(1S)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的局部制剂的制作方法

(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的局部制剂
1.相关申请的交叉引用
2.本技术根据35 u.s.c.
§
119要求于2020年6月23日提交的美国临时申请第63/043,075号的优先权以及从该申请中获得的所有权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明的实施例涉及用于局部治疗神经病疼痛的方法和组合物。特别地，本发明的实施例涉及用于局部递送在局部媒介物中的(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、溶剂合物及前药的局部制剂和方法，该局部媒介物限制活性(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的全身渗透，同时提供神经病疼痛症状的有效缓解。


背景技术：

4.神经病疼痛是由对神经的损伤或伤害引起的，这些神经从皮肤、肌肉和身体的其它部分在脑与脊髓之间传递信息。这种疼痛通常被描述为烧灼感，并且受影响的区域通常对触摸敏感。神经病疼痛的症状可以包括剧烈疼痛、发麻、难以正确地感知温度，以及麻痹。
5.神经病疼痛的常见原因包括创伤或手术后的神经压力或神经损伤、感染、癌症、血管畸形、酒精中毒、神经系统病状如多发性硬化，以及代谢病状如糖尿病。神经病疼痛也可能是某些用药的副作用。但偶尔未能发现可辨认的原因，这可能使经历疼痛的个体感到痛苦。慢性神经病疼痛是非常常见的，并且可能与潜在的健康病状如癌症或糖尿病性神经病相关，或者它可能与治疗(如化疗)相关。
6.治疗神经病疼痛的主要目标是尽可能地控制疼痛并使治疗的负面副作用最小化。然而，常规止痛药如非甾体抗炎药物或nsaid(例如布洛芬(ibuprofen)、阿司匹林(aspirin)和扑热息痛(paracetamol))通常对神经病疼痛无效。
7.有零星的报道称使用2-(2-氯苯基)-2-(甲氨基)环己酮(氯胺酮(ketamine))治疗神经病疼痛。(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺(拉尼西明(1anicemine))是一种n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂，其正在被开发以用于治疗严重并且治疗抗性的抑郁症。拉尼西明与氯胺酮的不同之处在于它是低捕获nmda受体拮抗剂，在临床试验中显示出类似的速效抗抑郁作用，但具有很少或没有拟精神病副作用。然而，拉尼西明不符合研究终点，因此其开发被临床试验赞助者终止。迄今为止，还没有报道过将拉尼西明作为镇痛剂的临床研究。
8.拉尼西明
9.本领域仍然需要针对神经病和其它神经病疼痛的有效治疗，特别是可以在疼痛部位处或其附近起作用以使副作用的可能性最小化的治疗。


技术实现要素：

10.本发明的实施例涉及包括(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺作为主要活性成分的局部制剂。
11.在一个实施例中，提供了用于局部应用的药物制剂。该制剂包括(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药；和药学上可接受的局部载体。
12.在另一实施例中，提供了在需要此类治疗的患者中治疗神经病疼痛的方法。该方法包括施用治疗有效量的以上药物制剂。
具体实施方式
13.提供以下具体实施方式是为了帮助本领域技术人员实践本发明的实施例。下文将详细描述示范性实施例。然而，这些实施例仅是示范性的，并且本公开不限于此，而是由所附权利要求的范围来限定。本领域普通技术人员可以在不脱离本公开的精神或范围的情况下对本文描述的实施例进行修改和变化。
14.因此，下面仅通过参考结构和方案来描述实施例以解释本说明书的各方面。如本文所用，术语“和/或”包括相关联列举项中的一个或多个项的任意和全部组合。术语“或”是指“和/或”。当在元件列表之前时，如“......中的至少一个”的表达修饰的是整个元件列表，而不是修饰列表的各个元件。
15.应当理解，当一个元件被称为在另一元件“上”时，它可以直接与另一元件接触，或者其间可以存在中间元件。相反，当一个元件被称为“直接在另一元件上”时，不存在中间元件。
16.应当理解，尽管术语第一、第二、第三等可以在本文中用来描述各种元件、部件、区域、层和/或区段，但是这些元件、部件、区域、层和/或区段不应受这些术语的限制。这些术语仅被用于区分一个元件、部件、区域、层或区段与另一元件、部件、区域、层或区段。因此，下面讨论的第一元件、部件、区域、层或区段可以被称为第二元件、部件、区域、层或区段，而不脱离本实施例的教导。
17.应当理解，当在此说明书中使用时，术语“包含(comprises/comprising)”或“包括(includes/including)”指定所陈述的特征、区域、整体、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但是不排除一个或多个其它特征、区域、整体、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组的存在或添加。
18.除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本说明书中使用的术语仅用于描述特定实施例，并不旨在进行限制。还应当理解，如在常用词典中定义的那些术语应当被解释为具有与它们在相关技术和本公开的上下文中的含义一致的含义，并且除非在本文中明确定义，否则不会以理想化或者过度正式的意义来解释。
19.如在本技术中使用的，除非本文另有明确规定，否则以下术语中的每一个将具有以下阐述的含义。其它定义在整个申请中阐述。在术语未在本文中具体定义的情况下，该术语被赋予本领域普通技术人员在将该术语在上下文中应用到其在描述本发明的实施例时的用途的本领域公认的含义。
20.除非上下文另有明确指示，否则冠词“一个”和“一种”是指该冠词的语法对象中的
一个或多于一个(即，至少一个)。作为实例，“一个元件”是指一个元件或多于一个元件。
21.考虑到有争议的测量以及与特定量的测量相关联的误差(即，测量系统的限制)，如本文所用，“约”或“大约”包括所陈述的值并且意指在由本领域普通技术人员所确定的对于特定值的可接受偏差范围内。例如，“约”可以意指在一个或多个标准偏差内，或在所陈述的值的
±
30％、20％、10％或5％内。
22.如本文所用，当未另外提供具体定义时，术语“取代的”是指被氘、卤素(-f、-cl、-br、-i)、羟基(-oh)、氨基(-nh2)、羧基(-co2h)、取代的或未取代的c1至c10胺基、硝基(-no2)、c1至c10烷基、c3至c10环烷基、c6至c12芳基、c1至c10烷氧基、c1至c10三氟烷基如三氟甲基(-cf3)等，或氰基(-cn)(而不是取代基或化合物的至少一个氢)取代的基团。
23.附加的方面将部分地在随后的描述中阐述，并且部分地将从描述中显而易见。
24.根据本发明的实施例，可用于制作药物制剂的起始材料是容易商购的，或者可以由本领域技术人员制备。
25.主要活性成分
26.根据本发明的实施例，制剂的主要活性成分包括(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。
27.在一个实施例中，活性成分可以是(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺，其可以商购获得，或者可以根据公开的程序制备。参见pct专利公开案wo 93/20052，其描述了(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺游离碱和(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺二盐酸盐的合成。
28.在另一实施例中，活性成分可以是(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的药学上可接受的盐或该盐的溶剂合物。药学上可接受的盐是制药工业中常用的无毒酸加成盐或金属络合物。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益风险比相称的那些盐。
29.胺和其它类型化合物的药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，s.m.berge等人在《药物科学期刊(j.pharmaceutical sciences)》1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐。盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或分别通过使游离碱或游离酸官能团与合适的试剂反应来制备，如下文大体所述。例如，游离碱官能团可以与合适的酸反应。此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可以包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸或高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域中使用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸酯、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当
时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
30.在一个实施例中，药学上可接受的盐可以是具有式r
1-co2h的c1至c30羧酸的盐，其中r1是亲脂性部分。c1至c30羧酸可以是未取代的或取代的。药学上可接受的盐可以是c1至c5(短链)羧酸的盐、c6至c12(中链)羧酸的盐、c13至c21(长链)羧酸的盐或c22至c30(非常长链)羧酸的盐。c1至c30羧酸可以是直链的(无支链的)或支链的。
31.c1至c30羧酸可以是天然存在的脂肪酸，其可以是饱和的或不饱和的。如本文所用，术语“饱和脂肪酸”是指不含不饱和元素(即，不含双键或三键)的c1至c30羧酸，并且术语“不饱和脂肪酸”是指含有至少一个双键的c1至c30羧酸，其中该至少一个键可以具有顺式或反式构型。
32.饱和脂肪酸的实例包括但不限于羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)、月桂酸(十二烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、花生酸(二十烷酸)、山嵛酸(二十二烷酸)、木蜡酸(二十四烷酸)或蜡酸(二十六烷酸)。
33.顺式不饱和脂肪酸的实例包括但不限于肉豆蔻脑酸(顺-十四碳-9-烯酸)、棕榈油酸(顺-十六碳-9-烯酸)、十六碳烯酸(顺-十六碳-6-烯酸)、油酸(顺-十八碳-9-烯酸)、亚油酸(顺，顺-十八碳-9，12-二烯酸)、α-亚油酸(顺，顺，顺-十八碳-9，12，15-三烯酸)、花生四烯酸(顺，顺，顺，顺-二十碳-5，8，11，14-四烯酸)、二十碳五烯酸(顺，顺，顺，顺，顺-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸)、芥酸(顺-二十二碳-13-烯酸)或二十二碳六烯酸(顺，顺，顺，顺，顺，顺-二十二碳-4，7，10，13，16，19-己烯酸)。
34.反式不饱和脂肪酸的实例包括但不限于反油酸(反-十八碳-9-烯酸)、异油酸(反-十八碳-11-烯酸)或反亚油酸(反，反-十八碳-9，12-二烯酸)。
35.天然存在的脂肪酸可以是包括奇数个碳原子的无支链羧酸，如十五烷酸或十七烷酸。然而，天然存在的脂肪酸也可以是包括偶数个碳原子的无支链羧酸。
36.天然存在的脂肪酸可以是ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸的实例包括但不限于α-亚油酸、十八碳四烯酸(顺，顺，顺，顺-十八碳-5，6，12，15-四烯酸)、二十碳四烯酸(顺，顺，顺，顺-十八碳-8，11，14，17-四烯酸)、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸(顺，顺，顺，顺，顺-二十二碳-7，10，13，16，19-五烯酸)、二十四碳五烯酸(顺，顺，顺，顺-二十四碳-6,9，12，15，18-五烯酸)、二十四碳六烯酸(顺，顺，顺，顺，顺-二十四碳-9，12，15，18，21-六烯酸)或二十二碳六烯酸。
37.天然存在的脂肪酸可以是ω-6脂肪酸。ω-6脂肪酸的实例包括但不限于亚油酸、γ-亚油酸(顺，顺，顺-十八碳-6,9，12-三烯酸)、二高-γ-亚油酸(顺，顺，顺-十八碳-8，11，14-三烯酸)、花生四烯酸、二十四碳四烯酸(顺，顺，顺，顺-二十碳-9，12，15，18-四烯酸)、二十四碳五烯酸(顺，顺，顺，顺，顺-二十四碳-9，12，15，18,21-五烯酸)或奥斯本酸(顺，顺，顺，顺，顺-二十二碳-4,7，10，13，16-五烯酸)。
38.与(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺游离碱相比，(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的脂肪酸盐可以具有改善的稳定性和增强的渗透性，并且因此，根据本发明的实施例，对于局部制剂而言可能是理想的。
39.在另一实施例中，活性成分可以是(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的溶剂合物。溶剂合物是通过溶剂化形成的化合物，溶剂化是溶剂分子与溶质的分子或离子的组合。溶剂
化是溶质与溶剂的相互作用，其导致溶液中溶质物质的稳定化。也可以指溶剂化状态，由此溶液中的离子与溶剂分子络合。不同溶剂合物及其多晶型物的物理特性的差异是由固体中邻近分子的不同取向和分子间相互作用引起的。化合物或溶剂合物的多晶型可以通过x射线衍射和其它方法如红外光谱或拉曼光谱来区分。
40.在与适当的溶剂接触时，(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺可以与水形成水合物，与c1至c30醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇等)形成溶剂合物；与c1至c30氨基化合物(例如，氨、甲胺、乙胺等)形成加合物；与c1至c30羧酸(例如，甲酸、乙酸等)形成加合物；与乙醇胺、喹啉、氨基酸等形成络合物。与c1至c30醇的溶剂合物可以是与c1至c20醇的溶剂合物、与c1至c10醇的溶剂合物或与c1至c5醇的溶剂合物。通常，在重结晶期间形成(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的水合物和溶剂合物。理论上，含有具有活性氢原子的部分(例如，-oh、-nh、-sh、-ph)或具有未共享电子对的部分(例如，o、n、s、p)的任何化合物均可以与(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺形成溶剂合物。
41.在另一实施例中，活性成分可以是(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的前药。已经广泛研究了皮肤作为药物递送的途径，但是由于皮肤中角质层的主要屏障功能，经由皮肤的药物递送的临床应用可能受到限制。解决这种皮肤药物渗透问题的一种策略是使用(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的前药。前药是无活性的化合物，它们以受控或可预测的方式化学或酶促代谢成其母体活性药物。前药可以经由不同机制增强真皮/透皮药物递送，包括增加皮肤分区、增加水溶性和减少结晶等。除了前药本身之外，媒介物的优化也是重要的。前药在皮肤与媒介物之间的分区以及前药-媒介物相互作用可以影响对皮肤渗透的增强功效。关于用于增强经由皮肤的药物递送的前药策略的详细综述，参见fang j-y.等人的《当前药物发现技术(curr.drug.discov.technol.)》2006，3(3)，211-224。
42.在一个实施例中，(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的前药可以由以下化学式1表示：
43.化学式1
[0044][0045]
在化学式1中，
[0046]
r1是衍生自具有式r
1-co2h的c1至c30羧酸的亲脂性部分，其已经在上文结合(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的药学上可接受的盐进行了描述，并且
[0047]
x是衍生自无机酸或有机酸的部分。
[0048]
在化学式1中，x可以是卤素或含氮、含硫或含磷的无机酸或有机酸的残基。
[0049]
具有化学式1的前药可以通过使(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺与具有式r
1-co2x的c1至c30烷酰基卤化物反应来制备，其中x是卤素，例如氟、氯、溴或碘。如果需要，基团x可以后续与另一阴离子部分交换。在进行(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺与r
1-co2x的反应之前，可能需要保护(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的氨基。后续可以除去保护基团以提供所需的前药。
[0050]
具有化学式1的前药可以用于制备局部制剂。一旦应用到皮肤上并渗透穿过皮肤，前药就可以经历连接羰基的碳原子和吡啶环的氮原子的键的酶促裂解。参与碳-氮键裂解的酶是分布在整个人和动物皮肤层中的酯酶。
[0051]
在另一实施例中，(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的前药可以由以下化学式2表示：
[0052]
化学式2
[0053][0054]
在化学式2中，
[0055]
r1是衍生自具有式r
1-co2h的c1至c30羧酸的亲脂性部分，其已经在上文结合(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的药学上可接受的盐进行了描述，
[0056]
r2是h或c1至c10未取代的或取代的烃基，并且
[0057]
x是衍生自无机酸或有机酸的部分。
[0058]
在化学式2中，r1可以是衍生自具有式r
1-co2h的c8至c30羧酸的亲脂性部分。r2可以是c1至c10烷基、c1至c10烯基或c1至c10炔基。x可以是卤素或含氮、含硫或含磷的无机酸或有机酸的残基。
[0059]
具有化学式2的前药可以根据pct专利公开案wo 2015/067923中描述的工艺制备。
[0060]
具有化学式2的前药可以用于制备局部制剂。一旦应用到皮肤上并渗透穿过皮肤，前药就可以经历连接羰基的碳原子和吡啶环的氮原子的键的酶促裂解。参与碳-氮键裂解的酶是分布在整个人和动物皮肤层中的酯酶。
[0061]
i附加活性成分
[0062]
局部止痛剂
[0063]
本文描述的制剂可以包括一种或多种局部止痛剂。如本文所用，术语“局部止痛剂”是指减少或消除疼痛而不引起麻痹的任何药物或提供伤害感受通路(传入和/或传出)的区域阻断的任何药物。局部止痛剂可以是任何已知的或待开发的局部止痛剂。当存在于制剂中时，局部止痛剂的量可以是总制剂重量的约0.1重量％至约10重量％，例如总制剂重量的约1重量％至5重量％。
[0064]
局部止痛剂的实例是非甾体抗炎药物(“nsaid”)。参见例如《透皮和局部药物递送系统(transdermal and topical drug delivery systems)》(tapash k.ghosh等人编辑，1997，pp.87-93)。nsaid提供止痛和退热(退烧)作用，并且在较高剂量时提供抗炎作用。术语“非甾体”将这些药物与甾体区分开，甾体在广泛的其它作用之外也具有类似的抑制类花生酸的抗炎作用。作为止痛剂，nsaid是不寻常的，因为它们是非麻醉性的。nsaid通常适应用于治疗存在疼痛和炎症的急性或慢性病状。常见的nsaid分类组包括：水杨酸盐(例如，阿司匹林(乙酰水杨酸)、二氟尼柳(diflunisal)和双水杨酸盐、丙酸衍生物(例如，布洛芬、右
布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非诺洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(fiurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)和洛索洛芬(loxoprofen))、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮洛酸(ketorolac)、双氯芬酸(diclofenac)和萘丁美酮(nabumetone))、烯醇酸衍生物(例如，吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)和伊索昔康(isoxicam))、芬那酸衍生物(例如，甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))、选择性cox-2抑制剂(例如，塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、依托考昔(etoricoxib)、非罗考昔(firocoxib)和扑热息痛)和磺胺类药物(例如，尼美舒利(nimesulide))，以及不属于这些类别中的一个的其它化合物(例如，利克飞龙(licofelone)、赖氨酸氯尼辛(lysine clonixinate)和贯叶金丝桃素(hyperforin)，以及骨化三醇(calcitriol))。组中的nsaid倾向于具有类似的特点和耐受性。当在相等剂量下使用时，nsaid之间的临床功效似乎几乎没有差异。相反，化合物之间的差异通常涉及给药方案、施用途径和耐受性特征。
[0065]
已知阿片样物质(如吗啡)在哺乳动物中局部施用时具有局部止痛特性。参见例如美国专利第5,948,389号和christoph stein等人的《疼痛(pain)》1997，71，119-121。
[0066]
如本文所用，术语“阿片样物质”是指阿片样物质受体的所有激动剂和拮抗剂，如mu(μ)、kappa(κ)和delta(δ)阿片样物质受体及其亚型。关于阿片样物质受体和亚型的讨论，参见《goodman&gilman的《治疗学的药理学基础》(goodman&gilman
′
s the pharmacological basis of therapeutics)》521-525(joel g.hardman等人编辑，第9版201996)。阿片样物质可以是任何已知的或待开发的阿片样物质受体激动剂或拮抗剂。阿片样物质可以与μ-阿片样物质受体、κ-阿片样物质受体或两者相互作用。阿片样物质可以是阿片样物质受体激动剂。
[0067]
合适的阿片样物质的实例包括但不限于阿芬太尼(alfentanil)、烯丙丙啶(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡(benzylmorphine)、氰苯咪哌啶(benzitramide)、去甲-bni二盐酸盐(nor-binaltorphimine)、布马佐辛(bremazocine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、ctop、damgo、地索吗啡(desomorphine)、右旋吗酰胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、双胺丙酰胺(diampromide)、二氢可待因(dihydrocodeine)、二氢可待因烯醇乙酸酯(dihydrocodeine enol acetate)、二氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、丁二氧庚炔盐、地匹哌酮(dipipanone)、二丙诺啡(diprenorphine)、dpdpe、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙基酮环唑辛(ethylketocyclazocine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、酮比米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、哌替啶(meperidine)、美
普他酚(meptazinol)、美佐卡因(meptazinol)、美沙酮(methadone)、麦托朋(metopon)、吗啡、麦洛啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、纳曲吲哚(naltrindole)、苯甲酰腙(benzoylhydrazone)、纳曲酮(naltrexone)、纳西因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、去甲诺啡(nornorphine)、去甲哌酮(norpipanone)、鸦片、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、罂粟硷(papavereturn)、罂粟碱(papaverine)、喷他佐辛(pentazocine)、苯那多酮(phenadoxone)、苯那佐辛(phenazocine)、苯哌啶(phenoperidine)、去痛定(piminodine)、氰苯双哌酰胺(pirtramide)、丙庚嗪(proheptazine)、普罗美多(promedol)、丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、螺旋多林(spiradoline)、舒芬太尼(sufentanil)、替立啶(tilidine)、u50,488和u69,593、阿米芬唑(amiphenazole)、环唑辛(cyclazocine)、左洛啡烷(levallorphan)、纳美芬(nalmefene)、纳洛啡(nalorphine)、纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(naltrexone)或其药学上可接受的盐，或其组合。
[0068]
肽阿片样物质的实例包括但不限于：tyr-gly-gly-phe-leu([leu 5]脑啡肽)、tyr-gly-gly-phe-met([met 5]脑啡肽)、tyr-gly-gly-phe-leu-arg-arg-ile-arg-pro-lys-leu-lys-trp-as p-asn-gln(强啡肽a)、tyr-gly-gly-phe-leu-arg-arg-gln-phe-lys-val-val-thr(强啡肽b)、tyr-gly-gly-phe-leu-arg-lys-tyr-pro-lys(α-新内啡肽)、tyr-gly-gly-phe-leu-arg-lsy-tyr-pro(β-新内啡肽)、tyr-gly-gly-phe-met-thr-ser-glu-lys-ser-gln-thr-pro-leu-val-thr-leu-phe-lys-asn-ala-ila-ile-lsy-asn-ala-tyr-lys-lys-gly-glu((βh-内啡肽)、[d-ala 2，mephe 4gly(ol)5]脑啡肽(damgo)、[d-pen 2，d-pen 5]脑啡肽(dpdpe)、[d-ser 2，leu 5]脑啡肽-thr 6(dslet)、[d-ala 2，d-leu 5]脑啡肽(dadl)、d-phe-cys-tyr-d-trp-orn-thr-pen-thr-nh 2(ctop)、[d-ala 2，n-mephe 4，met(o)5-ol]脑啡肽(fk-33824)、tyr-d-ala-phe-asp-val-val-gly-nh 2([d-ala 2]δ啡肽1)、tyr-d-ala-phe-glu-val-val-gly-nh 2([d-ala 2 glu 4]δ啡肽(啡肽ii))、tyr-pro-phe-pro-nh 2(阿片μ受体激动剂)、tyr-pro-mephe-d-pro-nh 2(pl017)、[d-ala2，leu 5，cys 6]脑啡肽(dalce)或其药学上可接受的盐，或其混合物。阿片样物质可以包括吗啡、洛哌丁胺和洛哌丁胺衍生物，如美国专利第5,763,445；5,981,513；5,869,521；5,744,458；5,760,023；5,798,093；5,849,762；5,811,078；6,004,964；5,962,477；5,688,955；5,888,494；5,646,151；和5,667,773号中公开的那些，或其药学上可接受的盐，或其组合。
[0069]
局部止痛剂的其它实例包括抗胆碱能剂，其实例是三环抗抑郁药如美国专利第3,205,264号中描述的阿米替林(amitriptylline)。阿米替林的作用机制被认为是由于三环抗抑郁药的抗胆碱能作用。一旦抗抑郁药(或其它抗胆碱能剂中的一个)穿过真皮，其就通过阻断乙酰胆碱(一种神经递质)起作用。这防止了a-δ和c疼痛纤维中的冲动传输，从而导致疼痛缓解。
[0070]
根据本发明的实施例，制剂中还可以包括局部止痛剂以延长局部止痛作用，如糖皮质激素(参见例如美国专利第5,922,340号)或血管收缩剂，如儿茶酚胺(catecholamine)。
[0071]
局部麻醉剂
[0072]
根据本发明的实施例，制剂可以包括一种或多种附加的局部麻醉剂。如本文所用，
术语“局部麻醉剂”是指通过提供局部麻痹来减少或消除疼痛的任何化合物或组合物。局部麻醉剂可以是任何已知的或待开发的局部麻醉剂。当存在于制剂中时，局部麻醉剂的量可以是总制剂重量的约0.1重量％至约10重量％。
[0073]
适用于制剂的局部麻醉剂的实例包括钠通道阻断剂。钠通道阻断剂(如利多卡因(lidocaine))通过降低或预防可兴奋膜对na
+
的渗透性的大幅瞬时增加来预防神经冲动的生成和传导。钠通道阻断剂的实例包括但不限于安布卡因(ambucaine)、阿莫拉酮(amolanone)、戊卡因(amylcaine)、丁氧卡因(benoxinate)、苯坐卡因(benzocaine)、依托卡因(etoxycaine)、联苯卡因(biphenamine)、布比卡因(bupivacaine)、布他卡因(butacaine)、氨苯丁酯、布坦卡因(butanilicaine)、丁胺卡因(butethamine)、丁氧卡因(butoxycaine)、卡替卡因(carticaine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、可卡乙烯(cocaethylene)、可卡因、环美卡因(cyclomethycaine)、地布卡因(dibucaine)、二甲异喹(dimethisoquin)、二甲卡因(dimethocaine)、地哌冬(diperodon)、达克罗宁(dyclonine)、埃克罗宁(ecogonidine)、依戈宁(ecogonine)、尤普罗(euprocin)、非那可明(fenalcomine)、福莫卡因(formocaine)、己卡因(hexylcaine)、羟基丁卡因(hydroxyteteracaine)、对氨基苯甲酸异丁酯、亮卡因(leucinocaine)、左沙屈尔(levoxadrol)、利多卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、美普卡因(meprylcaine)、美布卡因(metabutoxycaine)、氯甲烷、麦替卡因(myrtecaine)、纳帕因(naepaine)、奥他卡因(octacaine)、奥索卡因(orthocaine)、奥塞扎因(oxethazaine)、苯妥昔卡因(parenthoxycaine)、非那卡因(phenacaine)、苯酚、哌罗卡因(piperocaine)、哌多卡因(piridocaine)、聚多卡醇(polidocanol)、普拉莫辛(pramoxine)、普瑞卡因(prilocalne)、普鲁卡因(procaine)、丙诺卡因(propanocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丙泊卡因(propipocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、假可卡因、吡罗卡因(pyrrocaine)、罗哌卡因(ropivacaine)、水杨醇、丁卡因(tetracaine)、托利卡因(tolycaine)、美索卡因(trimecaine)、唑拉明(zolarmine)，或其药学上可接受的盐，或其组合。
[0074]
药剂
[0075]
本文描述的制剂可以包括药剂或其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药剂”是指除局部止痛剂或麻醉剂以外的产生治疗作用的任何化合物或组合物。本领域普通技术人员可以根据适应症和所需作用选择掺入制剂中的药剂及其适当的浓度。药剂的实例包括但不限于：抗真菌剂，如环吡酮(ciclopirox)、氯二甲苯酚、三醋精(triacetin)、硫康唑(sulconazole)、制霉菌素(nystatin)、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑(miconizole)、克霉唑(clotrimazole)、奥昔康唑(oxiconazole)、灰黄霉素(griseofulvin)、益康唑(econazole)、酮康唑(ketoconazole)和两性霉素b；抗生素，如莫匹罗星(mupirocin)、红霉素(erthromycin)、克林霉素(clindamycin)、庆大霉素(gentamicin)、多粘菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)和磺胺嘧啶银；防霉剂，如碘、碘伏、苯扎氯铵、苯甲酸、氯己定(chlorhexidine)、呋喃西林(nitrofurazone)、过氧化苯甲酰、过氧化氢、六氯酚、苯酚、间苯二酚和氯化十六烷基吡啶；以及抗炎药，如氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松(prednisone)、曲安西龙(triamcilolone)、倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)。
[0076]
神经保护剂
[0077]
本文描述的制剂可以包括神经保护剂，其是被施用以预防或减缓神经元损伤或损失的化合物或组合物。已经针对预防化疗诱导的周围神经病(cipn)测试了几种神经保护剂，它们具有不同的结果(pachman等人的《临床药理学和治疗学(clinicalpharmacology&therapeutics)》2011，90，377-386)；这些神经保护剂包括但不限于钙、镁、谷胱甘肽、谷氨酰胺、卡马西平(carbamaepine)、奥卡西平(oxycarbazepine)、维生素e、促红细胞生成素、四氢孕酮(allopregnanolone)、丙戊酸盐、α-硫辛酸、乙酰基-l-肉碱及组合，如钙和镁输注液。
[0078]
赋形剂和制剂
[0079]
根据本发明的实施例，制剂包括在局部媒介物中的治疗有效量的活性成分，局部媒介物限制(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺大体对皮肤，特别是对表皮、真皮和皮区的渗透，或者替代地使全身渗透最小化。制剂通常包括(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺，其用量足以在该制剂在生理上可接受的媒介物或载体中局部施用时治疗神经病。制剂(其中掺入本文描述的组合物)可以制备成各种剂型中的任一种，包括溶液、悬浮液、软膏剂和固体插入物。实例是乳膏剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂、栓剂、喷涂剂、泡沫剂、搽剂、气雾剂、口腔和舌下片剂，用于通过皮肤和粘膜吸收(包括局部应用)的各种无源和有源局部装置等。
[0080]
皮肤阻滞剂
[0081]
局部施用被设计成使通过角质层并进入表皮或真皮或皮区的药物递送最大化，以使进入循环系统的吸收最小化。因此，某些赋形剂可以用于本文公开的局部制剂，以防止活性成分或赋形剂进入下皮肤层中。这些所谓的皮肤阻滞剂已经被开发用于某些非处方药皮肤制剂，如防晒剂，其中作用部位限于皮肤表面或上皮肤层。渗透增强或阻滞领域中的研究产生了对增强剂以及阻滞剂的结构-活性关系的宝贵见解，增强剂以及阻滞剂包括如酮咯酸硬脂酸酯、氨基己内酰胺类似物、二羧酸酯、柠檬酸钠等化合物。参见例如asbill c.s.和michniak b.b.的《今日药学科技(pharm sci&tech today)》2000，3，36-41；kaushik d.等人的《药物递送专家意见(exp opin drug del)》2008，5，517-529；trommer h.和neubert r.h.h.的《皮肤药理生理学(skin pharmacol physiol)》2006，19，106-121；neubertr等人的《制药报(pharmazeutische zeitung)》1996，141，1483-1493；benson h.a.e.的《当前药物递送(curr drug del)》2005，2，23-33。
[0082]
载体
[0083]
制剂可以包括皮肤病学上可接受的载体。皮肤病学上可接受的载体可以是固体载体，如氧化铝、粘土、微晶纤维素、二氧化硅或滑石；和/或液体载体，例如水、水和水混溶性溶剂如低级链烷醇或植物油的混合物，和水溶性眼科上可接受的无毒聚合物，例如纤维素衍生物如甲基纤维素。可以根据本文描述的方法和制剂使用的用于局部应用的典型乳膏剂或软膏剂型载体包括水、甘油、丙二醇和对羟基苯甲酸甲酯的混合物。局部载体还可以包括其它常规乳化剂和润肤剂，包括藻酸盐、硬脂酸甘油酯、peg-100硬脂酸酯、鲸蜡醇、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、山梨糖醇、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单硬脂酸酯白凡士林三乙醇胺、鸸鹋油、芦荟提取物、羊毛脂、可可脂等。
[0084]
治疗剂也可以以允许治疗剂进入皮肤的脂质体制剂施用。此类脂质体制剂描述于美国专利第5,169,637；5,000,958；5,049,388；4,975,282；5,194,266；5,023,087；5,688,
525；5,874,104；5,409,704；5,552,155；5,356,633；5,032,582；4,994,213号和pct公开案第wo 96/40061号中。其它适当的媒介物的实例描述于美国专利第4,877,805号和ep公开案第0586106号中。适用于本发明的实施例的媒介物还可以包括矿物油、凡士林、聚癸烯、硬脂酸、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯、硬脂醇或植物油。
[0085]
合适的局部载体是本领域技术人员已知的。可以咨询标准文本，如gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践(remington：the science and practice of pharmacy)》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(lippincott，williams&wilkins)(2006)；j.g.的《goodman&gilman的《治疗学的药理学基础》》第10版，麦格劳
·
希尔专业出版公司(mcgraw-hill professional)；shah和maibach的《局部药物生物利用度、生物等效性，和渗透(topical drug bioavailability，bioequivalence，and penetration)》第1版，普莱南出版公司(plenumpub corp.)；hillery等人的《药物递送和靶向：给药剂师和药物科学家(drugdelivery and targeting：for pharmacists and pharmaceutical scientists)》哈伍德学术出版社(harwood academic pub.)；ansel等人的《药物剂型和药物递送系统(pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)》第7版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司，以制备用于局部施用的合适组合物，而无需过度实验。合适的剂量也可以基于本文引用的文本和文献来确定。
[0086]
s溶剂和增溶剂
[0087]
制剂可以包括溶剂或增溶剂。溶剂或增溶剂(其可以包括该制剂的药学上可接受的媒介物)的实例包括材料中的一种或多种，如甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇、多种聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物、乙酰化甘油单酯、羊毛脂、矿物油、水、水性缓冲液等。
[0088]
制剂可以包括水混溶性亚烷基二醇。合适的水混溶性亚烷基二醇是多元醇，如甘油、二丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇等。丙二醇是优选的水混溶性亚烷基二醇。
[0089]
丙二醇是无色、几乎无味、透明的粘性液体。丙二醇在本制剂中用作溶剂和抗微生物剂。当与丙二醇混合时，由于增加了氢键合的机会，水的冰点降低。总丙二醇浓度可以不超过总制剂重量的12重量％，以避免对渗透和物理稳定性的负面影响。
[0090]
亲脂性组分
[0091]
制剂可以包括亲脂性组分。根据本发明的实施例，制剂中的亲脂性组分可以是可以形成稳定乳液的任何水不溶性(疏水性)有机材料或材料混合物，乳液包括适于皮内施用的(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。亲脂性组分可以占总制剂重量的约15重量％至约40重量％(例如约20重量％)。
[0092]
合适的亲脂性组分是本领域已知的，并且包括但不限于植物油、坚果油和种子油，如杏仁油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、霍霍巴油、亚麻籽油、葡萄籽油、油菜籽油、芥子油、橄榄油、棕榈和棕榈仁油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油、海甘子油、麦芽油和可可脂；动物油脂，如羊毛脂、牛脂、猪油、牛脂、乳脂、貂油和鱼油；烃和石油，如矿脂、矿物油和液体石蜡；和高级脂肪酸，如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、油酸、12-羟基硬脂酸、十一碳烯酸、妥尔酸、羊毛脂脂肪酸、异硬脂酸、亚油酸和亚麻酸，及其衍生物。
[0093]
亲脂性组分可以包括乳化剂，其用于稳定乳液并且在其化学结构中包括疏水性和亲水性组分。乳化剂也可以帮助成分在它们通常不溶解的溶剂中溶解。乳化剂通常集中在
油∶水界面处并吸附在油∶水界面上，以在分散的液滴周围提供保护屏障。示范性乳化剂包括黄蓍胶、油酸三乙醇胺、油酸钾、油酸钠、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、单硬脂酸甘油酯，以及聚合物，如(例如，20、40、60、65、80、85)、(例如，20、21、40、60、61、65、80、81、85)、peg400单油酸酯、peg 400单硬脂酸酯、peg 400单月桂酸酯和peg-40氢化蓖麻油(蓖麻油的聚乙二醇衍生物)。可以根据化学结构或作用机制对乳化剂进行分类。所有乳化剂在体系中必须是化学稳定的、惰性的，并且与制剂的其它组分不化学反应，并且无毒和无刺激性。合成乳化剂的实例包括苯扎氯铵、苄索氯铵、碱性皂(例如，油酸钠或油酸钾)、胺皂(例如，三乙醇胺硬脂酸酯)、洗涤剂(例如，月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、多库酯钠)、脱水山梨糖醇酯脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物或甘油酯。水胶体乳化剂的实例包括植物衍生物(例如，阿拉伯胶、黄蓍胶、琼脂、果胶、角叉菜胶、卵磷脂)、动物衍生物(例如，明胶、羊毛脂、胆固醇)、半合成剂(例如，甲基纤维素、羧甲基纤维素)和合成剂(例如，)。固体颗粒乳化剂的实例包括膨润土、硅酸镁铝、锂蒙脱石、氢氧化镁、氢氧化铝和三硅酸镁。
[0094]
根据本发明的实施例，亲脂性组分可以包括硬化剂，其为疏水性材料，在室温下为固体但在约40℃至80℃的温度范围内熔融以向制剂提供奶油感。硬化剂的量可以是总制剂重量的约1重量％至约10重量％。合适的硬化剂的实例包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、月桂醇、奇迹醇、鲸蜡硬脂醇、白蜡、黄蜡、蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、米糠蜡。在实施例中，硬化剂可以是鲸蜡醇。
[0095]
亲脂性组分可以包括促进(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药吸收到皮肤中的疏水性材料，本文称为“亲脂性皮内渗透增强剂”。制剂中亲脂性皮内渗透增强剂的量可以是总制剂重量的约1重量％至约99重量％，例如约1％至约1 5％。合适的亲脂性皮内渗透增强剂包括肉豆蔻酸异丙酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、异硬脂酸异丙酯、亚油酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯/脂肪酸单甘油酯组合、肉豆蔻酸异丙酯/乙醇/l-乳酸组合、棕榈酸异丙酯、乙酸甲酯、癸酸甲酯和月桂酸甲酯。
[0096]
亲脂性组分还可以包括亲脂性溶剂，其可以包括一种或多种脂族醇(例如，c2至c8单羟基链烷醇)和一种或多种c8至c30脂族酯的混合物。替代地，亲脂性溶剂可以是一种或多种c8至c30脂族酯。合适的单羟基链烷醇是c2和c3链烷醇，如乙醇、丙醇、异丙醇等。异丙醇和乙醇是无色、易燃的化合物。它们可以与水、醇、醚和氯仿混溶。异丙醇和乙醇溶解大范围的非极性化合物。与替代溶剂相比，它们还快速蒸发并且相对无毒。在本制剂中，异丙醇和乙醇用作溶剂和渗透增强剂。合适的脂族酯是乳酸月桂酯、月桂酸丙二醇酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸丙二醇酯、羊毛脂等。乳酸月桂酯、月桂酸丙二醇酯和肉豆蔻酸异丙酯是优选的脂族酯。乳酸月桂酯和月桂酸丙二醇酯是特别优选的脂族酯。在含有肉豆蔻酸异丙酯的制剂中，肉豆蔻酸异丙酯可以用作溶剂、稳定剂以及润肤剂。
[0097]
在一些实施例中，制剂可以包括1 0重量％至60重量％的一种或多种脂族醇(例如，总制剂重量的10重量％至50重量％、10重量％至40重量％、20重量％至60重量％、20重量％至50重量％，或20重量％至40重量％)。
[0098]
在某些实施例中，制剂可以包括总制剂重量的1重量％至10重量％的一种或多种
脂族酯(例如，1重量％至6重量％、2重量％至10重量％、2重量％至6重量％、3重量％至1 0重量％或3重量％至6重量％)。
[0099]
存在于制剂中的醇有助于皮肤渗透，其中总一元醇浓度可以是总制剂重量的50重量％或更少(例如，45重量％或更少、40重量％或更少，或35重量％或更少)以维持最佳皮肤渗透。
[0100]
表面活性剂
[0101]
根据本发明的实施例，制剂可以包括表面活性剂以稳定乳液。表面活性剂可以是阳离子的、非离子的、阴离子的或两性的。关于表面活性剂和乳液的广泛讨论，参见gillian m.eccleston的《制药技术百科全书中的乳液(emulsions inencyclopedia of pharmaceutical technology)》5，137-184(james c.swarbrick和james c.boylan编辑1988)。为了在制剂中使用，表面活性剂可以是能够稳定水包油型乳液的任何皮内可接受的亲水性或疏水性材料或材料混合物。本领域普通技术人员将能够基于表面活性剂和亲脂性组分的亲水-亲脂平衡(hlb)值选择合适的表面活性剂或表面活性剂混合物。制剂中表面活性剂的量可以是制剂总重量的约2重量％至约15重量％，例如约10重量％。
[0102]
阴离子表面活性剂的实例包括但不限于月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂基聚醚硫酸铵、月桂基聚醚硫酸钠、烷基甘油醚磺酸盐、月桂基硫酸三乙胺、月桂基聚醚硫酸三乙胺、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基聚醚硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸单乙醇胺、月桂基聚醚硫酸单乙醇胺、月桂基硫酸二乙醇胺、月桂基聚醚硫酸二乙醇胺、月桂基甘油单酯硫酸钠、月桂基硫酸钾、月桂基聚醚硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰基肌氨酸钠、月桂基肌氨酸、椰油酰基肌氨酸、椰油酰基硫酸铵、月桂酰基硫酸铵、椰油酰基硫酸钠、月桂酰基硫酸钠、椰油酰基硫酸钾、月桂酰基硫酸钾、月桂基硫酸三乙醇胺、月桂基硫酸三乙醇胺、椰油酰基硫酸单乙醇胺、月桂基硫酸单乙醇胺、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、椰子烷基三甘醇醚硫酸钠和铵盐；牛脂烷基三甘醇醚硫酸盐、牛脂烷基六氧乙烯硫酸盐、n-十八烷基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二铵、n-(1，2-二羧基乙基)-n-十八烷基磺基琥珀酸四钠、磺基琥珀酸钠的二戊酯、磺基琥珀酸钠的二己酯、磺基琥珀酸钠的二辛酯、多库酯钠，及其组合。
[0103]
非离子表面活性剂的实例包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、辛酸鲸蜡酯、椰油酰胺dea、椰油酰胺mea、椰油酰胺丙基二甲基氧化胺、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、椰子脂肪酸单乙醇酰胺、二异硬脂酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯、单月桂酸二甘油酯、单油酸二甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、乙氧基化蓖麻油、单异硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯、异辛基硬脂酸酯、月桂酰胺dea、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、月桂酸/肉豆蔻酸二乙醇酰胺、月桂基二甲基氧化胺、月桂基/肉豆蔻基酰胺dea、月桂基/肉豆蔻基二甲基氧化胺、甲基葡糖聚醚、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、油酰胺dea、peg-二硬脂酸酯、聚氧乙烯丁基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯月桂基胺、聚氧乙烯月桂基酯、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油烯基鲸蜡基醚、聚氧乙烯油烯基酯、聚氧乙烯油烯基醚、聚氧乙烯硬脂胺、聚氧乙烯硬脂酯、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯牛脂胺、聚氧乙烯十三烷基醚、丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单
月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、硬脂酰胺dea、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、月桂基聚醚-4及其组合。还包括cremophor rh 40tm(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、cremophor eltm(聚氧乙烯35蓖麻油)、cremophor elptm(聚氧乙烯35蓖麻油)和solutol hs 15tm(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-60蓖麻油、单硬脂酸酯(及其衍生物)、月桂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、壬基酚、辛基酚、辛酰己酰聚氧甘油酯、月桂酰聚氧甘油酯、硬脂酰聚氧甘油酯和d-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯，或其组合。例如，非离子表面活性剂可以是cremophor rh 40tm(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、cremophor eltm(聚氧乙烯35蓖麻油)、cremophor elptm(聚氧乙烯35蓖麻油)、solutol hs 15tm(聚乙二醇15羟基硬脂酸酯)或tpgs
tm
(d-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯)。例如，非离子表面活性剂是cremophor rh 40tm(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)、cremophor eltm(聚氧乙烯35蓖麻油)或cremophor elptm(聚氧乙烯35蓖麻油)等。
[0104]
两性表面活性剂的实例包括但不限于n-十二烷基-γ-丙氨酸钠、n-月桂基-γ-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱、月桂基磺基甜菜碱、3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙磺酸钠、月桂基两性乙酸钠、椰油二甲基羧甲基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油甜菜碱、月桂基酰胺丙基甜菜碱、油烯基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α-羧乙基甜菜碱、鲸蜡基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油烯基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、油酰胺丙基甜菜碱、椰油二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺基丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺基乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺基丙基甜菜碱，及其组合。
[0105]
阳离子表面活性剂的实例包括但不限于山嵛基三甲基氯化铵、双(酰氧基乙基)羟乙基甲基甲基硫酸铵、西曲溴铵、西曲氯铵、鲸蜡基三甲基氯化铵、椰油酰胺丙基氧化胺、二硬脂基二甲基氯化铵、二牛脂二甲基氯化铵、瓜尔羟丙基三甲基氯化铵、劳拉氯铵、月桂基二甲基氧化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基聚氧乙烯二甲基氧化胺、月桂基三甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、甲基-1-油烯基酰胺乙基-2-油烯基咪唑啉甲基硫酸盐、吡啶苄基氯化铵、聚季铵盐、司拉氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、三甲基甘氨酸，及其组合。
[0106]
防腐剂和抗氧化剂
[0107]
根据本发明的实施例，制剂可以包括防腐剂，如在《用于化妆品的防腐剂(preservatives for cosmetics)》第3版(steinberg，d.c.吸引力出版公司(allured pub.corp.)2012)中描述的那些。通常，局部制剂需要防止可能不利地影响制剂稳定性并感染使用者的微生物污染。当存在于制剂中时，防腐剂的量可以是总制剂重量的约0.001重量％至约1重量％，例如约0.01重量％至约0.5重量％。在一些情况下，包括抗氧化剂也是有利的，从而保存局部制剂中存在的药物和赋形剂。一些药物和赋形剂与氧是不稳定的并且可以经历氧化。在药物制剂中包括抗氧化剂以增强可能易受氧化化学降解影响的治疗剂的稳定性。抗氧化剂通常是表现出比治疗剂更高的氧化电位或抑制自由基诱导的药物分解的
分子。当存在于制剂中时，抗氧化剂的量可以是总制剂重量的约0.001重量％至约1重量％，例如约0.01重量％至约0.5重量％。
[0108]
防腐剂的实例包括但不限于：季胺，如季铵盐15、苯扎氯铵、西曲溴铵、苄索氯铵；和咪唑烷基脲；有机酸、如山梨酸、对羟基苯甲酸和苯甲酸；对羟基苯甲酸酯类，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯；醇类，如苯甲醇和异丙醇；酚类，如三氯生、氯己定和硫柳汞；乙内酰脲衍生物；氯甲基噻唑啉；甲基异噻唑啉；苯氧乙醇；海克替啶；葡糖酸氯己二酸；和咪唑烷基脲。
[0109]
抗氧化剂的实例包括但不限于抗坏血酸衍生物(例如，抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸钠)、硫醇衍生物(例如，硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、谷胱甘肽)、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、亚硫酸盐(例如，硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠)、去甲二氢愈创木酸和维生素e(例如，生育酚、生育三烯酚)。维生素e是指包括生育酚和生育三烯酚的一组八种脂溶性化合物。维生素e具有许多生物功能；抗氧化剂功能是最重要和最公知的功能中的一个。其在本制剂中照此起作用。丁基化羟基甲苯(bht)是一种亲脂性有机化合物，其在化学上是苯酚的衍生物。其在本制剂中用作抗氧化剂和抗微生物化合物。
[0110]
本文公开的制剂可以包括羟苯甲酮((2-羟基-4-甲氧基苯基)-苯甲酮)，分子式为c14h12o3，其吸收uvb和uva(紫外线)辐射。羟苯甲酮形成无色晶体，其易溶于大多数有机溶剂并有助于制剂的光稳定性。
[0111]
消泡剂
[0112]
根据本发明的实施例，制剂可以包括消泡剂以促进制造。消泡剂通过使空气-液体界面不稳定来消散泡沫并允许液体从气穴中排出。当存在于制剂中时，消泡剂的量可以是总制剂重量的约0.01重量％至约1重量％，例如约0.1重量％至约0.5重量％。
[0113]
消泡剂的实例包括但不限于西甲硅油、二甲硅油、乙醇和乙醚。
[0114]
润肤剂、湿润剂和护肤剂
[0115]
根据本发明的实施例，制剂可以包括润肤剂、湿润剂或护肤剂。润肤剂或湿润剂可以用于使皮肤舒缓和补充水分。当存在于制剂中时，湿润剂、护肤剂或润肤剂的量可以是总制剂重量的约1重量％至约10重量％，例如约2重量％至约5重量％。
[0116]
湿润剂的实例包括但不限于甘油、山梨糖醇、甘油三乙酸酯、聚乙二醇或丁二醇、脲、丙二醇、1，3-丁二醇、乙醇和异丙醇，及其组合。在实施例中，湿润剂可以是山梨糖醇，例如70％的山梨糖醇水溶液。润肤剂的实例包括但不限于胆固醇和甘油、乳酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、轻质液体石蜡、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、矿物油、凡士林、鲸蜡酯蜡、胆固醇、甘油、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、卵磷脂，及其组合。护肤剂的实例包括但不限于维生素e油、尿囊素、甘油、氧化锌、维生素a、b(例如，生物素和泛酸)、c、e、f、h和p，及其酯。
[0117]
渗透增强剂
[0118]
根据本发明的实施例，制剂可以包括渗透增强剂。当存在于制剂中时，渗透增强剂的量可以是总制剂重量的约0.5重量％至约10重量％，例如约0.5重量％至约1重量％、约1重量％至约2重量％、约2重量％至约3重量％、约3重量％至约4重量％、约4重量％至约5重
量％。在实例中，渗透增强剂的量可以是总制剂重量的约2重量％至约5重量％。
[0119]
制剂中可以包括渗透增强剂，以优化(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺通过角质层并进入真皮/皮区的传递，从而提供局部作用。对于渗透增强剂在局部制剂中的用途的讨论，大体参见《经皮渗透增强剂(percutaneous penetration enhancers)》(eric w.smith和howard i.maibach编辑，1995)；ghosh，t.k.等人的《制药技术(pharm.tech.)》1993，17，72；ghosh，t.k.等人的《制药技术》1993，17，62；ghosh，t.k.等人的《制药技术》1993，17，68。渗透增强剂应当是药理学惰性的、无毒的和非过敏性的，具有快速和可逆的起效，并且应当与本文描述的制剂相容。
[0120]
示范性皮肤渗透增强剂包括烷基(n，n-二取代氨基链烷酸酯)酯，如2-(n，n二甲氨基)丙酸十二烷基酯(ddaip)，其描述于美国专利第6,083,996和6,118,020号中；水分散性酸聚合物，如聚丙烯酸聚合物、卡波姆(例如，carbopol
tm
或carbopol 940p
tm
(购自b.f.古德里奇(b.f.goodrich)公司(俄亥俄州阿克伦(akron，ohio))))、聚丙烯酸的共聚物(例如，来自b.f.古德里奇公司的pemulen
tm
或来自弗吉尼亚州里士满的a.h.罗宾斯公司(a.h.robbins.richmond，va.))的polycarbophil
tm
：多糖胶，如琼脂胶、藻酸盐、角叉菜胶、茄替胶、刺梧桐树胶、卡达拉胶、鼠李聚糖胶、黄原胶和半乳甘露聚糖胶(例如，瓜尔胶、角豆胶和刺槐豆胶)，以及本领域已知的其它胶(参见例如《工业胶：多糖及其衍生物(industrial gums：polysaccharides&their derivatives)》，whistler r.l，bemiller j.n.(编辑)，第3版，学术出版社(1992)和davidson，r.l.的《水溶性胶和树脂手册(handbook of water-soluble gums&resins)》麦格劳希尔公司(mcgraw-hill，inc.)，纽约(1980))；或其组合。
[0121]
适用于本发明目的的“交联聚丙烯酸均聚物”是与糖或多元醇如烯丙基蔗糖、烯丙基戊丙烯酰糖醇等的聚烯基醚交联的丙烯酸的高分子量聚合物，如980 nf等。980 nf可以从俄亥俄州克利夫兰的路博润先进材料有限公司(lubrizol advanced materials，inc，cleveland，ohio)商购。适用于本发明目的的“交联聚丙烯酸互聚物”是与糖或多元醇的聚烯基醚交联的丙烯酸和甲基丙烯酸c1至c24烷基酯的高分子量共聚物(其含有异源聚合物，例如聚乙二醇和长链(例如，c1至c24烷基酸酯)的嵌段共聚物)，如ultrez 10 nf等。ultrez nf可以从俄亥俄州克利夫兰的路博润先进材料有限公司商购。制剂中的互聚物-均聚物重量比可以为约2.5∶1。
[0122]
其它合适的聚合物皮肤渗透增强剂是纤维素衍生物，如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素。附加地，如果需要，也可以添加已知的透皮渗透增强剂。渗透增强剂的实例包括但不限于二甲基乙酰胺(dma)、2-吡咯烷酮、n，n-二乙基-间-甲苯甲酰胺(deet)、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮(azone
tm
，尼尔森研究(nelson research)的一个注册商标)、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n-甲基-2-吡咯烷酮、巯基乙酸钙和其它增强剂如二氧戊环、环酮及其衍生物、二乙二醇单乙基醚、乙醇、异丙醇、月桂醇、水杨酸、辛基苯基聚乙二醇、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基甲基亚砜、二甲亚砜(dmso)和氮杂环化合物，如美国专利第4,755,535；4,801,586；4,808,414和4,920,101号中所公开的。
[0123]
还说明性的是一组生物可降解的吸收增强剂，它们是如美国专利第4,980,378号和美国专利第5,082,866号中所述的n，n-2-(二取代氨基)链烷酸烷基酯，包括：(n，n-二甲氨基)乙酸十四烷基酯、(n，n-二甲氨基)乙酸十二烷基酯、(n，n-二甲氨基)乙酸癸基酯、(n，
n-二甲氨基)乙酸辛基酯和(n，n-二乙氨基)乙酸十二烷基酯。
[0124]
可用于本发明的实施例的皮肤渗透增强剂的实例包括肉豆蔻酸异丙酯；棕榈酸异丙酯；二甲基亚砜；癸基甲基亚砜；中链脂肪酸的二甲基丙氨酸酰胺；2-(n，n-二甲氨基)丙酸十二烷基酯或其盐，如其无机盐(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸加成盐)和有机盐(例如，乙酸、苯甲酸、水杨酸、乙醇酸、琥珀酸、烟酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、双羟萘酸、甲磺酸、环己烷氨基磺酸、苦味酸和乳酸加成盐)，如美国专利第6,118,020号中所述；和2-(n，n-二取代氨基)-链烷酸烷基酯，如美国专利第4,980,378号和美国专利第5,082,866号中所述。
[0125]
增稠剂
[0126]
根据本发明的实施例，制剂还可以包括一种或多种增稠剂。增稠剂用于增加粘度和改善生物粘附特性。当存在于制剂中时，增稠剂的量可以是总制剂重量的约1重量％至10重量％，例如约2重量％至约5重量％。
[0127]
增稠剂的实例包括但不限于纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚环氧乙烷、黄原胶、瓜尔胶、琼脂、角叉菜胶、明胶、刺梧桐树胶、果胶和刺槐豆胶、海藻酸、膨润土卡波姆、聚维酮和黄蓍胶。
[0128]
生物粘附性聚合物
[0129]
根据本发明的实施例，制剂可以包括生物粘附性聚合物。除了用作粘合剂之外，生物粘附性聚合物还可以用于使皮肤补充水分并增强其渗透性。此外，生物粘附性聚合物可以用作增稠剂。生物粘附性聚合物的实例包括但不限于果胶、海藻酸、壳聚糖、透明质酸、聚山梨醇酯，如聚山梨醇酯-20、-21、-40、-60、-61、-65、-80、-81、-85；聚(乙二醇)，如peg-7、-14、-16、-18、-55、-90、-100、-135、-180、-4、-240、-6、-8、-9、-10、-12、-20或-32；寡糖和多糖，如结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、阿拉伯树胶和葡聚糖；纤维素酯和纤维素醚；改性纤维素聚合物，如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素；聚醚聚合物和低聚物，如聚氧乙烯；聚(环氧乙烷)与具有长疏水链(例如，约12至20个碳原子的脂族链)的各种含活性氢的化合物的缩合产物，例如聚(环氧乙烷)与脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多元醇的缩合产物；聚醚化合物，如聚(甲基乙烯基醚)、具有少于10个重复单元的聚氧丙烯；聚醚化合物，如环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物；环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物与其它赋形剂的混合物，例如普朗尼克(pluronic)卵磷脂有机凝胶(参见《药物合成国际杂志(international journal of pharmaceutical compounding)》1997，1，71)；聚(乙烯醇)；聚丙烯酰胺；水解聚丙烯酰胺；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(甲基丙烯酸)；聚(丙烯酸)或交联的聚丙烯酸，如卡波姆，即，与季戊四醇的烯丙基醚、蔗糖的烯丙基醚或丙烯的烯丙基醚交联的丙烯酸的均聚物(例如，可以从新泽西州威霍肯的3v公司(3v inc.weehawkin，n.j.)商购的400、410或430)；(即，明胶、果胶和羧甲基纤维素钠在增塑烃凝胶中的混合物，可以从缅因州needhm的霍伊特实验室(hoyt laboratories，needhm，me.)商购)；(硫酸化蔗糖和氢氧化铝，可以从密苏里州堪萨斯城的马里昂实验室公司(marion laboratories，inc，kansas city，mo.)商购)。在实例中，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物可以用作生物粘附性聚合物。
[0130]
根据本发明的实施例，制剂还可以包括一种或多种附加成分，如一种或多种惰性载体、脂质吸收剂、粘度稳定剂、防褪色剂、稳定剂、湿气吸收剂、香料、着色剂、成膜材料和
再加脂剂等。本领域普通技术人员将能够基于最终局部制剂中所需的物理和化学特性来选择此类附加赋形剂。应当理解，单一赋形剂可以具有多种功能和特性。
[0131]
以上试剂可以用于各种制剂中。软膏剂和乳膏剂可以用水性或油性基质配制，并添加合适的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。液体喷涂剂方便地从加压包装中递送，例如经由特殊形状的封闭物。水包油乳液也可以用于制剂、贴剂、绷带和制品中。这些体系是半固体乳液、微乳液或泡沫乳液体系。通常此类体系具有“乳白色”外观。油质相可以含有但不限于长链醇(鲸蜡醇、硬脂醇)、长链酯(肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯)、长链酸(棕榈酸、硬脂酸)、植物油和动物油以及各种蜡。这些可以用阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂，或特别是非离子表面活性剂的组合来制作。
[0132]
在实施例中，将(德克萨斯州休斯顿的美国专业化合中心(professional compounding centers of america，houston，tx))混合到本文描述的制剂中。替代软膏剂基质是本领域技术人员已知的，如二乙二醇单乙基醚(乙氧基二甘醇，可以从例如新泽西州韦斯特伍德的嘉法狮公司(gattefosse，westwood，n.j.)商购。混合足量的基质以作为制剂活性成分的载体。通常，基质将占总制剂的约70％以上，例如，制剂的约74％是基质。基质用作载体并增强对皮肤的渗透。它也是低变应原性的，并且在美学上令人愉悦。
[0133]
根据本发明的实施例，凝胶剂基质可以包括卵磷脂、棕榈酸异丙酯、泊洛沙姆407和水。具有不同粘度和手感的局部载体是本领域已知的。以上活性成分可以以治疗有效量分散在药学上可接受的载体中以治疗神经病和上述其它疾病。局部制剂可以包括(每克总重量)约1 5克至30克/100克(例如，20克、25克或30克)重量的(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。可以相应地添加其它试剂。
[0134]
可以利用本领域已描述的多种技术来制备局部剂量单位形式。参见例如美国专利第4,861,800；4,868,218；5,128,145；5,190,763和5,242,950号；以及外国专利文献ep-a404807；ep-a 509761；和ep-a 593807。可以使用单片贴剂结构，其中将司来吉兰(selegiline)直接掺入粘合剂中并将该混合物浇铸到背衬片上。替代地，可以将作为酸加成盐的司来吉兰掺入到多层贴剂中，该贴剂实现盐向不含司来吉兰的碱的转化，如例如在外国专利公开案ep-a 593807中所述。还可以采用使用溶致液晶组合物的装置，其中例如5％至15％的司来吉兰与液体和固体聚乙二醇、聚合物和非离子表面活性剂的混合物混合，任选地添加丙二醇和乳化剂。关于制备此类局部制剂的另外的细节，可以参考外国专利公开案ep-a 509761。
[0135]
如本文所用，术语“药物递送系统”、“药物/增强剂组合物”或任何类似术语是指含有待与渗透增强剂组合地局部递送的药物的配制组合物。在药物/增强剂组合物中也可以含有其它药学上可接受的材料或添加剂，如稀释剂、皮肤刺激降低剂、载体或媒介物、赋形剂、增塑剂、润肤剂或其它添加剂及其混合物，条件是此类添加剂不会实质上影响基体贴剂的基本特点和新颖特点。
[0136]
如本文所用，术语“基体”、“基体系统”或“基体贴剂”是指溶解或悬浮于生物相容性聚合物相(例如，压敏粘合剂)中的活性渗透剂或药物，该聚合物相还可以包括其它成分或增强剂也溶解或悬浮于其中。该定义意在包括这样的实施例，即其中此类聚合物相被层
压到压敏粘合剂或与覆盖粘合剂一起使用。基体系统通常并且优选地包括粘合剂层，该粘合剂层具有层压到其远侧表面上的不可渗透膜背衬，并且在局部应用之前，在粘合剂的近侧表面上具有释放衬垫。膜背衬保护基体贴剂的聚合物相并防止药物和/或增强剂释放到环境中。释放衬垫的功能类似于不可渗透背衬，但在将贴剂应用到应用部位之前从基体贴剂除去。在局部药物递送领域中已知基体贴剂常规地含有此类背衬和释放衬垫部件，并且根据本文描述的制剂的基体贴剂应当被认为包括此类背衬和释放衬垫或它们的功能等同物。美国专利第5,122,383号描述了此类背衬和释放衬垫。因此，基体系统涉及在聚合物载体中的药物制剂的单位剂型，其还含有增强剂和其它组分，这些其它组分被配制用于使聚合物层中的药物组合物维持与真皮(即，皮肤或粘膜)的药物传递关系。基体贴剂不同于“液体储层贴剂”，在“液体储层贴剂”中，活性渗透剂或药物溶解于闭塞装置中含有的凝胶液体中，该闭塞装置具有不可渗透的背部表面和相对的表面，该相对的表面适当地配置有用于局部应用的可渗透膜和粘合剂，例如美国专利第4,983,395号。
[0137]
局部制剂可以包括常规的水性或非水性媒介物，例如乳膏剂、软膏剂、洗剂或糊剂或以含药的膏药、贴剂或膜的形式。
[0138]
如本文所用，术语“有效量”的药物或渗透剂是指无毒但足以提供所需局部或全身作用而无不良副作用的量的化合物。如本文所用，“有效量”的渗透增强剂涉及所选量，以便提供所需膜渗透性增加并对应地提供所需渗透深度、施用速率和药物量。
[0139]
如本文所用，“应用部位”涉及适于局部应用的部位(其具有或不具有装置、贴剂或敷料的途径)，例如脊柱、耳后、臂上、背上、胸上、腹上、腿上、脚背上等。例如，可以将乳膏剂应用到疼痛部位或脊柱皮区的疼痛部位，例如任一腿、膝盖或脚神经病的12-s2。
[0140]
本文描述的制剂的渗透增强组合物可以构成少量制剂或大量制剂，这取决于使用哪种局部媒介物、使用哪种全身和/或局部活性剂，以及所寻求的生物效应类型。该量对于本领域普通技术人员将是显而易见的，因为渗透增强剂的总量将与现有技术的那些大致相同。例如，当渗透增强组合物的效力大大增加时，可以使用较低的量。
[0141]
螯合剂
[0142]
根据本发明的实施例，制剂可以包括螯合剂。使用螯合剂稳定制剂中的化学品和药物是已知的。螯合剂是痕量金属离子的清除剂。最常见的螯合涉及金属离子。具有这种能力的化合物被称为螯合剂或螯合配体。许多反应(包括许多氧化和分解反应)由制剂中存在的痕量金属离子催化。许多药物可以通过由金属离子催化的氧化和水解反应降解。因此，金属离子的存在可以显著加速这些药物的降解。螯合剂可以用于防止制剂中药物的降解。edta(乙二胺四乙酸)及其盐是强螯合剂的实例。已知edta通过阻滞药物的氧化来稳定溶液中的药物。示范性螯合剂包括edta、edta的盐(例如，edta的二钠盐)、去铁胺、二乙基二硫代氨基甲酸钠、青霉胺、喷替钙、喷替酸的钠盐、二巯基丁二酸、三亚乙基四胺、次氮基三乙酸、反式-二氨基环己烷四乙酸(dcta)、二乙烯三胺五乙酸、双(氨基乙基)二醇醚-n，n，n
′
，n
′‑
四乙酸、亚氨基二乙酸、乙酸、酒石酸、富马酸，或其盐。
[0143]
依地酸二钠也被称为乙二胺四乙酸(edta)的二钠盐。edta可以以若干盐形式获得，特别是edta二钠和edta钙二钠。edta主要用于使水溶液中的金属离子多价螯合。在个人护理产品中，将其添加到化妆品中以改善化妆品对空气的稳定性。它用作螯合剂，有助于结合本制剂中的自由基和杂质。
[0144]
缓冲剂
[0145]
根据本发明的实施例，制剂可以包括缓冲剂或ph调节剂。对于药物制剂通常存在最佳ph范围，包括针对化合物稳定性和其它因素，如皮肤渗透和治疗剂的溶解度而言。由于制剂的组分太酸性或碱性，这可能需要在配制期间调整ph。通常使用缓冲体系将ph维持在所需范围内。示范性ph调节剂包括乙酸、己二酸、碳酸铵、氢氧化铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、二乙醇胺、富马酸、盐酸、苹果酸、硝酸、丙酸、乙酸钾、碳酸氢钾、氯化钾、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、乙醇酸钠、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸钠、丙酸钠、琥珀酸、硫酸、酒石酸、三乙醇胺，或其药学上可接受的盐。
[0146]
三乙醇胺是一种有机化合物，它既是叔胺又是三醇。与其它胺一样，三乙醇胺是碱并且在本制剂中用作ph调节剂。三乙醇胺主要用作乳化剂和表面活性剂。三乙醇胺中和脂肪酸，调整和缓冲ph，并溶解油和不完全溶于水的其它成分。
[0147]
示范性制剂
[0148]
在实施例中，局部制剂可以是水包油乳液，按重量计，其可以包括：
[0149]
约0.5％至约1 5％的拉尼西明，
[0150]
约0.01％至约1％的螯合剂，
[0151]
约0.15％至约1.5％的交联聚丙烯酸互聚物，
[0152]
约0.15％至约1.5％的交联聚丙烯酸均聚物，
[0153]
约2.5％至约6％的羟苯甲酮，
[0154]
约0.25％至约2.5％的乳化剂，
[0155]
约5％至约15％的水混溶性亚烷基二醇，
[0156]
约10％至约30％的c2至c3链烷醇，
[0157]
约0.5％至约2.5％的化妆品防腐剂，
[0158]
约0.02％至约2％的抗氧化剂，
[0159]
约0.001％至约0.1％的润肤剂，
[0160]
缓冲剂，其量足以将制剂的ph值维持在约4.5至约6的范围内，以及
[0161]
剩余部分为水。
[0162]
例如，按重量计，局部制剂可以包括：
[0163]
约10％的拉尼西明，
[0164]
约0.05％的乙二胺四乙酸的二钠盐，
[0165]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物，
[0166]
约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物，
[0167]
约5％的羟苯甲酮，
[0168]
约0.5％的peg-40氢化蓖麻油，
[0169]
约10％的丙二醇，
[0170]
约10％的无水乙醇，
[0171]
约9％的异丙醇，
[0172]
约1％的苯甲醇，
[0173]
约0.05％的维生素e，
[0174]
约1％的丁基化羟基甲苯，
[0175]
约3％的肉豆蔻酸异丙酯，
[0176]
约1.5％的三乙醇胺，以及
[0177]
剩余部分为水。
[0178]
在另一实例中，按重量计，局部制剂可以包括：
[0179]
约5％的拉尼西明，
[0180]
约0.05％的乙二胺四乙酸的二钠盐，
[0181]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物，
[0182]
约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物，
[0183]
约5％的羟苯甲酮，
[0184]
约0.5％的peg-40氢化蓖麻油，
[0185]
约10％的丙二醇，
[0186]
约10％的无水乙醇，
[0187]
约9％的异丙醇，
[0188]
约1％的苯甲醇，
[0189]
约0.05％的维生素e，
[0190]
约1％的丁基化羟基甲苯，
[0191]
约3％的肉豆蔻酸异丙酯，
[0192]
约1.5％的三乙醇胺，以及
[0193]
剩余部分为水。
[0194]
在又一实例中，按重量计，局部制剂可以包括：
[0195]
约0.5％的拉尼西明，
[0196]
约0.05％的乙二胺四乙酸的二钠盐，
[0197]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物，
[0198]
约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物，
[0199]
约5％的羟苯甲酮，
[0200]
约0.5％的peg-40氢化蓖麻油，
[0201]
约10％的丙二醇，
[0202]
约10％的无水乙醇，
[0203]
约9％的异丙醇，
[0204]
约1％的苯甲醇，
[0205]
约0.05％的维生素e，
[0206]
约1％的丁基化羟基甲苯，
[0207]
约3％的肉豆蔻酸异丙酯，
[0208]
约1.5％的三乙醇胺，以及
[0209]
剩余部分为水。
[0210]
水包油乳液可以具有乳膏状稠度。
[0211]
在另一实施例中，局部制剂可以是组合物，按重量计，其可以包括：
[0212]
约0.5％至约15％的拉尼西明，
[0213]
非碱性聚合物皮肤渗透增强剂，其以足以增强拉尼西明的皮肤渗透的量存在，其
中该聚合物皮肤渗透增强剂是由水分散性酸聚合物、多糖胶或其组合组成的组中的一员；和基本上由水组成的载体；以及
[0214]
亲脂性溶剂，其为一种或多种脂族c2至c8醇和脂族c8至c
30
酯的组合，其中该亲脂性溶剂以约10％至约40％的量存在，其中脂族醇的重量的量与酯的重量的量之比在约7至约1的范围内。
[0215]
非碱性聚合物皮肤渗透增强剂可以是交联聚丙烯酸互聚物、交联聚丙烯酸均聚物、2-二甲氨基丙酸十二烷基酯或其药学上可接受的盐，或它们中的两种或更多种的组合。按制剂的重量计，非碱性皮肤渗透增强剂可以以1.5％至1.75％的量存在。
[0216]
亲脂性溶剂可以是乙醇、异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯的组合。
[0217]
按制剂的重量计，制剂还可以包括0.01％至0.1％的量的螯合剂。螯合剂可以是乙二胺四乙酸的二钠盐。
[0218]
按制剂的重量计，制剂还可以包括1％至7％的量的羟苯甲酮。
[0219]
按制剂的重量计，制剂还可以包括0.01％至1％的量的乳化剂。乳化剂可以是peg-40氢化蓖麻油。
[0220]
按制剂的重量计，制剂还可以包括7％至12％的量的水混溶性亚烷基二醇。水混溶性亚烷基二醇可以是丙二醇。
[0221]
按制剂的重量计，制剂还可以包括0.05％至0.15％的量的化妆品防腐剂。化妆品防腐剂可以是苯甲醇。
[0222]
按制剂的重量计，制剂还可以包括1％至1.1％的量的抗氧化剂或抗氧化剂的混合物。抗氧化剂或抗氧化剂的混合物可以选自维生素e、丁基化羟基甲苯，或其组合。
[0223]
制剂还可以包括缓冲剂，该缓冲剂的量足以将制剂的ph值维持在4.5至6的范围内。缓冲剂可以是三乙醇胺。
[0224]
例如，制剂可以包括：
[0225]
约10％的拉尼西明；
[0226]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物和约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物；
[0227]
约19％的一种或多种脂族醇的混合物和约3％的脂族酯；
[0228]
约0.05％的螯合剂；
[0229]
约10％的羟苯甲酮；
[0230]
约0.5％的乳化剂；
[0231]
约10％的水混溶性亚烷基二醇；
[0232]
约1％的化妆品防腐剂；
[0233]
约1.05％的抗氧化剂的混合物；
[0234]
约1.5％的ph调节剂；以及
[0235]
剩余部分为水。
[0236]
在另一实例中，局部制剂可以包括：
[0237]
约5％的拉尼西明；
[0238]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物和约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物；
[0239]
约19％的一种或多种脂族醇的混合物和约3％的脂族酯；
[0240]
约0.05％的螯合剂；
[0241]
约5％的羟苯甲酮；
[0242]
约0.5％的乳化剂；
[0243]
约10％的水混溶性亚烷基二醇；
[0244]
约1％的化妆品防腐剂；
[0245]
约1.05％的抗氧化剂的混合物；
[0246]
约1.5％的ph调节剂；以及
[0247]
剩余部分为水。
[0248]
在又一实例中，局部制剂可以包括：
[0249]
约2.5％的拉尼西明；
[0250]
约1.25％的交联聚丙烯酸互聚物和约0.5％的交联聚丙烯酸均聚物；
[0251]
约19％的一种或多种脂族醇的混合物和约3％的脂族酯；
[0252]
约0.05％的螯合剂；
[0253]
约3％的羟苯甲酮；
[0254]
约0.5％的乳化剂；
[0255]
约10％的水混溶性亚烷基二醇；
[0256]
约1％的化妆品防腐剂；
[0257]
约1.05％的抗氧化剂的混合物；
[0258]
约1.5％的ph调节剂；以及
[0259]
剩余部分为水。
[0260]
一种或多种脂族醇的组合是约10％的乙醇和约9％的异丙醇的混合物。脂族酯可以是肉豆蔻酸异丙酯。螯合剂可以是乙二胺四乙酸的二钠盐。乳化剂可以是peg-40氢化蓖麻油。水混溶性亚烷基二醇可以是丙二醇。化妆品防腐剂可以是苯甲醇。抗氧化剂的组合可以是约0.05％的维生素e和约1％的丁基化羟基甲苯的组合。缓冲剂可以是三乙醇胺。
[0261]
制造方法
[0262]
根据本发明的实施例，可以根据本领域已知的制备用于局部施用的乳液的方法制备制剂。参见例如gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(2006)中列举的方法。示范性制备也在下面的实例章节中进行了列举。
[0263]
本文描述的组合物可以通过冷化合制作。该方法是重要的，因为在本文描述的局部组合物中混合的化合物中的一种或多种可能对热或其它类型的能量敏感。因此，由于以其它方式配制组合物，组合物的活性可能受到不利影响。根据本发明的实施例，局部制剂的成分可以在不加热和使用足够量的载体的情况下混合在一起，以提供基本上均质的乳膏剂或凝胶剂。在一些情况下，可能需要在冷化合之前溶解、分散或悬浮成分中的一种或多种，以便确保活性成分在组合物中基本上均质分布。
[0264]
在另一种方法中，可以将组分分离成水溶性组分和油溶性组分。水溶性组分可以在一个容器中混合在一起以形成溶液，并且油溶性组分可以在单独的容器中混合在一起并加热(例如，70℃至80℃)以形成溶液。然后将两种溶液混合，并使混合物冷却。该方法仅需要两个烧杯和一个加热设备。使用高剪切速率共混器或其它合适的设备实现均质化。通过在高速混合期间标准调整剪切速率，然后进行液滴大小分析，获得适当的液滴大小，该液滴大小分析如gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔
金斯出版公司(2006)和allen和terence的《颗粒大小测量(particle size measurement)》483(第四版，1990)中所述。根据本发明的实施例，用于制备制剂的合适的装备和方法(如高剪切速率共混器)描述于2《雷明顿：药学科学和实践》1509-1515(alfonso r.gennaro编辑，第19版，1995)(在gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(2006)中更新)中。根据本发明的实施例，适于制备制剂的用于局部施用的乳液的制备方法也描述于bernard idson的《药物乳液(pharmaceuticalemulsions)》中，它在1《药物剂型：分散体系(pharmaceutical dosage forms：disperse systems)》199(herbert a.lieberman等人编辑，1988)中。
[0265]
根据本发明的实施例，然后可以根据本领域已知的方法包装和储存制剂。例如，参见1《雷明顿：药学科学和实践》390-391(alfonso r.gennaro编辑，第19版，1995—在gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(2006)中更新)中描述的包装程序。如果需要，制剂可以根据本领域已知的方法灭菌，例如在2《雷明顿：药学科学和实践》1463-1486(alfonso r.gennaro编辑，第19版，1995—在gennaro，a.r.的《雷明顿：药学科学和实践》第21版，利平科特
·
威廉斯
·
威尔金斯出版公司(2006)中更新)中描述的方法。
[0266]
浓度、量和其它数字数据可以在本文中以范围格式表达或呈现。应当理解，此类范围格式仅是为了方便和简洁而使用的，并且因此，应当被灵活地解释为不仅包括作为范围界限而明确列举的数值，而且包括该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确列举一样。作为说明，“约15％至约30％”的数字范围应当被解释为不仅包括约15％至约30％的明确列举的值，而且包括在所指示的范围内的单个值和子范围。因此，包括在该数字范围内的是单个值如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30，以及子范围如15至25、20至25和20至约30等。该原则同样适用于仅列举一个数值的范围。此外，无论所描述的范围或特点的宽泛性如何，都应当应用此类解释。
[0267]
应用
[0268]
根据本发明的实施例，制剂可以施用到哺乳动物，包括人、宠物和家畜以及其它农场动物和运动动物。本文描述的方法主要用于但不限于人，但也可以包括宠物，如狗和猫；农场哺乳动物，如马、牛、猪和绵羊；和实验室动物，如猴、豚鼠、大鼠、兔和小鼠。
[0269]
应用部位取决于若干因素，包括但不限于待递送的药物的量、所需的增强程度、所显现的副作用和应用时间。因此，本文描述的方法的另一个重要方面是这些制剂的用途，无论是单独使用还是与其它药物组合使用，还是应用此类制剂或一般的局部产品，特别是应用到脚底、手掌或身体的其它免疫特权部位。而且，当应用部位处的渗透性较高时，药物、制剂或产品可以在白天晚些时候或晚上施用。
[0270]
制剂的一般作用模式是通过“局部施用”。如本文所用，术语“局部施用”或“局部应用”是指直接分层或铺展在表皮组织上，尤其是外层皮肤或膜，包括但不限于皮肤、粘膜或口腔、阴道、直肠、眼或鼻表面或腔的皮肤或膜。制剂以足以预防或缓解与任何原因相关联的疼痛的量和持续时间局部施用到受试者，这些原因包括但不限于神经病炎症以及急性和慢性周围神经病。
[0271]
本文描述的方法还可以涉及将本文描述的制剂局部应用到遭受神经病疼痛的组织附近的皮肤区域。具体地，本文描述的制剂和方法可以用于患者的四肢，如周围附肢(例
如，手指、脚趾、手、臂、腿和脚)和一般疼痛区域(例如，躯干、背、肩、颈、头)(其中神经病疼痛(包括周围神经病)通常是最普遍的)，或沿脊柱的皮区部位。该部位还可以在经历了创伤性损伤如手术、截肢、病变、感染或其它此类损伤的组织附近。本文描述的方法和制剂也可以应用到将疼痛介导到脊柱的特定神经节和脊柱本身。特定皮区涉及正确应用本文描述的用于神经病止痛的制剂。
[0272]
根据最适合于所选择的局部可接受形式的模式对受试者施用。例如，凝胶剂、洗剂、乳膏剂和软膏剂可以通过铺展施用。因为补充水分的皮肤比干燥的皮肤更易渗透，所以可以对剂型进行修饰或应用闭塞敷料以促进吸收。本文描述的制剂和方法还设想缓慢释放或持续释放形式，由此在延长的时间段内提供相对一致水平的制剂。
[0273]
根据本发明的实施例，制剂可以由医学专业人员或患者通过简单地机械擦到应用部位或通过将透皮贴剂应用到该部位而局部施用到完好无损的皮肤。在将这些制剂应用到皮肤时，为了最大的有效性和增加吸收，将施用制剂的区域用热的湿布覆盖大约1分钟。然后使该区域干燥几秒钟。接下来，将制剂擦到皮肤的整个目标区域(疼痛区域)上，并且用指尖轻轻但稳稳地按摩，直到所有可见的凝胶剂或乳膏剂均被吸收。
[0274]
应用后被局部制剂覆盖的表面积必须足以提供所需量的试剂施用，并且在代表性实施例中在约1至200cm2的范围内，并且在许多实施例中在约10至180cm2的范围内，例如约10至100cm2，例如10、20、30、40或50cm2。例如，在糖尿病性神经病的情况下，受试者可以在整个脚和小腿或臂/前臂上应用本发明的局部治疗。在一些实施例中，制剂在应用部位处维持的时间段不超过约48小时，并且在代表性实施例中不超过约24小时。然而，在一些实施例中，制剂在应用部位处维持的时间段为至少约15至30分钟，通常为至少约1小时。在实践本发明方法时，可以在给定的时间段(例如，治疗疼痛病状的过程)内单次或多次应用给定剂量的局部制剂，其中当在给定的时间段内施用多种制剂时，给药方案可以是每日一次、每周一次、每两周一次、每月一次等。治疗可以根据需要和如由保健服务提供者(例如，医师)确定的时间长度或根据疼痛水平来应用。
[0275]
在实施例中，当需要缓解疼痛和神经病的其它症状时，可以每日应用合适量的本文描述的制剂一至六次。例如，根据疼痛的需要，每日应用制剂二至四次。应用足够量的制剂薄层覆盖受神经病折磨的区域，并将制剂擦入皮肤中，直到在皮肤上留下很少或没有残余物。治疗最初开始治疗急性症状，但是可以无限期地持续缓解疼痛，预防神经病的症状返现并且可能恢复一些神经和/或皮肤功能。制剂的应用频率和体积可以随时间降低，但不是必须的。对于凝胶剂、乳膏剂或软膏剂，通常每天可能需要1至10次应用，例如每天2、3或4次应用，或根据需要多次应用。通常，疼痛程度越大，应用次数越多。
[0276]
本文描述的方法还涵盖在生理上可接受的局部媒介物中并且以足以提供抗神经病反应的量和持续时间局部施用制剂。因此，除非另有具体陈述，否则术语“透皮”、“局部”和“经粘膜”可互换使用。类似地，除非另有具体陈述，否则术语“皮肤”、“真皮”、“表皮”、“粘膜”等也可互换使用。
[0277]
根据本发明的实施例，施用制剂的具体模式是通过“局部施用”。如本文所用，“透皮”或“经皮”递送涉及药物通过进入和穿过皮肤或粘膜组织的递送。这种作用模式限于已经发生药物应用的真皮区域。在使用局部施用途径时，全身吸收的制剂的量通常是极少的。然而，当局部应用时，媒介物可以允许活性成分有效地渗透组织，并且可以允许本文描述的
制剂中(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺和所有添加的试剂的浓度增加。本文描述的制剂的局部施用针对皮肤表面。制剂可以以足以预防或缓解与任何原因相关联的疼痛的量和持续时间局部应用到受试者，这些原因包括但不限于神经病炎症以及急性和慢性周围神经病。
[0278]
受试者可以根据本文描述的制剂通过施用(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药来治疗，它们悬浮在生理学上合适的局部媒介物中或与之混合，并手动应用或喷涂(用手动致动的泵或借助于合适的药学上可接受的推进剂)到需要治疗的表面积上。例如，制剂可以通过局部按摩应用。用于局部应用药物的合适制剂是本领域普通技术人员已知的并且可以常规选择。
[0279]
待应用的制剂的量可以根据媒介物的选择而变化。例如，当通过喷涂活性成分的酒精液体溶液施用制剂时，单剂量的总体积可以非常低。相反，当本文描述的制剂以局部乳膏剂施用时，总体积可以较高。所选媒介物及其应用方式优选地考虑患者的需要和施用医师的偏好来选择。
[0280]
在实施例中，本文公开的制剂可以含有在贴剂中，贴剂邻近待治疗的皮肤区域应用。如本文所用，“贴剂”包括至少制剂和覆盖层，使得贴剂可以放置在待治疗的皮肤区域上。贴剂可以被设计成使药物通过角质层并进入表皮或真皮的递送最大化，并使进入循环系统的吸收最小化，减少滞后时间，促进均匀吸收，并减少机械擦除。
[0281]
根据本发明的实施例，适于与制剂一起使用的贴剂的实例包括(1)基体型贴剂；(2)储层型贴剂；(3)多层压粘合剂包药物型贴剂；(4)单片粘合剂包药物型贴剂；和(5)水凝胶贴剂。大体参见ghosh，t.k；pfister，w.r；yum，s.i.的《透皮和局部药物递送系统(transdermal and topical drug deliverysystems)》(银特制药出版基团(interpharm press，inc.)第249-297页)。这些贴剂在本领域是已知的并且可商购。
[0282]
通常，活性成分将包括贴剂的约0.5重量％至约40重量％，例如贴剂的约10重量％至约30重量％、约15重量％至约25重量％，或约18重量％至约22重量％。
[0283]
根据本发明的实施例，与制剂一起使用的贴剂可以根据标准程序制造、包装、储存和标记。例如，参见在以下各项中描述的程序：《透皮受控全身用药(transdermal controlled systemic medications)》379-396(y.w.chien编辑，1987)中bova等人的《透皮治疗系统的产品开发和技术转让(product development and technology transfer for transdermal therapeutic systems)》；《透皮受控全身用药》349-364(y.w.chien编辑，1987)中j.w.dohner的《速率受控透皮治疗系统的工艺和装备的开发(development of processes and equipment for rate controlled transdermal therapeutic systems)》；《透皮受控全身用药》365-378(y.w.chien编辑，1987)中h-m.wolf等人的《粘合剂型透皮治疗系统的工艺和技术的开发(processes and technology for adhesive-type transdermal therapeutic systems)》。
[0284]
本文描述的制剂的局部或透皮应用可以用于缓解与皮肤疾病和病症相关联的疼痛、炎症和刺激。疼痛性病变例如由病毒感染，即，带状疱疹、皮肤癌和遗传病症发展而来。急性术后或手术疼痛可以减少或甚至消除，如与慢性病症如糖尿病性周围多神经病相关联的疼痛一样。本文描述的方法还可以提供上述有益作用中的一种或多种。此外，由于在药学上可接受的载体中含有的成分中的一种或多种(如以上所述)，本文描述的方法可以提供一些附加的有益作用，例如在应用部位处恢复感官知觉。
[0285]
剂量
[0286]
根据本发明的实施例，在受影响的区域处产生治疗作用所需的制剂的量可以基于各种因素，包括活性成分的强度、混合的成分、疼痛类型和强度，或与区域的位置和大小以及待治疗的相对病状、副作用特征相关，或可以基于靶向共有或普遍群体的因素。例如，治疗严重疼痛所需的制剂的量可能大于治疗轻度至中度形式的折磨所需的制剂的量。此外，急性病状可能需要比慢性病状更短的时间或更短的持续时间的用药，或者替代地需要更低的应用频率。个体敏感性也将影响施用到特定受试者的剂量。考虑到本文的因素，确定适当剂量在本领域普通技术人员的技能范围内。剂量范围可以通过考虑活性成分的量(按百分比计)和待治疗的表面积来确定。制剂中活性成分的浓度可以是总制剂的约0.001％至约50％。附加的化合物(如以上列出的降低或可以降低活性成分的神经毒性的那些)可以以总制剂的约0.001％至约50％添加。根据本文描述的制剂和方法，根据本文的教导，基于本领域普通技术人员已知的药理学方案，可以容易地优化前述剂量，而不会超过常规优化。药物递送的优选下限可以是带来抗神经病作用所必需的量。优选上限可以小于产生不利副作用的量。
[0287]
尽管不是关键的，但是本文描述的制剂的活性成分在生理学上可接受的局部媒介物中的稀释和/或配制在提供最终剂量浓度方面可能是重要并有用的。制剂可以以固体、半固体或液体形式供应，包括片剂、胶囊、粉末、液体和悬浮液。因此，本文描述的制剂可以涵盖用于在使用或销售之前进行后续稀释的浓缩形式。制剂可以包括任何生理学上可接受的局部赋形剂，包括但不限于凝胶剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂和液体，如本文进一步详述的。
[0288]
根据本发明的实施例，针对应用部位选择适当的制剂剂量是重要的考虑因素。局部制剂或贴剂的局部止痛施用速率是皮肤渗透性的函数，并且已经发现皮肤渗透性根据角质层的厚度在解剖部位之间变化。例如，渗透性通常从种植体脚弓、外踝、手掌、腹侧前臂、背侧前臂、背、胸、大腿、腹、头皮、腋窝、前额和阴囊依次增加。参见r.c.wester.和h.i.maibach的“经皮吸收中经皮吸收的区域变化、机制、方法(regional variation in percutaneous absorption in percutaneous absorption，mechanism，methodology)”，《药物递送(drugdelivery)》111-119(r.l.bronaugh和h.i.maibach编辑，第2版，1989)。剂量和给药频率将由受过训练的医学专业人员确定，并且将取决于许多因素，如应用部位和大小以及适应症的严重程度。
[0289]
通常，根据本发明的实施例，约0.05或0.1mg/kg至约5g/kg受试者体重的剂量可以用于执行治疗神经病疼痛的方法，例如每次应用约1mg/kg至约1mg/kg。在实施例中，每次施用可以应用大约0.5g至约2g的局部制剂，其中制剂的约10％至30％为活性成分。通常，根据本发明的实施例，可以将约0.1g/cm2皮肤面积至约5g/cm2，例如0.1mg/cm2至约2g/cm2的制剂施用到应用部位及其周围。例如，每次应用的剂型可以是0.1mg/cm2至约1g/cm2，或0.5mg/cm2至约0.5g/cm2。
[0290]
活性成分的治疗有效剂量(其用途在本发明的实施例的范围内)将在化合物与化合物之间以及患者与患者之间稍微变化，并且将取决于患者的病状和递送途径。治疗的示范性持续时间可以是每天一至十剂，持续一至数天、一至数周(如二至三周)、一或数月的时间段，或直到病状得到控制或治疗。在一些实施例中，较低频率给予的较低剂量可以用于预防或降低所治疗病状的复发率。
[0291]
如本文所用，局部递送还包括本领域已知的用于局部递送活性剂的多种不同系统。局部递送系统包括但不限于无源装置，如粘合剂包药物局部贴剂，以及“有源”局部技术，如离子电渗疗法、电穿孔、超声促渗疗法、磁泳疗法、微针装置和使用热能使皮肤更具渗透性的那些装置。
[0292]
局部药物递送装置可以获得自3m药物递送系统部门(3m drug delivery systems division)(美国明尼苏达州圣保罗(st.paul，minn，usa))、诺文制药公司(noven pharmaceuticals，inc.)(美国佛罗里达州迈阿密((miami，fla，usa))、imarx(美国亚利桑那州图森(tucson，ariz，usa))、伊兰公司(elan corporation)(爱尔兰都柏林(dublin，ireland))、诺华公司(novosis ag)(德国米斯巴赫(miesbach，germany))、超声技术(ultrasonic technologies)(美国佛蒙特州圣奥尔本斯(st.albans，vt，usa))、安塔尔制药(antares pharma)(美国宾夕法尼亚州埃克斯顿(exton，pa，usa))、阿尔缇治疗(altea therapeutics)(美国乔治亚州塔克(tucker，ga，usa))、iomed公司(iomed，inc.)(美国犹他州盐湖城(salt lake city，utah，usa))、宏化学公司(macrochem corp)(美国马萨诸塞州莱克星顿(lexington，mass，usa))、音超医疗公司(sontra medical corporation)(美国马萨诸塞州富兰克林(franklin，mass，usa))、微特瑞斯公司(vyteris，inc.)(美国新泽西州菲尔朗(fair lawn，n.j，usa))、生物化学公司(biochemics，inc.)(美国马萨诸塞州丹弗斯(danvers，mass，usa))、a.p制药(a.p pharma)(美国加利福尼亚州雷德伍德城(redwood，city，calif， usa))、mika制药公司(mika pharma gmbh)(德国林布格霍夫(limburgerhof， germany))、尼克美制药公司(nexmed，inc.)(美国新泽西州罗宾斯维尔(robbinsville，n.j，usa))、封装系统公司(encapsulation systems，inc.)(美国宾夕法尼亚州斯普林菲尔德(springfield，pa，usa))、阿克鲁克斯公司(acrux ltd)(美国伊利诺伊州埃尔金(elgin，ill，usa))、jenapharm公司(jenapharm gmbh)(德国柏林(berlin，germany))、诺伍德阿贝(norwoodabbey)(澳大利亚维多利亚(victoria，australia))、诺瓦瓦克斯(novavax)(美国马里兰州哥伦比亚(columbia，md，usa))、基因生物医学供公司(genetronics biomedical corporation)(美国加利福尼亚州圣迭戈(san diego，calif，usa))、艾斯泰克技术公司(adherex technologies)(美国北卡罗来纳州三角研究园(research triangle park，n.c，usa))和阿尔法阿克斯(alpharx)(加拿大安大略(ontario，canada))。
[0293]
当使用贴剂施用制剂时，根据本发明的实施例，实现疼痛缓解的剂量由贴剂的含药部分与皮肤直接接触的活性表面积决定。根据伤口的严重程度，若干剂量强度是有利的。通常，医师可以用低或中等强度的贴剂开始给药，并且然后根据有效性，通过开出较高或较低活性浓度的贴剂或较大或较小表面积的贴剂(或在一些情况下，开出多个贴剂)来向上或向下调整剂量。根据本发明的实施例，制剂可以包括贴剂的约0.5重量％至约20重量％，例如贴剂的约5重量％至约25重量％。对于基体(粘合剂包药物)型贴剂，根据本发明的实施例，制剂可以包括贴剂的约0.5重量％至约20重量％。对于包括水凝胶的贴剂，根据本发明的实施例，制剂可以包括贴剂的约0.5重量％至约10重量％。可以每天多次施用新鲜贴剂，但可以约每18至约每48小时或每日施用一次新鲜贴剂。
[0294]
使用贴剂技术的局部药物递送可以通过使用局部贴剂装置形式的覆盖元件来实现，该局部贴剂装置在所需药物递送部位处附着到宿主。典型的局部贴剂结构包括夹在不可渗透背衬与释放衬垫之间的粘合剂包药物层。在使用时，可以容易地除去释放衬垫，使得
贴剂可以附着到宿主，粘合剂侧向下。因此，不可渗透背衬将粘合剂包药物层困在背衬与宿主的附着部位之间。随着时间的推移，根据所需治疗处理，药物渗透到宿主中，或者是局部活性的。任选地，粘合剂包药物制剂可以包括已知为渗透增强剂的一种或多种化合物，其增加药物向受试者的递送。参见例如美国专利第6,627,216号。
[0295]
局部贴剂技术的一些实例包括但不限于在以下各项中描述的那些：美国专利第6,592,893号；美国专利第6,267,983号；美国专利第6,238,693号；美国专利第6,211,425号；美国专利第6,159,497号；美国专利第6,153,216号；美国专利第5,948,433号；美国专利第5,508,035号；美国专利第5,284,660号；美国专利第4,942,037号；和美国专利第4,906,463号。
[0296]
离子电渗疗法是一种有源局部技术，其使用低电压电流来驱动带电药物穿过皮肤。那些带有正电荷的分子在阳极处被驱动进入皮肤，并且那些带有负电荷的分子在阴极处被驱动进入皮肤。参见例如美国专利第6,622,037号。用于局部递送活性剂的离子电渗递送装置的附加实例包括但不限于在以下各项中描述的那些：美国专利第6,564,903号；美国专利第5,387,189号；美国专利第5,358,483号；美国专利第5,356,632号；美国专利第5,312,325号；美国专利第5,279,544号；美国专利第5,167,479号；美国专利第5,156,591号，美国专利第5,135,479号；美国专利第5,088,977号；美国专利第5,057,072号；美国专利第5,053,001号；和美国专利第4,942,883号。
[0297]
电穿孔类似于离子电渗疗法，因为它使用电场来帮助分子跨角质层转运。然而，电穿孔不是驱动分子穿过皮肤，而是使用高电压电场脉冲来产生使角质层(sc)透化的瞬时毛孔(prausnitz等人，《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.)》1993，90，10504-10508；murthy等人，《受控释放期刊(j.control.release)》2004，98，307-315；美国专利第5,947,921号)。用于局部递送的电穿孔技术的实例包括但不限于美国专利第6,692,456号；美国专利第6,564,093号；美国专利第6,517,864号；美国专利第6,512,950号；美国专利第5,968,006号；和美国专利第5,749,847号。
[0298]
超声促渗疗法技术利用超声破坏角质层，产生使脂质双层紊乱的空化，从而导致药物转运增加。尽管各种超声条件已经用于超声促渗疗法，但最常用的条件对应于1mhz至3mhz范围内的频率，以及大于0至2w/cm2范围内的强度(美国专利第4,767,402号)。其它装置使用小于1mhz的低频超声(美国专利第6,234,990号)。超声促渗装置的其它实例包括但不限于在以下各项中描述的那些：美国专利第6,491,657号；美国专利第6,487,447号；美国专利第6,190,315号；美国专利第6,041,253号；美国专利第5,947,921号；美国专利第5,906,580号；和美国专利第5,445,611号。
[0299]
用于促进化合物跨角质层转运的附加方法是使用热能。使用热能技术促进化合物跨角质层转运的实例包括但不限于在以下各项中描述的那些：美国专利第6,780,426号；美国专利第6,613,350号；美国专利第6,465,006号；美国专利第6,284,266号；美国专利第6,261,595号；美国专利第6,048,337号；美国专利第4,898,592号；美国专利第4,685,911号；和美国专利第4,230,105号。
[0300]
磁泳疗法，即磁能的使用，是用于增加药物跨角质层转运的附加方法。磁泳递送装置的一些实例包括但不限于在以下各项中公开的那些：美国专利第6,564,093号；美国专利第5,983,134号；美国专利第5,947,921号；美国专利第4,702,732号。
[0301]
微针或微结构阵列用于在角质层中产生微毛孔，以帮助药物流过皮肤。微针技术的实例包括但不限于在美国专利第6,331,310号和h.sebastien等人在《药物科学期刊(j.pharm.sci.)》1998，87，922-925中的公开内容。
[0302]
治疗神经病疼痛的方法
[0303]
根据实施例，制剂和方法有效诱导局部止痛并治疗神经病疼痛。如本文所用，术语“神经病疼痛”是指神经病疼痛综合征，即，由于神经系统的病变或功能障碍引起的疼痛。如本文所用，术语“局部”是指施用部位附近的有限区域，通常是皮肤(包括表皮、真皮、皮区等)处或附近的神经。局部止痛剂(包括(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺)可逆地阻断其施用部位附近的神经传导，从而在有限区域(真皮或皮区(与脊柱背根相关联的皮肤区域)的神经)中产生暂时的感觉丧失和/或疼痛或神经病的缓解，而没有或仅有限的全身渗透超出皮肤。
[0304]
根据本发明的实施例，制剂和方法可以用于治疗或预防与以下疾病、创伤或病状相关或由以下疾病、创伤或病状诱导的疼痛：一般神经病病状，如周围神经病、幻肢痛、反射性交感神经营养不良、灼痛、脊髓空洞症和疼痛性瘢痕；身体任何部位的特定神经痛；背痛；糖尿病性神经病；酒精性神经病；代谢性神经病；炎性神经病；化疗诱导的神经病、疱疹性神经痛；创伤性牙痛；牙髓痛；胸廓出口综合征；颈椎、胸椎或腰椎神经根病伴神经压迫；伴有神经侵袭性的癌症；创伤性撕脱伤；乳房切除术、胸廓切开术疼痛；脊髓损伤；中风；腹部-皮肤神经卡压；神经组织肿瘤；蛛网膜炎；残端疼痛；纤维肌痛；局部扭伤或拉伤；肌筋膜疼痛；银屑病关节病；结节性多动脉炎；骨髓炎；涉及神经损伤的烧伤；aids相关疼痛综合征；结缔组织病症，如全身性红斑狼疮、系统性硬化症、多肌炎和皮肌炎；和炎性病状，如急性炎症(例如，创伤、手术和感染)或慢性炎症(例如，关节炎和痛风)。
[0305]
根据本发明的实施例，制剂的局部应用可以用于缓解与皮肤疾病和病症(如银屑病、瘙痒和病变)相关联的疼痛、炎症和刺激。疼痛性病变例如由病毒感染、皮肤癌和遗传病症发展而来。制剂的局部应用提供与伤口、昆虫和动物咬伤、擦伤和烧伤相关联的疼痛(包括由过度暴露于阳光、化学品、辐射或化疗剂引起的疼痛)的缓解。急性术后或手术疼痛可以减少或甚至预防，如与慢性病症如关节炎相关联的疼痛一样。
[0306]
在一些实施例中，本文描述的方法可以通过将本文描述的制剂应用到患有糖尿病性多神经病的受试者的受影响区域来提供治疗。在其它实施例中，本文描述的方法可以包括治疗周围神经病，包括将包括局部媒介物中的拉尼西明的药物制剂局部施用到需要此类治疗的受试者的受影响区域的步骤。
[0307]
因此，根据本发明的实施例，方法和制剂可以有效地用于神经病，特别是周围神经病，该神经病与以下疾病相关联，如：尿毒症；儿童期胆汁淤积性肝病；慢性呼吸功能不全；酒精性多神经病；多器官衰竭；败血症；低白蛋白血症；嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征；肝炎；卟啉症；低血糖症；维生素或营养缺乏(例如，b-12缺乏)；慢性肝病；原发性胆汁性肝硬化；高脂血症；麻风病；莱姆病；带状疱疹；格林-巴利综合征；慢性炎性脱髓鞘多神经根神经病；感觉性周围炎；hiv或获得性免疫缺陷综合征(aids)相关神经病；干燥综合征；原发性血管炎(如结节性多动脉炎)；过敏性肉芽肿性血管炎；超敏性血管炎；韦格纳肉芽肿病；雷诺氏现象，包括crest综合征、自身免疫性疾病如红细胞增多症(全身性红斑狼疮)；类风湿性关节炎或其它类风湿病；混合性结缔组织病；硬皮病；结节病；血管炎；全身性血管炎；急性
腕管综合征；全自主神经功能不全；原发性、继发性、局部或家族性全身性淀粉样变性；甲状腺功能减退；慢性阻塞性肺病；肢端肥大症；吸收不良(口炎性腹泻、乳糜泻)；癌(感觉癌、感觉运动癌、晚期癌和脱髓鞘癌)；淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤)、真性红细胞增多症；多发性骨髓瘤(溶解型、骨硬化，或孤立性浆细胞瘤)；良性单克隆丙种球蛋白病；巨球蛋白血症；冷球蛋白血症；热带脊髓神经病；单纯疱疹感染；巨细胞病毒感染；颅神经麻痹；药物诱导的神经病；工业神经病；淋巴瘤性神经病；骨髓瘤性神经病；多灶性运动神经病；免疫介导的病症、慢性特发性感觉神经病；癌性神经病；急性疼痛自主神经病；酒精性神经病；压迫性神经病；血管炎性/缺血性神经病；单神经病和多神经病；和糖尿病。
[0308]
适于通过本文描述的方法和制剂治疗的遗传获得性神经病包括但不限于：腓骨肌萎缩症(进行性神经病性肌萎缩病)遗传性淀粉样神经病、遗传性感觉神经病(i型和ii型)、卟啉性神经病、遗传性压力性麻痹、法布里病、肾上腺脊髓神经病、家族性植物神经失调综合征、dejerine-sottas神经病(iii型遗传性运动感觉神经病)、多神经炎型遗传性运动失调病、共济失调性毛细血管扩张症、遗传性酪氨酸血症、无α脂蛋白血症、无β脂蛋白血症、巨轴突神经病、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良和弗里德里希共济失调。
[0309]
在其它实施例中，本文描述的制剂涉及治疗神经病疼痛，特别是由神经损伤引起的疼痛或交感神经介导的疼痛。交感神经介导的疼痛(smp)是一种类型的疼痛，其中交感神经系统的过度活动起关键作用。它包括反射交感性营养不良(rsd)、灼痛、继发于神经损伤的神经病疼痛和来自神经瘤的疼痛的综合征。它涵盖所有非中枢性的并且与神经损伤相关的神经源性疼痛，无论其原因如何。神经病疼痛综合征包括但不限于(除了本文描述的神经病之外)异常性疼痛、各种神经痛如疱疹后神经痛和三叉神经痛、幻肢痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛过敏、感觉迟钝、感觉异常、痛性感觉丧失、传入神经阻滞疼痛，和复杂区域性疼痛综合征(crps)如反射性交感神经营养不良(rsd)和灼痛。非限制性实例包括下背痛、坐骨神经痛、格林-巴利综合征、手术后创伤性神经病和糖尿病性周围多神经病。
[0310]
本发明的实施例通过以下非限制性实例进一步绘示。
[0311]
实例
[0312]
1.材料。
[0313]
如上所述获得(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其前药。
[0314]
从各种化学品供应商获得所有其它材料。
[0315]
2.用于乳膏剂测定和渗透研究的hplc分析方法。
[0316]
a.色谱条件。
[0317]
使用等度反相hplc系统确定酮洛芬制剂的稳定性和光稳定性。hplc仪器是agilent 1100。使用来自沃特斯(waters)的4.6
×
300mm c18柱。流动相由用盐酸调整至ph 2.3的甲酸缓冲液(0.025m)和乙腈(50∶50)的混合物组成。流速为1.0ml/min。在220nm和254nm下完成检测。注射体积设定为25μl。相应地调整(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的校准曲线的浓度范围和样品的运行时间。
[0318]
b.样品制备。
[0319]
对于稳定性研究，将分别含有5％和10％拉尼西明的制剂的大约75或50mg样品直接称量到25ml容量瓶中。向每个烧瓶中添加大约20ml流动相，然后涡旋3分钟，用流动相填
充至体积并充分振摇。
[0320]
对于光稳定性研究，在瓷坩埚中称量大约150mg样品，瓷坩埚均匀地铺展在容器的底部。将坩埚在uv固化系统(fusion uv curing lc6b with h lamp，马里兰州洛克维尔的融合系统公司(fusion systems，rockville，md.))下在传送带上通过5分钟，其以每分钟通过7至8次的速度移动。uv光的强度使用数字照度计(型号yf-1065f)测量，其值始终在250至300英尺烛光的范围内。相比之下，实验室中的光强度仅为2至3英尺烛光。然后在1 50ml烧杯中用流动相洗涤坩埚中的组合物5次，并转移到50ml容量瓶中，洗涤三次。将烧瓶涡旋3分钟，用流动相填充至体积并充分振摇。将稀释的样品离心10分钟，然后填充hplc小瓶用于分析。
[0321]
3.用于评估(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的渗透的方法。
[0322]
使用皮切的尸体皮肤(科罗拉多州奥罗拉的科学护理公司(science care，aurora，colo.))而无需进一步处理。将猪皮肤(宾夕法尼亚州派珀斯维尔的lampire生物实验室(lampire biological laboratories，pipersville，pa.))皮切成标准厚度。使用暴露皮肤膜表面积为大约1.3em2的改性弗朗茨扩散池(franz cell)在37℃下进行渗透研究，取样时间为2、4和22小时，并通过hplc测定。每个弗朗茨扩散池接收大约100mg的一小等分试样的乳膏剂样品，使用玻璃棒轻轻地铺展在皮肤膜表面上，并用盖盘覆盖以防止水分损失。受体相含有ph 7.4的磷酸盐缓冲液。
[0323]
4.用于评估(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺的光降解的方法
[0324]
将制剂暴露于超高强度uv光源(～300lux)5分钟或10分钟。在这种暴露水平下，人类皮肤将容易灼伤。使用上述hplc程序针对暴露乳膏剂的等分试样测定(1s)-1-苯基-2-吡啶-2-基乙胺含量。
[0325]
5.用于评估冻融稳定性的方法
[0326]
将样品在0℃下储存24小时，然后在25℃下解冻24小时。在每个循环后观察样品的相分离。对于每个样品，评估五个循环。
[0327]
6.示范性制剂
[0328]
示范性制剂列于表1中。
[0329]
表1
[0330]
[0331][0332]
优选制剂在最初2小时内具有相对较高的皮肤渗透，并且优异的持续渗透长达24小时。
[0333]
7.凝胶剂基质的制备
[0334]
混合物a：在合适的容器中，将edta(5g)溶解在纯水(5,500g)中，并搅拌。向edta于水中的溶液中添加carbopol 980 nf(50g)，并剧烈搅拌直到完全溶解。随后，添加carbopol ultrez(125g)，并剧烈搅拌直到完全溶解。
[0335]
混合物b：在单独的容器中，将cremophor(50g)、α-生育酚乙酸酯油(5g)、乙醇(1g)、丙二醇(1,000g)、异丙醇(900g)、肉豆蔻酸异丙酯(300g)和苯甲醇(100g)混合在一起，并搅拌。在30至40℃下向该混合物中添加羟苯甲酮(500g)和bht(100g)，并搅拌直到完全溶解。
[0336]
然后将混合物b添加到混合物a中，并剧烈搅拌。向组合混合物中添加三乙醇胺(100g)于纯水(115g)中的溶液，并剧烈搅拌。添加三乙醇胺(50g)于纯水(100g)中的溶液，直到ph为4.5至5.5，或者如果ph已经为4.5至5.5，则添加纯水(100g)。用高粘度混合器将混合物均质化。该凝胶剂基质用于将治疗剂配制成最终制剂。
[0337]
8.无苯甲醇的凝胶剂基质的制备
[0338]
混合物a：在合适的容器中，将edta(5g)溶解在纯水(5,500g)中，并搅拌。向edta于水中的溶液中添加carbopol 980 nf(50g)，并剧烈搅拌直到完全溶解。随后，添加carbopol ultrez(125g)，并剧烈搅拌直到完全溶解。
[0339]
混合物b：在单独的容器中，将cremophor(50g)、α-生育酚乙酸酯油(5g)、乙醇(1g)、丙二醇(1,000g)、异丙醇(900g)和肉豆蔻酸异丙酯(300g)混合在一起，并搅拌。在30至40℃下向该混合物中添加羟苯甲酮(500g)和bht(100g)，并搅拌直到完全溶解。然后将混合物b添加到混合物a中，并剧烈搅拌。向组合混合物中添加三乙醇胺(100g)于纯水(115g)中的溶液，并剧烈搅拌。添加三乙醇胺(50g)于纯水(100g)中的溶液，直到ph为4.5至5.5，或者如果ph已经为4.5至5.5，则添加纯水(100g)。用高粘度混合器将混合物均质化。该凝胶剂基质用于将治疗剂配制成最终制剂。
[0340]
9.乳膏剂基质的制备
[0341]
为了制作100ml乳膏剂基质，如美国专利第6,083,996号中所述使用合适的混合器混合carbomer nf、肉豆蔻酸异丙酯、edta二钠、对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。该乳膏剂基质用于将治疗剂配制成最终制剂。
[0342]
10.具有ddaip的乳膏剂基质的制备
[0343]
为了制作100ml乳膏剂基质，如美国专利第6,083,996号中所述使用合适的混合器混合2-二甲氨基丙酸十二烷基酯的盐酸盐或硫酸盐、肉豆蔻酸异丙酯、edta二钠、对羟基苯甲酸甲酯钠和对羟基苯甲酸丙酯钠。该乳膏剂基质用于将治疗剂配制成最终制剂。
[0344]
11.软膏剂的制备
[0345]
为了制备50g药物产品，将0.5g微粉化的酮洛芬溶解在15g乙醇(95％)中，并与实例1至4的制剂(32.5g)混合，并剧烈搅拌。向所得产物中添加三乙醇胺(0.75g)并在剧烈混合下将ph调整至5.3至5.5。
[0346]
12.局部喷涂剂的制备
[0347]
在该实例中制备的局部制剂是包括拉尼西明的透明、可喷涂的乙醇水溶液。该实例中的喷涂水溶液含有约1重量％至约10重量％的范围内，优选地约5重量％的拉尼西明。喷涂水溶液还含有约1重量％至约5重量％的范围内的乳酸月桂酯(c
15h30
o3)、约0.5重量％至约5重量％的范围内的乳酸(c3h6o3)、约2重量％至约5重量％的范围内的单月桂酸甘油酯(c
15
h3o4)。喷涂水溶液任选地包括约5重量％至约30重量％的范围内的丙二醇(c3h8o2)。溶液的剩余部分由水和乙醇构成，水∶乙醇在约0.3∶1至约2.6∶1的范围内。喷涂水溶液还可以包括亲水-亲脂平衡(hlb)值至少为12的非离子表面活性剂。非离子表面活性剂可以是由式(ch3(ch2)
14
ch2(och2ch2)noh表示的鲸蜡醇的聚乙二醇醚，其中n的平均值为10，并且hlb值约为15.7。
[0348]
喷涂水溶液如下制备：首先将拉尼西明与乳酸月桂酯、乳酸和单月桂酸甘油酯组合，并且在环境温度下通过逐渐添加水和乙醇的交替等分试样来溶解混合物，然后添加丙二醇。如果需要，在添加水和乙醇之前向混合物中添加非离子表面活性剂。
[0349]
在本技术中，各种出版物以作者名称和日期，或以专利号或专利公开号引用。这些出版物的公开内容在此通过引用整体并入本技术，以便更充分地描述本领域技术人员在本文描述和要求保护的本发明之日起已知的现有技术。然而，本文引用的参考文献不应被解释为承认这种参考文献是本发明的现有技术。
[0350]
13.在动物模型中的神经病疼痛治疗
[0351]
[描述用于治疗神经病疼痛的动物模型]
[0352]
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验就确定本文所述的具体程序的许多等同物。这些等同物被认为是在本发明的范围内，并且被所附权利要求所覆盖。例如，可以使用不同于本文说明书和实施例中具体公开的那些的药学上可接受的盐。此外，项目列表中的特定项目或更大项目组中的项目子集组可以与其它特定项目、项目子集组或更大项目组组合，而不管本文是否存在标识这种组合的特定公开。