
10
与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
取代的c
3-c
10
环烷基。
[0145]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：
其中r
10
在每次出现时独立地是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、c
3-c
10
环烷基、杂环、-(ch2)
n-芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基或-(ch2)
n-so2r
12
取代；r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。优选地，r
10
是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2。
[0146]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)
or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、c
3-c
10
环烷基、杂环、-(ch2)
n-芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基或-(ch2)
n-so2r
12
取代；r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
；-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。优选地，r
10
是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2。
[0147]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基；r
10
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，且-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-。
[0148]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：
其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0149]
在式(ic)的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的另一个实施方案中：r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基、或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且-x-是-nr
12-；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且-x-是-nh-；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基、c
1-c3烷基，且-x-是-nh-；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，且-x-是-nh-。
[0150]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；优选地，r7是c
1-c3烷基；最优选甲基。
[0151]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且-x-是-nr
12-；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且-x-是-nh-；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，且-x-是-nh-；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，且-x-是-nh-。
[0152]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2，优选-c(o)oh或-conhr
12
，最优选-c(o)oh。
[0153]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh或-conhr
12
；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基、r7是甲基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh。
[0154]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r9是-c(o)oh，r
9a
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2。
[0155]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1。
[0156]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：
其中r
9a
是卤素或三氟甲基；优选地r
9a
是氯。
[0157]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-且环a是下式的基团：其中r9是-c(o)oh，r
9a
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-，且环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选地，r
9a
是氯；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-且环a是下式的基团：
其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选地，r
9a
是氯。
[0158]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代。
[0159]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、-(ch2)
n-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、c
3-c
10
环烷基、杂环、-(ch2)
n-芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被卤素、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷氧基或-(ch2)
n-so2r
12
取代；r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-且u在每次出现时独立地是0、1、2、3或4。优选地，r
10
是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-且u独立地是0、1或2。
[0160]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，wr1r2是下式的基团：
其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0161]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-且w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基、杂芳基或r
15
取代；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，且-x-是-nh-；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-且wr1r2是下式的基团：
其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0162]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2且w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh或-conhr
12
；且wr1r2是下式的基团：是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是
至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh且wr1r2是下式的基团：其中，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0163]
在式(ic)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r3是-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、c
3-c
10
环烷基、芳基或包含1-3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-，环a是下式的基团：
其中r9是-c(o)oh，r
9a
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2且w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代；优选地，r3是-cn、c
1-c3烷基、-(ch2)
m-oh、环丙基或异噁唑，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r3是-cn或c
1-c3烷基，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：
其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯，且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；最优选地，r3是-cn或甲基，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯，且wr1r2是下式的基团：是下式的基团：其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0164]
在式(id)的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的另一个实施方案中：其中r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，且-x-是-nr
12-；优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，且-x-是-nh-。
[0165]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；优选地，r7是c
1-c3烷基(最优选甲基)。
[0166]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，且-x-是-nr
12-；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，且-x-是-nh-；更优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，且-x-是-nh-。
[0167]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2，优选-c(o)oh或-conhr
12
，最优选-c(o)oh。
[0168]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x
‑ꢀ
是-nr
12-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh或-conhr
12
；更优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh；最优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-且环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh。
[0169]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：
其中r9在每次出现时独立地是-c(o)oh，r
9a
是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2。
[0170]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1。
[0171]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯。
[0172]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-，环a是下式的基团：
其中r9在每次出现时独立地是-c(o)oh，r
9a
是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2，x是0或1，y是0或1，且z是0、1或2；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1；更优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-且环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯；最优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-，且环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯。
[0173]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被
是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-且w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，且-x-是-nh-；最优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-且wr1r2是下式的基团：其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0177]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)or
12
或-con(r
12
)2且w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形
成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh或-conhr
12
；且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；最优选地，r7是甲基，-x-是-nh-，环a是苯基、吡啶、噻吩、吡唑、苯并噻吩或苯并噁唑，它们中的每一个任选地被(r9)s取代，其中s是至少1且至少一个取代基r9是-c(o)oh且wr1r2是下式的基团：
其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0178]
在式(id)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nr
12-，环a是下式的基团：其中r9在每次出现时独立地是-c(o)oh，r
9a
是卤素、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、c
1-c3烷氧基或c
3-c5环烷基，v是0、1或2，w是0、1或2, w是-n-且r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代，且两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、芳基或杂芳基或r
15
取代；优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基，r7是c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基；v是0或1；且w是0或1且wr1r2是下式的基团：
其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；更优选地，r5是h、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r7是c
1-c3烷基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯，且wr1r2是下式的基团：其中r
10
在每次出现时独立地是卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或任选地被卤素取代的苯基，r
10a
在每次出现时独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或-(ch2)
n-or
12
，-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，且u在每次出现时独立地是0、1或2；最优选地，r5是h、卤素、甲基或三氟甲基，r7是甲基，-x-是-nh-，环a是下式的基团：其中r
9a
是卤素或三氟甲基，优选氯，且wr1r2是下式的基团：
其中-l
1-是-(ch2)-或-(ch2)
2-，优选-(ch2)
2-。
[0179]
在式(if)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：其中r3是h或c
1-c6烷基，r5是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r9是卤素，r
10a
是卤素，s是0或1，u是0或1，j是c或n，且* 指示立体中心。在一个优选实施方案中，r3是h或甲基，r5是氟、甲基或三氟甲基，r9是氯，r
10a
是氟，s是0或1，u是0或1，j是c或n，且所述立体中心具有(r)-构型。
[0180]
在式(ig)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：其中r3是h或c
1-c6烷基，r5是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r9是卤素，r
10
独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基或芳基，或两个r
10
与它们所连接的碳原子一起形成c
3-c
10
环烷基，s
是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且* 指示立体中心。在一个优选实施方案中，r3是h或甲基，r5是氟、甲基或三氟甲基，r9是氯，r
10
独立地是氟或甲基，或两个r
10
与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，s是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且所述立体中心具有(r)-构型。
[0181]
在式(ih)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中：其中r3是h或c
1-c6烷基，r5是卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基，r9是卤素，r
10
独立地是卤素、-cn、c
1-c6烷基或芳基，或两个r
10
与它们所连接的碳原子一起形成c
3-c
10
环烷基，s是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且* 指示立体中心。在一个优选实施方案中，r3是h或甲基，r5是氟、甲基或三氟甲基，r9是氯，r
10
独立地是甲基或芳基，或两个r
10
与它们所连接的碳原子一起形成环丁基，s是0或1，u是0、1或2，j是c或n，且所述立体中心具有(r)-构型。
[0182]
在式(i)、(ia)、(ib)、(ie)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药、溶剂化物、水合物、异构体或互变异构体的另一个实施方案中，所述化合物选自：
其中在*位置处的键代表。
[0183]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、
互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0184]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0185]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0186]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个
实施方案中，在*位置处的键是。
[0187]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0188]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0189]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0190]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0191]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0192]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0193]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0194]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0195]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0196]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0197]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0198]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0199]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0200]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0201]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0202]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0203]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0204]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0205]
另一个实施方案是下式的化合物
或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0206]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0207]
另一个实施方案是下式的化合物或其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。在另一个实施方案中，在*位置处的键是。
[0208]
另一个实施方案是下式的化合物
(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0218]
在某些实施方案中，r1不存在或者是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0219]
在某些实施方案中，r1是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0220]
在某些实施方案中，r1不存在。
[0221]
在某些实施方案中，r1是h。
[0222]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0223]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0224]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0225]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷基。
[0226]
在某些实施方案中，r1是甲基。在某些实施方案中，r1是乙基。在某些实施方案中，r1是丙基。在某些实施方案中，r1是正丙基。在某些实施方案中，r1是异丙基。在某些实施方案中，r1是丁基。在某些实施方案中，r1是正丁基。在某些实施方案中，r1是异丁基。在某些实施方案中，r1是仲丁基。在某些实施方案中，r1是叔丁基。在某些实施方案中，r1是戊基。在某些实施方案中，r1是己基。
[0227]
在某些实施方案中，r1是c
2-c6烯基。
[0228]
在某些实施方案中，r1是c2烯基。在某些实施方案中，r1是c3烯基。在某些实施方案中，r1是c4烯基。在某些实施方案中，r1是c5烯基。在某些实施方案中，r1是c6烯基。
[0229]
在某些实施方案中，r1是c
2-c6炔基。
[0230]
在某些实施方案中，r1是c2炔基。在某些实施方案中，r1是c3炔基。在某些实施方案中，r1是c4炔基。在某些实施方案中，r1是c5炔基。在某些实施方案中，r1是c6炔基。
[0231]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0232]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0233]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6卤代烷基。
[0234]
在某些实施方案中，r1是卤代甲基。在某些实施方案中，r1是卤代乙基。在某些实施方案中，r1是卤代丙基。在某些实施方案中，r1是卤代丁基。在某些实施方案中，r1是卤代戊基。在某些实施方案中，r1是卤代己基。
[0235]
在某些实施方案中，r1是c
1-c6烷氧基。
[0236]
在某些实施方案中，r1是甲氧基。在某些实施方案中，r1是乙氧基。在某些实施方案中，r1是丙氧基。在某些实施方案中，r1是丁氧基。在某些实施方案中，r1是戊氧基。在某些实施方案中，一个r1是己氧基。
[0237]
在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0238]
在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0239]
在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0240]
在某些实施方案中，r1是-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0241]
在某些实施方案中，r1是-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0242]
在某些实施方案中，r1是-n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0243]
在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0244]
在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0245]
在某些实施方案中，r1是-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0246]
在某些实施方案中，r1是-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch
2-c(o)or
12
。
在
某些实施方案中，r1是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0247]
在某些实施方案中，r1是-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r1是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0248]
在某些实施方案中，r1是-ch
2-c(o)nh2。
[0249]
在某些实施方案中，r1是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0250]
在某些实施方案中，r1是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0251]
在某些实施方案中，r1是芳基或杂芳基。
[0252]
在某些实施方案中，r1是c
3-c
10
环烷基。
[0253]
在某些实施方案中，r1是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r1是多环c
3-c
10
环
烷基。
[0254]
在某些实施方案中，r1是c
5-c6环烷基。
[0255]
在某些实施方案中，r1是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0256]
在某些实施方案中，r1是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r1是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r1是c
3-c
10
螺环烷基。
[0257]
在某些实施方案中，r1是杂环。
[0258]
在某些实施方案中，r1是单环杂环。在某些实施方案中，r1是多环杂环。
[0259]
在某些实施方案中，r1是3元杂环。在某些实施方案中，r1是4元杂环。在某些实施方案中，r1是5元杂环。在某些实施方案中，r1是6元杂环。在某些实施方案中，r1是7元杂环。在某些实施方案中，r1是8元杂环。在某些实施方案中，r1是9元杂环。在某些实施方案中，r1是10元杂环。
[0260]
在某些实施方案中，r1是5-6元杂环。
[0261]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个杂原子的杂环。
[0262]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子的杂环。
[0263]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个选自n和o的杂原子的杂环。
[0264]
在某些实施方案中，r1是包含1个选自n和o的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r1是包含2个选自n和o的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r1是包含3个选自n和o的杂原子的杂环。
[0265]
在某些实施方案中，r1是芳基。
[0266]
在某些实施方案中，r1是c6芳基(例如，苯基)。
[0267]
在某些实施方案中，r1是杂芳基。
[0268]
在某些实施方案中，r1是5-6元杂芳基。
[0269]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个杂原子的杂芳基。
[0270]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0271]
在某些实施方案中，r1是包含1、2或3个选自n和o的杂原子的杂芳基。
[0272]
在某些实施方案中，r1是包含1个选自n和o的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r1是包含2个选自n和o的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r1是包含3个选自n和o的杂原子的杂芳基。
[0273]
在某些实施方案中，r1是乙基、异丁基或-ch
2-c(o)nh2。
[0274]
在某些实施方案中，r2不存在或者是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0275]
在某些实施方案中，r2是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0276]
在某些实施方案中，r2不存在。
[0277]
在某些实施方案中，r2是h。
[0278]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷
氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0279]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0280]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0281]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0282]
在某些实施方案中，r2是甲基。在某些实施方案中，r2是乙基。在某些实施方案中，r2是丙基。在某些实施方案中，r2是正丙基。在某些实施方案中，r2是异丙基。在某些实施方案中，r2是丁基。在某些实施方案中，r2是正丁基。在某些实施方案中，r2是异丁基。在某些实施方案中，r2是仲丁基。在某些实施方案中，r2是叔丁基。在某些实施方案中，r2是戊基。在某些实施方案中，r2是己基。
[0283]
在某些实施方案中，r2是c
2-c6烯基。
[0284]
在某些实施方案中，r2是c2烯基。在某些实施方案中，r2是c3烯基。在某些实施方案中，r2是c4烯基。在某些实施方案中，r2是c5烯基。在某些实施方案中，r2是c6烯基。
[0285]
在某些实施方案中，r2是c
2-c6炔基。
[0286]
在某些实施方案中，r2是c2炔基。在某些实施方案中，r2是c3炔基。在某些实施方案中，r2是c4炔基。在某些实施方案中，r2是c5炔基。在某些实施方案中，r2是c6炔基。
[0287]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0288]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0289]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6卤代烷基。
[0290]
在某些实施方案中，r2是卤代甲基。在某些实施方案中，r2是卤代乙基。在某些实施方案中，r2是卤代丙基。在某些实施方案中，r2是卤代丁基。在某些实施方案中，r2是卤代戊基。在某些实施方案中，r2是卤代己基。
[0291]
在某些实施方案中，r2是c
1-c6烷氧基。
[0292]
在某些实施方案中，r2是甲氧基。在某些实施方案中，r2是乙氧基。在某些实施方案中，r2是丙氧基。在某些实施方案中，r2是丁氧基。在某些实施方案中，r2是戊氧基。在某些实施方案中，一个r2是己氧基。
[0293]
在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0294]
在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0295]
在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0296]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0297]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施
方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0298]
在某些实施方案中，r2是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0299]
在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0300]
在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0301]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0302]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0303]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r2是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0304]
在某些实施方案中，r2是-ch
2-c(o)nh2。
[0305]
在某些实施方案中，r2是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0306]
在某些实施方案中，r2是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0307]
在某些实施方案中，r2是芳基或杂芳基。
[0308]
在某些实施方案中，r2是c
3-c
10
环烷基。
[0309]
在某些实施方案中，r2是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r2是多环c
3-c
10
环烷基。
[0310]
在某些实施方案中，r2是c
5-c6环烷基。
[0311]
在某些实施方案中，r2是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0312]
在某些实施方案中，r2是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r2是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r2是c
3-c
10
螺环烷基。
[0313]
在某些实施方案中，r2是杂环。
[0314]
在某些实施方案中，r2是单环杂环。在某些实施方案中，r2是多环杂环。
[0315]
在某些实施方案中，r2是3元杂环。在某些实施方案中，r2是4元杂环。在某些实施方案中，r2是5元杂环。在某些实施方案中，r2是6元杂环。在某些实施方案中，r2是7元杂环。在某些实施方案中，r2是8元杂环。在某些实施方案中，r2是9元杂环。在某些实施方案中，r2是10元杂环。
[0316]
在某些实施方案中，r2是5-6元杂环。
[0317]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个杂原子的杂环。
[0318]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子的杂环。
[0319]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个选自n和o的杂原子的杂环。
[0320]
在某些实施方案中，r2是包含1个选自n和o的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r2是包含2个选自n和o的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r2是包含3个选自n和o的杂原子的杂环。
[0321]
在某些实施方案中，r2是芳基。
[0322]
在某些实施方案中，r2是c6芳基(例如，苯基)。
[0323]
在某些实施方案中，r2是杂芳基。
[0324]
在某些实施方案中，r2是5-6元杂芳基。
[0325]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个杂原子的杂芳基。
[0326]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0327]
在某些实施方案中，r2是包含1、2或3个选自n和o的杂原子的杂芳基。
[0328]
在某些实施方案中，r2是包含1个选自n和o的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r2是包含2个选自n和o的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r2是包含3个选自n和o的杂原子的杂芳基。
[0329]
在某些实施方案中，r2是乙基、异丁基或-ch
2-c(o)nh2。
[0330]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0331]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0332]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1个为n的杂原子的杂环，其中所述杂环是未被取代的。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含一个n杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0333]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含一个n杂原子的杂环，其中所述杂环被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环被一个或多个r
10
取代。
[0334]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂
原子的3-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4-5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0335]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6-8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6-7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0336]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂
原子的7-8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8-9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0337]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9-10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和或部分不饱和单环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和或部分不饱和多环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0338]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的稠合多环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的桥连多环杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的螺杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0339]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被两个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被三个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被四个r
10
取代。
[0340]
在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接
的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的11元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的12元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的13元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的14元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。在某些实施方案中，r1和r2与它们所连接的氮一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的15元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个r
10
取代。
[0341]
在某些实施方案中，r3是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0342]
在某些实施方案中，r3是h。
[0343]
在某些实施方案中，r3是卤素、-cn、c1c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0344]
在某些实施方案中，r3是卤素。在某些实施方案中，r3是f、cl、br或i。在某些实施方案中，r3是f、cl或br。在某些实施方案中，r3是f。在某些实施方案中，r3是cl。在某些实施方案中，r3是br。在某些实施方案中，r3是i。
[0345]
在某些实施方案中，r3是-cn。
[0346]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0347]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0348]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0349]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0350]
在某些实施方案中，r3是甲基。在某些实施方案中，r3是乙基。在某些实施方案中，r3是丙基。在某些实施方案中，r3是正丙基。在某些实施方案中，r3是异丙基。在某些实施方案中，r3是丁基。在某些实施方案中，r3是正丁基。在某些实施方案中，r3是异丁基。在某些实施方案中，r3是仲丁基。在某些实施方案中，r3是叔丁基。在某些实施方案中，r3是戊基。在某些实施方案中，r3是己基。
[0351]
在某些实施方案中，r3是c
2-c6烯基。
[0352]
在某些实施方案中，r3是c2烯基。在某些实施方案中，r3是c3烯基。在某些实施方案
中，r3是c4烯基。在某些实施方案中，r3是c5烯基。在某些实施方案中，r3是c6烯基。
[0353]
在某些实施方案中，r3是c
2-c6炔基。
[0354]
在某些实施方案中，r3是c2炔基。在某些实施方案中，r3是c3炔基。在某些实施方案中，r3是c4炔基。在某些实施方案中，r3是c5炔基。在某些实施方案中，r3是c6炔基。
[0355]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0356]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0357]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6卤代烷基。
[0358]
在某些实施方案中，r3是卤代甲基。在某些实施方案中，r3是卤代乙基。在某些实施方案中，r3是卤代丙基。在某些实施方案中，r3是卤代丁基。在某些实施方案中，r3是卤代戊基。在某些实施方案中，r3是卤代己基。
[0359]
在某些实施方案中，r3是ch2f。在某些实施方案中，r3是chf2。在某些实施方案中，r3是cf3。
[0360]
在某些实施方案中，r3是c
1-c6烷氧基。
[0361]
在某些实施方案中，r3是甲氧基。在某些实施方案中，r3是乙氧基。在某些实施方案中，r3是丙氧基。在某些实施方案中，r3是丁氧基。在某些实施方案中，r3是戊氧基。在某些实施方案中，一个r3是己氧基。
[0362]
在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0363]
在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0364]
在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0365]
在某些实施方案中，r3是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r3是-r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0366]
在某些实施方案中，r3是-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0367]
在某些实施方案中，r3是-or
12
，其中r
12
是h。在某些实施方案中，r3是-or
12
，其中r
12
是c
3-10
环烷基。在某些实施方案中，r3是。
[0368]
在某些实施方案中，r3是-n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0369]
在某些实施方案中，r3是-n(ch3)2。
[0370]
在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0371]
在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0372]
在某些实施方案中，r3是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0373]
在某些实施方案中，r3是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0374]
在某些实施方案中，r3是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r3是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0375]
在某些实施方案中，r3是-ch
2-c(o)nh2。
[0376]
在某些实施方案中，r3是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0377]
在某些实施方案中，r3是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0378]
在某些实施方案中，r3是芳基或杂芳基。
[0379]
在某些实施方案中，r3是c
3-c
10
环烷基。
[0380]
在某些实施方案中，r3是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r3是多环c
3-c
10
环烷基。
[0381]
在某些实施方案中，r3是c
5-c6环烷基。
[0382]
在某些实施方案中，r3是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0383]
在某些实施方案中，r3是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r3是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r3是c
3-c
10
螺环烷基。
[0384]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0385]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0386]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂环。
[0387]
在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r3是包
含一个n杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的10元杂环。
[0388]
在某些实施方案中，r3是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r3是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r3是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r3是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0389]
在某些实施方案中，r3是芳基。
[0390]
在某些实施方案中，r3是c6芳基(例如，苯基)。
[0391]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0392]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0393]
在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂芳基。
[0394]
在某些实施方案中，r3是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r3是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0395]
在某些实施方案中，r3是单环杂环。在某些实施方案中，r3是5元单环杂环。在某些实施方案中，r3是。在某些实施方案中，r4是6元单环杂环。在某些实施方案中，r3是。
[0396]
在某些实施方案中，r4是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0397]
在某些实施方案中，r4是h。
[0398]
在某些实施方案中，r4是卤素、c1c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0399]
在某些实施方案中，r4是卤素。在某些实施方案中，r4是f、cl、br或i。在某些实施方案中，r4是f、cl或br。在某些实施方案中，r4是f。在某些实施方案中，r4是cl。在某些实施方案中，r4是br。在某些实施方案中，r4是i。
[0400]
在某些实施方案中，r4是-cn。
[0401]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷
氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0402]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0403]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0404]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0405]
在某些实施方案中，r4是甲基。在某些实施方案中，r4是乙基。在某些实施方案中，r4是丙基。在某些实施方案中，r4是正丙基。在某些实施方案中，r4是异丙基。在某些实施方案中，r4是丁基。在某些实施方案中，r4是正丁基。在某些实施方案中，r4是异丁基。在某些实施方案中，r4是仲丁基。在某些实施方案中，r4是叔丁基。在某些实施方案中，r4是戊基。在某些实施方案中，r4是己基。
[0406]
在某些实施方案中，r4是c
2-c6烯基。
[0407]
在某些实施方案中，r4是c
3-c6烯基。在某些实施方案中，r4是c
4-c6烯基。在某些实施方案中，r4是c
5-c6烯基。在某些实施方案中，r4是c
2-c5烯基。在某些实施方案中，r4是c
2-c4烯基。在某些实施方案中，r4是c
2-c3烯基。在某些实施方案中，r4是c
3-c4烯基。在某些实施方案中，r4是c
3-c5烯基。在某些实施方案中，r4是c
3-c6烯基。在某些实施方案中，r4是c
4-c6烯基。在某些实施方案中，r4是c
4-c5烯基。在某些实施方案中，r4是c
5-c6烯基。
[0408]
在某些实施方案中，r4是c2烯基。在某些实施方案中，r4是c3烯基。在某些实施方案中，r4是c4烯基。在某些实施方案中，r4是c5烯基。在某些实施方案中，r4是c6烯基。
[0409]
在某些实施方案中，r4是c
2-c6炔基。
[0410]
在某些实施方案中，r4是c
3-c6炔基。在某些实施方案中，r4是c
4-c6炔基。在某些实施方案中，r4是c
5-c6炔基。在某些实施方案中，r4是c
2-c5炔基。在某些实施方案中，r4是c
2-c4炔基。在某些实施方案中，r4是c
2-c3炔基。在某些实施方案中，r4是c
3-c4炔基。在某些实施方案中，r4是c
3-c5炔基。在某些实施方案中，r4是c
3-c6炔基。在某些实施方案中，r4是c
4-c6炔基。在某些实施方案中，r4是c
4-c5炔基。在某些实施方案中，r4是c
5-c6炔基。
[0411]
在某些实施方案中，r4是c2炔基。在某些实施方案中，r4是c3炔基。在某些实施方案中，r4是c4炔基。在某些实施方案中，r4是c5炔基。在某些实施方案中，r4是c6炔基。
[0412]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0413]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0414]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6卤代烷基。
[0415]
在某些实施方案中，r4是卤代甲基。在某些实施方案中，r4是卤代乙基。在某些实施方案中，r4是卤代丙基。在某些实施方案中，r4是卤代丁基。在某些实施方案中，r4是卤代戊基。在某些实施方案中，r4是卤代己基。
[0416]
在某些实施方案中，r4是ch2f。在某些实施方案中，r4是chf2。在某些实施方案中，r4是cf3。
[0417]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷氧基。
[0418]
在某些实施方案中，r4是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r4是甲氧基。在某些实施方案中，r4是乙氧基。在某些实施方案中，r4是丙氧基。在某些实施方案中，r4是丁氧基。在某些实施方案中，r4是戊氧基。在某些实施方案中，一个r4是己氧基。
[0419]
在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0420]
在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0421]
在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0422]
在某些实施方案中，r4是-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0423]
在某些实施方案中，r4是-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0424]
在某些实施方案中，r4是-or
12
，其中r
12
是h。在某些实施方案中，r4是-or
12
，其中r
12
是c
3-10
环烷基。在某些实施方案中，r4是。
[0425]
在某些实施方案中，r4是-n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0426]
在某些实施方案中，r4是-n(ch3)2。
[0427]
在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0428]
在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0429]
在某些实施方案中，r4是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0430]
在某些实施方案中，r4是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0431]
在某些实施方案中，r4是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些
实施方案中，r4是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0432]
在某些实施方案中，r4是-ch
2-c(o)nh2。
[0433]
在某些实施方案中，r4是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0434]
在某些实施方案中，r4是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0435]
在某些实施方案中，r4是芳基或杂芳基。
[0436]
在某些实施方案中，r4是c
3-c
10
环烷基。
[0437]
在某些实施方案中，r4是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r4是多环c
3-c
10
环烷基。
[0438]
在某些实施方案中，r4是c
5-c6环烷基。
[0439]
在某些实施方案中，r4是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0440]
在某些实施方案中，r4是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r4是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r4是c
3-c
10
螺环烷基。
[0441]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0442]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0443]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂环。
[0444]
在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r4是包含一个n杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r3是包含一个n杂原子的10元杂环。
[0445]
在某些实施方案中，r4是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r4是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r4是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r4是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0446]
在某些实施方案中，r4是芳基。在某些实施方案中，r4是c6芳基(例如，苯基)。
[0447]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0448]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0449]
在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂芳基。
[0450]
在某些实施方案中，r4是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r4是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0451]
在某些实施方案中，r4是单环杂环。在某些实施方案中，r4是5元单环杂环。在某些实施方案中，r4是。在某些实施方案中，r4是6元单环杂环。在某些实施方案中，r4是。
[0452]
在某些实施方案中，r5是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0453]
在某些实施方案中，r5是h。
[0454]
在某些实施方案中，r5是卤素、-cn、c1c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0455]
在某些实施方案中，r5是卤素。在某些实施方案中，r5是f、cl、br或i。在某些实施方案中，r5是f、cl或br。在某些实施方案中，r5是f。在某些实施方案中，r5是cl。在某些实施方案中，r5是br。在某些实施方案中，r5是i。
[0456]
在某些实施方案中，r5是-cn。
[0457]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0458]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0459]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0460]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0461]
在某些实施方案中，r5是甲基。在某些实施方案中，r5是乙基。在某些实施方案中，r5是丙基。在某些实施方案中，r5是正丙基。在某些实施方案中，r5是异丙基。在某些实施方案中，r5是丁基。在某些实施方案中，r5是正丁基。在某些实施方案中，r5是异丁基。在某些实施方案中，r5是仲丁基。在某些实施方案中，r5是叔丁基。在某些实施方案中，r5是戊基。在某些实施方案中，r5是己基。
[0462]
在某些实施方案中，r5是c
2-c6烯基。
[0463]
在某些实施方案中，r5是c2烯基。在某些实施方案中，r5是c3烯基。在某些实施方案中，r5是c4烯基。在某些实施方案中，r5是c5烯基。在某些实施方案中，r5是c6烯基。
[0464]
在某些实施方案中，r5是c
2-c6炔基。
[0465]
在某些实施方案中，r5是c2炔基。在某些实施方案中，r5是c3炔基。在某些实施方案中，r5是c4炔基。在某些实施方案中，r5是c5炔基。在某些实施方案中，r5是c6炔基。
[0466]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0467]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0468]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6卤代烷基。
[0469]
在某些实施方案中，r5是卤代甲基。在某些实施方案中，r5是卤代乙基。在某些实施方案中，r5是卤代丙基。在某些实施方案中，r5是卤代丁基。在某些实施方案中，r5是卤代戊基。在某些实施方案中，r5是卤代己基。
[0470]
在某些实施方案中，r5是ch2f。在某些实施方案中，r5是chf2。在某些实施方案中，r5是cf3。
[0471]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷氧基。
[0472]
在某些实施方案中，r5是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r5是甲氧基。在某些实施方案中，r5是乙氧基。在某些实施方案中，r5是丙氧基。在某些实施方案中，r5是丁氧基。在某些实施方案中，r5是戊氧基。在某些实施方案中，一个r5是己氧基。
[0473]
在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0474]
在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0475]
在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0476]
在某些实施方案中，r5是-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0477]
在某些实施方案中，r5是-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0478]
在某些实施方案中，r5是-or
12
，其中r
12
是h。在某些实施方案中，r5是-or
12
，其中r
12
是c
3-10
环烷基。在某些实施方案中，r5是。
[0479]
在某些实施方案中，r5是
‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0480]
在某些实施方案中，r5是-n(ch3)2。
[0481]
在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0482]
在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0483]
在某些实施方案中，r5是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0484]
在某些实施方案中，r5是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0485]
在某些实施方案中，r5是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r5是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0486]
在某些实施方案中，r5是-ch
2-c(o)nh2。
[0487]
在某些实施方案中，r5是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0488]
在某些实施方案中，r5是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0489]
在某些实施方案中，r5是芳基或杂芳基。
[0490]
在某些实施方案中，r5是c
3-c
10
环烷基。
[0491]
在某些实施方案中，r5是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r5是多环c
3-c
10
环烷基。
[0492]
在某些实施方案中，r5是c
5-c6环烷基。
[0493]
在某些实施方案中，r5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0494]
在某些实施方案中，r5是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r5是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r5是c
3-c
10
螺环烷基。
[0495]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0496]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0497]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂环。
[0498]
在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的7
元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r5是包含一个n杂原子的10元杂环。
[0499]
在某些实施方案中，r5是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r5是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r5是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r5是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0500]
在某些实施方案中，r5是芳基。在某些实施方案中，r5是c6芳基(例如，苯基)。
[0501]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0502]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0503]
在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂芳基。
[0504]
在某些实施方案中，r5是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r5是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0505]
在某些实施方案中，r5是单环杂环。在某些实施方案中，r5是5元单环杂环。在某些实施方案中，r5是。在某些实施方案中，r5是6元单环杂环。在某些实施方案中，r5是。
[0506]
在某些实施方案中，r6是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0507]
在某些实施方案中，r6是h。
[0508]
在某些实施方案中，r6是卤素、-cn、c1c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0509]
在某些实施方案中，r6是卤素。在某些实施方案中，r6是f、cl、br、或i。在某些实施方案中，r6是f、cl、或br。在某些实施方案中，r6是f。在某些实施方案中，r6是cl。在某些实施方案中，r6是br。在某些实施方案中，r6是i。
[0510]
在某些实施方案中，r6是-cn。
[0511]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0512]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0513]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0514]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0515]
在某些实施方案中，r6是甲基。在某些实施方案中，r6是乙基。在某些实施方案中，r6是丙基。在某些实施方案中，r6是正丙基。在某些实施方案中，r6是异丙基。在某些实施方案中，r6是丁基。在某些实施方案中，r6是正丁基。在某些实施方案中，r6是异丁基。在某些实施方案中，r6是仲丁基。在某些实施方案中，r6是叔丁基。在某些实施方案中，r6是戊基。在某些实施方案中，r6是己基。
[0516]
在某些实施方案中，r6是c
2-c6烯基。
[0517]
在某些实施方案中，r6是c
3-c6烯基。在某些实施方案中，r6是c
4-c6烯基。在某些实施方案中，r6是c
5-c6烯基。在某些实施方案中，r6是c
2-c5烯基。在某些实施方案中，r6是c
2-c4烯基。在某些实施方案中，r6是c
2-c3烯基。在某些实施方案中，r6是c
3-c4烯基。在某些实施方案中，r6是c
3-c5烯基。在某些实施方案中，r6是c
3-c6烯基。在某些实施方案中，r6是c
4-c6烯基。在某些实施方案中，r6是c
4-c5烯基。在某些实施方案中，r6是c
5-c6烯基。
[0518]
在某些实施方案中，r6是c2烯基。在某些实施方案中，r6是c3烯基。在某些实施方案中，r6是c4烯基。在某些实施方案中，r6是c5烯基。在某些实施方案中，r6是c6烯基。
[0519]
在某些实施方案中，r6是c
2-c6炔基。
[0520]
在某些实施方案中，r6是c
3-c6炔基。在某些实施方案中，r6是c
4-c6炔基。在某些实施方案中，r6是c
5-c6炔基。在某些实施方案中，r6是c
2-c5炔基。在某些实施方案中，r6是c
2-c4炔基。在某些实施方案中，r6是c
2-c3炔基。在某些实施方案中，r6是c
3-c4炔基。在某些实施方案中，r6是c
3-c5炔基。在某些实施方案中，r6是c
3-c6炔基。在某些实施方案中，r6是c
4-c6炔基。在某些实施方案中，r6是c
4-c5炔基。在某些实施方案中，r6是c
5-c6炔基。
[0521]
在某些实施方案中，r6是c2炔基。在某些实施方案中，r6是c3炔基。在某些实施方案中，r6是c4炔基。在某些实施方案中，r6是c5炔基。在某些实施方案中，r6是c6炔基。
[0522]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0523]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0524]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6卤代烷基。
[0525]
在某些实施方案中，r6是卤代甲基。在某些实施方案中，r6是卤代乙基。在某些实施方案中，r6是卤代丙基。在某些实施方案中，r6是卤代丁基。在某些实施方案中，r6是卤代戊基。在某些实施方案中，r6是卤代己基。
[0526]
在某些实施方案中，r6是ch2f。在某些实施方案中，r6是chf2。在某些实施方案中，r6是cf3。
[0527]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷氧基。
[0528]
在某些实施方案中，r6是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r6是甲氧基。在某些实施方案中，r6是乙氧基。在某些实施方案中，r6是丙氧基。在某些实施方案中，r6是丁氧基。在某些实施方案中，r6是戊氧基。在某些实施方案中，一个r6是己氧基。
[0529]
在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0530]
在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-r
12
、-(ch2)
m-or
12
或-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0531]
在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-r
12
。在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-or
12
。在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-n(r
12
)2。
[0532]
在某些实施方案中，r6是-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-r
12
。
[0533]
在某些实施方案中，r6是-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0534]
在某些实施方案中，r6是-or
12
，其中r
12
是h。在某些实施方案中，r6是-or
12
，其中r
12
是c
3-10
环烷基。在某些实施方案中，r6是。
[0535]
在某些实施方案中，r6是-n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch2‑ꢀ
n(r
12
)2。
[0536]
在某些实施方案中，r6是-n(ch3)2。
[0537]
在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
或-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0538]
在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。
[0539]
在某些实施方案中，r6是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0540]
在某些实施方案中，r6是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0541]
在某些实施方案中，r6是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，r6是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0542]
在某些实施方案中，r6是-ch
2-c(o)nh2。
[0543]
在某些实施方案中，r6是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
[0544]
在某些实施方案中，r6是c
3-c
10
环烷基或杂环。
[0545]
在某些实施方案中，r6是芳基或杂芳基。
[0546]
在某些实施方案中，r6是c
3-c
10
环烷基。
[0547]
在某些实施方案中，r6是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r6是多环c
3-c
10
环烷基。
[0548]
在某些实施方案中，r6是c
5-c6环烷基。
[0549]
在某些实施方案中，r6是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0550]
在某些实施方案中，r6是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r6是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r6是c
3-c
10
螺环烷基。
[0551]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0552]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0553]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂环。
[0554]
在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的3元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的4元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的5元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的6元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的7元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的8元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的9元杂环。在某些实施方案中，r6是包含一个n杂原子的10元杂环。
[0555]
在某些实施方案中，r6是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r6是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r6是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r6是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0556]
在某些实施方案中，r6是芳基。在某些实施方案中，r6是c6芳基(例如，苯基)。
[0557]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0558]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0559]
在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂芳基。
[0560]
在某些实施方案中，r6是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r6是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
是cf3。
[0581]
在某些实施方案中，r7是c
1-c6烷氧基。
[0582]
在某些实施方案中，r7是甲氧基。在某些实施方案中，r7是乙氧基。在某些实施方案中，r7是丙氧基。在某些实施方案中，r7是丁氧基。在某些实施方案中，r7是戊氧基。在某些实施方案中，一个r7是己氧基。
[0583]
在某些实施方案中，r8是h、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0584]
在某些实施方案中，r8是h。
[0585]
在某些实施方案中，r8是卤素。在某些实施方案中，r8是f、cl、br或i。在某些实施方案中，r8是f、cl或br。在某些实施方案中，r8是f。在某些实施方案中，r8是cl。在某些实施方案中，r8是br。在某些实施方案中，r8是i。
[0586]
在某些实施方案中，r8是-cn。
[0587]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0588]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0589]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0590]
在某些实施方案中，r8是甲基。在某些实施方案中，r8是乙基。在某些实施方案中，r8是丙基。在某些实施方案中，r8是正丙基。在某些实施方案中，r8是异丙基。在某些实施方案中，r8是丁基。在某些实施方案中，r8是正丁基。在某些实施方案中，r8是异丁基。在某些实施方案中，r8是仲丁基。在某些实施方案中，r8是叔丁基。在某些实施方案中，r8是戊基。在某些实施方案中，r8是己基。
[0591]
在某些实施方案中，r8是c
2-c6烯基。
[0592]
在某些实施方案中，r8是c2烯基。在某些实施方案中，r8是c3烯基。在某些实施方案中，r8是c4烯基。在某些实施方案中，r8是c5烯基。在某些实施方案中，r8是c6烯基。
[0593]
在某些实施方案中，r8是c
2-c6炔基。
[0594]
在某些实施方案中，r8是c2炔基。在某些实施方案中，r8是c3炔基。在某些实施方案中，r8是c4炔基。在某些实施方案中，r8是c5炔基。在某些实施方案中，r8是c6炔基。
[0595]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0596]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6卤代烷基。
[0597]
在某些实施方案中，r8是卤代甲基。在某些实施方案中，r8是卤代乙基。在某些实施方案中，r8是卤代丙基。在某些实施方案中，r8是卤代丁基。在某些实施方案中，r8是卤代戊基。在某些实施方案中，r8是卤代己基。
[0598]
在某些实施方案中，r8是ch2f。在某些实施方案中，r8是chf2。在某些实施方案中，r8是cf3。
[0599]
在某些实施方案中，r8是c
1-c6烷氧基。
[0600]
在某些实施方案中，r8是甲氧基。在某些实施方案中，r8是乙氧基。在某些实施方案中，r8是丙氧基。在某些实施方案中，r8是丁氧基。在某些实施方案中，r8是戊氧基。在某些实施方案中，一个r8是己氧基。
[0601]
在某些实施方案中，至少一个r9是氧代、=nr
11
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯
基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0602]
在某些实施方案中，至少一个r9是氧代、=nr
11
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
、-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0603]
在某些实施方案中，至少一个r9是氧代、=nr
11
、卤素、-cn或-no2。
[0604]
在某些实施方案中，至少一个r9是氧代。
[0605]
在某些实施方案中，至少一个r9是=nr
11
。
[0606]
在某些实施方案中，至少一个r9是卤素。在某些实施方案中，至少一个r9是f、cl、br或i。在某些实施方案中，至少一个r9是f、cl或br。在某些实施方案中，r9是f。在某些实施方案中，r9是cl。在某些实施方案中，r9是br。在某些实施方案中，r9是i。
[0607]
在某些实施方案中，至少一个r9是-cn。
[0608]
在某些实施方案中，至少一个r9是no2。
[0609]
在某些实施方案中，至少一个r9是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基，其中所述c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0610]
在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0611]
在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷基(例如直链或支链的)。
[0612]
在某些实施方案中，r9是甲基。在某些实施方案中，r9是乙基。在某些实施方案中，r9是丙基。在某些实施方案中，r9是正丙基。在某些实施方案中，r9是异丙基。在某些实施方案中，r9是丁基。在某些实施方案中，r9是正丁基。在某些实施方案中，r9是异丁基。在某些实施方案中，r9是仲丁基。在某些实施方案中，r9是叔丁基。在某些实施方案中，r9是戊基。在某些实施方案中，r9是己基。
[0613]
在某些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷基。
[0614]
在某些实施方案中，r9是c
2-c6烯基。
[0615]
在某些实施方案中，r9是c2烯基。在某些实施方案中，r9是c3烯基。在某些实施方案中，r9是c4烯基。在某些实施方案中，r9是c5烯基。在某些实施方案中，r9是c6烯基。
[0616]
在某些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
2-c6烯基。
[0617]
在某些实施方案中，r9是c
2-c6炔基。
[0618]
在某些实施方案中，r9是c2炔基。在某些实施方案中，r9是c3炔基。在某些实施方案中，r9是c4炔基。在某些实施方案中，r9是c5炔基。在某些实施方案中，r9是c6炔基。
[0619]
在某些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
2-c6炔基。
[0620]
在某些实施方案中，r9是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0621]
在某些实施方案中，r9是c
1-c6卤代烷基。
[0622]
在某些实施方案中，r9是卤代甲基。在某些实施方案中，r9是卤代乙基。在某些实施方案中，r9是卤代丙基。在某些实施方案中，r9是卤代丁基。在某些实施方案中，r9是卤代戊基。在某些实施方案中，r9是卤代己基。
[0623]
在某些实施方案中，r9是ch2f。在某些实施方案中，r9是chf2。在某些实施方案中，r9是cf3。
[0624]
在某些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6卤代烷基。
[0625]
在某些实施方案中，r9是c
1-c6烷氧基。
[0626]
在某些实施方案中，r9是甲氧基。在某些实施方案中，r9是乙氧基。在某些实施方案中，r9是丙氧基。在某些实施方案中，r9是丁氧基。在某些实施方案中，r9是戊氧基。在某些实施方案中，一个r9是己氧基。
[0627]
在某些实施方案中，r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-n(r
12
)2、-(ch2)
m-or
12
、-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
、-(ch2)
m-so2n(r
12
)2、-(ch2)
m-con(r
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2、-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2、-(ch2)
m-b(oh)2、-(ch2)
m-b(r
12
)2、-(ch2)
m-o-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)o-(ch2ch
2-o)rr
12
、-(ch2)
m-c(o)nr
12-(ch2ch
2-o)rr
13
、-(ch2)
m-c(o)-nr
12-so2r
13
、-(ch2)
m-so2nr
12-c(o)r
13
或-(ch2)
m-s(o)(nr
12
)-r
13
。
[0628]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-n(r
12
)2或-(ch2)
m-or
12
。
[0629]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-or
12
。
[0630]
在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-n(r
12
)2。
[0631]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-c(o)r
12
、-(ch2)
m-c(o)or
12
、-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2或-(ch2)
m-con(r
12
)2。
[0632]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-c(o)n(r
12
)2。在某些实施
方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-con(r
12
)2。
[0633]
在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0634]
在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0635]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-con(r
12
)2。
[0636]
在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0637]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-so2r
12
、-(ch2)
m-so
2-or
12
或-(ch2)
m-so2n(r
12
)2。
[0638]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-so2n(r
12
)2。
[0639]
在某些实施方案中，至少一个r9是-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。
[0640]
在某些实施方案中，至少一个r9是-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch
2-so
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。
[0641]
在某些实施方案中，至少一个r9是-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch
2-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch
2-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch
2-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch
2-ch2ch2ch2ch
2-so2n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-so2n(r
12
)2。
[0642]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2或-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2。
[0643]
在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-p(o)(or
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r9是-(ch2)
m-p(o)(r
12
)2。
是-c(o)r
12-ch2ch
2-or
13
。在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12-(ch2ch
2-o)2r
13
。在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12-(ch2ch
2-o)3r
13
。在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12-(ch2ch
2-o)4r
13
。在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12-(ch2ch
2-o)5r
13
。在某些实施方案中，至少一个r9是-c(o)r
12-(ch2ch
2-o)6r
13
。
[0654]
在某些实施方案中，至少一个r9是c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基或5-6元杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0655]
在某些实施方案中，至少一个r9是c
3-c
10
环烷基，其中所述c
3-c
10
环烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述5-6元杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0656]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
3-c
10
环烷基。
[0657]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的c
3-c
10
环烷基。
[0658]
在某些实施方案中，至少一个r9是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r9是多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的多环c
3-c
10
环烷基。
[0659]
在某些实施方案中，至少一个r9是c
5-c6环烷基。在某些实施方案中，至少一个r9是任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
5-c6环烷基。
[0660]
在某些实施方案中，至少一个r9是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。在某些实施方案中，至少一个r9是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0661]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0662]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其被一个选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基的取代基取代。
[0663]
在某些实施方案中，r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂环。
[0664]
在某些实施方案中，r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0665]
在某些实施方案中，r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂环，其被一个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0666]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0667]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0668]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0669]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含3个选自n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。
[0670]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的4元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的5元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的6元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的7元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的8元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的9元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-3个选自n、o和s的杂原子的10元杂环，其任选地被一个或多个氧代取代。
[0671]
在某些实施方案中，至少一个r9是。
[0672]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0673]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0674]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含2个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含2个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0675]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含3个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0676]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0677]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其中所述5元杂芳基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0678]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含2个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含3个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0679]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其被一个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0680]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0681]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5元杂芳基，其被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0682]
在某些实施方案中，至少一个r9是
。
[0683]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基。在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0684]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含2个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含3个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r9是包含4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0685]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其被一个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0686]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0687]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0688]
在某些实施方案中，至少一个r9是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的6元杂芳基，其被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0689]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和或部分饱和杂环。
[0690]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和或部分饱和杂环，其中所述环烷基或杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0691]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基。
[0692]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0693]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代的c
3-c
10
环烷基。
[0694]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
5-c6环烷基。
[0695]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
5-c6环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0696]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基，其被一个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0697]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基，其被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0698]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基，其被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0699]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基，其被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0700]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基任选地被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0701]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成c
3-c
10
环烷基，其中所述环烷基任选地被一个或多个氧代或=nh取代。
[0702]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和或部分不饱和杂环。
[0703]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0704]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元饱和杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3-15元部分不饱和杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0705]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所
连接的原子一起形成包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0706]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0707]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。
[0708]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代、卤素、-cn、-oh、-nh2、=nh、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基取代。
[0709]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代或=nh取代。
[0710]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环。
[0711]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代或=nh取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个=nh取代。
[0712]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环。
[0713]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代或=nh取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个氧代取代。在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选地被一个或多个=nh取代。
[0714]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成
，其中
“”
表示两个r9连接到环a的不同原子的点。
[0715]
在某些实施方案中，两个r9与它们所连接的原子一起形成或，其中
“”
表示两个r9连接到环a的不同原子的点。
[0716]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是氧代、卤素、-cn、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
、c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0717]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是氧代、卤素或-cn。
[0718]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是氧代。
[0719]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤素。在某些实施方案中，至少一个r
10
是f、cl、br或i。在某些实施方案中，至少一个r
10
是f、cl或br。在某些实施方案中，至少一个r
10
是f。在某些实施方案中，至少一个r
10
是cl。在某些实施方案中，至少一个r
10
是br。在某些实施方案中，至少一个r
10
是i。
[0720]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-cn。
[0721]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0722]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6烷基。
[0723]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是甲基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是乙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是丙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是正丙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是异丙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是正丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是异丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是仲丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是叔丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是戊基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是己基。
[0724]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
2-c6烯基。
[0725]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c2烯基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c3烯基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c4烯基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c5烯基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c6烯基。
[0726]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
2-c6炔基。
[0727]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c2炔基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c3炔基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c4炔基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c5炔基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c6炔基。
[0728]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0729]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6卤代烷基。
[0730]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6卤代烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代甲基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代乙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代丙基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代丁基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代戊基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是卤代己基。
[0731]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6烷氧基。
[0732]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是甲氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是乙氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是丙氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是丁氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是戊氧基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是己氧基。
[0733]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0734]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-or
12
。
[0735]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-or
12
。
[0736]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-n(r
12
)2。
[0737]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-n(r
12
)。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-n(r
12
)。
[0738]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-c(o)r
12
。
[0739]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)r
12
。
[0740]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-c(o)or
12
。
[0741]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)or
12
。
[0742]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2。
[0743]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方
案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-c(o)n(r
12
)2。
[0744]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-(ch2)
n-so2r
12
。
[0745]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。在某些实施方案中，至少一个r
10
是-ch2ch2ch2ch2ch2ch
2-so2r
12
。
[0746]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基和杂芳基。
[0747]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基和杂芳基，其中所述c
3-c
10
环烷基、杂环、芳基和杂芳基任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0748]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的c
3-c
10
环烷基。
[0749]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的单环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的多环c
3-c
10
环烷基。
[0750]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
5-c6环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的c
5-c6环烷基。
[0751]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0752]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是c
3-c
10
螺环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代的c
3-c
10
螺环烷基。
[0753]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷基取代的c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
2-c6烯基取代的c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，
至少一个r
10
是任选地被c
2-c6炔基取代的c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6卤代烷基取代的c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6烷氧基取代的c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，至少一个r
10
是任选地被c
1-c6卤代烷氧基取代的c
3-c
10
环烷基。
[0754]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0755]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0756]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的3元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的4元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的6元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的7元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的8元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的9元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的10元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0757]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂环。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂环，其任选地被c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基或c
1-c6卤代烷氧基取代。
[0758]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1、2或3个选自n和o的杂原子的杂环。
[0759]
在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
1-c6烷基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
2-c6烯基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
2-c6炔基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
1-c6卤代烷基取代。在某些实施方案中，至少一个r
10
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环，其任选地被c
1-c6烷氧基取代。在某些实施方
(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0769]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成c6芳基(例如，苯基)。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成c6芳基(例如，苯基)，其中所述芳基任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0770]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其中所述芳基被一个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0771]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其中所述芳基被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0772]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其中所述芳基被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0773]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其中所述芳基被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0774]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn或-no2取代。
[0775]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个氧代取代。
[0776]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个=nr
12
取代。
[0777]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个f取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个cl取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个br取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个i取代。
[0778]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其中所述芳基任选地被一个或多个-cn取代。
[0779]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-no2取代。
[0780]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基取代。
[0781]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷基取代。
[0782]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
2-c6烯基取代。
[0783]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
2-c6炔基取代。
[0784]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6卤代烷基取代。
[0785]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷氧基取代。
[0786]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0787]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-or
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-or
12
取代。
[0788]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-n(r
12
)2取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-n(r
12
)2取代。
[0789]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)r
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-c(o)r
12
取代。
[0790]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)or
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-c(o)or
12
取代。
[0791]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-c(o)n(r
12
)2取代。
[0792]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-so2r
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成芳基，其任选地被一个或多个-so2r
12
取代。
[0793]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0794]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s
的杂原子的5-6元杂芳基。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0795]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0796]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其被一个氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0797]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其被两个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0798]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其被三个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0799]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其被四个取代基取代，所述取代基选自氧代、=nr
12
、卤素、-cn、-no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
。
[0800]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个氧代、=nr
12
、卤素、-cn或-no2取代。
[0801]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个氧代取代。
[0802]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个=nr
12
取代。
[0803]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个卤素取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个f取代。
[0804]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个cl取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个br取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个i取代。
[0805]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-cn取代。
[0806]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-no2取代。
[0807]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷基, c
2-c6烯基, c
2-c6炔基, c
1-c6卤代烷基, c
1-c6烷氧基取代。
[0808]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷基取代。
[0809]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
2-c6烯基取代。
[0810]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
2-c6炔基取代。
[0811]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6卤代烷基取代。
[0812]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个c
1-c6烷氧基取代。
[0813]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-or
12
、-(ch2)
n-n(r
12
)2、-(ch2)
n-c(o)r
12
、-(ch2)
n-c(o)or
12
、-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2、-(ch2)
n-so2r
12
取代。
[0814]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-or
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-or
12
取代。
[0815]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-n(r
12
)2取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-n(r
12
)2取代。
[0816]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)r
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-c(o)r
12
取代。
[0817]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)or
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-c(o)or
12
取代。
[0818]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-c(o)n(r
12
)2取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地
被一个或多个-c(o)n(r
12
)2取代。
[0819]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-(ch2)
n-so2r
12
取代。在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基，其任选地被一个或多个-so2r
12
取代。
[0820]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成与它们所连接的原子一起形成其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0821]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0822]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成与它们所连接的原子一起形成其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0823]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0824]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成，其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0825]
在某些实施方案中，两个r
10
与它们所连接的原子一起形成其中
“”
表示两个r
10
连接到由r1和r2形成的杂环的环原子的点。
[0826]
在某些实施方案中，r
11
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0827]
在某些实施方案中，r
11
是h。
[0828]
在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基或c
2-c6炔基。
[0829]
在某些实施方案中，r
11
是c
1-c6烷基。
[0830]
在某些实施方案中，r
11
是甲基。在某些实施方案中，r
11
是乙基。在某些实施方案中，r
11
是丙基。在某些实施方案中，r
11
是正丙基。在某些实施方案中，r
11
是异丙基。在某些实施方案中，r
11
是丁基。在某些实施方案中，r
11
是正丁基。在某些实施方案中，r
11
是异丁基。在某些实施方案中，r
11
是仲丁基。在某些实施方案中，r
11
是叔丁基。在某些实施方案中，r
11
是戊基。在某些实施方案中，r
11
是己基。
[0831]
在某些实施方案中，r
11
是c
2-c6烯基。
[0832]
在某些实施方案中，r
11
是c
2-c6炔基。
[0833]
在某些实施方案中，每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0834]
在某些实施方案中，每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0835]
在某些实施方案中，每个r
12
和r
13
在每次出现时独立地是h。
[0836]
在某些实施方案中，r
12
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0837]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0838]
在某些实施方案中，r
12
是h。
[0839]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0840]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷基。
[0841]
在某些实施方案中，r
12
是甲基。在某些实施方案中，r
12
是乙基。在某些实施方案中，r
12
是丙基。在某些实施方案中，r
12
是正丙基。在某些实施方案中，r
12
是异丙基。在某些实施方案中，r
12
是丁基。在某些实施方案中，r
12
是正丁基。在某些实施方案中，r
12
是异丁基。在
某些实施方案中，r
12
是仲丁基。在某些实施方案中，r
12
是叔丁基。在某些实施方案中，r
12
是戊基。在某些实施方案中，r
12
是己基。
[0842]
在某些实施方案中，r
12
是c
2-c6烯基。在某些实施方案中，r
12
是c
2-c6炔基。
[0843]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0844]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6卤代烷基。在某些实施方案中，r
12
是卤代甲基。在某些实施方案中，r
12
是卤代乙基。在某些实施方案中，r
12
是卤代丙基。在某些实施方案中，r
12
是卤代丁基。在某些实施方案中，r
12
是卤代戊基。在某些实施方案中，r
12
是卤代己基。
[0845]
在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r
12
是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r
12
是甲氧基。在某些实施方案中，r
12
是乙氧基。在某些实施方案中，r
12
是丙氧基。在某些实施方案中，r
12
是丁氧基。在某些实施方案中，r
12
是戊氧基。在某些实施方案中，r
12
是己氧基。
[0846]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
或-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
。
[0847]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-c(o)-r
14
。
[0848]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-c(o)-r
14
。
[0849]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-c(o)-r
14
。
[0850]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-r
14
。
[0851]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-o-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-r
14
。
[0852]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-r
14
。
[0853]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-o-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-o-or
14
。
[0854]
在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-nh-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
12
是-(ch2)
q-nh-or
14
。
[0855]
在某些实施方案中，r
12
是c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0856]
在某些实施方案中，r
12
是c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0857]
在某些实施方案中，r
12
是c
3-c
10
环烷基。
[0858]
在某些实施方案中，r
12
是c
5-c6环烷基。
[0859]
在某些实施方案中，r
12
是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0860]
在某些实施方案中，r
12
是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r
12
是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r
12
是c
3-c
10
螺环烷基。
[0861]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0862]
在某些实施方案中，r
12
是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含1个为n的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0863]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。
[0864]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0865]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的稠合多环杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的桥连多环杂环。在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的螺杂环。
[0866]
在某些实施方案中，r
12
是芳基。在某些实施方案中，r
12
是c6芳基(例如，苯基)。
[0867]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0868]
在某些实施方案中，r
12
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0869]
在某些实施方案中，r
12
是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
12
是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
12
是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
12
是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0870]
在某些实施方案中，r
13
是h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0871]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6烷氧基、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
、c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0872]
在某些实施方案中，r
13
是h。
[0873]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0874]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷基。
[0875]
在某些实施方案中，r
13
是甲基。在某些实施方案中，r
13
是乙基。在某些实施方案中，r
13
是丙基。在某些实施方案中，r
13
是正丙基。在某些实施方案中，r
13
是异丙基。在某些实施方案中，r
13
是丁基。在某些实施方案中，r
13
是正丁基。在某些实施方案中，r
13
是异丁基。在某些实施方案中，r
13
是仲丁基。在某些实施方案中，r
13
是叔丁基。在某些实施方案中，r
13
是戊基。在某些实施方案中，r
13
是己基。
[0876]
在某些实施方案中，r
13
是c
2-c6烯基。在某些实施方案中，r
13
是c
2-c6炔基。
[0877]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0878]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6卤代烷基。在某些实施方案中，r
13
是卤代甲基。在某些实施方案中，r
13
是卤代乙基。在某些实施方案中，r
13
是卤代丙基。在某些实施方案中，r
13
是卤代丁基。在某些实施方案中，r
13
是卤代戊基。在某些实施方案中，r
13
是卤代己基。
[0879]
在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r
13
是c
1-c6烷氧基。在某些实施方案中，r
13
是甲氧基。在某些实施方案中，r
13
是乙氧基。在某些实施方案中，r
13
是丙氧基。在某些实施方案中，r
13
是丁氧基。在某些实施方案中，r
13
是戊氧基。在某些实施方案中，r
13
是己氧基。
[0880]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
、-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
或-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
。
[0881]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-c(o)-r
14
。
[0882]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-nh-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-c(o)-r
14
。
[0883]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-c(o)-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-o-c(o)-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-c(o)-r
14
。
[0884]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-c(o)-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-r
14
。
[0885]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-o-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-r
14
。
[0886]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-nh-(ch2)
r-r
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-r
14
。
[0887]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-o-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-o-or
14
。
[0888]
在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-nh-(ch2)
r-or
14
。在某些实施方案中，r
13
是-(ch2)
q-nh-or
14
。
[0889]
在某些实施方案中，r
13
是c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0890]
在某些实施方案中，r
13
是c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0891]
在某些实施方案中，r
13
是c
3-c
10
环烷基。
[0892]
在某些实施方案中，r
13
是c
5-c6环烷基。
[0893]
在某些实施方案中，r
13
是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0894]
在某些实施方案中，r
13
是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r
13
是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，r
13
是c
3-c
10
螺环烷基。
[0895]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0896]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0897]
在某些实施方案中，r
13
是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含1个为n的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含2个选自o、n和s的杂原
子的杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂环。
[0898]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元饱和或部分不饱和杂环。
[0899]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的多环杂环。
[0900]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的稠合多环杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的桥连多环杂环。在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的螺杂环。
[0901]
在某些实施方案中，r
13
是芳基。在某些实施方案中，r
13
是c6芳基(例如，苯基)。
[0902]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0903]
在某些实施方案中，r
13
是包含1-4个选自o、n和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0904]
在某些实施方案中，r
13
是包含1个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
13
是包含2个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
13
是包含3个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，r
13
是包含4个选自o、n和s的杂原子的杂芳基。
[0905]
在某些实施方案中，环a是c
3-c
10
环烷基、包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环、芳基、或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0906]
在某些实施方案中，环a是c
3-c
10
环烷基或包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环。
[0907]
在某些实施方案中，环a是c
3-c
10
环烷基。
[0908]
在某些实施方案中，环a是c
5-c6环烷基。在某些实施方案中，环a是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0909]
在某些实施方案中，环a是稠合多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，环a是桥连多环c
3-c
10
环烷基。在某些实施方案中，环a是c
3-c
10
螺环烷基。
[0910]
在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂环。
[0911]
在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的单环杂环。在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的多环杂环。
[0912]
在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂环。
[0913]
在某些实施方案中，环a是包含1个选自n、o和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环a是包含2个选自n、o和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环a是包含3个选自n、o和s的杂原子的杂环。在某些实施方案中，环a是包含4个选自n、o和s的杂原子的杂环。
[0914]
在某些实施方案中，环a是芳基。在某些实施方案中，环a是c6芳基(例如，苯基)。在某些实施方案中，环a是苯基。
[0915]
在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0916]
在某些实施方案中，环a是包含1-4个选自n、o和s的杂原子的5-6元杂芳基。
[0917]
在某些实施方案中，环a是包含1个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环a是包含2个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环a是包含3个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。在某些实施方案中，环a是包含4个选自n、o和s的杂原子的杂芳基。
[0918]
在某些实施方案中，环a是。
[0919]
在某些实施方案中，环a是环a是。
[0920]
在某些实施方案中，环a是环a是环a是。
[0921]
在某些实施方案中，环a是。
[0922]
在某些实施方案中，环a是环a是。
[0923]
在某些实施方案中，环a是。
[0924]
在某些实施方案中，环a是环a是。
[0925]
在某些实施方案中，环a是。
[0926]
在某些实施方案中，r
14
是。在某些实施方案中，r
14
是。在某些实施方案中，r
14
是。
[0927]
在某些实施方案中，每个n、m、q、r或s在每次出现时独立地是0、1、2、3、4、5或6。
[0928]
在某些实施方案中，n是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，n是0。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。在某些实施方案中，n是5。在某些实施方案中，n是6。
[0929]
在某些实施方案中，m是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，m是0。在某些实施方案中，m是1。在某些实施方案中，m是2。在某些实施方案中，m是3。在某些实施方案中，m是4。在某些实施方案中，m是5。在某些实施方案中，m是6。
[0930]
在某些实施方案中，q是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。在某些实施方案中，q是5。在某些实施方案中，q是6。
[0931]
在某些实施方案中，r是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，r是0。在某些实施方案中，r是1。在某些实施方案中，r是2。在某些实施方案中，r是3。在某些实施方案中，r是4。在某些实施方案中，r是5。在某些实施方案中，r是6。
[0932]
在某些实施方案中，s是0、1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，s是0。在某些实施方案中，s是1。在某些实施方案中，s是2。在某些实施方案中，s是3。在某些实施方案中，s是4。在某些实施方案中，s是5。在某些实施方案中，s是6。
[0933]
在某些实施方案中，当r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成杂环时，其中如果所述杂环是吗啉且r5是-ch3，则(a)所述吗啉被取代或(b)环a不是苯基。
[0934]
在某些实施方案中，当r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成杂环时，其中如果所述杂环是吗啉且r5是-ch3，则所述吗啉被取代。
[0935]
在某些实施方案中，当r1和r2与它们所连接的氮原子一起形成杂环时，其中如果所述杂环是吗啉且r5是-ch3，则环a不是苯基。
[0936]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(ii’)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、环a和s如本文中所述。
[0937]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(ii’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0938]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iia)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、环a和s如本文中所述。
[0939]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iia)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0940]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iia’)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、环a和s如本文中所述。
[0941]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iia’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0942]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iib)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、环a和s如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0943]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iib)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0944]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iic)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9如本文中所述。
[0945]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iic)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0946]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iic’)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r7、r8和r9如本文中所述。
[0947]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iic’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0948]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述。
[0949]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0950]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述。
[0951]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0952]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid-1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述。
[0953]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0954]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid
’‑
1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述。
[0955]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iid
’‑
1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0956]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iie)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0957]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iie)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0958]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iie-1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r6、r9、环a和s如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0959]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iie-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0960]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5和r9如本文中所述。
[0961]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0962]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif’)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5和r9如本文中所述。
[0963]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif’)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0964]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif-1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中w、r1、r2、r3、r4、r5和r9如本文中所述。
[0965]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0966]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif
’‑
1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5和r9如本文中所述。
[0967]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iif
’‑
1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0968]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iig)：
或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r7、r8、r9和r
10
如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0969]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iig)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0970]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iih)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r9和r
10
如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0971]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iih)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0972]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iih-1)：或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中r3、r4、r5、r9和r
10
如本文中所述且t是1、2、3或4。
[0973]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iih-1)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0974]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iia)、(iic)、(iid)或(iif)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0975]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iib)、(iie)、(iig)或(iih)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0976]
在某些实施方案中，所述化合物具有式(iic)、(iif)、(iig)或(iih)或是其前药、溶剂化物、对映异构体、立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0977]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
[0978]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物及其药学上可接受的盐。
[0979]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物的前药及其药学上可接受的盐。
[0980]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表1中描述的化合物。
[0981]
表1
化合物名称(2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)硼酸5-二羟硼基-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-8-(1-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)氨基)乙基)-4h-色烯-4-酮1-(8-(1-((2-羧基苯基)氨基)乙基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(3-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酸2-((1-(2-(3-氨基甲酰基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-((s)-3-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-异丁基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)吗啉代)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(9-乙酰基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-异丁酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(s)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3-氯氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(5-氧代-4,5-二氢-3h-螺[苯并[f][1,4]氧杂氮杂环庚三烯-2,4'-哌啶]-1'-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酸n-((2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯基)磺酰基)乙酰胺2-((1-(2-(异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-乙基苯甲酸2-((1-(2-(3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-异丙基-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-(甲氧基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-3-氟-2-甲基苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酸
(s)-2-((1-(2-(异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)(甲基)氨基)苯甲酸5-氰基-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸5-溴-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(异丁基氨基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(二甲基氨基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3-乙基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-8-(1-((5-氟-2-硝基苯基)氨基)乙基)-6-甲基-4h-色烯-4-酮4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-8-(1-((2-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯基)氨基)乙基)-4h-色烯-4-酮2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-8-(1-((2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯基)氨基)乙基)-4h-色烯-4-酮2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(s)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌嗪-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(1-氧代-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4-氟-5-甲氧基苯甲酸4-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸3-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4,5-二甲基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4,5-二氟苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4-氟苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-甲基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-氟苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4,5-二甲氧基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-3-甲基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4-氟-5-甲基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-n-甲氧基苯甲酰胺2-(((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)甲基)氨基)苯甲酸8-(1-((2-(1h-四唑-5-基)苯基)氨基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4h-色烯-4-酮2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯磺酰胺8-(1-((2,3-二氢-1h-茚-4-基)氨基)乙基)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4h-色烯-4-酮2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-6-氟苯甲酸2-氯-6-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(3-氨基甲酰基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(4-(甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酰胺2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-6-甲基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-3-甲氧基苯甲酸2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)-4-甲基苯甲酸5-氯-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸7-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)异吲哚啉-1-酮2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苄腈2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯2-((1-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(2-(4-氰基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸
2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,6-二甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸4-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮2-((1-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯2-((1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸甲酯2-((1-(6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-((1-(6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-n-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酰胺2-((1-(2-(4-氯哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(2-(异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸2-(((r)-1-(2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲基-4-氧代-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-((1-(6-甲基-4-氧代-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-8-基)乙基)氨基)苯甲酸(r)-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-8-(1-(苯基氨基)乙基)-4h-色烯-4-酮2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲基-8-((r)-1-(苯基氨基)乙基)-4h-色烯-4-酮(r)-6-甲基-8-(1-(苯基氨基)乙基)-2-(哌啶-1-基)-4h-色烯-4-酮(r)-6-甲基-8-(1-(苯基氨基)乙基)-2-硫代吗啉代-4h-色烯-4-酮
[0982]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表2中描述的化合物。
[0983]
在某些实施方案中，所述化合物选自在表3中描述的化合物。
[0984]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的药学上可接受的盐。
[0985]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的锂盐、钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
[0986]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钠盐或钾盐。
[0987]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钠盐。
[0988]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的钾盐。
[0989]
在某些方面，本公开内容提供了化合物，其为本文公开的各式的化合物中的任一种的同位素衍生物(例如，同位素标记的化合物)。
[0990]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位素衍生物及其前药和药学上可接受的盐。
[0991]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位
素衍生物及其药学上可接受的盐。
[0992]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的化合物的任一种前药的同位素衍生物及其药学上可接受的盐。
[0993]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的同位素衍生物。
[0994]
应当理解，可以使用多种本领域公知的技术中的任一种制备同位素衍生物。例如，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通过执行在本文描述的方案中和/或实施例中公开的程序，通常可以制备同位素衍生物。
[0995]
在某些实施方案中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物。
[0996]
在某些实施方案中，所述同位素衍生物是本文公开的各式的化合物中的任一种的氘标记的化合物。
[0997]
本文中使用的术语“同位素衍生物”是指化合物的衍生物，其中一个或多个原子被同位素富集或标记。例如，与对应的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物相比，式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物的同位素衍生物同位素富集一种或多种同位素或者用一种或多种同位素进行同位素标记。在某些实施方案中，所述同位素衍生物富集一个或多个原子或者用一个或多个原子进行标记，所述原子选自2h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
29
si、
31
p和
34
s。在某些实施方案中，所述同位素衍生物是氘标记的化合物(即，在其一个或多个原子方面，用2h富集)。
[0998]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物及其前药和药学上可接受的盐。
[0999]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物及其药学上可接受的盐。
[1000]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的化合物的任一种前药的氘标记的化合物及其药学上可接受的盐。
[1001]
在某些实施方案中，所述化合物是在表1、表2或表3中描述的任一种化合物的氘标记的化合物。
[1002]
应当理解，所述氘标记的化合物包含的氘原子的氘丰度实质上大于0.015%的天然氘丰度。
[1003]
在某些实施方案中，所述氘标记的化合物对于每个氘原子具有至少3500 (在每个氘原子52.5%氘掺入)、至少4000 (60%氘掺入)、至少4500 (67.5%氘掺入)、至少5000 (75%氘掺入)、至少5500 (82.5%氘掺入)、至少6000 (90%氘掺入)、至少6333.3 (95%氘掺入)、至少6466.7 (97%氘掺入)、至少6600 (99%氘掺入)或至少6633.3 (99.5%氘掺入)的氘富集因子。本文中使用的术语“氘富集因子”是指氘丰度和天然氘丰度之比。
[1004]
应当理解，可以使用多种本领域公知的技术中的任一种制备氘标记的化合物。例如，通过用氘标记的试剂代替非氘标记的试剂，通过执行在本文描述的方案中和/或实施例中公开的程序，通常可以制备氘标记的化合物。
[1005]
含有前述氘原子的本公开内容的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在本公开内容的范围内。此外，用氘(即，2h)置换可提供某些由更大代谢稳定性引起的治疗优点，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
413；cahn和ingold, j. chem. soc.1951 (伦敦), 612；cahn等人, experientia 1956, 12, 81；cahn, j. chem. educ.1964, 41, 116)。
[1018]
本文中使用的术语“几何异构体”是指由于围绕双键或环烷基接头(例如，1,3-环丁基)的受阻旋转而存在的非对映异构体。根据cahn-ingold-prelog规则，这些构型的名称通过前缀顺式和反式、或z和e进行区分，其指示，所述基团位于分子中双键的相同或相反侧。
[1019]
本公开内容的化合物可以描述为不同的手性异构体或几何异构体。当化合物具有手性异构体或几何异构体形式时，所有异构体形式都意图被包括在本公开内容的范围内，并且化合物的命名不排除任何异构体形式，应当理解，并非所有异构体都可具有相同的活性水平。
[1020]
在本公开内容中讨论的结构和其它化合物包括其所有阻转异构体。并非所有阻转异构体都可具有相同的活性水平。
[1021]
本文中使用的术语“阻转异构体”是一类立体异构体，其中两种异构体的原子在空间上排列不同。阻转异构体的存在归因于大基团围绕中心键的旋转受阻而导致的受限旋转。这样的阻转异构体通常作为混合物存在，但是由于色谱技术的最新进展，在选择的情况下已经可能分离两种阻转异构体的混合物。
[1022]
本文中使用的术语“互变异构体”是平衡存在的两种或更多种结构异构体中的一种，并且其容易从一种异构体形式转化为另一种异构体形式。这种转化导致氢原子的形式迁移，伴随着相邻共轭双键的转换。互变异构体作为在溶液中的互变异构组的混合物存在。在可能发生互变异构化的溶液中，将达到互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和ph。通过互变异构化可相互转换的互变异构体的概念被称为互变异构现象。在可能的各种类型的互变异构现象中，通常观察到两种。在酮-烯醇互变异构现象中，发生电子和氢原子的同时位移。环-链互变异构现象产生的原因是，糖链分子中的醛基(-cho)与同一分子中的羟基基团(-oh)之一反应而产生如葡萄糖所表现出的环状（环形）形式。
[1023]
本公开内容的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式意图被包括在本公开内容的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可能具有比其它互变异构体更高的活性水平。
[1024]
具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。其原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此的镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且是彼此的不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心（例如其键合至四个不同基团）时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过cahn和prelog的r-和s-测序规则来描述，或通过分子使偏振光的平面旋转的方式描述并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)-异构体或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单个对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
[1025]
本公开内容的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，这样的化合物可以制备为各(r)-或(s)-立体异构体或其混合物。除非另外指出，否则在说明书和权利要求书
中对特定化合物的描述或命名意图包括其单个对映异构体和外消旋的或其它的混合物。用于确定立体化学并且分离立体异构体的方法是本领域众所周知的（参见“advanced organic chemistry”，第4版，j. march, john wiley and sons, new york, 2001的第4章中的论述），例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形式。命名“异构体1”和“异构体2”是指在实施例中指定的所述条件下从手性色谱分离中洗脱的分离的立体异构体。本公开内容的一些化合物可以具有几何异构中心（e-和z-异构体）。应当理解，本公开内容包括所有光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
[1026]
本公开内容也包括如本文所定义的本公开内容的化合物，其包含一个或多个同位素置换。
[1027]
应当理解，本文所述的任何式的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的溶剂化物（如果适用的话）。例如，可以在阴离子和本文公开的被取代化合物上的带正电荷基团(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根（例如三氟乙酸根）。
[1028]
本文中使用的术语“药学上可接受的阴离子”是指适合形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和本文公开的被取代化合物上的带负电荷基团（例如，羧酸根）之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子诸如四甲基铵离子或二乙胺离子。本文公开的被取代化合物还包括含有季氮原子的那些盐。
[1029]
本公开内容的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式或作为与其它溶剂分子的溶剂化物存在。水合物的非限制性例子包括一水合物、二水合物等。溶剂化物的非限制性例子包括乙醇溶剂化物、丙酮溶剂化物等。
[1030]
本文中使用的术语“溶剂化物”是指，含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物倾向于在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物；并且如果溶剂是醇，则形成的溶剂化物是醇化物。水合物由一个或多个水分子与一个物质分子的组合形成，其中水保持其分子状态为h2o。
[1031]
本文中使用的术语“类似物”是指在结构上与另一种相似但组成略有不同（如用不同元素的原子替代一个原子，或在有特定官能团存在下，或一个官能团被另一个官能团替代）的化合物。因此，类似物是与参考化合物在功能和外观上相似或相当、但在结构或来源上不同的化合物。
[1032]
本文中使用的术语“衍生物”是指具有共同核心结构并被如本文所述的各种基团取代的化合物。
[1033]
还应当理解，本文公开的各式中的任一种的某些化合物可以以溶剂化形式以及未溶剂化形式存在，诸如、例如，水合形式。合适的药学上可接受的溶剂化物是例如水合物诸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物。应当理解，本公开内容包括具有炎性体抑制活性的所有这样的溶剂化形式。
[1034]
还应当理解，本文公开的各式中的任一种的某些化合物可以表现出多晶现象，并且本公开内容包括具有炎性体抑制活性的所有这样的形式或其混合物。普遍已知的是，使
of pharmaceutical sciences, 77, 285 (1988); f) n. kakeya等人, chem. pharm. bull., 32, 692 (1984); g) t. higuchi和v. stella,
ꢀ“
pro-drugs as novel delivery systems”, a.c.s. symposium series, 第14卷；和h) e. roche (editor),
ꢀ“
bioreversible carriers in drug design”, pergamon press, 1987。
[1040]
具有氨基基团的本文公开的各式中的任一种的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与c
1-c
10
烷酰基基团诸如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和被取代的苯甲酰基和苯乙酰基基团形成的酰胺。在苯乙酰基和苯甲酰基基团上的环取代基的例子包括氨基甲基、n-烷基氨基甲基、n,n-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(c
1-c4烷基)哌嗪-1-基甲基。
[1041]
本文公开的各式中的任一种的化合物的体内作用可以部分地由在施用本文公开的各式中的任一种的化合物后在人或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥。如上文所述，本文公开的各式中的任一种的化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢来发挥。
[1042]
可以以有机合成领域的技术人员众所周知的多种方式制备本发明的化合物。作为例子，使用下面描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法，或本领域技术人员所理解的其变体，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括、但不限于以下描述的那些方法。通过遵循一般方案1和2中概述的步骤（其包括组装中间体或化合物的不同顺序），可以合成本发明的化合物。起始材料是商购可得的或通过报道的文献中的已知程序或如下所示制备。
[1043]
方案1
方案1描绘了式(i)的化合物的制备，其中w是n，x是nh，y是o，r7是甲基，且r8是h。本领域普通技术人员将认识到，被取代的苯酚（1）的酰化可以提供酯（2）。酯(2)可以在路易斯酸条件下重排为羟基芳基酮(3)。酮(3)在二硫化碳存在下的碱性去质子化产生二环色烯-2-硫酮(4)。硫酮(4)在碱性条件下的烷基化提供硫醚(5)。
[1044]
用氧化剂诸如m-cpba对硫醚(5)的氧化可以产生砜(6)。然后用各种伯胺和仲胺取
代砜(6)可以产生氨基取代的色烯-4-酮(7)。钯催化的溴化物(7)的酰化可以产生酰基色烯-4-酮(10)。
[1045]
可替换地，苯基溴(5)可以通过钯催化酰化以产生酰基色烯-4-酮(8)。这种硫醚(8)可以用氧化剂诸如m-cpba氧化以产生砜(9)。然后用各种伯胺和仲胺取代砜(9)可以产生氨基取代的色烯-4-酮(10)。可以用还原剂诸如硼氢化钠将酮(10)还原为羟基色烯-4-酮(11)。可以使用卤化剂诸如三溴化磷将羟基化合物(11)转化为卤代化合物(12)。
[1046]
可替换地，可以用试剂诸如硼氢化钠将酮(8)还原为羟基化合物(13)。该羟基化合物(13)可以以与溴化物(12)的合成类似的方式转化为卤代化合物(14)。
[1047]
用被取代的胺(15)对溴化物(12)的取代产生式(i)的化合物。可替换地，溴化物(14)可以被胺(15)取代以产生硫醚(16)。该硫醚可以被氧化成亚砜(17)，随后用伯胺或仲胺取代也产生式(i)化合物。
[1048]
方案2
方案2描绘了式(i)的化合物的另外制备，其中w是n，x是nh，y是o，r7是甲基，且r8是h。使用路易斯酸性脱水剂诸如钛(iv)烷醇化物使酮(10)与叔丁烷亚磺酰胺缩合，可以提供酮亚胺(18)。亚磺酰亚胺(sulfinimine) (18)的不对称还原可以在过渡金属催化剂诸如氯化铈(iii)存在下用硼氢化物试剂实现，以产生手性富集的亚磺酰胺(19)。在酸性条件下亚磺酰基基团的除去可以用于将亚磺酰胺(19)转化为苄胺(20)，后者可以在finkelstein或ullmann-型条件下用芳基卤(24)烷基化，以产生式(i)的化合物。
[1049]
也可以实现允许获得不同中间体的类似合成途径。例如，使用先前为金属催化缩
合、立体选择性还原和酸水解描述的条件，可以将酮(8)转化为苄胺(23)。芳基卤(24)对苄胺(23)的烷基化可以用于提供硫醚(25)。该硫醚(25)可以被氧化成亚砜(26)，然后用伯胺或仲胺取代，也产生式(i)的化合物。
[1050]
生物学测定通过上述方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生就可以使用本领域技术人员已知的多种测定法来表征以确定化合物是否具有生物活性。例如，通过常规测定法，包括、但不限于下文描述的那些测定，可以表征分子以确定它们是否具有预期的活性、结合活性和/或结合特异性。
[1051]
此外，高通量筛选可以用于加速使用这样的测定的分析。因此，可使用本领域已知的技术快速筛选本文描述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法描述在例如devlin (1998) high throughput screening, marcel dekker；和美国专利号5,763,263。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括、但不限于下述的那些。
[1052]
各种体外或体内生物学测定可以适用于检测本公开内容的化合物的效果。这些体外或体内生物学测定可以包括、但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报道基因测定、体外细胞活力测定和本文所述的测定。
[1053]
药物组合物在某些方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物作为活性成分。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在某些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含至少一种选自表1、表2或表3的化合物。
[1054]
本文中使用的术语“组合物”意图包括包含指定量的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接产生的任何产品。
[1055]
式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物可以配制用于以诸如片剂、胶囊剂（其中每种包括持续释放或定时释放制剂）、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆剂和乳剂等形式口服施用。式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物还可以配制用于静脉内(推注或输注)、腹膜内、局部、皮下、肌肉内或透皮(例如，贴剂)施用，都使用制药领域普通技术人员众所周知的形式。
[1056]
本公开内容的制剂可以是包含水性媒介物的水溶液的形式。水性媒介物组分可以包含水和至少一种药学上可接受的赋形剂。合适的可接受的赋形剂包括选自溶解度增强剂、螯合剂、防腐剂、张度剂、粘度/悬浮剂、缓冲剂和ph调节剂及其混合物的那些。
[1057]
可以使用任何合适的溶解度增强剂。溶解度增强剂的例子包括环糊精，诸如选自以下的那些：羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精、乙基化的β-环糊精、三乙酰基-β-环糊精、全乙酰化的β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟基-3-(三甲基铵基)丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、硫酸化的β-环糊精(s-β-cd)、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精磺丁基醚、支链-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、随机甲基化的γ-环糊精和三甲基-γ-环糊精，及其混合物。
[1058]
可以使用任何合适的螯合剂。合适的螯合剂的例子包括选自以下的那些：乙二胺
四乙酸及其金属盐、依地酸二钠、依地酸三钠和依地酸四钠及其混合物。
[1059]
可以使用任何合适的防腐剂。防腐剂的例子包括选自以下的那些：季铵盐诸如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍、对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸，及其混合物。
[1060]
在某些实施方案中，防腐剂的例子包括选自以下的那些：季铵盐诸如苯扎卤铵(优选苯扎氯铵)、葡萄糖酸氯己定、苄索氯铵、西吡氯铵、苄基溴、硝酸苯汞、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、丙基氨基丙基双胍、对羟基苯甲酸丁酯和山梨酸，及其混合物。
[1061]
所述水性媒介物还可以包括张度剂以调节张度(渗透压)。张度剂可以选自二醇(诸如丙二醇、二甘醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。在某些实施方案中，所述张度剂选自二醇(诸如丙二醇、三甘醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾和氯化钠及其混合物。
[1062]
所述水性媒介物还可以含有粘度/悬浮剂。合适的粘度/悬浮剂包括选自以下的那些：纤维素衍生物，诸如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，聚乙二醇(诸如聚乙二醇300，聚乙二醇400)，羧甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，和交联的丙烯酸聚合物(卡波姆)，诸如丙烯酸与聚链烯基醚或二乙烯基二醇交联的聚合物(卡波普
ꢀ‑ꢀ
诸如卡波普934，卡波普934p，卡波普971，卡波普974和卡波普974p)，及其混合物。
[1063]
为了将所述制剂调节至可接受的ph（通常约5.0至约9.0的ph范围，更优选约5.5至约8.5，特别是约6.0至约8.5、约7.0至约8.5、约7.2至约7.7、约7.1至约7.9、或约7.5至约8.0)，所述制剂可以含有ph调节剂。所述ph调节剂通常是无机酸或金属氢氧化物碱，其选自氢氧化钾、氢氧化钠和盐酸、及其混合物，优选氢氧化钠和/或盐酸。添加这些酸性和/或碱性ph调节剂以将所述制剂调节至可接受的目标ph范围。因此，可能不必同时使用酸和碱——根据制剂，添加酸或碱中的一种可能足以使混合物达到期望的的ph范围。
[1064]
所述水性媒介物还可以含有缓冲剂以稳定ph。当使用时，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(诸如磷酸二氢钠和磷酸氢二钠)、硼酸盐缓冲剂(诸如硼酸或其盐，包括四硼酸二钠)、柠檬酸盐缓冲剂(诸如柠檬酸或其盐，包括柠檬酸钠)和ε-氨基己酸、及其混合物。
[1065]
所述制剂可以进一步包含润湿剂。合适类别的润湿剂包括选自以下的那些：聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、蓖麻油的聚乙氧基化的醚、聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯(聚山梨酯)、氧乙基化的辛基苯酚的聚合物(泰洛沙泊)、聚氧乙烯40硬脂酸酯、脂肪酸乙二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯和聚氧乙烯脂肪酯、及其混合物。
[1066]
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以被包封在明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗施用的目的，所述活性化合物可以与赋形剂掺合并以片剂、糖锭剂或胶囊剂的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口剂，其中在流体载体中的化合物口服施用，并且经漱口和吐出或咽下。药学上相容的粘合剂和/或辅料可以作为所述组合物的一部分被包括。所述片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭剂等可以含有任意下述成分或相似性质的化合物：粘合剂诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂诸如淀粉或乳糖，崩解剂诸如海藻酸、primogel或玉米淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁或
sterotex；助流剂诸如胶体二氧化硅；甜味剂诸如蔗糖或糖精；或调味剂诸如薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂。
[1067]
根据本公开内容的另一个方面，提供了一种药物组合物，其包含本文公开的各式中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
[1068]
本公开内容的组合物可以是适合于以下使用的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性混悬液、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液或混悬液)，通过吸入施用(例如作为精细粉碎的粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为精细粉碎的粉末)，或胃肠外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液，或作为用于直肠给药的栓剂)。
[1069]
通过本领域众所周知的使用常规药物赋形剂的常规程序，可以获得本公开内容的组合物。因此，意图用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
[1070]
用于治疗的本文公开的各式中的任一种的化合物的治疗有效量是足以治疗或预防本文提及的pi3k相关病症、减慢其进展和/或减轻与所述病症相关的症状的量。
[1071]
用于治疗的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物的治疗有效量是足以治疗本文提及的pi3k相关病症、减慢其进展和/或减轻与所述病症相关的症状的量。
[1072]
根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物的剂量大小自然会根据所述病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。
[1073]
使用方法在某些方面，本公开内容提供了一种调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[1074]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1075]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗本文中公开的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1076]
在某些实施方案中，所述疾病或障碍与涉及的pi3k活性相关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是其中涉及pi3k活性的疾病或障碍。
[1077]
在某些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。
[1078]
在某些实施方案中，所述癌症选自急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性髓样白血病(aml)、肾上腺皮质癌、aids有关的癌症、aids有关的淋巴瘤、肛门癌、星形细胞瘤、基底细
胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、不明原发灶的癌症、心脏（心）肿瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、原发性cns淋巴瘤、子宫颈癌、胆管癌、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性髓性白血病(cml)、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、塞扎里综合征、原位导管癌(dcis)、胚胎瘤、髓母细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、输卵管癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、恶性胃肠道间质瘤(gist)、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层细胞病、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、胰岛细胞肿瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、眼内黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、转移性癌症、转移性鳞状颈癌、伴有nut基因变化的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞赘生物、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常肿瘤、骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、鼻腔与鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、唇与口腔癌、口咽癌、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞肿瘤)、乳头瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、复发性癌症、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、儿童期血管肿瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、睾丸癌、口咽癌、下咽癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、气管支气管肿瘤、肾盂和输尿管的移行细胞癌、尿道癌、子宫肉瘤、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌和肾母细胞瘤。
[1079]
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、乳腺癌、食道鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、宫颈腺癌、结肠直肠腺癌、膀胱泌尿道上皮癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、食管胃癌、神经鞘肿瘤、头和颈鳞状细胞癌、黑素瘤、食管胃腺癌、软组织肉瘤、前列腺癌、纤维板层癌、肝细胞癌、弥散性神经胶质瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、胆管癌、b-细胞淋巴瘤、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾非透明细胞癌、肾透明细胞癌、生殖细胞癌、胸腺肿瘤、嗜铬细胞瘤、杂类神经上皮肿瘤、甲状腺癌、白血病或包裹性神经胶质瘤。
[1080]
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌、前列腺癌或脑癌。
[1081]
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在某些实施方案中，所述癌症是脑癌。
[1082]
在某些实施方案中，所述乳腺癌是转移性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是原位导管癌(dcis)。在某些实施方案中，所述乳腺癌是浸润性导管癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是髓样癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是管状癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是粘液癌。在某些实施方案中，所述乳腺癌是乳房或乳头的佩吉特病。在某些实施方案中，所述乳腺癌是炎症性的乳腺癌(ibc)。
[1083]
在某些实施方案中，所述前列腺癌是腺癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是小细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是神经内分泌肿瘤。在某些实施方案中，所述前列腺癌是移行细胞癌。在某些实施方案中，所述前列腺癌是肉瘤。
[1084]
在某些实施方案中，所述脑癌是听神经瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是星形细
胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑转移。在某些实施方案中，所述脑癌是脉络丛癌。在某些实施方案中，所述脑癌是颅咽管瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胚胎瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是室管膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是胶质母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是髓母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是脑膜瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是少突神经胶质瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是儿科脑肿瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是松果体母细胞瘤。在某些实施方案中，所述脑癌是垂体瘤。
[1085]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍包括、但不限于cloves综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)、pik3ca有关的过度生长综合征(pros)、乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
[1086]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍是cloves综合征(先天性脂肪瘤过度生长、血管畸形、表皮痣、脊柱侧凸/骨骼和脊柱综合征)。
[1087]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍是pik3ca有关的过度生长综合征(pros)。
[1088]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
[1089]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍是乳腺癌、脑癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、皮肤癌或头颈癌。
[1090]
在某些实施方案中，所述与pi3k相关的疾病或障碍是白血病、淋巴瘤或肉瘤。
[1091]
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌、头颈癌或肉瘤。
[1092]
在某些实施方案中，所述癌症是子宫内膜癌。在某些实施方案中，所述癌症是头颈癌。在某些实施方案中，所述癌症是肉瘤。
[1093]
在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因肉瘤、血管内皮瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、肌纤维肉瘤、脊索瘤、成釉细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性周围神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤或恶性孤立性纤维肿瘤。
[1094]
在某些实施方案中，所述肉瘤是软组织肉瘤。在某些实施方案中，在未另行规定的情况下，所述软组织肉瘤是脂肪肉瘤、非典型脂肪瘤样肿瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、恶性孤立性纤维肿瘤、炎症性肌纤维母细胞瘤、低等级肌成纤维细胞性肉瘤、纤维肉瘤、粘液纤维肉瘤、低等级纤维粘液样肉瘤、软组织的巨细胞瘤、平滑肌肉瘤、恶性血管球肿瘤、横纹肌肉瘤、血管内皮瘤、软组织的血管肉瘤、骨骼外骨肉瘤、胃肠道间质瘤、恶性胃肠道间质瘤(gist)、恶性周围神经鞘肿瘤、恶性triton肿瘤、恶性颗粒细胞肿瘤、恶性骨化性纤维粘液样肿瘤、间质肉瘤、肌上皮癌、恶性磷酸盐尿性间质瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、软组织的透明细胞肉瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外尤因肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、肾外横纹肌样瘤、血管周围上皮样细胞肿瘤、内膜肉瘤、未分化的梭形细胞肉瘤、未分化的多形肉瘤、未分化的圆细胞肉瘤、未分化的上皮样肉瘤或未分化的肉瘤。
[1095]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1096]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗癌症的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1097]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1098]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1099]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1100]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗前列腺癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1101]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗或预防脑癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1102]
在某些方面，本公开内容提供了一种在有此需要的对象中治疗脑癌的方法，所述方法包括给所述对象施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或本公开内容的药物组合物。
[1103]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)。
[1104]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
[1105]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
[1106]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防癌症。
[1107]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗癌症。
[1108]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌。
[1109]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗乳腺癌。
[1110]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌。
[1111]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗前列腺癌。
[1112]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗或预防脑癌。
[1113]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在有此需要的对象中治疗脑癌。
[1114]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于调节pi3k (例如，pi3kα)活性(例如，在体外或在体内)。
[1115]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文中公开的疾病或障碍。
[1116]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文中公开的疾病或障碍。
[1117]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防癌症。
[1118]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗癌症。
[1119]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防乳腺癌。
[1120]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗乳腺癌。
[1121]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗或预防前列腺癌。
[1122]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗前列腺癌。
[1123]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需
要的对象中治疗或预防脑癌。
[1124]
在某些方面，本公开内容提供了式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的对象中治疗脑癌。
[1125]
本公开内容提供了作为pi3k活性调节剂起作用的化合物。因此，本公开内容提供了一种在体外或在体内调节pi3k活性的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐接触。
[1126]
在某些实施方案中，pi3k的调节是pi3k的抑制。
[1127]
在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是pi3kα抑制剂。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是pi3ka h1047r突变体抑制剂。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是α/β非选择性的。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是α选择性的。在某些实施方案中，所述pi3k抑制剂是β选择性的。
[1128]
本公开内容的化合物的有效性可以通过工业接受的测定法/疾病模型根据本领域中描述的和在当前一般知识中发现的阐明它们的标准实践进行确定。
[1129]
本公开内容也提供了一种在需要这种治疗的患者中治疗其中涉及pi3k活性的疾病或障碍的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的如本文中定义的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。
[1130]
本公开内容提供了一种调节pi3kα变构活性位点的活性的方法，其中所述调节通过外周位点靶向而诱导。在某些实施方案中，所述外周位点用选自以下的药剂靶向：小分子、肽、肽模拟物、蛋白、蛋白模拟物、核酸、抗体、抗体-药物缀合物、核蛋白复合物、免疫疗法或它们的组合。
[1131]
在某些实施方案中，所述药剂结合选自以下的外周位点的表位：(a)包含seq id no: 2的至少两个连续或非连续残基的表位，或(b)包含seq id no: 3的至少两个连续或非连续残基的表位。
[1132]
在某些实施方案中，所述药剂结合选自以下的外周位点的表位：(a)包含seq id no: 2的至少一个残基的表位，其中所述至少一个残基是: cys901、cys905、thr908、phe909、phe954、thr957、phe960、leu961、ile964、phe977、phe980、gln981、cys984、met1043、ala1046或his1047；或(b)包含seq id no: 3的至少一个残基的表位，其中所述至少一个残基是: cys901、cys905、thr908、phe909、phe954、thr957、phe960、leu961、ile964、phe977、phe980、gln981、cys984、met1043、ala1046或arg1047。
[1133]
施用途径式(i)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)、(ie)、(if)、(ig)、(ih)或(ii)的化合物或包含这些化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径施用给对象，无论是全身性地/外周地还是局部地（即，在期望的作用部位）。
[1134]
施用途径包括、但不限于口服(例如通过摄取)；含服；舌下；透皮(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；透粘膜(包括，例如，通过贴剂、硬膏剂等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾剂)；眼(例如，通过滴眼剂)；肺(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如经由气溶胶，例如，通过嘴或鼻)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过子宫托)；胃肠外，例如，通过注射，包
括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、椎管内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；通过贮库或储库的植入，例如，皮下或肌肉内。
实施例
[1135]
在实施例中合成并测试了示例性的式(i)的化合物。应当理解，使用本领域的常规技术（例如，通过将酯皂化成羧酸盐，或通过将酰胺水解以形成相应的羧酸，然后将所述羧酸转化为羧酸盐），可以将式(i)的化合物转化为所述化合物的对应的药学上可接受的盐。
[1136]
除非另有说明，否则在400 mhz或300 mhz（根据说明）和在300.3 k记录核磁共振(nmr)波谱；以百万分率(ppm)报告化学位移(δ)。使用bruker或varian仪器用8、16或32次扫描记录波谱。
[1137]
使用agilent 1200或shimadzu lc-20 ad&ms 2020仪器使用c-18柱诸如luna-c18 2.0x30 mm或xbridge shield rpc18 2.1x50 mm记录lc-ms色谱图和波谱。注射体积为0.7
ꢀ‑ꢀ
8.0 μl，且流速通常为0.8或1.2 ml/min。检测方法为二极管阵列(dad)或蒸发光散射(elsd)以及阳离子电喷雾电离。ms范围为100
ꢀ‑ꢀ
1000 da。溶剂为水和乙腈的梯度，二者都含有改性剂(通常0.01
ꢀ‑ꢀ
0.04%)诸如三氟乙酸或碳酸铵。
[1138]
表4和5
–
用于手性sfc纯化的柱和洗脱剂
[1139]
中间体1: 8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮
二甲基-色烯-4-酮(930 mg, 65%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.01 (s, 6 h), 1.46-1.51 (m, 4 h), 1.91 (s, 3 h), 2.11 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.40 (s, 3 h), 3.42-3.51 (m, 4 h), 5.84 (q, j=6.8 hz, 1 h), 7.72 (d, j=7.2 hz, 2 h)。
[1157]
中间体5: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮步骤1: 8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在10℃将哌啶(340 mg, 3.99 mmol)和dipea (937 mg, 7.25 mmol)在dcm (5 ml)中的混合物逐滴加入8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(600 mg, 1.81 mmol)在dcm (10 ml)中的溶液中，并在20℃搅拌2 h。将混合物用h2o (20 ml)稀释，用hcl (2m, 1 ml)淬灭，然后用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(550 mg, 96%)。ms es+ m/z 324 [m+h]
+
。
[1158]
步骤2: 8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在95℃在n2气氛下将8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(550 mg, 1.71 mmol)、pd(pph3)2cl
2 (240 mg, 0.341 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(863 mg, 2.39 mmol)在二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物搅拌16 h。然后将hcl (1 m, 1.71 ml)加入混合物并在50℃搅拌4 h。当冷却至室温时，向混合物中加入kf水溶液(10 ml)并在25℃搅拌0.5 h，然后过滤。将滤液用dcm (30 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(480 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 286 [m+h]
+
。
[1159]
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(480 mg, 1.68 mmol)在dcm (3 ml)和meoh (3 ml)中的混合物中加入nabh
4 (76.4 mg, 2.02 mmol)，且在-10℃搅拌1 h。将反应混合物用水(15 ml)淬灭，将水层用dcm/meoh (20 ml x2, 10/1)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(360 mg, 75%)。ms es+ m/z 288 [m+h]
+
。
[1160]
步骤4: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(300 mg, 1.04 mmol)在dcm (5 ml)中的混合物中逐滴加入pbr
3 (283 mg, 1.04 mmol)并在20℃搅拌2 h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(20 ml)淬灭，将水相用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(300 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 352 [m+h]
+
。
[1161]
中间体6: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
步骤1: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。在95℃将8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(9.00 g, 30.0 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(13.3 g, 36.8 mmol)和pd(pph3)2cl
2 (2.11 g, 3.01 mmol)在二氧杂环己烷(90 ml)中的混合物搅拌16 h。将hcl (30 ml, 1 m)加入混合物并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (100 ml)并搅拌0.5 h，然后过滤。将滤饼用etoac (40 ml x3)洗涤。将滤液用etoac (80 ml x2)萃取。将合并的萃取物浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-60%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(5.8 g, 60%)。ms es+ m/z 263 [m+h]
+
。
[1162]
步骤2: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(8.30 g, 31.6 mmol)在dcm (30 ml)和meoh (30 ml)中的溶液中逐份加入nabh
4 (1.32 g, 34.8 mmol)，且在15℃搅拌1 h。将混合物用水(50 ml)稀释，然后用dcm (100 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(80 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用0-4%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(6.0 g, 60%)。ms es+ m/z 265 [m+h]
+
。
[1163]
步骤3: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(5.50 g, 20.8 mmol)在dcm (50 ml)中的混合物中逐滴加入pbr
3 (16.9 g, 62.4 mmol)，然后在30℃搅拌4 h。在0℃向反应混合物中加入水(20 ml)，然后用饱和nahco3调节至ph = 8。将混合物用dcm (80 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为油的产物(4.7 g, 61%)。ms es+ m/z 329 [m+2+h]
+
。
[1164]
步骤4: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(4.00 g, 12.2 mmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(3.70 g, 24.5 mmol)在dmf (30 ml)中的混合物在80℃搅拌8 h。当冷却至室温时，将混合物用水(100 ml)稀释，用etoac (80 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 ml x3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-27%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(4.5 g, 84%)。ms es+ m/z 398 [m+h]
+
。
[1165]
中间体7: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(4.80 g, 12.1 mmol)在dcm (50 ml)中的混合物中逐份加入m-cpba (3.39 g, 15.7 mmol, 80% 纯度)，且在15℃搅拌2 h。将混合物过滤，将滤饼用dcm (10 ml x3)洗涤。将滤液用饱和na2s2o
4 (100 ml)和随后的饱和nahco
3 (100 ml)洗涤。将有机相浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0%-68%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(3.7 g, 70%)。ms es+ m/z 414 [m+h]
+
。
[1166]
中间体8: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 611 μmol)和2-氨基苯甲酸(167 mg, 1.22 mmol)在dmf (2 ml)中的混合物在80℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物用水(20 ml)稀释，用etoac (20 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 ml x3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化，用0-2%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(160 mg, 57%)。ms es+ m/z 384 [m+h]
+
。
[1167]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(160 mg, 350 μmol)在dcm (5 ml)中的混合物中逐份加入m-cpba (98.0 mg, 456 μmol, 80% 纯度)，然后在15℃搅拌2 h。将混合物用dcm (20 ml)稀释，并用饱和na2s2o
4 (15 ml)洗涤。将有机相浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-2%的meoh/dcm洗脱，以产生为油的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 64%)。ms es+ m/z 400 [m+h]
+
。
[1168]
中间体9: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10 g, 31 mmol)和2-氨基苯甲酸(8.38 g, 61.1 mmol)在dmf (70 ml)中的混合物在80℃搅拌2 h。将反应混合物用dcm (200 ml)和水(500 ml)稀释，然后用naoh水溶液(2 m)调至ph = 11。将水层用mtbe (200 ml x2)洗涤并用hcl水溶液(2 m)调至ph = 3以产生固体。搅拌0.5 h以后，将混合物过滤并将滤饼通过手性sfc (ab, 6；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化，以产生为固体的产物(4.7 g, 收率：47%, ee: 93%)。ms es+ m/z 383 [m+h]
+
。
[1169]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1。在n2下在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1 (850 mg, 2.22 mmol)和dcm (10 ml)的混合物中加入m-cpba (585 mg, 2.88 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌2 h。在0℃将混合物用饱和na2s2o
3 (10 ml)淬灭，将水层用etoac (20 ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(20 ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2, 石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/4)纯化以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸，异构体1 (410 mg, 收率：42%)。ms es+ m/z 400 [m+h]
+
。
[1170]
中间体10: 8-乙酰基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-乙酰基-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(收率：57%)。ms es+ m/z 277 [m+h]
+
。
[1171]
中间体11: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮步骤1: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：61%)。ms es+ m/z 278 [m+h]
+
。
[1172]
步骤2: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(收率：95%)。ms es+ m/z 342 [m+h]
+
。
[1173]
中间体12: 2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(199 g, 519 mmol)在dcm (3 l)中的溶液中加入m-cpba (142 g, 701 mmol, 85% 纯度)，并在室温搅拌2 h。向混合物中加入饱和na2s2o
3 (1000 ml)，并用dcm (600 ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水(1000 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(pe至pe:etoac = 1:1至dcm:etoac = 2:1)纯化以产生为固体的2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(70 g, 粗制物)。ms es+ m/z 438 [m+na]。
[1174]
中间体13: 2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(1.0 g, 2.5 mmol)在dcm (10 ml)中的溶液中加入m-cpba (1.3 g, 6.4 mmol, 85% 纯度)，并在室温搅拌16 h。将混合物用饱和na2s2o
3 (10 ml)淬灭，将水层用dcm (20 ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法(pe:etoac = 1:0至1:1，然后dcm:etoac = 2:1)纯化以产生为固体的2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(650 mg, 收率：65%)。
[1175]
中间体14: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 8-乙酰基-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(10.0 g, 38.1 mmol)在dcm (100 ml)中的混合物中加入m-cpba (23.2 g, 114 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌16 h。将混合物冷却至-10℃并过滤，将滤饼用dcm (100 ml x2)洗涤。将滤液用饱和na2s2o
3 (150 ml)稀释，将水层用dcm (100 ml x3)萃取。将合并的萃取物用饱和nahco
3 (100 ml x3)、盐水(200 ml)洗涤，经无水na2so4干
燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(11.3 g, 粗制物)。ms es+ m/z 295 [m+h]
+
。
[1176]
步骤2: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(10.3 g, 35.0 mmol)和4,4-二甲基哌啶(6.28 g, 42.0 mmol, hcl盐)在dcm (100 ml)中的混合物中加入diea (22.6 g, 175 mmol)，并在室温搅拌16 h。将反应混合物用h2o (100 ml)稀释，将水层用dcm (100 ml x3)萃取。将合并的萃取物用hcl (1 m, 100 ml)和盐水(100 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(11 g, 粗制物)。ms es+ m/z 314 [m+h]
+
。
[1177]
步骤3: (ne,r)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。向8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(11.0 g, 35.1 mmol)和(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.51 g, 70.2 mmol)在thf (100 ml)中的混合物中加入ti(i-pro)
4 (39.9 g, 140 mmol)，并在75℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(200 ml)淬灭，搅拌0.5 h并过滤。将滤饼用etoac (300 ml)洗涤。将水层用etoac (300 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(200 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(13 g, 粗制物)。ms es+ m/z 417 [m+h]
+
。
[1178]
步骤4: (r)-n-[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-78℃向(ne,r)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(13.0 g, 31.2 mmol)和cecl3·
7h2o (5.81 g, 15.6 mmol)在meoh (120 ml)中的混合物中逐份加入nabh
4 (2.36 g, 62.4 mmol)，且在20℃搅拌16 h。将反应混合物用饱和nh4cl (200 ml)淬灭并过滤。将滤饼用dcm (500 ml)洗涤。将水层用dcm (300 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(300 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以产生为固体的产物(3.8 g, 收率：27%)。ms es+ m/z 419 [m+h]
+
。
[1179]
步骤5: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向(r)-n-[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(3.8 g, 9.08 mmol)在etoac (30 ml)中的混合物中加入hcl (8.65 ml, 4 m在etoac中)，并在室温搅拌16 h。将反应混合物用h2o (50 ml)稀释，并用etoac (50 ml x2)洗涤。将水相用nh3·
h2o水溶液(25%)调至ph = 12，并用dcm (50 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(2.2 g, 收率：76%)。ms es+ m/z 315 [m+h]
+
。
[1180]
中间体15: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 8-乙酰基-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：87%)。ms es+ m/z 338 [m+h]
+
。
[1181]
步骤2: (ne,r)-n-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(ne,r)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。ms es+ m/z 441 [m+h]
+
。
[1182]
步骤3: (r)-n-[(1r)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(r)-n-[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：31%)。ms es+ m/z 443 [m+h]
+
。
[1183]
步骤4: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为黄色油的8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(粗制物)。ms es+ m/z 339 [m+h]
+
。
[1184]
中间体16: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。向8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(780 mg, 2.29 mmol)在dmf (10 ml)中的混合物中加入2-氨基苯甲酸甲酯(691 mg, 4.57 mmol)，并在80℃搅拌16 h。将反应混合物用h2o (30 ml)稀释，用etoac (40 ml x3)萃取，用盐水(40 ml x3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法用0~15%的etoac/石油醚的洗脱剂纯化以产生为固体的产物(940 mg, 收率：93%)。ms es+ m/z 412 [m+h]
+
。
[1185]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(940 mg, 2.28 mmol)在dcm (10 ml)中的混合物中加入m-cpba (557 mg, 2.74 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌15 h。将混合物用饱和na2so
3 (30 ml)淬灭，用dcm (30 ml x 3)萃取，用饱和nahco
3 (50 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-35%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(760 mg, 收率：78%)。ms es+ m/z 428 [m+h]
+
。
[1186]
中间体17: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸
步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(37.0 g, 108 mmol)和2-氨基苯甲酸(29.7 g, 216 mmol)在dmf (300 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物用h2o (400 ml)稀释，用naoh (2 m)调至ph = 12，并用mtbe (200 ml x2)洗涤。将水层用hcl (2 m)调至ph = 2以产生白色固体并过滤。将滤饼在真空中干燥以产生为固体的产物(51 g, 粗制物)。ms es+ m/z 398 [m+h]
+
。
[1187]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(46.0 g, 116 mmol)在dcm (300 ml)中的混合物中加入m-cpba (58.7 g, 289 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和na2s2o
3 (400 ml)淬灭，并用dcm (300 ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水(300 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-3%的meoh/dcm洗脱，以产生为油的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(24 g, 粗制物)。ms es+ m/z 414 [m+h]
+
。
[1188]
中间体18: 2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸步骤1: (ne,r)-n-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(ne,r)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为黄色油的产物(粗制物)。ms es+ m/z 380 [m+h]
+
。
[1189]
步骤2: (r)-n-[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在-70℃在n2下向(ne,r)-n-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(100 g, 179 mmol)和cecl3.7h2o (33.3 g, 89.5 mmol)在meoh (500 ml)中的混合物中加入nabh
4 (13.5 g, 358. mmol)，然后将混合物缓慢地温热至25℃并搅拌16 h。将残余物与etoac (400 ml)一起研磨。将混合物过滤，将滤液在减压下浓缩以产生残余物。将其通过加入200 ml etoac进行重结晶以得到滤液，将其浓缩以产生为黄色油的产物(30 g, 收率：33%)。ms es+ m/z 382 [m+h]
+
。
[1190]
步骤3: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为黄色固体的产物(7.8 g, 收率：78%, ee: 97.57%)。ms es+ m/z 278 [m+h]
+
。
[1191]
步骤4: 2-[[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸。将8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(6.44 g, 23.2 mmol)、2-碘苯甲酸(8.64 g, 34.8 mmol)、n,n-二乙基乙胺(4.70 g, 46.4 mmol)和铜(885 mg, 13.9 mmol)在二甲基乙酰胺(120 ml)中的混合物在110℃搅拌3 h。向混合物中加入h2o (400 ml)并用naoh (水溶液，2m)调至ph =12，静置10分钟以过滤并用etoac (200 ml)洗涤滤液，将混合物用hcl (水溶液，2m)调至ph = 2，将混合物过滤并浓缩以产生为黄色油的产物(8 g, 粗制物)。ms es+ m/z 398 [m+h]
+
。
[1192]
步骤5: 2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸。在0℃向2-[[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(8.00 g, 14.8 mmol)在dcm (80 ml)中的混合物中加入m-cpba (3.02 g, 14.8 mmol)，然后将混合物在25℃搅拌1 h。向混合物中加入饱和na2s2o
3 (100 ml)，并用dcm (100 ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(100 ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并在真空中浓缩以产生为黄色油的2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(9 g, 粗制物)。ms es+ m/z 414 [m+h]
+
。
[1193]
中间体19: 8-(1-溴乙基)-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 8-溴-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。在10℃在n2气氛下将5-氟异吲哚啉；盐酸盐(2.00 g, 9.52 mmol, hcl盐)和dipea (3.28 g, 25.4 mmol, 4.42 ml)在dcm (10 ml)中的混合物逐滴加入8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(2 g, 6.35 mmol)在dcm (10 ml)中的搅拌溶液中。将得到的溶液在45℃搅拌16 h。将反应混合物用水(40 ml)稀释，并用dcm (50 ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(50 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物与20%的etoac/石油醚(60 ml)一起研磨以产生为固体的产物(2.37 g, 粗制物)。ms es+ m/z 374 [m+h]
+
。
[1194]
步骤2: 8-乙酰基-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮。在n2气氛下向8-溴-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.67 g, 4.46 mmol)在二氧杂环己烷(30 ml)中的混合物中加入pd(pph3)2cl
2 (313 mg, 0.446 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.93 g, 5.36 mmol)，且在95℃搅拌16 h。向反应中加入hcl (1 m, 2.23 ml)并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (50 ml)，搅拌0.5 h并过滤。将滤液用dcm (50 ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(7 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-5%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(2 g, 粗制物)。ms es+ m/z 337.9 [m+h]
+
。
3.34 mmol)、6-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(950 mg, 5.01 mmol)和diea (2.16 g, 16.7 mmol)在dmf (10 ml)中的混合物在100℃搅拌21 h。将混合物用水(30 ml)稀释，并用etoac (30 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(10 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-35%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(1.08 g, 收率：75%)。ms es+ m/z 433 [m+h]
+
。
[1205]
步骤4: 6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。在0℃向6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.98 g, 2.26 mmol)在dcm (10 ml)中的混合物中加入m-cpba (597 mg, 2.94 mmol, 85% 纯度)，且在10℃搅拌2 h。向混合物中加入m-cpba (46.0 mg, 0.226 mmol, 85% 纯度)并在25℃搅拌另外18 h。向混合物中加入m-cpba (46.0 mg, 0.226 mmol, 85% 纯度)并在25℃搅拌另外1 h。将混合物用饱和na2s2o
3 (50 ml)淬灭，并用dcm (40 ml x3)萃取。将合并的有机相用盐水(50 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-60%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(600 mg, 收率：59%)。ms es+ m/z 449 [m+h]
+
。
[1206]
中间体22: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸步骤1: (ne,r)-n-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(ne,r)-n-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。
[1207]
步骤2: (r)-n-[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(r)-n-[(1r)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物，异构体比率: 3/1)。ms es+ m/z 398 [m+h]
+
。
[1208]
步骤3: 8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：69%)。ms es+ m/z 294 [m+h]
+
。
[1209]
步骤4: 6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。以与6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：39%)。ms es+ m/z 433 [m+h]
+
。
[1210]
步骤5: 6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸。以与6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨
基]吡啶-2-甲酸相同的方式制备以产生为固体的6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(收率：89%)。ms es+ m/z 449 [m+h]
+
。
[1211]
中间体23: 6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯步骤1: (r)-n-[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。以与(r)-n-[(1r)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺相同的方式制备以产生作为黄色固体的产物(粗制物，异构体比率: 3/1)。将粗产物(6 g)通过制备型hplc纯化以产生为固体的产物(收率：63%, de: 94.8%)。ms es+ m/z 382 [m+h]
+
。
[1212]
步骤2: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-氨基乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：99%, ee: 98%)。ms es+ m/z 278 [m+h]
+
。
[1213]
步骤3: 6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基硫基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。以与6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯相同的方式制备以产生为固体的产物(3 g, 收率：96%, ee: 97%)。ms es+ m/z 447 [m+h]
+
。
[1214]
步骤4: 6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯。以与6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯相同的方式制备以产生为固体的6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(收率：90%)。ms es+ m/z 463 [m+h]
+
。
[1215]
中间体24: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸步骤1: 乙酸(2-溴-4-氟-苯基)酯。以与乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。
[1216]
步骤2: 1-(3-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮。以与1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)
乙酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：79%)。
[1217]
步骤3: 8-溴-6-氟-4-羟基-色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：43%)。
[1218]
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：45%)。ms es+ m/z 305 [m+h]
+
。
[1219]
步骤5: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：36%)。ms es+ m/z 267 [m+h]
+
。
[1220]
步骤6: 2-乙基硫基-6-氟-8-(1-羟基乙基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 269 [m+h]
+
。
[1221]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-氟-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：35%)。ms es+ m/z 333 [m+h]
+
。
[1222]
步骤8: 2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：73%)。ms es+ m/z 388 [m+h]
+
。
[1223]
步骤9: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。在0℃向2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(2.80 g, 7.23 mmol)在dcm (30 ml)中的混合物中加入m-cpba (2.03 g, 9.40 mmol, 85% 纯度)，且在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和na2s2o
3 (50 ml)淬灭，用dcm (50 ml x3)萃取，用盐水(50 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-70%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(600 mg, 收率：19%)。ms es+ m/z 404 [m+h]
+
。
[1224]
中间体25: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸步骤1: 丙酸(2-溴-4-氟-苯基)酯。以与乙酸2-溴-4-甲基苯酯相同的方式制备以产生为油的产物(粗制物)。
[1225]
步骤2: 1-(3-溴-5-氟-2-羟基-苯基)丙烷-1-酮。以与1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。
[1226]
步骤3: 8-溴-6-氟-4-羟基-3-甲基-色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-6-甲基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：64%)。
[1227]
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-氟-3-甲基-色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲
6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为油的产物(4.1 g, 60%, 纯度: 100%)。ms es+ m/z 315 [m+h]
+
。
[1238]
步骤6: 2-[1-(2-乙基硫基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 370 [m+h]
+
。
[1239]
步骤7: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(收率：51%)。ms es+ m/z 386 [m+h]
+
。
[1240]
中间体27: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮。在n2气氛下向2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(50.0 g, 207 mmol)在二氧杂环己烷(400 ml)中的混合物中加入pd(pph3)2cl
2 (7.28 g, 10.37 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(90.0 g, 249 mmol)，且在95℃搅拌16 h。向反应中加入hcl (1 m, 207 ml)并在50℃搅拌1 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (200 ml)，搅拌0.5 h并过滤。将水层用dcm (100 ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水(150 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为浅黄色油的产物(31 g, 粗制物)。
[1241]
步骤2: 1-[3-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮。在0℃将br
2 (29.0 g, 182 mmol)在acoh (50 ml)中的混合物逐滴加入1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(31.0 g, 152 mmol)和naoac (15.0 g, 182 mmol)在acoh (250 ml)中的混合物中，且在20℃搅拌16 h。将反应混合物倒入冰和水(500 ml)中并过滤。将滤饼在真空中干燥以产生为固体的产物(31 g, 收率：72%)。
[1242]
步骤3: 8-溴-4-羟基-6-(三氟甲基)色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：64%)。ms es+ m/z 326 [m+h]
+
。
[1243]
步骤4: 8-溴-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：70.7%)。ms es+ m/z 354 [m+h]
+
。
[1244]
步骤5: 8-乙酰基-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 317 [m+h]
+
。
[1245]
步骤6: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫
基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为胶质的产物(收率：78%)。ms es+ m/z 319 [m+h]
+
。
[1246]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：99%)。ms es+ m/z 382 [m+h]
+
。
[1247]
步骤8: 2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：93%)。ms es+ m/z 438 [m+h]
+
。
[1248]
步骤9: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(收率：89%)。ms es+ m/z 454 [m+h]
+
。
[1249]
中间体28: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 2-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氢吡喃。将4-(三氟甲基)苯酚(50 g, 308 mmol)、3,4-二氢-2h-吡喃(64.9 g, 771 mmol)和4-甲基苯磺酸;吡啶(77.5 g, 308 mmol)在dcm (500 ml)中的混合物在室温搅拌4 h。将反应混合物用h2o (500 ml)稀释，并用dcm (500 ml x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(500 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-10%的etoac/石油醚洗脱，以产生为油的产物(62 g, 收率：82%)。
[1250]
步骤2: 1-[2-四氢吡喃-2-基氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。将n-buli (2.5 m在己烷中，151 ml)放入1000 ml圆底烧瓶中并在搅拌下在-10℃逐滴加入四甲基乙二胺(tmeda) (43.9 g, 378 mmol)。搅拌0.25 h以后，在-10℃逐滴加入2-[4-(三氟甲基)苯氧基]四氢吡喃(62.0 g, 252 mmol)，此后锂复合物沉淀。搅拌1 h以后，加入n-甲氧基-n-甲基-丙酰胺(44.3 g, 378 mmol)，然后将混合物在-10℃搅拌1 h。向混合物中逐滴加入h2o (300 ml)，并用etoac (200 ml x2)萃取。将合并的有机相用盐水(200 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用0-10%的etoac/石油醚洗脱，以产生为油的产物(15.5 g, 收率：20%)。
[1251]
步骤3: 1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。向1-[2-四氢吡喃-2-基氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(14.5 g, 48.0 mmol)在meoh (50 ml)中的溶液中加入hcl (10 ml, 12 m)，且在20℃搅拌16 h。将混合物用饱和nahco3调至ph = 7，用etoac (40 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为
油的产物(9.70 g, 粗制物)。
[1252]
步骤4: 1-[3-溴-2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮。在0℃将br
2 (8.53 g, 53.3 mmol)在hoac (18 ml)中的混合物逐滴加入1-[2-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(9.70 g, 44.5 mmol)、naoac (4.38 g, 53.3 mmol)在hoac (80 ml)中的混合物中，且在20℃搅拌16 h。将混合物倒入冰和水(140 ml)中并过滤。将滤饼在真空中干燥以产生为油的产物(7.81 g, 粗制物)。
[1253]
步骤5: 8-溴-4-羟基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-2-硫酮。以与8-溴-4-羟基-色烯-2-硫酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 340 [m+h]
+
。
[1254]
步骤6: 8-溴-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-溴-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：54%)。ms es+ m/z 368 [m+h]
+
。
[1255]
步骤7: 8-乙酰基-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：78%)。ms es+ m/z 331 [m+h]
+
。
[1256]
步骤8: 2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与2-乙基硫基-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 333 [m+h]
+
。
[1257]
步骤9: 8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3-甲基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的产物(收率：53%)。ms es+ m/z 396 [m+h]
+
。
[1258]
步骤10: 2-[1-[2-乙基硫基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(粗制物)。ms es+ m/z 452 [m+h]
+
。
[1259]
步骤11: 2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(收率：55%)。ms es+ m/z 468 [m+h]
+
。
[1260]
中间体29: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸步骤1: 2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸。以与2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的产物(1.5 g, 收率：76%)。ms es+ m/z 402 [m+h]
+
。
[1261]
步骤2: 2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸以与2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸相同的方式制备以产生为固体的2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸(700 mg, 收率：45%)。ms es+ m/z 418 [m+h]
+
。
[1262]
中间体30: 8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟丙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-78℃向8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(370.0 mg, 1当量，1.056 mmol)在thf (25 ml)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(74.44 mg, 464.8 μl, 2.5摩尔在己烷中，1.1当量，1.162 mmol)并将得到的混合物搅拌20分钟。此后，将在thf (1ml)中的丙醛(92.03 mg, 1.5当量，1.585 mmol)逐滴加入反应混合物并将得到的混合物在室温温热并搅拌1小时。将反应用饱和nh4cl溶液(10ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2x50 ml)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩，并使用硅胶柱(10-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化以产生产物(65.0 mg, 197 μmol, 18.7%)。ms es+ m/z 330.4 [m+h]
+
。
[1263]
步骤2: 8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟丙基)-6-甲基-色烯-4-酮(65.0 mg, 1当量，197 μmol)在dcm (6 ml)中的混合物中加入pbr
3 (80.1 mg, 27.9 μl, 1.5当量，296 μmol)，且在20℃搅拌2 h。将反应混合物用nahco3水溶液(50 ml)淬灭，用dcm (60 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(50 ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-50%乙酸乙酯/庚烷洗脱，以产生8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(26 mg, 66 μmol, 34%)。ms es+ m/z 394.2 [m+2h]
+
。
[1264]
中间体31: 6-氯-3-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯步骤1: 8-(1-叠氮基乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮。在25℃将叠氮化钠(0.36 mg, 3当量，5.6 μmol)加入8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-(三氟甲基)色烯-4-酮(0.71 mg, 1当量，1.9 μmol)在dmf (20 ml)中的搅拌溶液中，然后加热至80℃保持1.25
哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物(0.35 g)。ms es+ m/z 376, 378 [m+h]
+
。
[1276]
步骤5: 8-乙酰基-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。ms es+ m/z 340 [m+h]
+
。
[1277]
步骤6: 6-氯-8-(1-羟基乙基)-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。ms es+ m/z 342 [m+h]
+
。
[1278]
步骤7: 8-(1-溴乙基)-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生8-(1-溴乙基)-6-氯-2-异吲哚啉-2-基-色烯-4-酮(0.12 g)。ms es+ m/z 404, 406 [m+h]
+
。
[1279]
中间体35: 8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(3.00 g, 9.57 mmol)和nbs (1.70 g, 9.57 mmol)在dcm (30 ml)中的混合物在25℃搅拌0.5 h。将混合物浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-100%的etoac/石油醚和0-50% (etoac/dcm (3/1))/石油醚洗脱。将不纯产物用dcm (80 ml)稀释，用naoh水溶液(0.1 m, 100ml x 4)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(2.98 g, 79%)。ms es+ m/z 392 [m+h]
+
。
[1280]
步骤2: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-3-乙烯基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.00 g, 2.55 mmol)、三丁基(乙烯基)锡烷(1.21 g, 3.82 mmol)、pd(pph3)
4 (295 mg, 0.255 mmol)、cui (146 mg, 0.765 mmol)和csf (1.16 g, 7.65 mmol)在甲苯(10 ml)中的混合物在130℃在n2下搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用饱和kf水溶液(30 ml)淬灭并搅拌1 h，然后过滤并将滤饼用dcm (50 ml)冲洗。将滤液用dcm (50 ml x 3)萃取，用盐水(80 ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-40%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(670 mg, 77%)。ms es+ m/z 340 [m+h]
+
。
[1281]
步骤3: 8-乙酰基-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃在n2下向8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-3-乙烯基-色烯-4-酮(300 mg, 0.884 mmol)在dcm (6 ml)中的混合物中逐滴加入znet
2 (1 m, 4.42 mmol)和ch2i
2 (2.37 g, 8.84 mmol)，且在25℃搅拌16 h。将混合物用饱和nh4cl水溶液(10 ml)淬灭，用dcm (20 ml x 3)萃取，用盐水(30 ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-35%的etoac/石油醚洗脱，以产生为胶质的产物(320 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 354 [m+h]
+
。
[1282]
步骤4: 3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。ms es+ m/z 356 [m+h]
+
。
[1283]
步骤5: 8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-3-环丙基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。ms es+ m/z 417, 419 [m+h]
+
。
[1284]
中间体36: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮步骤1: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。将8-乙酰基-3-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg, 0.765 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异噁唑(224 mg, 1.15 mmol)、二叔丁基(环戊基)膦;二氯化钯;铁(50 mg, 0.76 mmol)和tea (232 mg, 2.29 mmol)在h2o (2 ml)和thf (10 ml)中的混合物在25℃在n2下搅拌40 h。将混合物用h2o (20 ml)淬灭，用etoac (100 ml x 3)萃取，用盐水(100 ml x 2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-28%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮(220 mg, 76%)。ms es+ m/z 381 [m+h]
+
。
[1285]
步骤2: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。以与2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生产物。ms es+ m/z 383 [m+h]
+
。
[1286]
步骤3: 8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。以与8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮相同的方式制备以产生为固体的8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3-异噁唑-4-基-6-甲基-色烯-4-酮。ms es+ m/z 444, 446 [m+h]
+
。
[1287]
基本上如对于8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮、步骤1-9所述制备以下表6中的化合物。
h), 7.60 (d, j=1.6 hz, 1 h), 8.26 (s, 1 h)。ms es+ m/z 483 [m+h]
+
。
[1289]
基本上如对于2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-4-氟-5-甲氧基-苯甲酸所述制备以下表7中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
h), 5.00-5.12 (m, 1 h), 5.56 (s, 1 h), 6.38 (t, j = 9.2 hz, 1 h), 6.53 (t, j = 7.2 hz, 1 h), 7.19 (t, j = 8.0 hz, 1 h), 7.36 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.60 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.81 (dd, j = 8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.65 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 437 [m+h]
+
。
[1292]
基本上如对于2-[1-[2-[(3s)-3-甲氧基-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表8中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱液列出在最后一列中(参见表4和5)。a使用lioh-h2o替代naoh作为碱。
[1293]
实施例126: 2-[1-[2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(30 mg, 0.075 mmol)、乙胺(25 mg, 0.30 mmol, hcl)和dipea (68 mg, 0.53 mmol)在dcm (2 ml)中的混合物在35℃搅拌20 h。将混合物用水(10 ml)和dcm (20 ml)稀释，用hcl (水溶液1 m)调至ph = 4，并用dcm (20 ml)萃取。将萃取物经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(11 mg, 40%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.21 (t, j=7.2 hz, 3 h), 1.56 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.28 (s, 3 h), 3.26-3.29 (m, 2 h), 5.10-5.13 (m, 1 h), 5.25 (s, 1 h), 6.43 (d, j=8.8 hz, 1 h), 6.54 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.22-7.26 (m, 1 h), 7.32 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.58 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.80 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.08 (s, 1 h), 8.37 (d, j=6.4 hz, 1 h), 12.77 (br s, 1 h)。
ms es+ m/z 367 [m+h]
+
。
[1294]
基本上如对于2-[1-[2-(乙基氨基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表9中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1295]
实施例236: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1将3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(46 mg, 1.1当量，0.27 mmol)、2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (98 mg, 1当量，0.25 mmol)和dipea (0.13 g, 0.17 ml, 4当量，0.98 mmol)在乙腈(10 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。冷却至室温以后，在减压下除去溶剂。然后将残余物通过制备型hplc (5-95% acn[0.1%tfa]/水[0.1%tfa])纯化以产生2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1 (93 mg, 0.16 mmol, 66%)。ms es+ m/z 455.2 [m+h]
+
。
[1296]
实施例237: 3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸
步骤1. 将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-6-甲基-色烯-4-酮(150 mg, 458 umol, 1当量)和3-氨基-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(92 mg, 550 umol, 1.2当量)在dmf (3 ml)中的混合物在80℃搅拌5 h以产生棕色溶液。将混合物用水(20 ml)稀释，用乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取，用盐水(2 x 40 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0~3%甲醇/二氯甲烷)纯化。
[1297]
步骤2. 将在二氯甲烷(2 ml)中的来自步骤1的产物(100 mg, 241 umol, 1当量)在0℃用m-cpba (88. mg, 434 umol, 85% 纯度, 1.8当量)处理，且在20℃搅拌3 h。将混合物用饱和na2s2o
3 (10 ml)淬灭，用二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。
[1298]
步骤3. 将来自步骤2的产物(70 mg, 162 umol, 1当量)、异吲哚啉-hcl (38 mg, 244 umol, 36 ul, 1.5当量)和diea (105 mg, 813 umol, 141 ul, 5当量)在二氯甲烷(2 ml)中在45℃搅拌14 h以产生棕色溶液。将混合物用水(15 ml)稀释，用dcm (2 x 15 ml)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.05%氢氧化铵)纯化以产生3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 472.3 [m+h]
+
。
[1299]
基本上如对于3-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酸所述制备以下表10中的化合物。在某些情况下，以两步一锅方式组合步骤2和3。
[1300]
实施例243 (异构体1)和实施例244 (异构体2): 2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
步骤1. 将8-(1-溴乙基)-2-乙基硫基-3,6-二甲基-色烯-4-酮(1 g, 2.9 mmol, 1当量)和2-氨基-6-氟-苯甲酸甲酯(1.49 g, 8.79 mmol, 3当量)在dmf (10 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生黄色溶液。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-10%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[1301]
步骤2. 将在二氯甲烷(15 ml)中的来自步骤1的产物(1.24 g, 2.89 mmol, 1当量)在0℃用m-cpba (935 mg, 4.3 mmol, 80% 纯度, 1.5当量)处理并在25℃搅拌2 h。将混合物用饱和na2so3水溶液(20 ml)淬灭，用dcm (3 x 50 ml)萃取，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-40%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[1302]
步骤3. 将来自步骤2的产物(500 mg, 1.12 mmol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (292 mg, 1.7 mmol, 1.5当量)和diea (725 mg, 5.6 mmol, 977 ul, 5当量)在氯仿(3 ml)中的混合物在60℃搅拌32 h以产生深色溶液。将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-46%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[1303]
步骤4. 将来自步骤3的产物(772 mg, 1.5 mmol, 1当量)、naoh (244 mg, 6.1 mmol, 4当量)、水(1 ml)和甲醇(10 ml)的混合物在60℃搅拌16 h。将混合物浓缩并通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.05%氢氧化铵作为添加剂)纯化。将外消旋产物通过手性sfc (u, 28；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2。对于两种产物：ee 》99%；ms es+ m/z 491.4 [m+h]
+
。
[1304]
基本上如对于2-氟-6-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表11中的化合物。可替换地用三溴化硼/二氯甲烷实现酯水解。
[1305]
实施例247: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(50 mg, 120 umol, 1当量)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(46 mg, 241 umol, 2当量)和diea (78 mg, 602 umol, 105 ul, 5当量)在氯仿(2.5 ml)中的混合物在60℃搅拌16 h。将混合物用水稀释，用hcl (1m水溶液)调至ph 6，并用二氯甲烷(3 x 10 ml)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(三氟甲基)-6,8-二氢-5h-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。ms es+ m/z 514.4 [m+h]
+
。
[1306]
实施例248: 1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸
步骤1. 将2-[1-(2-乙基磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(0.05 g, 116 umol, 1当量)、氮杂环丁烷-3-甲腈-hcl (27 mg, 233 umol, 2当量)和diea (150 mg, 1.16 mmol, 203 ul, 10当量)在二氯甲烷(1 ml)中的混合物在45℃搅拌4 h。将混合物用二氯甲烷(2 x 15 ml)萃取，用盐水(15 ml)洗涤，并在真空中浓缩。
[1307]
步骤2. 将来自步骤1的产物(0.04 g, 96 umol, 1当量)溶解在甲醇(1 ml)和水(1 ml)的混合物中并用lioh.h2o (16 mg, 383 umol, 4当量)处理。将混合物在45℃搅拌16小时并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生1-[8-[1-(2-羧基苯胺基)乙基]-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]氮杂环丁烷-3-甲酸。ms es+ m/z 423.1 [m+h]
+
。
[1308]
实施例249: 6-溴-3-[[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸步骤1. 将8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg, 159 umol, 1当量)、6-溴-3-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(74 mg, 318 umol, 2当量)和diea (62 mg, 477 umol, 83 ul, 3当量)在dmf (1 ml)中的混合物在100℃在氮气下搅拌16 h。将混合物用水(10 ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2 x 10 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 10 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
[1309]
步骤2. 将来自步骤1的产物(20 mg, 37.85 umol, 1当量)溶解在甲醇(0.5 ml)和水(0.05 ml)的混合物中并用naoh (3 mg, 76 umol, 2当量)处理。将混合物在25℃搅拌16小时并浓缩。将残余物通过反相hplc (柱：xtimate c18 100x30mm, 10um；流动相: [a: 水(0.225%fa)；b: acn]；b%: 45%-75%，在10min中)纯化以产生6-溴-3-[[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 514.3, 516.0 [m+h]
+
。
[1310]
基本上如对于6-溴-3-[[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸所述制备以下表12中的化合物。
[1311]
实施例258 (异构体1)和实施例259 (异构体2): 2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1. 将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(680 mg, 1.59 mmol, 1当量)在氯仿(8 ml)、哌啶(271 mg, 3.2 mmol, 314 ul, 2当量)和diea (1.23 g, 9.5 mmol, 1.7 ml, 6当量)中的混合物在60℃搅拌48小时以产生黄色溶液。将混合物用水(30 ml)稀释，并用二氯甲烷(2 x 30 ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(2 x 30 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-30%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[1312]
步骤2. 将来自步骤1的产物溶解在甲醇(2 ml)和水(0.5 ml)的混合物中并用naoh (28 mg, 690 umol, 3当量)处理。将混合物在45℃搅拌16 h并浓缩。将残余物通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化。将得到的外消旋混合物通过手性sfc (u, 24；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》97%；ms es+ m/z 435.4 [m+h]
+
。
[1313]
基本上如对于2-[1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表13中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1314]
实施例263 (异构体1)和实施例264 (异构体2): 2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 242 umol, 1当量)、7,8-二氢-6h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-hcl (72.42 mg, 362.77 umol, 1.5当量)和diea (156 mg, 1.2 mmol, 211 ul, 5当量)在dmso (2 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 ml)稀释，并用dcm (3 x 50)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 30 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，
并在真空中浓缩。将粗残余物通过与乙腈(2 ml)一起研磨进行纯化。将外消旋混合物通过手性sfc (j, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2。对于每种对映异构体: ee》96%；ms es+ m/z 499.3 [m+h]
+
。
[1315]
基本上如对于2-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表14中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1316]
实施例272 (异构体1)和实施例273 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(500 mg, 1.2 mmol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (315 mg, 1.8 mmol, 1.5当量)和diea (625 mg, 4.8 mmol, 842 ul, 4当量)在氯仿(10 ml)中的混合物在60℃搅拌120小时。将混合物用水(30 ml)处理，并用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将外消旋混合物通过手性sfc (j, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (》96% ee)和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (》99% ee)。对于两种对映异构体: ms es+ m/z 473.3 [m+h]
+
。
[1317]
实施例274: 2-[[(1r)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸将2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯
甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-hcl (33mg, 181 umol, 1.5当量)和diea (78 mg, 605 umol, 105 ul, 5当量)在dmso (1.5 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h以产生深色溶液。将混合物过滤并通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[[(1r)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。ms es+ m/z 483.3 [m+h]
+
。
[1318]
基本上如对于2-[[(1r)-1-[3,6-二甲基-2-(3-甲基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸所述制备以下表15中的化合物。
[1319]
实施例288: 2-[[(1r)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸将2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、4-苯基哌啶-4-甲腈(34 mg, 181umol, 1.5当量)和diea (78 mg, 605 umol, 105 ul, 5当量)在dmso (1 ml)中的混合物在80℃搅拌3天。将混合物过滤并将滤液通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生2-[[(1r)-1-[2-(4-氰基-4-苯基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。ms es+ m/z 522.3 [m+h]
+
。
[1320]
实施例289: 2-[[(1r)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸将2-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(50 mg, 121 umol, 1当量)、7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-hcl (31 mg, 181 umol, 1.5当量)和diea (78 mg, 605 umol, 105 ul, 5当量)在dmso (1 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物过滤，并将滤液通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸
作为添加剂)纯化以产生为灰白色固体的2-[[(1r)-1-[2-(7,7-二氟-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸。ms es+ m/z 469.3 [m+h]
+
。
[1321]
实施例290: 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺将8-(1-溴乙基)-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-色烯-4-酮(40 mg, 99 umol, 1当量)和2-氨基-n-甲基-苯甲酰胺(27 mg, 199 umol, 2当量)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌14 h，并通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生为白色固体的2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺。ms es+ m/z 458.4 [m+h]
+
。
[1322]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺所述制备以下表16中的化合物。
[1323]
实施例295: 3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(150 mg, 344.9 mmol, 1当量)、异吲哚啉-5-甲酰胺(102.8 mg, 517.37 umol, 1.5当量，hcl)和diea (222.9 mg, 1.7 mmol, 300 ul, 5当量)在dmso (1 ml)中的混合物在80℃搅拌16小时以产生深色悬浮液。将混合物倒入水(20 ml)中并加入etoac (20 ml)。将水相用hcl (1m水溶液)调至ph = 2，然后将固体粗产物通过过滤进行收集。将粗产物用dmf (3 ml)和氨水(0.25 ml)处理，并将混合物通过反相hplc (c-18柱, 水-乙腈梯度，含有0.2%氢氧化铵)纯化以产生3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色
烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 519 [m+h]
+
。
[1324]
基本上如对于3-[1-[2-(5-氨基甲酰基异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表17中的化合物。
[1325]
实施例297: 6-氯-3-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(150 mg, 345 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (120 mg, 690 umol, 2当量)和diea (223 mg, 1.7 mmol, 300 ul, 5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生棕色悬浮液。将混合物浓缩，并将残余物与dmf (3 ml)和氢氧化铵水溶液(0.5 ml)一起研磨。将6-氯-3-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸通过过滤进行收集。ms es+ m/z 494.1 [m+h]
+
。
[1326]
实施例298: 3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(100 mg, 230 umol, 1当量)和6-氮杂螺[2.5]辛烷-hcl (68 mg, 460 umol, 2当量)以及diea (149 mg, 1.15 mmol, 200 ul, 5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16 h以产生深色悬浮液。将混合物用水(20 ml)稀释，然后用二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取，用盐
水(20 ml x2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(1.5 ml)一起研磨并通过反相hplc (c-18柱, 水-乙腈梯度, 36-76%乙腈，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 468.3 [m+h]
+
。
[1327]
实施例299: 6-氯-3-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸将6-氯-3-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸(100 mg, 223 umol, 1当量)、7,8-二氢-6h-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-hcl (69 mg, 345 umol, 1.50当量)和diea (149 mg, 1.15 mmol, 200 ul, 5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16 h以产生深色悬浮液。将混合物用水(10 ml)稀释，用二氯甲烷(3 x 10 ml)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(3 ml)一起研磨并通过反相hplc (c-18柱, 水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸)纯化以产生6-氯-3-[1-[2-(6,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-e]异吲哚-7-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 520.3 [m+h]
+
。
[1328]
实施例300: 6-氯-3-[[(1r)-1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸步骤1: 将6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg, 445.5 umol, 1当量)、异吲哚啉-hcl (139 mg, 891 umol, 132 ul, 2当量)和diea (288 mg, 2.2 mmol, 388 ul, 5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生棕色溶液。将混合物倒入水(10 ml)和dcm (10 ml)中，将水相用hcl (1m)调至ph = 2，将各层分离，并将水层再次用dcm (3x10 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(20 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。
[1329]
步骤2: 将粗制物质(200 mg, 约408.21 umol, 1当量)用naoh (33 mg, 816 umol, 2当量)和h2o (0.2 ml)在meoh (2 ml)中的溶液处理。将混合物在50℃搅拌1小时以产生棕色溶液。将混合物倒入水(20 ml)中，用hcl (1m)调至ph 2，并用dcm (3 x 20 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将残余物溶
m/z 482.2 [m+h]
+
。
[1333]
基本上如对于3-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表18中的化合物。
[1334]
实施例306: 3-[[(1r)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸步骤1. 将6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg, 756 umol, 1当量)、6-氮杂螺[2.5]辛烷-hcl (134 mg, 907 umol, 1.2当量)和diea (489 mg, 3.8 mmol, 658 ul, 5当量)在dmso (10 ml)中的混合物在80℃搅拌54 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 ml)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
[1335]
步骤2. 将来自步骤1的产物(约400 mg, 807 umol, 1当量)、naoh (161 mg, 4.0 mmol, 5当量)、甲醇(15 ml)和水(3 ml)在45℃搅拌1 h。将混合物用hcl (20 ml, 1m，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (c18柱；水-乙腈梯度，含有0.225%甲酸作为添加剂)纯化以产生为黄色固体的3-[[(1r)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 482.1 [m+h]
+
。
[1336]
基本上如对于3-[[(1r)-1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]-6-氯-吡啶-2-甲酸所述制备以下表19中的化合物。
[1337]
实施例308: 6-氯-3-[[(1r)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸步骤1. 将6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(350 mg, 756 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (158 mg, 907 umol, 1.2当量)和diea (489 mg, 3.78 mmol, 658 ul, 5当量)在dmso (10 ml)中的混合物在80℃搅拌54 h以产生深色溶液。将混合物用水(30 ml)处理，并用乙酸乙酯(2 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
[1338]
步骤2. 将来自步骤1的产物(400 mg, 766 umol, 1当量)溶解在甲醇(15 ml)和水(3 ml)的混合物中并用naoh (153 mg, 3.8 mmol, 5当量)处理。将混合物在45℃搅拌1 h，用hcl (20 ml, 1m，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30 ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (柱：boston prime c18 150x30mm, 5um；流动相: [a: 水(含有0.225%甲酸), b: 乙腈]；b%:43%-73%，在9min中)纯化以产生为黄色固体的6-氯-3-[[(1r)-1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。es+ m/z 508.1 [m+h]
+
。
[1339]
实施例309: 6-氯-3-[[(1r)-1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸步骤1. 将6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(200 mg, 432 umol, 2.4 ml, 1当量)、哌啶-hcl (63 mg, 518 umol, 73 ul, 1.2当量)和diea (279 mg, 2.2 mmol, 376 ul, 5当量)在dmso (5 ml)中的混合物在80℃搅拌16小时。将反应混合物用盐水(30 ml)处理，并用乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。
[1340]
步骤2. 将来自步骤1的产物(约200 mg, 425 umol, 2.4 ml, 1当量)和naoh (85 mg, 2.1 mmol, 5当量)在甲醇(10 ml)和水(4 ml)的混合物中在45℃搅拌1小时。将混合物用hcl (1 m, 5 ml，水溶液)处理，并用二氯甲烷(2 x 40 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(40 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (柱：phenomenex luna c18 100x30mm, 3 um；流动相: [a: 水(含有0.225%甲酸)；b: 乙腈]；b%:50%-80%，在8min中)纯化以产生为白色固体的6-氯-3-[[(1r)-1-[3,6-二甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 456.0 [m+h]
+
。
[1341]
实施例310: 6-氯-3-[[(1r)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]吡啶-2-甲酸步骤1. 将6-氯-3-[[(1r)-1-(2-乙基亚磺酰基-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(75 mg, 162 umol, 1当量)、4,4-二氟哌啶(39 mg, 324 umol, 2当量)和diea (104 mg, 810 umol, 141 ul, 5当量)在dmso (1.5 ml)中的混合物在80℃搅拌3天。将混合物用水(20 ml)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0-50%乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[1342]
步骤2. 将来自步骤1的产物(约40 mg, 79 umol, 1当量)溶解在甲醇(1 ml)和水(0.1 ml)的混合物中，用naoh (9 mg, 237 umol, 3当量)处理，且在45℃搅拌1 h。将混合物浓缩并通过反相hplc (c18柱, 水:乙腈梯度，含有0.1%氢氧化铵作为添加剂)纯化以产生6-氯-3-[[(1r)-1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨
基]吡啶-2-甲酸。ms es+ m/z 492.3 [m+h]
+
。
[1343]
实施例311 (异构体1)和实施例312 (异构体2): 2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 372 umol, 1当量)、diea (240 mg, 1.86 mmol, 324 ul, 5当量)和5-氟异吲哚啉-hcl (97 mg, 558 umol, 1.5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时以产生黄色溶液。将混合物用水(20 ml)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20 ml)萃取。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将残余物与乙腈(1 ml)一起研磨以产生固体。将其通过sfc (y, 36；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》96% ee。每种对映异构体: ms es+ m/z 463.3 [m+h]
+
。
[1344]
基本上如对于2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表20中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1345]
实施例319 (异构体1)和实施例320 (异构体2): 2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(400 mg, 958 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (299 mg, 1.72 mmol, 1.8当量，hcl)和diea (619 mg, 4.8 mmol, 834 ul, 5当量)在dmso (8 ml)中的混合物在80℃搅拌20 h以产生深色溶液。将混合物用水(40 ml)和etoac (40 ml)稀释，用hcl水溶液(2 m)调至ph 3，并用乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 100 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩成固体。将其通过sfc (x, 34；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》98% ee。对于二者: ms es+ m/z 477.1 [m+h]
+
。
[1346]
基本上如对于2-[1-[6-氟-2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表21中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1347]
实施例323 (异构体1)和实施例324 (异构体2): 2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、异吲哚啉-hcl (84 mg, 539 umol, 80 ul, 1.5当量)和diea (232 mg, 1.8 mmol, 313 ul, 5当量)在氯仿(3 ml)中的混合物在氮气氛下在60℃搅拌16 h。将混合物用水(20 ml)稀释，并用二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2 x 20 ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并与乙腈(1 ml)一起研磨以产生固体。将该外消旋混合物通过sfc (u, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (99% ee)和2-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (98% ee)。对于每种对映异构体: ms es+ m/z 459.3 [m+h]
+
。
[1348]
实施例325 (异构体1)和实施例326 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、4,4-二氟哌啶(65 mg, 539 umol, 1.5当量)和diea (232 mg, 1.8 mmol, 313 ul, 5当量)在dmso (1 ml)中的混合物在80℃搅拌18 h。将混合物通过反相hplc (柱：boston prime c18 150x30mm, 5 um；流动相: [a: 含有0.05%氢氧化铵的水；b: 乙腈]；b%:14%-44%，在9min中)纯化。将外消旋产物通过sfc (w, 31；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (100% ee)和2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (97% ee)。对于两种对映异构体，ms es+ m/z 461.2 [m+h]
+
。
[1349]
实施例327 (异构体1)和实施例328 (异构体2): 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(151 mg, 363 umol, 1当量)和6-氮杂螺[2.5]辛烷-hcl (100 mg, 544 umol, 1.5当量)、diea (234 mg, 1.8 mmol, 316 ul, 5当量)在dmso (2 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。将混合物用水(10 ml)稀释，并用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (柱：boston prime c18 150x30 mm, 5 um；流动相: [a: 水(含有0.225%甲酸)；b: 乙腈] b%:49%-79%，在9min中)纯化。将外消旋混合物通过sfc (w, 14；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (100% ee)和2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-3-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (100% ee)。对于两种对映异构体，ms es+ m/z 451.3 [m+h]
+
。
[1350]
实施例329 (异构体1)和实施例330 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 259 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (81 mg, 467 umol, 1.80当量)和diea (168 mg, 1.30 mmol, 226 ul, 5当量)在chcl
3 (2 ml)中的混合物在60℃搅拌15 h以产生橙色悬浮液。将混合物用水(20 ml)稀释，用1 m hcl水溶液调至ph 2，用二氯甲烷(3 x 20 ml)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物与乙腈(2 ml)一起研磨以产生粉红色固体。
[1351]
将该固体通过sfc (y, 21；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》98% ee。对于二者: ms es+ m/z 445.0 [m+h]
+
。
[1352]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表22中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1353]
实施例335 (异构体1)和实施例336 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(600 mg, 1.18 mmol, 1当量)、diea (763 mg, 5.9 mmol, 1.0 ml, 5当量)和5-氟异吲哚啉-hcl (410.10 mg, 2.36 mmol, 2当量)在氯仿(6 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时以
产生黄色溶液。将混合物用水(20 ml)稀释，用1 m hcl调至ph 3，并用dcm (3 x 20 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生固体残余物。将其通过sfc (z, 35；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》95% ee。对于两种对映异构体: ms es+ m/z 513.1 [m+h]
+
。
[1354]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表23中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1355]
实施例341 (异构体1)和实施例342 (异构体2): 2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(600 mg, 1.18 mmol, 1当量)、diea (763 mg, 5.9 mmol, 1.0 ml, 5当量)和异吲哚啉-hcl (367 mg, 2.36 mmol, 2当量)在氯仿(6 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用水(20 ml)稀释，并用二氯甲烷(3 x 20 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并与乙腈(5 ml)一起研磨以产生固体残余物。将其通过sfc (z, 34；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (ee=100%)和2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (ee=100%)。对于两种对映异构体，ms es+ m/z 495.1 [m+h]
+
。
[1356]
实施例343 (异构体1)和实施例344 (异构体2): 2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 214 umol, 1当量)、5-氟异吲哚啉-hcl (56 mg, 321 umol, 1.5当量)和diea (138 mg, 1.07 mmol, 186 ul, 5当量)在dmso (5 ml)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物用水(15 ml)稀释，并用etoac (3 x 20 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型hplc（柱: phenomenex luna c18 100x30mm, 3um；流动相: [a: 水(0.225%fa)；b: acn]；b%:50%-80%，在8min中）纯化，然后通过sfc (x, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》99% ee。对于两种对映异构体: ms es+ m/z 527.3 [m+h]
+
。
[1357]
基本上如对于2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表24中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
[1358]
实施例347 (异构体1)和实施例348 (异构体2): 2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将2-[1-[2-乙基亚磺酰基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 214 umol, 1当量)、异吲哚啉-hcl (50 mg, 321 umol, 1.5当量)和diea (138 mg, 1.07 mmol, 186 ul, 5当量)在dmso (5 ml)中的混合物在80℃搅拌16h。将混合物用水(15 ml)稀释，并用etoac (3 x 20 ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3 x 30 ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过反相hplc (柱：phenomenex luna c18 100x30mm, 3um；流动相: [a: 水(0.225%fa)；b: acn]；b%:50%-80%，在8min中)纯化，然后通过sfc (ab, 21；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (ee=100%)和2-[1-[2-异吲哚啉-2-基-3-甲基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (ee=100%)。对于两种对映异构体: ms es+ m/z 509.3 [m+h]
+
。
[1359]
实施例349 (异构体1)和实施例350 (异构体2): 5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
将2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]-5-氟-苯甲酸(150 mg, 359 umol, 1当量)、diea (232 mg, 1.80 mmol, 312.94 ul, 5当量)和5-氟异吲哚啉(74 mg, 539 umol, 1.5当量)在氯仿(2 ml)中的混合物在60℃搅拌16小时。将混合物用水(20 ml)稀释，并用dcm (3 x 20 ml)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以产生残余物，将其与乙腈(1 ml)一起研磨以产生为固体的外消旋产物。将其通过sfc (z, 5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1和5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2；二者》98% ee。对于两种对映异构体: ms es+ m/z 477.3 [m+h]
+
。
[1360]
基本上如对于5-氟-2-[1-[2-(5-氟异吲哚啉-2-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸所述制备以下表25中的化合物。如果用手性sfc纯化实施例，则将手性柱和洗脱剂列出在最后一列中(参见表4和5)。
mmol)和(2-氨基苯基)硼酸(145 mg, 1.06 mmol)在dmf (4 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤，将滤液通过制备型hplc纯化以产生为固体的[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]硼酸(59 mg, 25%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.98 (s, 6 h), 1.41-1.45 (m, 4 h), 1.51 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.29 (s, 3 h), 3.52-3.56 (m, 4 h), 4.87-4.97 (m, 1 h), 5.51 (s, 1 h), 6.18 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.43-6.51 (m, 1 h), 6.98-7.07 (m, 2 h), 7.37 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.55-7.61 (m, 2 h), 8.28 (s, 2 h)。ms es+ m/z 435 [m+h]
+
。
[1362]
实施例357: 5-二羟硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯。将2-氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(500 mg, 2.17 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(828 mg, 3.26 mmol)、pd(dppf)cl
2 (159 mg, 0.22 mmol)、koac (640 mg, 6.52 mmol)在二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物在n2下在100℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤，将滤液浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-15%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(490 mg, 81%)。1h nmr (400 mhz, cdcl
3-d) δ ppm 1.21-1.37 (m, 12 h), 3.81-3.96 (m, 3 h), 5.97 (s, 2 h), 6.64 (d, j=8.4 hz, 1 h), 7.68 (dd, j=8.4, 1.2 hz, 1 h), 8.34 (d, j=1.2 hz, 1 h)。
[1363]
步骤2: 5-二羟硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60.0 mg, 0.16 mmol)和2-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(87.9 mg, 0.32 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌12 h。当冷却至室温时，向混合物中加入h2o (10 ml)，并用etoac (20 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(15 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(100 mg, 粗制物)。将2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(100 mg, 0.17 mmol)和naoh (28 mg, 0.70 mmol)在meoh (1 ml)和h2o (0.4 ml)中的混合物在25℃搅拌16 h，然后在35℃搅拌7 h。向混合物中加入naoh (14 mg, 0.35 mmol)并在35℃搅拌另外16 h。向混合物中加入h2o (15 ml)，并用etoac (20 ml x 2)洗涤。将水相用hcl (1 m)调至ph = 2，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固
体的5-二羟硼基-2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(8.6 mg, 17%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.98 (s, 6 h), 1.39-1.44 (m, 4 h), 1.59 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.30 (s, 3 h), 3.51-3.57 (m, 4 h), 5.09 (d, j=7.6 hz, 1 h), 5.52 (s, 1 h), 6.43 (d, j=8.4 hz, 1 h), 7.35 (s, 1 h), 7.59-7.66 (m, 2 h), 7.71 (s, 1 h), 8.32 (d, j=1.6 hz, 1 h), 8.49 (d, j=6.4 hz, 1 h), 12.51
ꢀ‑ꢀ
12.79 (m, 1 h)。ms es+ m/z 479 [m+h]
+
。
[1364]
实施例358,实施例359 (异构体1),和实施例360 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-色烯-4-酮(300 mg, 0.765 mmol)和2-氨基苯甲酸(210 mg, 1.53 mmol)在dmf (6 ml)中的混合物在25℃搅拌16 h并在35℃搅拌6 h。将混合物用etoac (20 ml)、水(20 ml)稀释并用naoh (2 m)调至ph = 11。将水层用etoac (40 ml x 2)洗涤，然后用hcl (2 m)调至ph 4，白色固体沉淀出来并过滤。将滤饼与mecn (2ml)一起研磨以产生为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 43%)。ms es+ m/z 449 [m+h]
+
。
[1365]
将2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸通过手性sfc (w, 14；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化以产生为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (61.8 mg, 41%, 1
h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.98 (s, 6 h), 1.41-1.50 (m, 4 h), 1.60 (d, j=6.8 hz, 3 h), 1.92 (s, 3 h), 2.31 (s, 3 h), 3.37-3.45 (m, 4 h), 5.03-5.15 (m, 1 h), 6.48 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.54 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.20-7.28 (m, 1 h), 7.40 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.64 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.80 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.35 (d, j=5.6 hz, 1 h), 12.73 (brs, 1 h), ms es+ m/z 449 [m+h]
+
)和为固体的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-3,6-二甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸, 异构体2 (61.2 mg, 40%, 1
h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.98 (s, 6 h), 1.42-1.50 (m, 4 h), 1.60 (d, j=6.4 hz, 3 h), 1.92 (s, 3 h), 2.31 (s, 3 h), 3.37-3.45 (m, 4 h), 5.03-5.14 (m, 1 h), 6.48 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.54 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.18-7.29 (m, 1 h), 7.40 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.64 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.80 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.35 (d, j=5.6 hz, 1 h), 12.72 (s, 1 h), ms es+ m/z 449 [m+h]
+
)。
[1366]
实施例361: n-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺
步骤1: n-(2-氨基苯基)磺酰基乙酰胺。在0℃在n2下向2-氨基苯磺酰胺(200 mg, 1.16 mmol)和dmap (284 mg, 2.32 mmol)在thf (4 ml)中的混合物中加入ac2o (130 mg, 1.28 mmol)，且在20℃搅拌1 h。将混合物用水(20 ml)稀释，用etoac (30 ml x3)萃取，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-50%的etoac/石油醚洗脱，以产生为胶质的产物(120 mg, 48%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.92 (s, 3 h), 6.02 (brs, 2 h), 6.58-6.67 (m, 1 h), 6.76-6.84 (m, 1 h), 7.25-7.33 (m, 1 h), 7.56 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 11.86 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 215 [m+h]
+
。
[1367]
步骤2: n-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(50 mg, 0.13 mmol)和n-(2-氨基苯基)磺酰基乙酰胺(57 mg, 0.26 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤。将滤液与另一批(50 mg)合并和通过制备型hplc纯化以产生为固体的n-[2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯基]磺酰基乙酰胺(9.12 mg, 7%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.98 (s, 6 h), 1.38-1.46 (m, 4 h), 1.57 (d, j=6.4 hz, 3 h), 1.92 (s, 3 h), 2.28 (s, 3 h), 3.48-3.57 (m, 4 h), 5.10 (q, j=6.4 hz, 1 h), 5.51 (s, 1 h), 6.42 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.54 (d, j=5.6 hz, 1 h), 6.63 (t, j=7.6 hz, 1 h), 6.77-7.38 (m, 2 h), 7.45 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.59 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.64 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h)。ms es+ m/z 512 [m+h]
+
。
[1368]
实施例362 (异构体1)和实施例363 (异构体2): 2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸在10℃向2-[1-(2-乙基亚磺酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(500 mg, 1.21 mmol)在dcm (10 ml)中的混合物中加入异吲哚啉(753 mg, 4.84 mmol, hcl)和dipea (1.56 g, 12.1 mmol)，然后在40℃搅拌20 h。将混合物用水(20 ml)稀释，用dcm (40 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(60 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯(500 mg)。
[1369]
将2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸甲酯
(500mg,1.10mmol)和naoh(176mg,4.40mmol)在meoh(3ml)、h2o(5ml)和thf(4ml)中的混合物在40℃搅拌16h。将混合物用etoac(50ml)和水(50ml)稀释，一些粉红色固体沉淀出来并过滤。将滤饼用dcm(50ml)和水(50ml)稀释，用hcl(2m)调至ph=4，粉红色固体沉淀出来并过滤。将滤饼通过制备型hplc纯化，然后通过手性sfc(u,5；参见表4和5中的手性柱和洗脱剂)纯化，以产生为固体的2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸,异构体1(48.9mg,20%,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.67(d,j=6.8hz,3h),2.32(s,3h),4.50-5.12(m,4h),5.14-5.23(m,1h),5.31(s,1h),6.52-6.62(m,2h),7.23-7.29(m,1h),7.33-7.39(m,2h),7.39-7.46(m,3h),7.65(d,j=1.6hz,1h),7.81(dd,j=8.0,1.6hz,1h),8.42(d,j=6.0hz,1h),12.74(brs,1h),mses+m/z441[m+h]
+
)和为固体的2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸,异构体2(39.7mg,17%,1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.67(d,j=6.4hz,3h),2.32(s,3h),4.61-5.09(m,4h),5.16-5.26(m,1h),5.31(s,1h),6.51-6.62(m,2h),7.23-7.30(m,1h),7.32-7.39(m,2h),7.39-7.47(m,3h),7.65(s,1h),7.81(dd,j=8.0,1.6hz,1h),8.41(d,j=6.4hz,1h),12.73(brs,1h),mses+m/z441[m+h]
+
)。
[1370]
实施例364:2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮将2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(20mg,0.041mmol)和nabh4(2.0mg,0.049mmol)在meoh(3ml)中的混合物在15℃搅拌2h。向混合物中加入水(0.3ml)，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(8.5mg,42%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.98-0.99(m,6h),1.41-1.46(m,4h),1.52(d,j=6.4hz,3h),2.27(d,j=8.8hz,3h),3.53-3.55(m,4h),4.96-5.01(m,1h),5.52(s,1h),5.53-5.55(m,1h),6.01(d,j=6.0hz,0.5h),6.08(d,j=6.8hz,0.5h),6.26(d,j=8.0hz,1h),6.56(t,j=7.2hz,1h),6.98-7.02(m,2h),7.26(d,j=7.6hz,1h),7.34(d,j=2.0hz,0.5h),7.41(d,j=2.4hz,0.5h),7.57(s,1h)。mses+m/z489[m+h]
+
。
[1371]
实施例365:2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮
步骤1: 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙醇。将2-硝基苯甲醛(1.00 g, 6.62 mmol)、k2co
3 (2.74 g, 19.9 mmol)和tmscf
3 (1.88 g, 13.2 mmol)在dmf (20 ml)中的混合物在20℃搅拌12 h。向混合物中加入2 n hcl (30 ml)，并搅拌2 h。将混合物用etoac (20 ml x3)萃取。将合并的萃取物用饱和nahco
3 (30 ml)和盐水(15 ml x 3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为油的产物(1.4 g, 96%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 5.85-5.92 (m, 1 h), 7.34 (d, j=6.0 hz, 1 h), 7.66-7.74 (m, 1 h), 7.83-7.87 (m, 1 h), 7.92-7.92 (m, 1 h), 8.05 (dd, j=8.0, 1.2 hz, 1 h)。
[1372]
步骤2: 2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙酮。将2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙醇(700 mg, 3.17 mmol)和2-碘酰基苯甲酸(1.77 g, 6.33 mmol)在etoac (20 ml)中的混合物在77℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物过滤，并将滤饼用etoac (20 ml)洗涤。将滤液用饱和na2s2o
3 (30 ml)、饱和nahco
3 (30 ml)和盐水(30 ml x 3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0%-10%的etoac/石油醚洗脱，以产生为油的产物(500 mg, 72%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 7.92 (dd, j=7.2, 1.2 hz, 1 h), 8.00-8.04 (m, 1 h), 8.08-8.10 (m, 1 h), 8.43 (dd, j=8.4, 1.2 hz, 1 h)。
[1373]
步骤3: 1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟-乙酮。将2,2,2-三氟-1-(2-硝基苯基)乙酮(200 mg, 0.913 mmol)、nh4cl (391 mg, 7.30 mmol)和fe (408 mg, 7.30 mmol)在etoh (8 ml)和h2o (2 ml)中的混合物在80℃搅拌6 h。将混合物过滤，将滤饼用etoh (10 ml)洗涤。将滤液浓缩。将残余物用水(15 ml)稀释，用dcm (15 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0%-22%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(100 mg, 56%)。ms es+ m/z 190 [m+h]
+
。
[1374]
步骤4: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(60 mg, 0.16 mmol)和1-(2-氨基苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(45 mg, 0.24 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌34 h。当冷却至室温时，将反应混合物通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-[1-[2-(2,2,2-三氟乙酰基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮(25.79 mg, 33%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.97 (s, 6 h), 1.36-1.39 (m, 4 h), 1.65 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.32 (s, 3 h), 3.50-3.53 (m, 4 h), 5.22-5.29 (m, 1 h), 5.52 (s, 1 h), 6.72-6.77 (m, 2 h), 7.43 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.50 (t, j=8.0 hz, 1 h), 7.63-7.64 (m, 1 h), 7.73 (d, j=8.4 hz, 1 h), 9.02 (d, j=6.0 hz, 1 h)。ms es+ m/z 487 [m+h]
+
。
[1375]
实施例366 (异构体1)和实施例367 (异构体2): 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
m)调至ph = 4，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-(6-甲基-4-氧代-2-吡咯烷-1-基-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(16.07 mg, 55%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.60 (d, j=6.4 hz, 3 h), 1.97-2.00 (m, 4 h), 2.30 (s, 3 h), 3.55-3.75 (m, 4 h), 5.06-5.09 (m, 1 h), 5.22 (s, 1 h), 6.46 (d, j=8.8 hz, 1 h), 6.55 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.22-7.25 (m, 1 h), 7.35 (d, j=2.4 hz, 1 h), 7.61 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.80 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.36 (br, j=6.0 hz, 1 h), 12.78 (br s, 1 h)。ms es+ m/z 393 [m+h]
+
。
[1377]
实施例369: 2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]甲基氨基]苯甲酸步骤1: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]-n-甲氧基-苯甲酰胺。将8-溴-2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-6-甲基-4h-色烯-4-酮(220 mg, 0.628 mmol)、dppf (35 mg, 0.063 mmol)、tea (953 mg, 9.42 mmol)和pd(oac)
2 (21 mg, 0.094 mmol)在dmf (5 ml)和meoh (8 ml)中的混合物在80℃在co气氛(50 psi)下搅拌5 h。当冷却至室温时，将混合物浓缩，用水(20 ml)稀释，用etoac (20 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(200 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 330 [m+h]
+
。
[1378]
步骤2: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(羟基甲基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-甲酸甲酯(200 mg, 0.607 mmol)在thf (3 ml)中的混合物中逐份加入lialh
4 (23 mg, 0.61 mmol)并在20℃搅拌2 h。将反应混合物用饱和nh4cl (15 ml)淬灭，并用etoac (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用30-100%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(140 mg, 77%)。ms es+ m/z 302 [m+h]
+
。
[1379]
步骤3: 8-(溴甲基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(羟基甲基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg, 0.465 mmol)在dcm (4 ml)中的混合物中加入pbr
3 (251 mg, 0.929 mmol)，然后在20℃搅拌16 h。将混合物用饱和nahco
3 (10 ml)淬灭。将水层用dcm (15 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶色谱上纯化，用30-70%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(90 mg, 53%)。ms es+ m/z 366 [m+h]
+
。
[1380]
步骤4: 2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]甲基氨基]苯甲酸。将8-(溴甲基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg, 0.19 mmol)和2-氨基苯甲酸(53 mg, 0.38 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃在n2下搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用h2o (5 ml)稀释并用naoh水溶液(1 m)调至ph = 10，然后
用dcm (10 ml x2)洗涤。将水相用hcl水溶液(2 m)调至ph = 5，并用dcm (10 ml x2)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]甲基氨基]苯甲酸(18.1 mg, 22%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.96 (s, 6 h), 1.35-1.38 (m, 4 h), 2.07 (s, 3 h), 3.47-3.50 (m, 4 h), 4.63-4.64 (m, 2 h), 5.50 (s, 1h), 6.59 (t, j=6.4 hz, 1 h), 6.74 (d, j=6.8 hz, 1 h), 7.32 (t, j=5.6 hz, 1 h), 6.35 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.35 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.81 (d, j=6.4 hz, 1 h), 8.26 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 421 [m+h]
+
。
[1381]
实施例370: 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 8-溴-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在10℃在n2气氛下将4-甲基哌啶(72 mg, 0.72 mmol)和dipea (312 mg, 2.42 mmol)在dcm (3 ml)中的混合物逐滴加入8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)在dcm (3 ml)中的溶液中，且在25℃搅拌4 h。将混合物用水(20 ml)稀释，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(203 mg, 80%)。ms es+ m/z 338 [m+2+h]
+
。
[1382]
步骤2: 8-乙酰基-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(200 mg, 0.595 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(430 mg, 1.19 mmol)和pd(pph3)2cl
2 (42 mg, 0.059 mmol)在二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。向混合物中加入hcl水溶液(2 ml, 2 m)并在50℃搅拌1 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (30 ml)，搅拌1 h，用etoac (30 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(178 mg, 97%)。ms es+ m/z 300 [m+h]
+
。
[1383]
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-乙酰基-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(170 mg, 0.568 mmol)在dcm (2 ml)和meoh (2 ml)中的混合物中加入nabh
4 (26 mg, 0.68 mmol)，然后在15℃搅拌1 h。将混合物用水(10 ml)稀释，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-3%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(160 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 302 [m+h]
+
。
[1384]
步骤4: 8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(160 mg, 0.531 mmol)在dcm (3 ml)
中的混合物中加入pbr
3 (287 mg, 1.06 mmol)，在15℃搅拌15 h。将混合物用饱和nahco3调至ph = 9，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0%-8%的meoh/dcm洗脱，以产生为油的产物(160 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 364 [m+h]
+
。
[1385]
步骤5: 2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)色烯-4-酮(70.0 mg, 0.192 mmol)和2-氨基苯甲酸(79.1 mg, 0.576 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌14 h。当冷却至室温时，将混合物用水(10 ml)和etoac (20 ml)稀释，然后用naoh水溶液(1 m)调至ph = 12，将混合物用etoac (20 ml)萃取。将水层用hcl水溶液(1 m)调至ph = 4，然后用dcm (20 ml x 3)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[6-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(6.74 mg, 8%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 0.92 (d, j=6.4 hz, 3h), 1.16-1.23 (m, 2h), 1.58 (d, j=6.4 hz, 3h), 1.63-1.73 (m, 3h), 2.30 (s, 3h), 3.02 (t, j=12.4 hz, 2h), 4.05-4.08 (m, 2h), 5.05-5.08 (m, 1h), 5.52 (s, 1h,), 6.45 (d, j=8.4 hz, 1h), 6.55 (t, j=7.6 hz, 1h), 7.24 (t, j=7.6 hz, 1h), 7.36 (d, j=2.0 hz, 1h), 7.60 (d, j=1.6 hz, 1h), 7.81 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1h), 8.37 (br s, 1h), 12.73 (s, 1h)。ms es+ m/z 421 [m+h]
+
。ms es+ m/z 421 [m+h]
+
。
[1386]
实施例371: 2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在10℃向8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(300 mg, 0.906 mmol)在dcm (6 ml)中的混合物中加入n-甲基哌啶-4-甲酰胺(322 mg, 2.26 mmol)和dipea (702 mg, 5.44 mmol)，且在25℃搅拌3 h。将混合物用hcl (1m, 2 ml)淬灭，用dcm (20 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(400 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 381 [m+h]
+
。
[1387]
步骤2: 1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺。将1-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺(350 mg, 0.923 mmol)、pd(pph3)2cl
2 (65 mg, 0.092 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(400 mg, 1.11 mmol)在二氧杂环己烷(7 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。向混合物中加入hcl (1.5 ml, 2 m)并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，将混合物与另一批(50 mg)合并，加入饱和kf水溶液(10 ml)并搅拌1 h，过滤并将滤饼用dcm (30 ml)冲洗。将水相用dcm (30 ml x 3)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm
洗脱，以产生为固体的产物(130 mg, 36%)。ms es+ m/z 343 [m+h]
+
。
[1388]
步骤3: 1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在-10℃向1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺(110 mg, 0.321 mmol)在dcm (1 ml)和meoh (1 ml)中的混合物中加入nabh
4 (15 mg, 0.39 mmol)，且在-10℃搅拌1.5 h。将混合物与另一批(20 mg)合并，用水(30 ml)淬灭，用dcm/meoh (30 ml x 3, 10/1)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(130 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 345 [m+h]
+
。
[1389]
步骤4: 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺。在0℃向1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺(110 mg, 0.319 mmol)在dcm (3 ml)中的混合物中加入pbr
3 (173 mg, 0.639 mmol)，且在20℃搅拌16 h。将反应混合物用饱和nahco3水溶液(10 ml)淬灭，用dcm (30 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(50 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-8%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(45 mg, 35%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.59-1.67 (m, 2 h), 1.77-1.83 (m, 2 h), 2.10 (d, j=7.2 hz, 3 h), 2.39 (s, 3 h), 2.54-2.60 (m, 4 h), 3.09-3.18 (m, 2 h), 4.10-4.21 (m, 2 h), 5.55 (s, 1 h), 5.85 (q, j=6.8 hz, 1 h), 7.66-7.71 (m, 2 h), 7.76-7.82 (m, 1 h)。ms es+ m/z 407 [m+h]
+
。
[1390]
步骤5: 2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-n-甲基-哌啶-4-甲酰胺(40 mg, 0.098 mmol)和2-氨基苯甲酸(27 mg, 0.20 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤。将滤液通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[6-甲基-2-[4-(甲基氨基甲酰基)-1-哌啶基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(8.37 mg, 18%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 1.58 (d, j=6.4 hz, 3 h), 1.60-1.68 (m, 2 h), 1.72-1.82 (m, 2 h), 2.30 (s, 3 h), 2.54-2.61 (m, 4 h), 3.00-3.14 (m, 2 h), 4.01-4.16 (m, 2 h), 5.08 (q, j=6.4 hz, 1 h), 5.54 (s, 1 h), 6.46 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.55 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.20-7.28 (m, 1 h), 7.36 (d, j=2.4 hz, 1 h), 7.60 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.74-7.85 (m, 2 h), 8.34 (d, j=6.0 hz, 1 h), 12.68 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 464 [m+h]
+
。
[1391]
实施例372: 2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺将8-(1-溴乙基)-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(80 mg, 0.23 mmol)和2-氨基苯甲酰胺(62 mg, 0.46 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌16 h。当冷却至室温
时，将混合物用h2o (20 ml)淬灭，用dcm (20 ml x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酰胺(90 mg, 97%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.53-1.62 (m, 9 h), 2.33 (s, 3 h), 3.54-3.56 (m, 4 h), 5.00 (t, j=6.8 hz, 1 h), 5.51 (s, 1 h), 6.38 (d, j=8.0 hz, 1 h), 6.52 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.13 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.14 (brs, 1 h), 7.36 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.59-7.63 (m, 2 h), 7.91 (brs, 1 h), 8.72 (d, j=6.0 hz, 1 h)。ms es+ m/z 406 [m+h]
+
。
[1392]
实施例373: 2-[1-[2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 8-溴-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、dipea (312 mg, 2.42 mmol)和4-甲氧基哌啶(153 mg, 1.33 mmol)在dcm (25 ml)中的混合物在20℃搅拌2 h。将混合物用hcl (1m, 2 ml)淬灭，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(213 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 436 [m+h]
+
。
[1393]
步骤2: 8-乙酰基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.568 mmol)、pd(pph3)2cl
2 (40 mg, 0.057 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(246 mg, 0.681 mmol)在二氧杂环己烷(20 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。将hcl (2 m, 5.68 ml)加入混合物中并在50℃搅拌1 h。当冷却至室温时，将混合物用饱和kf水溶液(10 ml)淬灭并搅拌0.5 h，过滤，将滤液调至ph = 8，并用dcm (30 ml x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(179 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 316 [m+h]
+
。
[1394]
步骤3: 8-(1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-10℃在n2下向8-乙酰基-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(179 mg, 0.567 mmol)在dcm (2 ml)和meoh (2 ml)中的混合物中一次性加入nabh
4 (32 mg, 0.85 mmol)，并在-10℃搅拌1 h。将反应混合物用水(15 ml)淬灭，用dcm/meoh (20 ml x 2, 10/1)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶色谱上纯化，用0%-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(190 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 318 [m+h]
+
。
[1395]
步骤4: 8-(1-溴乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向8-(1-羟基乙基)-2-(4-甲氧基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(190 mg, 0.598 mmol)在dcm (5 ml)中的混合物中逐滴加入pbr
3 (162 mg, 0.598 mmol)并在20℃搅拌2 h。将反应混合
8，并用dcm (30 ml x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0%-2%的meoh/dcm洗脱，以产生为油的产物(222 mg, 93%)。ms es+ m/z 311 [m+h]
+
。
[1399]
步骤3: 1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈。在0℃向1-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)哌啶-4-甲腈(200 mg, 0.483 mmol)在dcm (3 ml)和meoh (3 ml)中的混合物中加入nabh
4 (22 mg, 0.58 mmol)，且在20℃搅拌1 h。将混合物用水(15 ml)稀释，用dcm (20 ml x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0%-4%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(140 mg, 88%)。ms es+ m/z 313 [m+h]
+
。
[1400]
步骤4: 1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈。在0℃向1-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(140 mg, 0.448 mmol)在dcm (3 ml)中的混合物中加入pbr
3 (182 mg, 0.672 mmol)，且在15℃搅拌3 h。将反应混合物用饱和nahco3调至ph = 9，用dcm (20 ml x 2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0%-9%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(100 mg, 54%)。ms es+ m/z 375 [m+h]
+
。
[1401]
步骤5: 2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将1-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]哌啶-4-甲腈(50 mg, 0.13 mmol)和2-氨基苯甲酸(55 mg, 0.40 mmol)在dmf (1 ml)中的混合物在80℃搅拌14 h。将混合物用水(10 ml)稀释，用naoh水溶液(1 m)调至ph = 12，并用etoac (20 ml x 2)萃取。将水层用hcl (1 m)调至ph = 4，用dcm (20 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[2-(4-氰基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(25.41 mg, 44%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.58 (d, j=6.8 hz, 3 h), 1.80-1.85 (m, 2 h), 1.95-2.02 (m, 2 h), 2.30 (s, 3 h), 3.16-3.20 (m, 1 h), 3.41-3.44 (m, 2 h), 3.76-3.79 (m, 2 h), 5.06-5.09 (m, 1 h), 5.58 (s, 1 h), 6.46 (d, j=8.8 hz, 1 h,), 6.55 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.24 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.37 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.60 (s, 1 h), 7.81 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.38 (br s, 1 h)。ms es+ m/z 432 [m+h]
+
。
[1402]
实施例375: 2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、氮杂环丁烷(85 mg, 0.91 mmol, hcl盐)和dipea (78 mg, 0.60 mmol)在dcm (10 ml)中的混合物在25℃搅拌4 h。将反应混合物浓缩
并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(177 mg, 99%)。ms es+ m/z 294 [m+h]
+
。
[1403]
步骤2: 8-乙酰基-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮。将2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-溴-6-甲基-色烯-4-酮(110 mg, 0.374 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(270 mg, 0.748 mmol)和pd(pph3)2cl
2 (26 mg, 0.037 mmol)在二氧杂环己烷(5 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。加入hcl (4 ml, 1 m)并在50℃搅拌1 h。将混合物与另一批(50 mg)合并，用饱和kf (30 ml)淬灭并过滤。将滤液用饱和nahco
3 (30 ml)稀释，用etoac (30 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(139 mg, 99%)。ms es+ m/z 258 [m+h]
+
。
[1404]
步骤3: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在-10℃向8-乙酰基-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-色烯-4-酮(139 mg, 0.540 mmol)在dcm (5 ml)和meoh (5 ml)中的混合物中加入nabh
4 (31 mg, 0.81 mmol)并搅拌1 h。将反应混合物用水(20 ml)淬灭，用dcm/meoh (20 ml x 2, 10/1)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的产物(140 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 260 [m+h]
+
。
[1405]
步骤4: 2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮。在0℃向2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(140 mg, 0.540 mmol)在dcm (5 ml)中的混合物中加入pbr
3 (219 mg, 0.810 mmol)并在20℃搅拌2 h。将混合物用饱和nahco
3 (30 ml)淬灭，用dcm (30 ml x 3)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(100 mg, 57%)。ms es+ m/z 322 [m+h]
+
。
[1406]
步骤5: 2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将2-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(1-溴乙基)-6-甲基-色烯-4-酮(75 mg, 0.23 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(70 mg, 0.46 mmol)和ki (42 mg, 0.26 mmol)在dcm (4 ml)和meoh (1ml)中的混合物在20℃搅拌24 h。将反应混合物浓缩并通过制备型tlc纯化以产生为固体的2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(70 mg, 77%)。将2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(70 mg, 0.18 mmol)和lioh.h2o (26 mg, 0.16 mmol)在thf (3 ml)和h2o (1 ml)中的混合物在25℃搅拌16 h。将反应混合物浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(4.43 mg, 7%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 1.59 (d, j=6.8 hz, 3 h), 2.31 (s, 3 h), 2.36-2.45 (m, 2 h), 4.13-4.23 (m, 4 h), 4.98-5.06 (m, 2 h), 6.48-6.58 (m, 2 h), 7.21-7.29 (m, 1 h), 7.39 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.61 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.80 (dd, j=8.0, 1.2 hz, 1 h), 8.37 (d, j=6.8 hz, 1 h), 12.78 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 379 [m+h]
+
。
[1407]
实施例376: 2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
将8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(150 mg, 0.524 mmol)、2-碘苯甲酸(234 mg, 0.943 mmol)、cui (10 mg, 0.052 mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(9.0 mg, 0.10 mmol)和k2co
3 (145 mg, 1.05 mmol)在dmso (3 ml)中的混合物在45℃在n2下搅拌96 h。当冷却至室温时，将混合物与另一批(50 mg)合并，用dcm (20 ml x 3)萃取。将合并的萃取物经无水na2so4干燥，过滤，浓缩，通过制备型hplc和sfc纯化以产生为固体的2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(14.78 mg, 14%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.54-1.65 (m, 9 h), 2.30 (s, 3 h), 3.48-3.62 (m, 4 h), 5.00-5.11 (m, 1 h), 5.51 (s, 1 h), 6.44 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.54 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.17-7.28 (m, 1 h), 7.36 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.60 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.81 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.46 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 407 [m+h]
+
。
[1408]
实施例377: 2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯在n2下向2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(30 mg, 0.074 mmol)和k2co
3 (20 mg, 0.15 mmol)在dmf (2 ml)中的混合物中加入1-(2-溴乙氧基)-2-甲氧基-乙烷(20 mg, 0.11 mmol)并在20℃搅拌48 h。将反应混合物过滤并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(10 mg, 27%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.59-1.60 (m, 9 h), 2.30 (s, 3 h), 3.23 (s, 3 h), 3.44-3.47 (m, 2 h), 2.54-3.55 (m, 4 h), 3.59-3.61 (m, 2 h), 3.75-3.76 (m, 2 h), 4.38-4.39 (m, 2 h), 5.07-5.13 (m, 1 h), 5.52 (s, 1 h), 6.50 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.60 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.29 (t, j=8.0 hz, 1 h), 7.37 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.60 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.84 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.08 (d, j=6.4 hz, 1 h)。ms es+ m/z 509 [m+h]
+
。
[1409]
实施例378: 2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸
基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(47 mg, 88%)。ms es+ m/z 464 [m+h]
+
。将2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(50 mg, 0.11 mmol)和lioh.h2o (11 mg, 0.27 mmol)在etoh (1 ml)和h2o (1 ml)中的混合物在20℃搅拌24 h。将混合物浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(6.3 mg, 13%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.60 (d, j=6.4 hz, 3 h), 2.05 (s, 3 h), 2.31 (s, 3 h), 3.56-3.62 (m, 8 h), 5.10-5.13 (m, 1 h), 5.56 (s, 1 h), 6.47 (d, j=8.4 hz,1 h), 6.57 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.24-7.28 (m, 1 h), 7.39 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.62 (s, 1 h), 7.82 (dd, j=8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.36 (d, j=6.0 hz, 1 h)。ms es+ m/z 450 [m+h]
+
。
[1414]
实施例379: 2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯将2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(20 mg, 0.049 mmol)、k2co
3 (10 mg, 0.074 mmol)和mei (11 mg, 0.074 mmol)在dmf (2 ml)中的混合物在20℃搅拌2 h。将反应混合物过滤。将滤液浓缩并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸甲酯(5.4 mg, 26%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.58-1.60 (m, 9 h), 2.29 (s, 3 h), 3.53-3.54 (m, 4 h), 3.83 (s, 3 h), 5.07-5.10 (m, 1 h), 5.51 (s, 1 h), 6.50 (d, j=8.8 hz, 1 h), 6.58 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.28 (td, j=8.4, 1.6 hz, 1 h), 7.36 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.60 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.70 (dd, j=7.6, 1.6 hz, 1 h), 8.15 (d, j=6.0 hz, 1 h)。ms es+ m/z 421 [m+h]
+
。
[1415]
实施例380: 2-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。在-65℃历时2 h向乙酸乙酯(4.95 g, 56.2 mmol)在thf (60 ml)中的混合物中逐滴加入lihmds (55 ml, 1 m在thf中)，然后在-65℃搅拌30 min。然后在-65℃逐滴加入在thf (60 ml)中的4-(2-乙
氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0 g, 50.2 mmol)并搅拌1 h，然后在0℃搅拌14 h。将混合物用饱和nh4cl (100 ml)淬灭，并用etoac (150 ml x 2)萃取。将合并的萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用10-25%的etoac/石油醚洗脱，以产生作为油的产物(8.8 g, 61%)。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ ppm 1.30 (t, j = 7.2 hz, 3 h), 1.47 (s, 9 h), 1.43-1.55 (m, 2 h), 1.63-1.75 (m, 2 h), 2.48 (s, 2 h), 3.10-3.30 (m, 2 h), 3.62 (brs, 1 h), 3.75-3.86 (m, 2 h), 4.20 (q, j = 7.2 hz, 2 h)。
[1416]
步骤2: 2-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸。将4-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.80 g, 30.6 mmol)和lioh.h2o (1.54 g, 36.7 mmol)在meoh (100 ml)和h2o (50 ml)中的混合物在25℃搅拌16 h。将混合物浓缩，用水(50 ml)稀释并用hcl (3 m)调至ph = 7。将混合物用dcm (100 ml x2)洗涤。将水相冻干以产生为固体的产物(7.94 g，含有licl)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.15-1.30 (m, 2 h), 1.38 (s, 9 h), 1.35-1.55 (m, 2 h), 1.98 (s, 2 h), 2.95-3.20 (m, 2 h), 3.50-3.70 (m, 2 h), 6.80-8.00 (brs, 1 h)。
[1417]
步骤3: 2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。将2-(1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-哌啶基)乙酸(7.94 g, 粗制物) (200 ml)、dppa (9.27 g, 33.7 mmol)和tea (3.41 g, 33.7 mmol)在甲苯中的混合物在120℃搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物用水(100 ml)稀释，并用etoac (80 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用20-85%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(3.8 g，两步的收率: 48%)。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ ppm 1.48 (s, 9 h), 1.60-1.75 (m, 2 h), 1.90-2.00 (m, 2 h), 3.20-3.38 (m, 4 h), 3.79-3.92 (m, 2 h), 5.23 (brs, 1 h)。
[1418]
步骤4: 3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。在0℃向2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.80 g, 14.8 mmol)在dmf (40 ml)中的混合物中逐份加入nah (890 mg, 22.2 mmol, 60%分散在矿物油中)并搅拌0.5 h，然后在0℃逐滴加入ch3i (3.16 g, 22.2 mmol)并在25℃搅拌16 h。将混合物用饱和nh4cl (60 ml)淬灭，并用etoac (60 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(80 ml x3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为固体的3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3.5 g, 87%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.41 (s, 9 h), 1.65-1.78 (m, 4 h), 2.75 (s, 2 h), 3.15-3.30 (m, 2 h), 3.34 (s, 3 h), 3.50-3.59 (m, 2 h)。将3-甲基-2-氧代-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500 mg, 1.85 mmol)在fa (15 ml)中的混合物在100℃搅拌1 h。将混合物浓缩。加入水(40 ml)并冻干以产生为固体的产物(400 mg, fa盐)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.68-1.85 (m, 4 h), 2.76 (s, 3 h), 2.85-3.00 (m, 4 h), 3.34 (s, 2 h)。
[1419]
步骤5: 8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(350 mg, 1.06 mmol)、3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮(388 mg, 1.80 mmol, fa盐)和dipea (742 mg, 5.74 mmol)在dcm (14 ml)中的混合物在25℃搅拌14 h。将混合物用hcl (1 m, 2 ml)淬灭，用dcm (40 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物
j = 2.0 hz, 1 h), 7.62 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.81 (dd, j = 8.0, 1.6 hz, 1 h), 8.37 (brs, 1 h), 12.78 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 492 [m+h]
+
。
[1424]
实施例381: 2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸步骤1: 2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在0℃向1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50 g, 5.90 mmol)在dmf (20 ml)中的混合物中逐份加入nah (354 mg, 8.85 mmol, 60%分散在矿物油中)并搅拌0.5 h，然后在0℃逐滴加入ch3i (1.26 g, 8.85 mmol)，然后在25℃搅拌16 h。将混合物用饱和nh4cl (40 ml)淬灭，并用dcm (40 ml x 6)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 ml x 3)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为油的2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.58 g, 粗制物)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.20-1.40 (m, 2 h), 1.40 (s, 9 h), 1.45-1.60 (m, 2 h), 1.80-1.95 (m, 2 h), 2.72 (s, 3 h), 2.75-2.90 (m, 2 h), 3.25-3.33 (m, 2 h), 3.74-3.90 (m, 2 h)。向2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(500 mg, 粗制物)的混合物中加入fa (3 ml)并在100℃搅拌1 h。将混合物浓缩并用dcm/meoh (10/1, 30 ml)稀释，然后用nahco3固体调至ph = 8。将混合物过滤。将滤液浓缩以产生为淡黄色油的产物(520 mg, 粗制物)。
[1425]
步骤2: 8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。将8-溴-2-乙基磺酰基-6-甲基-色烯-4-酮(200 mg, 0.604 mmol)、2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(259 mg, 粗制物)、dipea (390 mg, 3.02 mmol)在dcm (12 ml)中的混合物在25℃搅拌14 h。将混合物和另一批(100 mg)用水(25 ml)稀释，用dcm (25 ml x2)萃取。将合并的萃取物浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为胶质的产物(300 mg, 82%)。ms es+ m/z 405 [m+h]
+
。
[1426]
步骤3: 8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。将8-(8-溴-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(300 mg, 粗制物)、pd(pph3)2cl
2 (52 mg, 0.074 mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(321 mg, 0.889 mmol)在二氧杂环己烷(10 ml)中的混合物在95℃在n2气氛下搅拌16 h。加入hcl (1 ml, 2 m)并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (10 ml)，搅拌1 h，用etoac (10 ml x3)萃取，将合并的萃取物用盐水(10 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(265 mg, 97%)。ms es+ m/z 369 [m+h]
+
。
[1427]
步骤4: 8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在-10℃向8-(8-乙酰基-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基)-2-甲基-2,8-二氮
杂螺[4.5]癸烷-1-酮(150 mg, 0.407 mmol)在dcm (5 ml)和meoh (5 ml)中的混合物中逐份加入nabh
4 (18 mg, 0.49 mmol)，然后在0℃搅拌2 h。将混合物用水(15 ml)淬灭，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(110 mg, 73%)。ms es+ m/z 371 [m+h]
+
。
[1428]
步骤5: 8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮。在0℃向8-[8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(110 mg, 0.297 mmol)在dcm (8 ml)中的混合物中加入pbr
3 (127 mg, 0.468 mmol)，然后在25℃搅拌16 h。将混合物用饱和nahco3调至ph = 8，用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-7%的meoh/dcm洗脱，以产生为胶质的产物(100 mg, 78%)。ms es+ m/z 433 [m+h]
+
。
[1429]
步骤6: 2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸。将8-[8-(1-溴乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-2-基]-2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮(100 mg, 0.231 mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(70 mg, 0.46 mmol)和ki (57 mg, 0.35 mmol)在dcm (4 ml)和meoh (0.5 ml)中的混合物在25℃搅拌4 h。将混合物用水(15 ml)稀释，并用dcm (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(20 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为黄色胶质的2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(30 mg, 17%)。将2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸甲酯(30 mg, 粗制物)和lioh.h2o (8 mg, 0.2 mmol)在thf (0.5 ml)、etoh (0.5 ml)和水(0.5 ml)中的混合物在25℃搅拌16 h。将混合物用水(10 ml)稀释，并用etoac (15 ml x2)洗涤。将水相冻干并通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[1-[6-甲基-2-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(2.1 mg, 收率：7%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 1.40-1.52 (m, 2 h), 1.58 (d, j = 6.8 hz, 3 h), 1.70-1.82 (m, 2 h), 1.99 (t, j = 6.8 hz, 2 h), 2.31 (s, 3 h), 2.74 (s, 3 h), 3.20-3.40 (m, 4 h), 3.90-4.11 (m, 2 h), 5.00-5.11 (m, 1 h), 5.58 (s, 1 h), 6.46 (d, j = 8.4 hz, 1 h), 6.55 (t, j = 7.6 hz, 1 h), 7.24 (t, j = 7.2 hz, 1 h), 7.37 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.61 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.82 (d, j = 7.6 hz, 1 h), 8.40 (brs, 1 h), 12.50 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 490 [m+h]
+
。
[1430]
实施例382: n-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰胺
将2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(30 mg, 0.074 mmol)、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺(13 mg, 0.11 mmol)和edci (28 mg, 0.15 mmol)在吡啶(1 ml)中的混合物在25℃搅拌4 h。将反应混合物浓缩以除去大部分的吡啶并通过制备型hplc纯化以产生为固体的n-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-2-[[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酰胺(3.6 mg, 9.4%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.53 (d, j=6.8 hz, 3 h), 1.61 (s, 6 h), 2.28 (s, 3 h), 3.23 (s, 3 h), 2.43-3.46 (m, 4 h), 3.52-3.55 (m, 8 h), 4.99 (t, j=6.4 hz, 1 h), 5.50 (s, 1 h), 6.39 (d, j=8.4 hz, 1 h), 6.54 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.14 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.35 (d, j=1.6 hz, 1 h), 7.55-7.57 (m, 2 h), 8.42 (d, j=6.4 hz, 2 h)。ms es+ m/z 508 [m+h]
+
。
[1431]
实施例383: 2-[[(1r)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮。在-10℃将4-氯哌啶(1 g, 6 mmol, hcl)、tea (972 mg, 9.61 mmol)在dcm (10 ml)中的混合物逐滴加入三光气(950 mg, 3.20 mmol)在dcm (10 ml)中的溶液中，且在-10℃搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩，加入etoac (20 ml)并搅拌30 min，然后过滤。将滤饼用etoac (10 ml x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0%-25%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)-3-(4-氯哌啶-1-基)丙烷-1,3-二酮(1.07 g, 81%)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基苯基)乙酮(1.12 g, 4.90 mmol)在thf (10 ml)中的混合物中逐滴加入lihmds (1 m, 17.14 ml)，在0℃搅拌2 h。向混合物中逐滴加入4-氯哌啶-1-碳酰氯(1.07 g, 5.88 mmol)在thf(5 ml)中的混合物。将混合物在25℃搅拌另外14 h，用饱和nh4cl (40 ml)逐滴淬灭，然后用hcl (2 m)调至ph = 7，用etoac (20 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用16%-75%的etoac/石油醚洗脱，以产生为油的产物(1.44 g, 75%)。ms es+ m/z 374 [m+h]
+
。
mmol)、k2co
3 (134 mg, 0.974 mmol)和cui (14.8 mg, 0.0779 mmol)在dmso (1 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。当冷却至室温时，将混合物过滤，将滤饼用dcm (10 ml x2)洗涤。将滤液用水(20 ml)稀释，并用dcm (30 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化以产生为固体的2-[[(1r)-1-[2-(4-氯-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸(18 mg, 10%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ ppm 1.59 (d, j=6.4 hz, 3 h), 1.79
ꢀ‑ꢀ
1.88 (m, 2 h), 2.08
ꢀ‑ꢀ
2.20 (m, 2 h), 2.31
ꢀ‑ꢀ
2.34 (m, 3 h), 3.45-3.53 (m, 2 h), 3.80 (s, 2 h), 4.48
ꢀ‑ꢀ
4.53 (m, 1 h), 5.06
ꢀ‑ꢀ
5.12 (m, 1 h), 5.61 (s, 1 h), 6.48 (d, j=8.8 hz, 1 h), 6.57 (t, j=7.6 hz, 1 h), 7.26 (t, j=7.2 hz, 1 h), 7.39 (d, j=2.0 hz, 1 h), 7.62 (d, j=1.2 hz, 1 h), 7.82 (dd, j=7.6, 1.2 hz, 1 h), 8.34 (d, j=5.2 hz, 1 h), 12.78 (s, 1 h)。ms es+ m/z 441 [m+h]
+
。
[1438]
实施例384: 2-[[(1r)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸将8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(100 mg, 0.329 mmol)、2-碘苯甲酸(163 mg, 0.657 mmol)、cui (6 mg, 0.03 mmol)、k2co
3 (91 mg, 0.66 mmol)和2-(甲基氨基)乙酸(6 mg, 0.07 mmol)在dmso (1.5 ml)中的混合物在45℃在o2气氛下搅拌168 h。当冷却至室温时，将混合物用水(15 ml)稀释并用hcl (2m)调至ph = 5。将混合物用dcm (20 ml x3)萃取，将合并的萃取物浓缩并通过制备型hplc、sfc纯化，以产生为固体的2-[[(1r)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]氨基]苯甲酸(7.32 mg, 8%, ee》99%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 1.57 (d, j = 6.8 hz, 3 h), 2.30 (s, 3 h), 2.59-2.70 (m, 4 h), 3.81-3.92 (m, 4 h), 4.95-5.12 (m, 1 h), 5.58 (s, 1 h), 6.45 (d, j = 8.4 hz, 1 h), 6.54 (t, j = 7.6 hz, 1 h), 7.23 (td, j = 8.8, 1.6 hz, 1 h), 7.37 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.61 (d, j = 1.6 hz, 1 h), 7.81 (dd, j = 8.4, 1.2 hz, 1 h), 8.35-8.55 (m, 1 h)。ms es+ m/z 425 [m+h]
+
。
[1439]
实施例385: 2-[[(1r)-1-[2-[(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]氨基]苯甲酸
50%的etoac/石油醚洗脱，以产生为棕色固体的产物(2.60 g, 81%)。ms es+ m/z 368 [m+h]
+
步骤2: 8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-(4,4-二甲基-1-哌啶基)丙烷-1,3-二酮(2.60 g, 7.06 mmol)和tf2o (7.97 g, 28.2 mmol)在dce (30 ml)中的混合物在50℃搅拌4 h。当冷却至室温时，将混合物用meoh (20 ml)淬灭，用饱和nahco3调至ph= 7，用etoac (30 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-70%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(1.83 g, 74%)。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 1.04 (s, 6 h), 1.49-1.54 (m, 4 h), 2.40 (s, 3 h), 3.56-3.60 (m, 4 h), 5.52 (s, 1 h), 7.56 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.88 (d, j = 1.2 hz, 1 h)步骤3: 8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。将8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(800 mg, 2.28 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(990 mg, 2.74 mmol)和pd(dppf)cl
2 (167 mg, 0.228 mmol)在二氧杂环己烷(8 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌14 h。将hcl (1 ml)加入混合物中并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (100 ml)，搅拌1 h，用etoac (100 ml x3)萃取。将合并的萃取物用盐水(100 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生为固体的产物(450 mg, 63%)。1h nmr (400 mhz, cdcl3) 1.04 (s, 6 h), 1.49-1.53 (m, 4 h), 2.46 (s, 3 h), 2.68 (s, 3 h), 3.56-3.60 (m, 4 h), 5.55 (s, 1 h), 7.74 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 8.16 (d, j = 1.6 hz, 1 h)。ms es+ m/z 314 [m+h]
+
。
[1441]
步骤4: (ne)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(450 mg, 1.44 mmol)、(r)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(348 mg, 2.87 mmol)、钛酸四异丙酯(2.04 g, 7.18 mmol)在thf (20 ml)中的混合物在70℃搅拌32 h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(20 ml)淬灭并过滤。将滤饼用etoac (20 ml x3)洗涤。将水相用etoac (30 ml x2)萃取，将合并的萃取物用盐水(40 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(590 mg, 粗制物)。
[1442]
步骤5: n-[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃将nabh3cn (267 mg, 4.25 mmol)和acoh (680 mg, 11.3 mmol)加入(ne)-n-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]亚乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(590 mg, 粗制物)在dcm (10 ml)和meoh (10 ml)中的溶液中，然后在25℃搅拌16 h。将混合物用饱和nahco3调至ph = 8，用dcm (25 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(590 mg, 粗制物)。
[1443]
步骤6: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向n-[(1r)-1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(590 mg, 1.41 mmol)在etoac (10 ml)中的混合物中加入hcl/etoac (1 ml, 4 m)并在25℃搅拌16 h。将混合物浓缩，然后用dcm/meoh (1/1, 15 ml)稀释，加入过量的nahco3固体并过滤。将滤饼用dcm (10 ml x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯
(d,j=2.0hz,1h)。mses+m/z323[m+h]
+
。
[1454]
步骤3:8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(1.00g,3.10mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.41g,3.91mmol)和pd(pph3)2cl2(218mg,0.310mmol)在二氧杂环己烷(20ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16h。将hcl(1.0ml,2m)加入混合物中并在50℃搅拌0.5h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf(100ml)，搅拌1h，用etoac(100mlx3)萃取。将合并的萃取物用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50%-100%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(700mg,79%)。mses+m/z286[m+h]
+
。
[1455]
步骤4:(ne)-2-甲基-n-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(500mg,1.75mmol)、(r)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(425mg,3.50mmol)、ti(i-pro)4(1.99g,7.01mmol)在thf(20ml)中的混合物在70℃搅拌32h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(30ml)淬灭并过滤。将滤饼用etoac(20mlx3)洗涤。将水相用etoac(30mlx2)萃取，将合并的萃取物用盐水(30mlx2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(680mg,粗制物)。
[1456]
步骤5:2-甲基-n-[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。在0℃向(ne)-2-甲基-n-[1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(680mg,粗制物)在dcm(10ml)和meoh(10ml)中的混合物中加入acoh(840mg,14.0mmol)和nabh3cn(330mg,5.25mmol)并在25℃搅拌16h。将混合物用饱和nahco3调至ph=8，用dcm(25mlx2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mlx2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以产生为胶质的产物(680mg,粗制物)。
[1457]
步骤6:8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。向2-甲基-n-[(1r)-1-[6-甲基-4-氧代-2-(1-哌啶基)色烯-8-基]乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(450mg,粗制物)在二氧杂环己烷(20ml)中的混合物中加入hcl/二氧杂环己烷(2ml,4m)并在25℃搅拌1h。将混合物浓缩并用dcm/meoh(1/1,15ml)稀释，加入过量的nahco3固体并过滤。将滤饼用dcm(10mlx2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/etoac(5%tea)洗脱以产生为固体的产物(280mg,三步的收率:85%)。mses+m/z287[m+h]
+
。
[1458]
步骤7:8-[(1r)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮。将8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(280mg,0.978mmol)、苯基硼酸(298mg,2.44mmol)、乙酸铜(ii)(195mg,1.08mmol)、4ams(100mg)和吡啶(194mg,2.46mmol)在dce(20ml)中的混合物在30℃在o2气氛下(15psi)搅拌24h。将混合物过滤。将滤饼用dcm(10mlx2)洗涤。将滤液用水(20ml)稀释，用dcm(30mlx2)萃取，将合并的萃取物用盐水(30mlx2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用50-100%的etoac/石油醚洗脱，然后用0-10%的meoh/dcm洗脱，以产生不纯产物。将不纯产物进一步通过制备型hplc纯化以产生产物(25mg,7%,ee:68.32%,)。然后进一步通过sfc纯化以产生为固体的8-[(1r)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-(1-哌啶基)色烯-4-酮(17.7mg,ee》99%)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ1.49(d,j=6.8hz,3h),1.55-1.70(m,6h),2.29(s,3h),3.51-3.59(m,4h),4.85-4.95(m,1h),
5.51 (s, 1 h), 6.26 (brs, 1 h), 6.44-6.52 (m, 3 h), 6.96-7.04 (m, 2 h), 7.42 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.58 (d, j = 1.6 hz, 1 h)。ms es+ m/z 363 [m+h]
+
。
[1459]
实施例389: 8-[(1r)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮步骤1: 1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-硫代吗啉代-丙烷-1,3-二酮。在-10℃将硫代吗啉(1.09 g, 10.6 mmol)、tea (1.60 g, 15.8 mmol)在dcm (10 ml)中的溶液逐滴加入三光气(1.57 g, 5.28 mmol)在dcm (10 ml)中的溶液中，搅拌1 h，然后在0℃搅拌另外3 h。将混合物浓缩并用etoac (15 ml)稀释并过滤。将滤饼用etoac (5 ml x2)洗涤。将滤液浓缩以产生为黄色油的硫代吗啉-4-碳酰氯(1.50 g, 粗制物)。在-65℃向1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮(1.70 g, 7.42 mmol)在thf (15 ml)中的混合物中逐滴加入lihmds (26 ml, 1 m在thf中)，温热至0℃并搅拌2 h。然后冷却至-65℃并逐滴加入硫代吗啉-4-碳酰氯(1.50 g, 粗制物)在thf (5 ml)中的溶液，温热至室温并搅拌另外14 h。将混合物用饱和nh4cl (40 ml)淬灭，用hcl (2 m)调至ph = 7，用etoac (50 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(50 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用20%-80%的etoac/石油醚洗脱，以产生为固体的产物(2.66 g, 100%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 2.29 (s, 3 h), 2.53-2.59 (m, 2 h), 2.64-2.69 (m, 2 h), 3.66-3.71 (m, 2 h), 3.71-3.77 (m, 2 h), 4.34 (s, 2 h), 7.73-7.79 (m, 2 h), 12.20 (brs, 1 h)。ms es+ m/z 361 [m+h]
+
。
[1460]
步骤2: 8-溴-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将1-(3-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)-3-硫代吗啉代-丙烷-1,3-二酮(2.66 g, 7.42 mmol)和tf2o (8.38 g, 29.7 mmol)在dce (30 ml)中的混合物在50℃搅拌4 h。当冷却至室温时，将混合物浓缩，用dcm (20 ml)稀释并用饱和nahco3调至ph = 7。将水相用dcm (30 ml x2)萃取，将合并的萃取物用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用20%的etoac/石油醚洗脱，然后用0-2%的meoh/dcm洗脱，以产生不纯产物。然后与etoac (10 ml)一起研磨以产生为固体的产物(330 mg, 13%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 2.39 (s, 3 h), 2.72-2.80 (m, 4 h), 3.87-3.95 (m, 4 h), 5.60 (s, 1 h), 7.70 (d, j = 1.6 hz, 1 h), 7.80 (d, j = 1.6 hz, 1 h)。
[1461]
步骤3: 8-乙酰基-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将8-溴-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(330 mg, 0.970 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(441 mg, 1.22 mmol)和pd(pph3)2cl
2 (68 mg, 0.097 mmol)在二氧杂环己烷(5 ml)中的混合物在95℃在n2下搅拌16 h。将hcl (1.5 ml, 2 m)加入混合物中并在50℃搅拌0.5 h。当冷却至室温时，向混合物中加入饱和kf (30 ml)，搅拌1 h，用etoac (30 ml x3)萃取，将合并的萃取物用盐水(20 ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/etoac洗脱，以产生为固体的产物(273 mg, 93%)。ms es+ m/z 304 [m+h]
+
。
[1462]
步骤4: (ne)-2-甲基-n-[1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。将8-乙酰基-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(250 mg, 0.824 mmol)、(r)-2-叔丁基-2-亚磺酰胺(180 mg, 1.48 mmol)、ti(i-pro)
4 (937 mg, 3.30 mmol)在thf (15 ml)中的混合物在70℃搅拌32 h。当冷却至室温时，将混合物用盐水(20 ml)淬灭并过滤。将滤饼用etoac (20 ml x3)洗涤。将滤液用etoac (30 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(40 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(300 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 407 [m+h]
+
。
[1463]
步骤5: 2-甲基-n-[(1r)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺。在-15℃向(ne)-2-甲基-n-[1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(300 mg, 粗制物)在dcm (15 ml)和meoh (10 ml)中的混合物中加入acoh (354 mg, 5.90 mmol)、nabh3cn (139 mg, 2.21 mmol)并搅拌3 h，然后在0℃搅拌10 h。将混合物用饱和nahco3调至ph = 8，并用dcm (25 ml x2)萃取。将合并的萃取物用盐水(30 ml x 2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以产生为胶质的产物(300 mg, 粗制物)。ms es+ m/z 409 [m+h]
+
。
[1464]
步骤6: 8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。向2-甲基-n-[(1r)-1-(6-甲基-4-氧代-2-硫代吗啉代-色烯-8-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(300 mg, 粗制物)在二氧杂环己烷(2 ml)中的混合物中加入hcl/二氧杂环己烷(0.3 ml)并在25℃搅拌30 min。将混合物浓缩并用dcm/meoh (1/1, 15 ml)稀释，加入过量的nahco3固体并过滤。将滤饼用dcm (10 ml x2)洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用0-10%的meoh/dcm(5% tea)洗脱，以产生为固体的产物(145 mg, 三步的收率: 75%)。ms es+ m/z 305 [m+h]
+
。
[1465]
步骤7: 8-[(1r)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮。将8-[(1r)-1-氨基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(145 mg, 0.476 mmol)、苯基硼酸(145 mg, 1.19 mmol)、cu(oac)
2 (95 mg, 0.52 mmol)、4a ms (100 mg)和吡啶(95 mg, 1.20 mmol)在dce (20 ml)中的混合物在30℃在o2气氛下(15 psi)搅拌24 h。将混合物过滤，将滤饼用dcm (10 ml x2)洗涤。将滤液用水(15 ml)稀释，并用dcm (20 ml x2)萃取，用盐水(30 ml x2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用40%-100%的etoac/石油醚洗脱，然后用0-10%的meoh/dcm洗脱。然后进一步通过制备型hplc纯化以产生产物(30 mg, 16%, ee: 81.79%)。然后进一步通过sfc纯化以产生为固体的8-[(1r)-1-苯胺基乙基]-6-甲基-2-硫代吗啉代-色烯-4-酮(16.8 mg, ee 》 99%)。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 1.49 (d, j = 6.8 hz, 3 h), 2.30 (s, 3 h), 2.69-2.75 (m, 4 h), 3.85-3.93 (m, 4 h), 4.85-4.95 (m, 1 h), 5.57 (s, 1 h), 6.51 (brs, 1 h), 6.45-6.52 (m, 3 h), 6.95-7.05 (m, 2 h), 7.43 (d, j = 2.0 hz, 1 h), 7.58 (d, j = 2.0 hz, 1 h)。ms es+ m/z 381 [m+h]
+
。
[1466]
实施例390: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸甲酯。将8-(1-溴丙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(26.0 mg, 1当量，66.3 μmol)和2-氨基苯甲酸甲酯(10.0 mg, 1当量，66.3 μmol)在dmf (2 ml)中的混合物在80℃搅拌15 h。反应结束以后，将反应混合物浓缩以产生粗产物。ms es+ m/z 463.4 [m+h]
+
。
[1467]
步骤2: 2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。给20 ml管形瓶装入在thf (3 ml)中的2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸甲酯(35.0 mg, 1当量，75.7 μmol)和lioh (5.44 mg, 227 μl, 1摩尔, 3当量，227 μmol)，并在50℃搅拌5小时。反应结束以后，将1n hcl水溶液(5 ml)加入反应，并将混合物用水(10 ml)稀释，并用乙酸乙酯(2x20 ml)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩，并使用10-90%乙腈/水(0-0.1% tfa作为改性剂)通过反相c18柱纯化，以提供2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(4.1 mg, 9.1 μmol, 12%)。ms es+ m/z 449.4 [m+h]
+
。
[1468]
基本上如对于2-[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]丙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表26中的化合物。
[1469]
实施例392: 2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
μmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(195.5mg,183.2μl,1.2当量，541.4μmol)和pdcl2(dppf)(16.51mg,0.05当量，22.56μmol)在1,4-二氧杂环己烷(8ml)中一起在95℃搅拌1h。1h以后，将反应冷却至室温。加入2mhcl(5ml)，将反应混合物在50℃搅拌30分钟。30min以后，将饱和kf(5ml)加入反应混合物中。将悬浮液在室温搅拌30分钟。30分钟以后，将反应混合物穿过硅藻土过滤。将滤饼用dcm(25ml)冲洗。将有机层用h2o(10ml)洗涤，用盐水(10ml)洗涤，干燥(na2so4)，在旋转蒸发器上浓缩，并通过柱色谱法(sio2,dcm/etoac0-40%)纯化以提供产物(96.7mg,286μmol,63.3%)。mses+m/z339.2[m+h]
+
。
[1475]
步骤7:2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。在-10℃将nabh4(13.0mg,1.2当量，343μmol)加入8-乙酰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(96.7mg,1当量，286μmol)在甲醇(2ml)和dcm(2ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌。30分钟以后，将反应混合物用饱和nh4cl(1ml)淬灭，并用dcm(2x5ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(3ml)洗涤，干燥(na2so4)并在旋转蒸发器上浓缩以提供产物(97.2mg,286μmol,99.9%)，将其作为粗制物用于下一步。mses+m/z341.4[m+h]
+
。
[1476]
步骤8:8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈。在0℃将pbr3(85.0mg,314μl,1摩尔,1.1当量，314μmol)在dcm中的溶液加入2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-8-(1-羟基乙基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(97.2mg,1当量，286μmol)在dcm(6ml)中的搅拌溶液中。将反应温热至室温并搅拌30分钟。30分钟以后，将反应混合物用饱和nahco3调至ph=8。将混合物用dcm(5ml)稀释。将有机层分离，干燥(na2so4)并浓缩以提供粗产物(95.6mg,237μmol,83.0%)。mses+m/z403.2,405.2[m+h]
+
。
[1477]
步骤9:2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯。将8-(1-溴乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-3-甲腈(95.6mg,1当量，237μmol)和2-氨基苯甲酸叔丁酯(68.7mg,64.8μl,1.5当量，356μmol)在dmf(2ml)中一起在80℃搅拌18h。18h以后，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(sio2,dcm/etoac0-100%)纯化以提供产物(62.3mg,121μmol,51.0%)。mses+m/z516.4[m+h]
+
。
[1478]
步骤10:2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。在室温将三氟乙酸(0.2ml)/dcm(2ml)溶液加入2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(62.3mg,1当量，121μmol)中。将澄清溶液在45℃搅拌2h。将反应在35℃搅拌18h。将甲苯(2ml)加入反应混合物中。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩并通过制备型hplc(10-100%的含0.1%tfa的mecn/含0.1%tfa的水)纯化以提供为白色固体的2-[1-[3-氰基-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(8mg,0.02mmol,10%)。mses+m/z460.4[m+h]
+
。
[1479]
实施例393:n-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯磺酰胺(50 mg, 0.11 mmol)、2-苯基乙酸(14 mg, 0.11 mmol)、二环己基甲烷二亚胺(33 mg, 0.16 mmol)和n,n-二甲基吡啶(pyrin)-4-胺(13 mg, 0.11 mmol)在dcm (3ml)中的悬浮液搅拌16小时。然后将混合物倒入h2o (5 ml)和dcm (5 ml)中。将各层分离并将水层用dcm (5 ml)萃取3次。将合并的有机层浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100%的mecn(0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱以产生n-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸(49 mg, 66%)。ms es+ m/z 594.4 [m+h]。
[1480]
基本上如对于n-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表27中的化合物。
[1481]
实施例396: 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(73 mg, 0.19 mmol)在dcm (2.5 ml)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(51 mg, 77重量%, 0.23 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入4,4-二氟哌啶(68 mg, 0.57 mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.20 ml, 1.2 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100%的mecn(0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱以产生2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(40 mg, 39%)。ms es+ m/z 497.6 [m+h]。
[1482]
实施例397: 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸将2-[1-[2-乙基硫基-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸(100 mg, 1当量，229 μmol)在dcm (5 ml)中的溶液冷却至0℃并用mcpba (68.1 mg, 77重量%, 1.33当量，304 μmol)处理。使反应在冰浴中缓慢地温热至25℃。3小时以后，将混合物再次冷却至0℃并加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(25.4 mg, 1当量，0.23 mmol)，随后加入三乙胺(69.4 mg, 95.6 μl, 3当量，686 μmol)。使反应缓慢地温热至25℃并搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用20-100%乙腈(含有0.1%tfa)/水(含有0.1%tf)洗脱，以产生为固体的2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(67 mg, 49%)。ms es+ m/z 487.4 [m+h]。
[1483]
实施例398: 2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
将2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(150 mg, 0.39 mmol)在dcm (2.5 ml)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(100 mg, 77重量%, 0.47 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入6-氮杂螺[2.5]辛烷(130 mg, 1.2 mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.47 ml, 2.7 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。然后将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100%的mecn(0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱以产生2-[1-[2-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-基)-6-氟-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(61 mg, 29%)。ms es+ m/z 437.2 [m+h]。
[1484]
实施例399: 2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸将2-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸(28 mg, 0.07 mmol)在dcm (2.5 ml)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(24 mg, 77重量%, 0.11 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌1小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入4,4-二氟哌啶(13 mg, 0.11 mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.038 ml, 0.22 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌4小时。然后将混合物浓缩并加入mecn (2.5 ml)、4,4-二氟哌啶(9 mg, 0.07 mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.051 ml, 0.28 mmol)。将混合物温热至60℃并搅拌16小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100% 的mecn (0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱，以产生2-[1-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-4-氧代-6-(三氟甲基)色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(24 mg, 56%)。ms es+ m/z 447.4 [m+h]。
[1485]
实施例400: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯。将在dcm (5 ml)中的6-氯-3-[1-(2-乙基硫基-6-氟-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(73 mg, 0.15 mmol)冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(45 mg, 77重量%, 0.20 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入异吲哚啉hcl (31 mg, 0.2 mmol)和三乙胺(0.064 ml, 0.46 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌16小时。然后将混合物稀释进h2o (10 ml)和dcm (10 ml)中。将有机层使用dcm (5 ml)从水层中萃取3次，穿过分相器过滤，并浓缩。将残余物通过正相色谱法纯化，用0-100%的etoac/庚烷洗脱，以产生产物(68 mg, 83%)。ms es+ m/z 536.4 [m+h]。
[1486]
步骤2: 6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸。将6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯(68 mg, 0.13 mmol)在三氟乙酸(1 ml)和dcm (1.5 ml)中的溶液在30℃搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物通过反相色谱法纯化，用20-100%乙腈(0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱以产生6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸(40 mg, 64%)。ms es+ m/z 480.1 [m+h]。
[1487]
基本上如关于6-氯-3-[1-(6-氟-2-异吲哚啉-2-基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]吡啶-2-甲酸2,2,2-三氟乙酸所述制备以下表28中的化合物。
[1488]
实施例406: 2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1
将2-[1-(2-乙基硫基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酸, 异构体1 (90 mg, 0.23 mmol)在dcm (2 ml)中的溶液冷却至0℃并向其中加入3-氯过氧苯甲酸(58 mg, 77重量%, 0.26 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌3小时。将混合物再次冷却至0℃并向其中加入1-甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑盐酸盐(94 mg, 0.59 mmol)和三乙胺(0.23 ml, 1.6 mmol)。将混合物温热至25℃并搅拌13小时，然后倒入h2o (5 ml)中。将有机相使用dcm (5 ml)萃取3次，穿过分相器，并浓缩。将残余物通过反相色谱法纯化，用10-100% 的mecn (0.1% tfa)/h2o (0.1% tfa)洗脱，以产生2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1 (32 mg, 24%)。ms es+ m/z 445.4 [m+h]。
[1489]
基本上如对于2-[1-[6-甲基-2-(1-甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸, 异构体1所述制备以下表29中的化合物。
[1490]
用手性sfc从外消旋实施例纯化以下表30中的化合物。
[1491]
表30
实施例编号化学名称手性柱,洗脱剂(参见表4和5)es/msm/z(m+h)4102-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1g,164704112-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2g,164704122-[1-[6-甲基-2-[3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1b,204734132-[1-[6-甲基-2-[3-(2-甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2b,204734142-[1-[6-甲基-2-[3-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1c,34734152-[1-[6-甲基-2-[3-(1-甲基吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2c,34734162-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1h,204834172-[1-[6-甲基-2-(3-甲基-3-苯基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2h,204834182-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酰氧肟酸,异构体1a,304564192-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯甲酰氧肟酸,异构体2a,30456420n-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺,异构体1f,33594
421n-[2-[1-(2-异吲哚啉-2-基-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基)乙基氨基]苯基]磺酰基-2-苯基-乙酰胺,异构体2f,335944222-异吲哚啉-2-基-6-甲基-8-[1-[2-(四唑-1-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮,异构体1e,64654232-异吲哚啉-2-基-6-甲基-8-[1-[2-(四唑-1-基)苯胺基]乙基]色烯-4-酮,异构体2e,64654242-[1-[2-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,84194252-[1-[2-(6-氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,84194262-异吲哚啉-2-基-8-[1-(2-异噁唑-5-基苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮,异构体1c,334644272-异吲哚啉-2-基-8-[1-(2-异噁唑-5-基苯胺基)乙基]-6-甲基-色烯-4-酮,异构体2c,334644282-[1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1c,74434292-[1-[2-[3-(1,1-二氟乙基)氮杂环丁烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2c,74434302-[1-[2-[(3r,4s)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,194294312-[1-[2-[(3r,4s)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,194294322-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3s)-3-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,234754332-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3s)-3-(三氟甲基)-1-哌啶基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,234754342-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3r)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,234614352-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3r)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,234614362-[1-[2-[(3r,4r)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,324294372-[1-[2-[(3r,4r)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,324294382-[1-[2-[(3r)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,324254392-[1-[2-[(3r)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,324254402-[1-[2-[(3s)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,324254412-[1-[2-[(3s)-3-氟-1-哌啶基]-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,324254422-[1-[2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,64554432-[1-[2-(6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,64554442-[1-[2-(3-氨基甲酰基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1d,44984452-[1-[2-(3-氨基甲酰基-3-苯基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2d,44984462-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3s)-3-苯基吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体1a,204694472-[1-[6-甲基-4-氧代-2-[(3s)-3-苯基吡咯烷-1-基]色烯-8-基]乙基氨基]苯甲酸,异构体2a,20469
[1492]
实施例448: 2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸
步骤1: 2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)色烯-4-酮。将8-溴-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(1.40 g, 1当量，4.00 mmol)在thf (20 ml)中的溶液在氩气下冷却至0℃。逐滴加入异丙基氯化镁(2.30 ml, 2 m在thf中，1.15当量，4.60 mmol)。将该混合物在0℃搅拌30 min，然后冷却至-78℃。逐份加入2,2,2-三氟-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(785 mg, 1.25当量，5.00 mmol)。将该混合物从-78℃搅拌至室温保持12 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶快速柱色谱法(3% meoh/dcm)纯化，提供为淡橙色固体的2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1,1-二羟基-乙基)色烯-4-酮和2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲氧基-乙基)色烯-4-酮的粗制混合物(1.17 g)。ms es+ m/z 386, 400 [m+h]。将粗制混合物溶解在meoh/dcm (1:1, 10 ml)中并冷却至0℃。历时10 min逐份加入nabh
4 (103 mg, 1.5当量，2.72 mmol)。将该混合物在0℃搅拌30 min，然后在室温搅拌12 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶快速柱色谱法(3% meoh/dcm)纯化，产生为白色固体的产物(570 mg, 72%)。ms es+ m/z 370 [m+h]。
[1493]
步骤2: 8-(1-溴-2,2,2-三氟-乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮。向2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-8-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)色烯-4-酮(120 mg, 1当量，325 μmol)在dcm (2 ml)中的溶液中加入亚磷酸三苯基酯(202 mg, 2当量，650 μmol)和nbs (116 mg, 2当量，650 μmol)。将混合物在40℃搅拌；3.5 h以后，加入另外当量的nbs (108 mg, 1当量，325 μmol)，然后在该温度搅拌共12 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过硅胶快速柱色谱法(3% meoh/dcm)纯化，产生为淡橙色固体的产物(70 mg, 35%)。ms es+ m/z 432 434 [m+h]。
[1494]
步骤3: 2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸。向8-(1-溴-2,2,2-三氟-乙基)-2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-色烯-4-酮(70 mg, 1当量，0.16 mmol)在dmf (2 ml)中的溶液中加入2-氨基苯甲酸(44 mg, 2当量，0.32 mmol)。将该混合物在125℃搅拌2 h。将反应用水淬灭并在减压下浓缩至干燥。通过制备型反相hplc (ch3cn/h2o/tfa)纯化，产生为白色固体的2-[[1-[2-(4,4-二甲基-1-哌啶基)-6-甲基-4-氧代-色烯-8-基]-2,2,2-三氟-乙基]氨基]苯甲酸2,2,2-三氟乙酸(9 mg, 9%)。ms es+ m/z 489 [m+h]。
[1495]
pi3k-α激酶(pik3ca)活性，野生型和h1047r突变体以及确定抑制剂的ic
50
值重组的、催化活性的人全长pik3ka野生型和h1047r突变体作为n-端6x his标记的p110(催化亚基)和未标记的p85(调节亚基)的1:1复合物购自emd millipore sigma (目
录号分别为14-602m和14-792m)。在即将使用前将酶储备物在缓冲液(20 mm hepes ph 7.4, 100 mm nacl, 0.5mm egta, 0.01% triton-x-100)中稀释至5x储备物。将pip2dic8 (avanti polar lipids inc., 目录号850185)或含有磷酸丝氨酸的磷酸肌醇-4,5-二磷酸(pip2:ps)膜(thermo fisher scientific, 目录号pv5100)用作脂质底物。将pip2dic8冻干粉末和pip2:ps (1:19)膜储备物(以pip2计1mm)分别溶解在milliq水中至250 um的浓度并在-20℃储存。将化合物的10mm储备物在纯净dmso中系列稀释(3x)并在干燥器中在室温储存。从纯净dmso储备物新鲜制备在25% dmso中的5x化合物储备物。在有或没有化合物的情况下，将野生型(wt)和h1047r突变蛋白连同缓冲液组分(除了atp以外)一起在27℃温育1h。温育以后，通过加入5ul的125um atp，开始反应。典型的测定混合物(25 ul)包含40mm hepes缓冲液, ph 7.4, 25 mm mgcl2, 0.01% v/v triton-x-100, 5% v/v dmso, 20 mm nacl, 1-5 nm野生型或h1047r, 25 um atp和50 um在膜中的pip2dic8或pip2。使反应进行直到达到约10%转化率(2.5 um adp)，此后将10 ul反应混合物用25ul的transcreener试剂(transcreener adp2 fi测定试剂盒, bellbrook labs, 目录号3013)淬灭。将内容物在室温温育1 h并使用平板读数器(paradigm, molecular devices)测量荧光。使用mops缓冲液(fisher bioreagents, cas 1132-61-2)在ph 6.0或6.4也进行了相同的测定。在具有不同adp量的相同缓冲条件下产生校正曲线。使用它，将观察到的荧光转化为um adp。[adp]和log[i]之间的绘图产生了能够计算ic
50
的剂量-响应曲线。
[1496]
对于表a中所示的ic
50
值，“a”表示ic
50 《 0.5 μm；“b”表示在0.5 μm至1.0 μm之间的ic
50
；“c”表示在1 μm至5 μm之间的ic
50
；“d”表示在5 μm至10 μm之间的ic
50
；“e”表示ic
50 》 10 μm。
[1497]
表a: pi3k野生型(wt)和h1047r突变体的pi3k-α(pik3ca)生化ic
50
*对于实施例376: ic
50 wt/ic
50 h1047r = 13.5。
[1498]
对于表b中所示的ec
50
值，“a”表示ec
50 《 1.0 μm；“b”表示在1.0 μm至5.0 μm之间的ec
50
；“c”表示在5 μm至15 μm之间的ec
50
；“d”表示在15 μm至24 μm之间的ec
50
；“e”表示ec
50 》 24 μm。
[1499]
表b. 细胞测定
[1500]
表c: 对选择的脂质激酶的选择性
[1501]
表d：小鼠pk测定：所述化合物在动物模型中表现出良好的口服生物利用度.
[1502]
等同方案在以上所附描述中阐述了本公开内容的一个或多个实施方案的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料都可以用于实践或试验本公开内容，但是现在描述优选的方法和材料。本公开内容的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书显而易见。在说明书和所附权利要求书中，单数形式包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指
明。除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[1503]
前述描述仅为了说明的目的而呈现，且无意将本公开内容限制为所公开的精确形式，而是由所附权利要求书限制。