新型肾上腺髓质素类似物及其制备方法和医药用途

本发明涉及一种新型肾上腺髓质素类似物及其制备方法和医药用途。

背景技术：

1、肾上腺髓质素(adrenomedullin，以下也称为“am”)是1993年从嗜铬细胞瘤组织中分离鉴定出的一种生物活性肽(非专利文献1)。发现之初，已证实am能够发挥强力的扩张血管的降压作用。例如，专利文献1记载了含有人am的氨基酸序列的、具有降血压作用的肽。

2、之后的研究表明，am能够发挥心血管保护作用、抗炎症作用、血管生成作用及促进组织修复作用等多种药理作用。此外，为了将am的药理作用应用于疾病治疗，对各种疾病患者进行了am的给药研究。其中，am作为炎症性肠病、肺动脉高压、周围血管疾病或急性心肌梗塞的治疗药的有用性受到期待。

3、例如，专利文献2记载了一种预防或治疗非细菌性的炎症性肠病的药剂，其含有如下物质作为有效成分：具有抑制非细菌性炎症的活性的肾上腺髓质素或其衍生物、或者它们的盐。

4、专利文献3记载了一种预防或治疗方法，是对需要预防或治疗的难以使用类固醇制剂、免疫抑制剂或生物制剂或使用效果不明显的炎症性肠病的患者进行所述炎症性肠病的预防或治疗的方法，所述方法包括对所述患者给予有效剂量的具有抑制炎症的活性的肾上腺髓质素、其衍生物、或者具有抑制炎症的活性的所述肾上腺髓质素或所述衍生物的盐。

5、由于am是一种肽，其在机体内(例如血液中)的代谢反应导致它在机体内的半衰期较短。为此，将am给药于对象时，需要选择持续静脉输注这样的持续给药法。另外，am除了具有心血管保护作用、抗炎症作用、血管生成作用及促进组织修复作用等药理作用之外，还具有强力的血管扩张作用。因此，将am给药于对象时，因强力的血管扩张作用，有可能引起如血压下降过度这样的不良反应。鉴于这些问题，开发了一种肾上腺髓质素衍生物，其既能保持肾上腺髓质素的药理作用，同时又能实质性抑制不良反应、且可长时间持续作用(专利文献4～6)。

6、现有技术文献

7、专利文献

8、专利文献1:日本专利第2774769号公报

9、专利文献2:日本专利第4830093号公报

10、专利文献3:日本专利第5954736号公报

11、专利文献4:国际公开wo2015/141819

12、专利文献5:国际公开wo2017/047788

13、专利文献6:国际公开wo2018/181638

14、非专利文献

15、非专利文献1:kitamura k，kangawa k，kawamoto m，ichiki y，nakamura s，matsuo h，eto t.adrenomedullin：a novel hypotensive peptide isolated from humanpheochromocytoma.biochem biophys res commun，1993年4月30日，第192(2)卷，553-560页

技术实现思路

1、发明所要解决的问题

2、如上所述，为了从提高机体内可持续性的观点来改善肾上腺髓质素的药代动力学性质，开发了各种肾上腺髓质素衍生物。但是，已知的肾上腺髓质素衍生物与作为母体化合物的肾上腺髓质素相比，存在对肾上腺髓质素受体的结合亲和力下降的问题。由于肾上腺髓质素或其衍生物的药理作用，是通过这些化合物与肾上腺髓质素受体相结合来表达的，因此，肾上腺髓质素衍生物的结合亲和力比肾上腺髓质素低，其药理作用可能也比肾上腺髓质素降低。

3、因此，本发明的目的旨在提供一种能够保持母体化合物肾上腺髓质素的药理作用并且给药于对象时显示出较高生物学稳定性的新型肾上腺髓质素类似物。

4、解决问题的技术方案

5、本发明人等研究了各种解决上述问题的技术方案。本发明人等开发了一种新型肾上腺髓质素类似物，是根据血液中肾上腺髓质素的分解产物的结构，将具有与天然型人肾上腺髓质素的13～52位的氨基酸序列相同的氨基酸序列的肽经过取代或缺失一部分氨基酸残基而得到的。本发明人发现，该新型肾上腺髓质素类似物，能够在保持与母体化合物肾上腺髓质素实质等同的药理作用的同时，相较于肾上腺髓质素、具有例如在生物学稳定性方面显著优异的药代动力学性质。本发明人基于上述见解完成了本发明。

6、本发明包括以下方面和实施方式：

7、(1)一种化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，所述化合物为选自于下述组中的肽：

8、(a)由seq id no:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取代或缺失的肽；

9、(b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二

10、硫键的肽；

11、(c)在(b)的肽中，所述二硫键被亚乙基取代的肽；

12、(d)在(a)～(c)的任一个肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；

13、(e)在(a)～(d)的任一个肽中，c末端酰胺化的肽；以及

14、(f)在(a)～(d)的任一个肽中，在c末端添加甘氨酸残基的肽。

15、(2)实施方式(1)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述肽选自于下述组中的肽：

16、(a)由seq id no:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取

17、代或缺失的肽；

18、(b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二

19、硫键的肽；

20、(d)在(a)或(b)的肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；

21、(e)在(a)、(b)或(d)的肽中，c末端酰胺化的肽；以及

22、(f)在(a)、(b)或(d)的肽中，在c末端添加甘氨酸残基的肽。

23、(3)实施方式(1)或(2)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽的1个氨基酸被取代或缺失。

24、(4)实施方式(3)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽的32或33位的氨基酸残基被取代或缺失。

25、(5)实施方式(1)至(4)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽是由seq id no:4至11的任一氨基酸序列所组成的肽。

26、(6)实施方式(1)至(5)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述化合物是由seq id no:4至11的任一氨基酸序列组成的、c末端酰胺化、且4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二硫键的肽。

27、(7)一种制备实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物的方法，所述制备方法包括肽链合成步骤，该合成步骤通过固相体系或液相体系的肽合成，来合成具有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物的氨基酸序列的肽链。

28、(8)一种药物，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。

29、(9)实施方式(8)所述的药物，用于预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。

30、(10)一种预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染的药剂，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。

31、(11)一种药物组合物，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物、和一种以上药学上可接受的载体。

32、(12)实施方式(11)所述的药物组合物，用于预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。

33、(13)一种预防或治疗症状、疾病和/或障碍的方法，该方法包括向需要预防或治疗所诉一种以上的症状、疾病和/或障碍的对象、给予有效剂量的上述实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍选自下组：循环系统疾病、脑与神经疾病、消化系统疾病、

34、内分泌代谢疾病、呼吸系统疾病和其他疾病。

35、(14)根据实施方式(13)所述的方法，其中，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍是心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。

36、(15)实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，用于预防或治疗一种以上的症状、疾病和/或障碍。

37、(16)根据实施方式(15)所述用途的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，其中，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍是心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。

38、(17)实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物的用途，用以制备用于预防或治疗一种以上的症状、疾病和/或障碍的药物。

39、(18)实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物的用途，用以预防或治疗一种以上的症状、疾病和/或障碍。

40、(19)实施方式(17)或(18)所述的用途中，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍是心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。

41、发明的效果：

42、根据本发明，能够提供一种保持母体化合物肾上腺髓质素的药理作用并且在给药于对象时显示出较高生物学稳定性的新型肾上腺髓质素类似物。

43、本说明书包括作为本技术的优先权基础的日本国专利申请第2020-066608号的说明书和/或附图中记载的内容。