1.一种化合物a的结晶形式
2.根据权利要求1所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括18.5°±0.2°2θ处的峰。
3.根据权利要求1或2所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括21.4°±0.2°2θ处的峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括3.1°±0.2°2θ处的峰。
5.一种化合物a的结晶形式,其具有如图3a所示的粉末x射线衍射图。
6.一种化合物a的结晶形式,其具有包括11.0°±0.2°2θ、16.1°±0.2°2θ和17.9°±0.2°2θ处的峰的粉末x射线衍射图,其中所述粉末x射线衍射图是使用cu kα辐射在的x射线波长处获得的。
7.根据权利要求6所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括11.3°±0.2°2θ处的峰。
8.根据权利要求6或7所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括17.2°±0.2°2θ处的峰。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物a的结晶形式,其进一步包括7.9°±0.2°2θ处的峰。
10.一种化合物a的结晶形式,其具有如图3c所示的粉末x射线衍射图。
11.一种用于制造化合物a的工艺,其中所述工艺包括使n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体3)与2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(中间体5)和还原剂发生还原胺化,以提供化合物a:
12.根据权利要求11所述的工艺,其进一步包括用于纯化化合物a的步骤。
13.根据权利要求12所述的工艺,其中化合物a的所述纯化包括:
14.根据权利要求11至13中任一项所述的工艺,其进一步包括使n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体2)氧化,以形成n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-甲酰基哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体3):
15.根据权利要求14所述的工艺,其进一步包括通过重结晶纯化中间体3的步骤。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的工艺,其进一步包括使6-氯-n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体4)和哌啶-4-基甲醇在存在碱的情况下发生亲核芳香族取代反应,以提供n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体2):
17.根据权利要求16所述的工艺,其进一步包括通过在有机溶剂中重结晶来纯化中间体2的步骤。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的工艺,其进一步包括使4-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氧基)-2-氯苯腈盐酸盐(中间体7)和6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-羧酸(中间体10)在偶联剂的促进下发生酰胺偶联,以提供n-((1r,4r)-4-(3-氯-4-氰基苯氧基)环己基)-6-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)哒嗪-3-甲酰胺(中间体2):
19.根据权利要求18所述的工艺,其进一步包括通过在有机溶剂中重结晶来纯化中间体2的步骤。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的工艺,其中所述化合物a的纯化形式具有结晶形式,所述结晶形式具有包括7.6°±0.2°2θ、11.5°±0.2°2θ和17.6°±0.2°2θ处的峰的粉末x射线衍射图,其中所述粉末x射线衍射图是使用cu kα辐射在的x射线波长处获得的。
21.一种化合物,其是:
22.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度。
23.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度,并且包括少于约1%的杂质中间体2:
24.根据权利要求23所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质中间体2。
25.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度,并且包括少于约1%的杂质中间体3:
26.根据权利要求25所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质中间体3。
27.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度,并且包括少于约1%的杂质中间体5:
28.根据权利要求27所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质中间体5。
29.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度,并且包括少于约1%的杂质1:
30.根据权利要求29所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质1。
31.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约95%的纯度,并且包括少于约1%的杂质2:
32.根据权利要求31所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质2。
33.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约95%的纯度,并且包括少于约1%的杂质3:
34.根据权利要求33所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质3。
35.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约95%的纯度,并且包括少于约1%的杂质4:
36.根据权利要求35所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.5%的杂质4。
37.根据权利要求22至36中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中化合物a的所述纯度由hplc确定。
38.根据权利要求23至37中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中所述中间体或杂质的所述量由hplc确定。
39.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中化合物a的所述纯度大于约99%、约99.5%或约99.9%。
40.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中化合物a的所述纯度大于约99.5%。
41.一种化合物a的超纯形式,其具有大于约98%的纯度,并且包括少于约1%的以下杂质中的至少两种:中间体2、中间体3、中间体5、杂质1、杂质2、杂质3和杂质4。
42.根据权利要求41所述的化合物a的超纯形式,其中化合物a的所述纯度大于约99%。
43.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物a的超纯形式,其包括少于约0.9%、约0.8%、约0.7%、约0.6%或约0.5%的以下杂质中的至少两种:中间体2、中间体3、中间体5、杂质1、杂质2、杂质3和杂质4。
44.根据权利要求22至38中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中所述化合物a具有约99.9%的纯度。
45.根据权利要求22至44中任一项所述的化合物a的超纯形式,其中化合物a为无定形形式。
46.根据权利要求22至45中任一项所述的化合物a的超纯形式,其特征进一步在于,dv(50)粒径为约5至约20μm。
47.一种用于制造根据权利要求22至46中任一项所述的化合物a的无定形形式的工艺,其中所述工艺包括以下步骤:
48.根据权利要求47所述的工艺,其中步骤(d1)的所述溶剂是二氯甲烷和甲醇的混合物。
49.根据权利要求48所述的工艺,其中步骤(d1)的所述溶剂是约95:5(w/w)至约80:20(w/w)的二氯甲烷:甲醇的混合物。
50.一种口服剂型,其包括一种或多种药学上可接受的赋形剂和根据权利要求22至46中任一项所述的化合物a,其中所述口服剂型选自由片剂、小袋或胶囊组成的组。
51.根据权利要求50所述的口服剂型,其中所述化合物a是根据权利要求22至46中任一项所述的化合物a的超纯形式。
52.根据权利要求50或51所述的口服剂型,其中所述口服剂型是片剂。
53.根据权利要求52所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量介于约5mg和1000mg之间。
54.根据权利要求53所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约35mg至约280mg。
55.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约35mg。
56.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约70mg。
57.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约105mg。
58.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约140mg。
59.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约175mg。
60.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约210mg。
61.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约245mg。
62.根据权利要求54所述的片剂,其中所述片剂中所述化合物a的量为约280mg。
63.根据权利要求52至62中任一项所述的片剂,其中所述药学上可接受的赋形剂选自由填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂组成的组。
64.根据权利要求63所述的片剂,其中所述填充剂是微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖一水合物、甘露醇、山梨醇、木糖醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、支链淀粉、如pharmabursttm等快速溶解型碳水化合物或其任意混合物。
65.根据权利要求63所述的片剂,其中所述崩解剂是淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、壳聚糖、琼脂、海藻酸、海藻酸钙、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、聚克立林钾、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、硅酸镁铝、聚克立林钾、聚维酮或其任意混合物。
66.根据权利要求63所述的片剂,其中所述助流剂是二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、滑石、淀粉或其任意混合物。
67.根据权利要求63所述的片剂,其中所述润滑剂是硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、六方氮化硼、氢化植物油、轻矿物油、矿物油、聚乙二醇、泊洛沙姆、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、富马酸硬脂基钠、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌或其任意混合物。
68.根据权利要求52至62中任一项所述的片剂,其包括:
69.根据权利要求52至62中任一项所述的片剂,其包括:
70.根据权利要求52至62中任一项所述的片剂,其包括粒内部分和粒外部分,其中所述粒内部分包括
71.根据权利要求52至62中任一项所述的片剂,其包括粒内部分和粒外部分,其中所述粒内部分包括:
72.根据权利要求52至71中任一项所述的片剂,其中所述化合物a是化合物a的超纯形式。
73.根据权利要求52至71中任一项所述的片剂,其中所述化合物a是按照根据权利要求47至49中任一项所述的工艺制备的。
74.一种制造根据权利要求52至71中任一项所述的片剂的方法,所述方法包括以下步骤:
75.根据权利要求74所述的方法,其中步骤(e1)中化合物a的所述形式是化合物a的无定形形式。
76.根据权利要求74或75所述的方法,其中,在步骤(e1)中,将化合物a与至少一种填充剂、至少一种崩解剂和至少一种助流剂共混。
77.根据权利要求76所述的方法,其中,在步骤(e1)中,将化合物a与两种填充剂、一种崩解剂和一种助流剂共混。
78.根据权利要求76所述的方法,其中,在步骤(e1)中,将化合物a与两种填充剂、一种崩解剂、一种助流剂和一种润滑剂共混。
79.根据权利要求74至78中任一项所述的方法,其中步骤(e2)的至少一种药学上可接受的赋形剂是润滑剂。
80.根据权利要求74至79中任一项所述的方法,其中步骤(e4)的所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括至少一种润滑剂。
81.根据权利要求74至80中任一项所述的方法,其中在步骤(e4)中将至少一种助流剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂加入到所述多个颗粒中。
82.一种治疗受试者的癌症的方法,所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用根据权利要求50至73中任一项所述的一种或口服剂型。
83.根据权利要求82所述的方法,其中所述癌症是前列腺癌。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
85.根据权利要求82至84中任一项所述的方法,其中将所述一个或多个片剂每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用于所述受试者。
86.根据权利要求82至85中任一项所述的方法,其中将所述一个或多个片剂一次性全部施用于所述受试者或细分为两个、三个、四个或多个子部分进行施用。
87.根据权利要求82至86中任一项所述的方法,其中所述受试者处于进食状态。
88.根据权利要求82至86中任一项所述的方法,其中所述受试者处于禁食状态。
89.根据权利要求82至88中任一项所述的方法,其中所述受试者还正在服用或正在被施用抗酸药物。
90.根据权利要求82至89中任一项所述的方法,其进一步包括施用额外的抗癌剂。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述额外的抗癌剂是parp抑制剂。